KAYFANDA 600 mikrograma tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - KAYFANDA 600 mikrograma
Lijek KAYFANDA indiciran je za liječenje kolestatskog pruritusa u Alagilleovom sindromu (ALGS) u bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih (vidjeti dijelove 5.1).
Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju ALGS-a. Doziranje
Preporučena doza odeviksibata je 120 μg/kg, a daje se peroralno jedanput dnevno, ujutro. Odeviksibat se može uzimati uz jelo ili natašte.
Tablica 1 prikazuje jačinu i broj kapsula koje treba svakodnevno davati, na temelju tjelesne težine, kako bi se postigla približna doza od 120 μg/kg dnevno, pri čemu najveća dnevna doza iznosi 7200 μg dnevno.
Tablica 1: Broj kapsula odeviksibata potrebnih kako bi se postigla nominalna doza od 120 μg/kg dnevno
| Tjelesna težina (kg) | Ukupna doza u μg | Broj kapsula od 600 μg | Broj kapsula od 1200 μg | |
| 4 do < 7,5 | 600 | 1 | ili | nije primjenjivo |
| 7,5 do < 12,5 | 1200 | 2 | ili | 1 |
| 12,5 do < 17,5 | 1800 | 3 | ili | nije primjenjivo |
| 17,5 do < 25,5 | 2400 | 4 | ili | 2 |
| 25,5 do < 35,5 | 3600 | 6 | ili | 3 |
| 35,5 do < 45,5 | 4800 | 8 | ili | 4 |
| 45,5 do < 55,5 | 6000 | 10 | ili | 5 |
| ≥ 55,5 | 7200 | 12 | ili | 6 |
Jačina/broj kapsula ispisani podebljanim slovima preporučuju se na temelju predviđene jednostavnosti uzimanja. Ukoliko je potrebno, bilo koju od četiri jačine kapsula može se po potrebi kombinirati kako bi se postigla nominalna doza.
Smanjenje doze
Ako se jave problemi s podnošljivošću (proljev koji traje ≥ 3 dana, smatra se teškim ili zahtijeva intravensku hidraciju (vidjeti dio 4.4)), a isključeni su drugi uzroci, može se razmotriti smanjenje doze na 40 μg/kg/dan. Kada se problemi s podnošljivošću stabiliziraju, dozu treba povećati na 120 μg/kg dnevno.
Tablica 2 prikazuje jačinu i broj kapsula koje treba svakodnevno davati, na temelju tjelesne težine kako bi se postigla približna doza od 40 μg/kg dnevno.
Tablica 2: Broj kapsula odeviksibata potrebnih kako bi se postigla nominalna doza od 40 μg/kg dnevno
| Tjelesna težina (kg) | Ukupna doza u μg | Broj kapsula od 200 μg | Broj kapsula od 400 μg | |
| 4 do < 7,5 | 200 | 1 | ili | nije primjenjivo |
| 7,5 do < 12,5 | 400 | 2 | ili | 1 |
| 12,5 do < 17,5 | 600 | 3 | ili | nije primjenjivo |
| 17,5 do < 25,5 | 800 | 4 | ili | 2 |
| 25,5 do < 35,5 | 1200 | 6 | ili | 3 |
| 35,5 do < 45,5 | 1600 | 8 | ili | 4 |
| 45,5 do < 55,5 | 2000 | 10 | ili | 5 |
| ≥ 55,5 | 2400 | 12 | ili | 6 |
Jačina/broj kapsula ispisani podebljanim slovima preporučuju se na temelju predviđene jednostavnosti uzimanja. Ukoliko je potrebno, bilo koju od četiri jačine kapsula može se po potrebi kombinirati kako bi se postigla nominalna doza.
U bolesnika za koje se ne može utvrditi korist od liječenja nakon 6 mjeseci kontinuiranog svakodnevnog liječenja odeviksibatom treba razmotriti druge mogućnosti liječenja.
Propuštene doze
U slučaju propuštene doze odeviksibata bolesnik mora zaboravljenu dozu uzeti što prije, ali pazeći da ne uzme više od jedne doze na dan.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega.
Nisu dostupni klinički podaci o primjeni odeviksibata u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) kojima je potrebna hemodijaliza. Međutim, zbog zanemarivog izlučivanja putem bubrega, nije potrebna prilagodba doze za te bolesnike (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 5.2).
Odeviksibat nije dovoljno ispitan u bolesnika koji imaju teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C). Zbog minimalne apsorpcije nije potrebna prilagodba doze. Savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika u završnom stadiju bolesti jetre ili progresiji do dekompenzacije (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost odeviksibata u djece mlađe od 6 mjeseci nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
KAYFANDA je namijenjena za peroralnu primjenu. Uzima se ujutro, uz jelo ili natašte (vidjeti dio 5.2).
Predviđeno je da se veće kapsule od 200 μg i 600 μg otvore i posipaju po hrani ili u tekućinu, ali mogu se i progutati cijele.
Predviđeno je da se manje kapsule od 400 μg i 1200 μg progutaju cijele, ali mogu se i otvoriti i posipati po hrani ili u tekućinu.
Ako se kapsula guta cijela, bolesnika treba uputiti da je uzima ujutro uz čašu vode.
Primjena u kašastoj hrani
Ako će se kapsule otvarati i posipati po kašastoj hrani, bolesnika/njegovatelja treba uputiti da postupi na sljedeći način:
-
staviti u zdjelicu malu količinu (30 ml/2 žlice) kašaste hrane (jogurta, kaše od jabuka, zobene kaše, pirea banane, pirea mrkve, pudinga s okusom čokolade ili pudinga od riže). Hrana treba biti sobne temperature ili hladnija
-
kapsulu držati vodoravno za oba kraja, zakrenuti u suprotnim smjerovima i rastaviti je kako bi se peleti istresli u zdjelicu s kašastom hranom. Kapsule treba lagano lupkati kako bi se istresli svi peleti
-
ako je za postizanje doze potrebno više od jedne kapsule, treba ponoviti prethodni korak
-
žlicom nježno umiješati istreseni sadržaj kapsule u kašastu hranu
-
neposredno nakon miješanja uzeti čitavu dozu. Ne čuvati smjesu za naknadnu uporabu
-
nakon uzimanja doze popiti čašu vode
-
zbrinuti sve prazne ovojnice kapsule.
Primjena u tekućinama (zahtijeva primjenu štrcaljke za usta)
Ako će se kapsule otvarati i posipati u tekućinu, bolesnika/njegovatelja treba uputiti da postupi na sljedeći način:
-
kapsulu držati vodoravno za oba kraja, zakrenuti u suprotnim smjerovima i rastaviti je kako bi se peleti istresli u malu šalicu za miješanje. Kapsule treba lagano lupkati kako bi se istresli svi peleti
-
ako je za postizanje doze potrebno više od jedne kapsule, treba ponoviti prethodni korak
-
dodati 1 čajnu žličicu (5 ml) tekućine prikladne za dob (na primjer, majčino mlijeko, mliječna formula za dojenčad ili voda). Pustiti da peleti odstoje u tekućini približno 5 minuta kako bi se potpuno namočili (peleti se neće otopiti).
-
nakon 5 minuta, cijeli vrh štrcaljke za usta staviti u šalicu za miješanje. Polako povući klip štrcaljke radi uvlačenja smjese tekućine i peleta u štrcaljku. Nježno potisnuti klip prema dolje radi istiskivanja smjese tekućine i peleta natrag u šalicu za miješanje. To ponoviti 2 do 3 puta radi postizanja potpunog miješanja peleta i tekućine (peleti se neće otopiti).
-
povlačenjem klipa do kraja štrcaljke, uvući cijeli sadržaj u štrcaljku.
-
staviti vrh štrcaljke u djetetova usta između jezika i obraza, pa potom nježno potisnuti klip prema dolje radi istiskivanja smjese između djetetova jezika i obraza. Ne istiskivati smjesu tekućine i peleta u stražnji dio djetetova grla, jer to može uzrokovati nagon za povraćanje ili gušenje.
-
ako išta od smjese tekućine i peleta ostane u šalici za miješanje, ponoviti prethodni korak dok se ne primijeni cjelokupna doza. Ne čuvati smjesu za naknadnu uporabu.
-
nakon davanja doze dati majčino mlijeko, mliječnu formulu za dojenčad ili drugu tekućinu prikladnu za dob.
-
zbrinuti sve prazne ovojnice kapsule.
Enterohepatička cirkulacija
Mehanizam djelovanja odeviksibata zahtijeva očuvanu enterohepatičku cirkulaciju žučnih kiselina i prijenos žučnih soli u žučne kanaliće. Stanja, lijekovi ili kirurški postupci koji narušavaju gastrointestinalni motilitet ili enterohepatičku cirkulaciju žučnih kiselina, uključujući prijenos žučnih soli u žučne kanaliće, mogu smanjiti djelotvornost odeviksibata.
Proljev
Kao česta nuspojava kod uzimanja odeviksibata prijavljen je proljev. Proljev može uzrokovati dehidraciju. Bolesnike treba redovno pratiti kako bi se osigurala primjerena hidracija tijekom epizoda
proljeva (vidjeti dio 4.8). U slučaju dugotrajnog proljeva može biti potreban privremeni ili trajni prekid liječenja.
Praćenje jetre
Povećanje razine aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT), gama-glutamil transferaze (GGT) i bilirubina zabilježeno je u bolesnika koji su primali odeviksibat (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti testove jetrene funkcije prije započinjanja liječenja i tijekom liječenja odeviksibatom.
Za bolesnike s povišenim testovima funkcije jetre i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) potrebno je razmotriti češće praćenje.
Apsorpcija vitamina topivih u masti
Prije započinjanja liječenja odeviksibatom za sve se bolesnike preporučuje procjena razina vitamina topivih u masti (vitamina A, D, E) i međunarodnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR), uz praćenje u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Ako se dijagnosticira nedostatak vitamina topivih u masti, potrebno je propisati nadomjesnu terapiju.
Vitamini topivi u masti
U kliničkim ispitivanjima uočene su smanjene razine vitamina topivih u masti u nekih bolesnika koji su primali odeviksibat. Potrebno je pratiti razine vitamina topivih u masti (vidjeti dio 4.4).
Interakcije lijekova posredovane transporterima
Odeviksibat je supstrat za efluksni transporter P-glikoprotein (P-gp). U odraslih zdravih ispitanika istodobna primjena itrakonazola, snažnog inhibitora P-glikoproteina, dovela je do povećanja izloženosti u plazmi pri primjeni jedne doze od 7200 μg odeviksibata za približno 50 do 60 %. To se povećanje ne smatra klinički značajnim. U in vitro ispitivanjima nisu utvrđene druge potencijalno značajne interakcije lijekova posredovane transporterima (vidjeti dio 5.2).
Interakcije lijekova posredovane citokromom (CYP) P450
U in vitro ispitivanjima odeviksibat nije pokazao indukciju enzima CYP (vidjeti dio 5.2).
U in vitro ispitivanjima pokazalo se da je odeviksibat inhibitor enzima CYP3A4/5 (vidjeti dio 5.2).
U odraslih zdravih ispitanika istodobna primjena odeviksibata smanjila je površinu ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) oralno primijenjenog midazolama (supstrata enzima CYP3A4) za 30 %, a izloženost 1-OH-midazolamu za manje od 20 %, što se ne smatra klinički značajnim.
Ursodeoksikolatna kiselina (engl. ursodeoxycholic acid, UDCA) i rifampicin
Nisu provedena ispitivanja interakcija s UDCA-om i rifampicinom. Lipofilni lijekovi
U ispitivanju interakcija s lipofilnim kombiniranim oralnim kontraceptivima koji sadrže etinilestradiol (0,03 mg) i levonorgestrel (0,15 mg) provedenom u odraslih zdravih žena, istodobna primjena odeviksibata nije utjecala na AUC levonorgestrela te je smanjila AUC etinilestradiola za 17 %, što se ne smatra klinički značajnim. Nisu provedena ispitivanja interakcije s drugim lipofilnim lijekovima, pa se stoga ne može isključiti učinak na apsorpciju drugih lijekova topljivih u mastima.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su provedena samo u odraslih bolesnika. Ne očekuju se razlike između odrasle i pedijatrijske populacije.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije za vrijeme liječenja odeviksibatom.
Trudnoća
Podaci o primjeni odeviksibata u trudnica ne postoje ili su ograničeni. Ispitivanjima provedenima na životinjama utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena odeviksibata tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne upotrebljavaju kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se odeviksibat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne postoje dostatni podaci o izlučivanju odeviksibata u mlijeko životinja (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je donijeti odluku ili o prestanku dojenja ili o prestanku liječenja/suzdržavanju od liječenja odeviksibatom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja za majku.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učincima na plodnost u ljudi. Ispitivanja provedena na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne učinke na plodnost ili reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Odeviksibat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljena nuspojava u kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s ALGS-om liječenih odeviksibatom bila je proljev (36,5 %). Druge prijavljene nuspojave bile su bol u trbuhu (17,3 %), blago do umjereno povećanje testova jetrene funkcije (kombinirana incidencija od 17,3 %), smanjenje razine vitamina D (13,5 %) i vitamina E (9,6 %) te povraćanje (5,8 %).
Tablični popis nuspojava
Tablica 3 navodi nuspojave identificirane u bolesnika s ALGS-om.
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko
(≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3.: Učestalost prijavljenih nuspojava u bolesnika s ALGS-om
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i | Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | proljevbol u abdomenua* |
| često | povraćanje* | |
| Poremećaji jetre i žuči | često | hepatomegalija, povišena razina alanin aminotransferaze*, povišena razina aspartat aminotransferaze*,povišena razina gama-glutamil transferaze*,povišena razina bilirubina u krvi* |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često | nedostatak vitamina D* |
| često | nedostatak vitamina E* |
aUključuje bol u gornjem dijelu abdomena
*Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“.
Opis odabranih nuspojava
Nuspojave povezane s probavnim sustavom
Najčešće prijavljivana nuspojava bila je proljev, uglavnom blage do umjerene težine i bez ozbiljnosti. Nekoliko je bolesnika zbog proljeva zahtijevalo privremeni prekid liječenja i rehidraciju (vidjeti dio 4.4). Ostale prijavljene gastrointestinalne nuspojave bile su bol u abdomenu i povraćanje, blage do umjerene težine i u većini slučajeva ograničenog trajanja.
Poremećaji jetre i žuči
Najčešće jetrene nuspojave bile su povećanje razine bilirubina u krvi, ALT-a, AST-a i GGT-a. Većina tih odstupanja bila je blaga i nisu bila ozbiljna, a povećanja vrijednosti nisu bila indikativna za lijekovima izazvanu ozljedu jetre. Uočena su povišenja razina jetrenih enzima i bilirubina zbog jetrene patofiziologije ALGS-a, stoga se preporučuje praćenje testova jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji metabolizma i prehrane
Zbog smanjenog otpuštanja žučnih kiselina u crijeva i rizika od malapsorpcije, pedijatrijski bolesnici s ALGS-om s kroničnom kolestazom izloženi su riziku od nedostatka vitamina topivih u masti čak i uz suplementaciju (vidjeti dio 4.4). Smanjenje razine vitamina primijećeno je tijekom dugotrajnog liječenja odeviksibatom; većina ovih bolesnika odgovorila je na odgovarajuću suplementaciju vitamina. Sveukupno, malo je bolesnika imalo nedostatak vitamina topivih u masti koji je bio otporan na suplementaciju. Ti su događaji bili blagog intenziteta i nisu doveli do prekida liječenja ili prekida uzimanja odeviksibata.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranje može dovesti do simptoma koji su posljedica pojačanih poznatih farmakodinamičkih učinaka lijeka, a to je uglavnom proljev.
Najveća doza primijenjena u zdravih odraslih ispitanika u kliničkim ispitivanjima iznosila je 10 000 μg odeviksibata kao jedna doza, i bila je bez ikakvih štetnih posljedica.
U slučaju predoziranja potrebno je liječiti simptome te uvesti odgovarajuće potporne mjere, sukladno potrebi.
Farmakološka svojstva - KAYFANDA 600 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na žuč i jetreno tkivo; ostali lijekovi koji djeluju na žuč, ATK oznaka: A05AX05
Mehanizam djelovanja
Odeviksibat je reverzibilan, potentan, selektivan inhibitor ilealnih transportera žučne kiseline (engl.
ileal bile acid transporter, IBAT).
Odeviksibat djeluje lokalno u distalnom ileumu, gdje smanjuje ponovni unos žučnih kiselina i povećava klirens žučnih kiselina putem kolona, čime se smanjuje koncentracija žučnih kiselina u serumu. Stupanj smanjenja koncentracija žučnih kiselina u serumu nije u korelaciji sa sistemskom farmakokinetikom.
Klinička djelotvornost
Djelotvornost odeviksibata u bolesnika s ALGS-om ocijenjena je u dvama ispitivanjima faze III. Ispitivanje A4250-012 (ASSERT) bilo je 24-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u 52 bolesnika s potvrđenom dijagnozom ALGS-a. Bolesnici su randomizirani 2:1 u skupinu koja je primala 120 μg/kg/dan odeviksibata ili placebo i stratificirani su prema dobi pri randomizaciji (< 10 godina i ≥ 10 do < 18 godina). Bolesnici čije su vrijednosti ALT-a bile veće od 10 × gornje granice normale (GGN) ili vrijednosti ukupnog bilirubina veće od 15 × GGN na probiru bili su isključeni iz ASSERT ispitivanja.
Bolesnici koji su završili ispitivanje ASSERT ispunjavali su uvjete za ulazak u ispitivanje A4250-015 (ASSERT-EXT), 72-tjedni otvoreni nastavak ispitivanja. Rezultati su analizirani za ASSERT i objedinjeni za ispitivanja ASSERT i ASSERT-EXT, predstavljajući 96-tjedno liječenje za bolesnike koji su završili liječenje odeviksibatom u oba ispitivanja.
Primarna mjera ishoda u ispitivanju ASSERT bila je promjena u ocjeni težine češanja od početne vrijednosti do 6. mjeseca (21. do 24. tjedan) na temelju najlošije ocjene češanja dobivene ishodom koji je prijavio promatrač (engl. observer-reported outcome, ObsRO). Češanje je bilo ocjenjivano jedanput ujutro i jedanput uvečer primjenom ljestvice od 5 bodova (0 - 4).
Ključna sekundarna mjera ishoda bila je promjena razina žučne kiseline u serumu od početne vrijednosti do prosjeka vrijednosti u 20. i 24. tjednu. Dodatne sekundarne mjere ishoda uključivale su promjenu od početne vrijednosti do kraja liječenja za parametre spavanja (ocijenjeno pomoću ljestvice od 5 bodova (0 - 4)), koncentraciju ukupnog kolesterola i liječnikovu ocjenu ksantoma.
Medijan (raspon) dobi bolesnika u ispitivanju ASSERT iznosio je 5,45 (0,5 do 15,5) godina; 51,9 % bolesnika bili su muškog spola, a njih 82,7 % bili su bijelci. Uz to, 92,3 % bolesnika imalo je mutaciju JAG1 (engl. Jagged canonical NOTCH ligand 1), a 7,7 % njih imalo je mutaciju NOTCH2. Prije početka liječenja, 98,1 % bolesnika liječeno je istodobnim antipruriticima, uključujući UDCA
(88,5 %). Ukupno je 51 (98,1 %) od 52 bolesnika imao umjereno oštećenje funkcije jetre, a 1 (1,9 %) (placebo skupina) je imao teško oštećenje funkcije jetre prema klasifikaciji Child-Pugh C. Početna srednja vrijednost (standardna devijacija [SD]) procijenjene brzine glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) iznosila je 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m2. Početne srednje vrijednosti (SD) razina ALT-a, AST-a i ukupnog bilirubina iznosile su 173,7 (84,48) U/l, 167,0 (83,22) U/l, odnosno 55,14 (47,911) µmol/l. Početna srednja vrijednost (SD) ocjene češanja (raspon: 0 - 4) i koncentracije žučnih kiselina u serumu bile su slične u bolesnika liječenih odeviksibatom (2,80 [0,520], odnosno 237,4 [114,88] µmol/l) i u bolesnika koji su primali placebo (3,01 [0,636], odnosno 246,1 [120,53] µmol/).
U Tablici 4. predstavljeni su rezultati promjene od početne vrijednosti za prosječnu ocjenu češanja na temelju ocjena ObsRO do 6. mjeseca (21. do 24. tjedan) i rezultati promjene od početne vrijednosti za žučne kiseline u serumu do prosječnih vrijednosti 20. i 24. tjedna.
Tablica 4.: Usporedba ključnih rezultata za djelotvornost za odeviksibat u odnosu na placebo tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja (ASSERT)
| Placebo (N = 17) | Odeviksibat 120 µg/kg/dan(N = 35) | |
| Promjena od početne vrijednosti za prosječnu ocjenu češanjaa do 6. mjeseca (21. do24. tjedan) liječenja | ||
| srednja vrijednost LS (95% CI)b | -0,80 (-1,27; -0,33) | -1,69 (-2,04; -1,34) |
| razlika srednje vrijednosti LS u odnosu na | ||
| placebo (95% CI)b | -0,88 (-1,44; -0,33) | |
| dvostrana p-vrijednostb | 0,0025 | |
| Promjena od početne vrijednosti za koncentraciju žučnih kiselina u serumu (µmol/l) do prosjeka 20. i 24. tjedna liječenja | ||
| srednja vrijednost LS (95% CI)b | 22,39 (-34,75; 79,52) | -90,35 (1,33; -47,56) |
| razlika srednje vrijednosti LS u odnosu na | ||
| placebo (95% CI)b | -112,74 (-178,78; -46,69) | |
| dvostrana p-vrijednostb | 0,0012 | |
CI: Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval); Srednja vrijednost LS = srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata (engl. Least Squares Means)
a Na temelju ishoda koji je prijavio promatrač (ObsRO), koji je validirana ljestvica od 0-4 koju ispunjavaju njegovatelji (0 = nikakvo do 4 = vrlo teško), gdje su se promjene ≥1,0 pokazale klinički značajnima.
b Analize se temelje na mješovitom modelu s ponovljenim mjerenjima (engl. mixed-model repeated measures, MMRM) s ocjenom češanja na početku mjerenja ili koncentracijom žučnih soli u serumu na početku mjerenja (kako je primjenjivo za mjeru ishoda) kao kovarijatom, te stratifikacijom prema dobi na početku mjerenja (< 10,
≥ 10 godina) i direktnim bilirubinom na početku mjerenja (samo ocjena češanja), liječenom skupinom, vremenom (mjeseci/posjete) i interakcijom liječenja i vremena kao fiksnim učincima.
Na slikama 1 i 2 grafički su prikazane srednje vrijednosti promjene (standardna pogreška, engl. standard error, SE) od početne vrijednosti prosječnih ocjena češanja bolesnika u svakoj liječenoj skupini tijekom svakog tjedna odnosno koncentracije žučnih kiselina u serumu bolesnika u svakoj liječenoj skupini tijekom svakog mjeseca.
Placebo N = 17
Tjedni
Srednja vrijednost (SE) promjene od početne vrijednostiSlika 1: Srednja vrijednost (±SE) promjene u ocjeni težine pruritusa (češanja) tijekom vremena, u odnosu na početnu vrijednost (ASSERT)
Broj bolesnika Placebo 17 17 17 16 17 17 17 17 17 17 16 16 16 15 15 16 15 16 17 17 16 16 16 17 16 120 μg/kg/dan 35 34 35 34 34 35 35 33 34 34 34 34 34 34 33 33 34 35 35 35 33 34 35 33 31Slika 2: Srednja vrijednost (±SE) promjene u koncentracijama (µmol/l) žučnih kiselina u serumu tijekom vremena, u odnosu na početnu vrijednost (ASSERT)
Placebo N = 17
Odeviksibat 120 µg/kg/dan
N = 35
Tjedni
Srednja vrijednost (SE) promjene od početne vrijednosti Broj bolesnika Placebo 17 16 15 16 17 15 16 17 120 μg/kg/dan 35 34 35 35 35 35 33 35Dosljedno s rezultatima poboljšanja za težinu pruritusa (češanja), odeviksibat je doveo do poboljšanja za višestruke parametre spavanja. Na slici 3 je grafički prikaz srednjih vrijednosti promjena (SE) od početne vrijednosti za poboljšanja u dva od parametara spavanja u liječenoj skupini za svaki mjesec, uključujući postotak dana kada je primijenjena pomoć za usnivanje i ocjenu umora tokom dana. Slični rezultati opaženi su tijekom vremena za postotak dana kada je dijete trebalo smirivanje da bi zaspalo i postotak dana kada je dijete spavalo s njegovateljem.
Slika 3: Srednja vrijednost (±SE) promjene u parametrima spavanja tijekom vremena, u odnosu na početnu vrijednost (ASSERT)
Postotak dana s pomoći za usnivanje Ocjena umora
Placebo N=17
Placebo N=17
Odevixibat 120 μg/kg/day N=35
Odevixibat 120 μg/kg/day N=35
Placebo N=17
Odeviksibat 120 μg/kg/dan N=35
Srednja vrijednost promjene (SE) od početne vrijednosti10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
Placebo N=17
Odeviksibat 120 μg/kg/dan N=35
0 4 8 12 16 20 24
Tjedni
0
Srednja vrijednost promjene (SE) od početne vrijednosti-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1
-1.2
-1.4
0 4 8 12 16 20 24
Tjedni
Broj bolesnika Placebo 17 17 17 16 15 17 16
120 μg/kg/dan 35 33 34 33 34 34 33
Broj bolesnika Placebo 17 17 17 16 15 17 16
120 μg/kg/dan 35 34 34 34 33 35 34
Ukupno 44 (85 %) od 52 bolesnika koji su primili odeviksibat u ispitivanjima faze 3 završilo je razdoblje liječenja od 72 tjedna u ASSERT-EXT ispitivanju. Medijan trajanja liječenja odeviksibatom
za 52 bolesnika u objedinjenim ispitivanjima faze 3 bio je 99,79 tjedana i kretao se do 2,5 godine. Sveukupno 45 (87 %) od 52 bolesnika primalo je odeviksibat > 72 tjedna, a 32 bolesnika (64 %) primalo je > 96 tjedana liječenja.
Nastavljeno liječenje odeviksibatom u dozi od 120 µg/kg/dan tijekom ASSERT-EXT dovelo je do daljnjih poboljšanja u ocjeni pruritusa s rezultatima za objedinjenu populaciju u periodu od 69. do 72. tjedna (n = 43) koji pokazuju srednje vrijednosti (SD) promjene u odnosu na početnu vrijednost
od -1,95 (0,838). Za 31 bolesnika koji su primali odeviksibat u oba ispitivanja faze 3 i imali dostupne podatke za analizu, uočeno je kontinuirano poboljšanje u periodu od 93. do 96. tjedna sa srednjom vrijednosti (SD) promjene od početne vrijednosti od - 2,18 (0,876). Smanjenje razine žučnih kiselina u serumu održalo se u 72. tjednu, kada je srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost bila -119,4 µmol/l (-48,8 µg/ml; n = 44). Među tih 30 bolesnika koji su primali odeviksibat u oba ispitivanja faze 3 i imali su podatke dostupne za analizu u 96. tjednu, promjena u odnosu na početnu vrijednost u razinama žučnih kiselina u serumu bila je -123,9 µmol/l (-50,6 µg/ml). Poboljšanja parametara spavanja, razine kolesterola u serumu i ksantoma održala su se tijekom dugotrajnog liječenja.
Iznimne okolnosti
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Apsorpcija
Apsorpcija odeviksibata nakon peroralne primjene je minimalna; podaci o apsolutnoj bioraspoloživosti u ljudi nisu dostupni, a procijenjena relativna bioraspoloživost iznosi < 1 %. Vršna koncentracija odeviksibata u plazmi (Cmax) postiže se u roku od 1 do 5 sati. Opažene izloženosti u pedijatrijskih bolesnika (dob između 0,756 i 17,1 godina, tjelesna težina od 5,6 do 58 kg) ograničene su na najniže vrijednosti; za dozu od 120 μg/kg/dan najniže vrijednosti bile su ispod granice detekcije za 40 % uzoraka u bolesnika s ALGS-om. Srednja vrijednost Cmax u pedijatrijskoj populaciji bolesnika s
ALGS-om za dozu od 120 μg/kg dnevno iznosi 1,13 ng/ml, a srednja vrijednost AUC-a iznosi 13,2 ng × h/ml. Nakon primjene jedne doze dnevno nije primijećeno nakupljanje odeviksibata.
Učinak hrane
Sistemska izloženost odeviksibatu nije prediktor za djelotvornost. Stoga se ne smatra potrebnom prilagodba doze za učinke hrane. Istodobno uzimanje obroka s visokim udjelom masnoća
(800 - 1000 kalorija s približno 50 % ukupnog kalorijskog sadržaja obroka iz masti) dovelo je do smanjenja vrijednosti Cmax i AUC0-24 od približno 72 % i 62 % u usporedbi s primjenom u uvjetima natašte. Kada je odeviksibat posipan po kaši od jabuka, uočena su smanjenja vrijednosti Cmax i AUC0-24 od približno 39 % i 36 % u usporedbi s primjenom u uvjetima natašte. Uzimajući u obzir izostanak farmakokinetičkog/farmakodinamičkog odnosa i potrebu za posipanjem sadržaja kapsule odeviksibata na hranu za mlađu djecu, odeviksibat se može davati s hranom.
Distribucija
Odeviksibat se više od 99 % vezuje na proteine ljudske plazme. Srednja vrijednost volumena distribucije u bolesnika s ALGS-om predviđa se da će iznositi 1160 l. Geometrijska sredina volumena distribucije prilagođenog prema tjelesnoj težini za ALGS iznosi 57,9 l/kg.
Biotransformacija
Odeviksibat se minimalno metabolizira u ljudi.
Eliminacija
Nakon primjene jedne peroralne doze od 3000 μg radioaktivno obilježenog odeviksibata u zdravih odraslih osoba, prosječni postotak dane doze nađen u stolici iznosio je 82,9 % u stolici; manje od 0,002 % izlučeno je u urinu. Utvrđeno je da više od 97 % fekalne radioaktivnosti čini nepromijenjeni odeviksibat.
Srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) u bolesnika s ALGS-om predviđa se da će iznositi
212 l/h, a srednja vrijednost poluvijeka će iznositi približno 4,75 sati. Geometrijska sredina prividnog klirensa prilagođenog prema tjelesnoj težini za ALGS iznosi 10,5 l/h/kg.
Linearnost/nelinearnost
Vrijednosti Cmax i AUC0-t povećavaju se s povećanjem doza na način proporcionalan dozi; međutim, s obzirom na visoku interindividualnu varijabilnost od približno 40 %, proporcionalnost dozi ne može se točno procijeniti.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
U skladu s mehanizmom i mjestom djelovanja odeviksibata u probavnom sustavu, nije uočen nikakav odnos između sistemske izloženosti i kliničkih učinaka. Nadalje, nije bilo moguće utvrditi odnos doze i odgovora za ispitani raspon doze od 10-200 μg/kg dnevno i farmakodinamičke parametre
7α-hidroksi-4-kolesten-3-on (C4) i faktor rasta fibroblasta 19 (FGF19). Posebne populacije
Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici odeviksibata s obzirom na dob, spol ili rasu.
Oštećenje funkcije jetre
Svi bolesnici s ALGS-om imali su određeni stupanj oštećenja funkcije jetre zbog bolesti. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, bolesnici s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) imali su usporedivu farmakokinetiku u usporedbi s drugim ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Bolesnici s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) imali su 77,0 % niži CL/F u odnosu na bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre ili bez oštećenja funkcije jetre, a izloženost odeviksibatu je bila 4 do 9 puta veća u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Vrijednost AUC u plazmi pri 120 μg/kg/dan u bolesnika sa stadijem Child-Pugh A bila je u rasponu od 1,52 do 10,4 ng × h/ml, a u bolesnika sa stadijem Child-Pugh B bila je između 5,50 i 74,5 ng × h/ml. Iako su vrijednosti CL/F bile niže, a vrijednosti volumena distribucije više u bolesnika sa stadijem Child- Pugh B u usporedbi s drugim ispitanicima, nije opaženo nakupljanje odeviksibata, a sigurnosni profil između tih skupina bolesnika bio je usporediv. Nisu dostupni podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne postoje klinički podaci za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega, ali očekuje se da je učinak oštećenja funkcije bubrega blag s obzirom na nisku sistemsku izloženost i činjenicu da se odeviksibat ne izlučuje u urinu.
In vitro ispitivanja
U in vitro ispitivanjima odeviksibat nije inhibirao enzime CYP: 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ili 2D6 pri klinički značajnim koncentracijama, ali pokazalo se da je inhibitor enzima CYP3A4/5.
Odeviksibat ne inhibira transportere P-gp, protein rezistencije raka dojke (BCRP), transportere organskih aniona (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportere organskih kationa (OCT2) te transportere za izbacivanje više lijekova i toksina (MATE1 ili MATE2-K).
Odeviksibat je supstrat gastrointestinalnog efluksnog transportera P-glikoproteina (P-gp), ali nije supstrat BCRP-a.
