Nadomjesna terapija za liječenje adrenalne insuficijencije u dojenčadi, djece i adolescenata (od rođenja do < 18 godina starosti).

Doziranje

Doziranje mora biti prilagođeno pojedincu sukladno odgovoru u pojedinog bolesnika. Treba primjenjivati najnižu moguću dozu.

Potrebno je praćenje kliničkog odgovora, a bolesnike treba pomno motriti radi uočavanja znakova koji ukazuju da je potrebna prilagodba doze, uključujući promjene u kliničkom statusu prouzročene remisijama ili pogoršanjima bolesti, individualni odgovor na lijek i učinak stresa (npr. krirurški zahvat, infekcija, trauma). Za vrijeme stresa možda će biti potrebno privremeno povećati dozu.

Nadomjesna terapija primarne i sekundarne adrenalne insuficijencije

Lijek Alkindi daje se kao nadomjesna terapija peroralnom primjenom granula u skladu s kliničkom praksom, u dozi koju treba titrirati prema pojedinačnom kliničkom odgovoru.

Preporučene nadomjesne doze hidrokortizona su 8-10 mg/m²/dan u bolesnika samo s adrenalnom insuficijencijom i 10-15 mg/m²/dan u bolesnika s kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom (KAH), uglavnom primijenjeno u trima ili četirima odvojenim dozama.

U bolesnika u kojih još donekle postoji proizvodnja endogenog kortizola niža doza može biti dovoljna.

U situacijama kada je tijelo izloženo prekomjernom tjelesnom i/ili mentalnom stresu, bolesnicima može trebati povećana doza, osobito poslijepodne ili uvečer.

Prije kirurškog zahvata, za vrijeme ozbiljne traume ili bolesti u bolesnika s potvrđenom adrenalnom

insuficijencijom ili s upitnom adrenalnom rezervom

Prije kirurškog zahvata treba obavijestiti anesteziologa uzima li bolesnik kortikosteroide ili ih je prethodno uzimao.

U manje teškim situacijama kada nije potrebna parenteralna primjena hidrokortizona, na primjer kod manjih infekcija, umjerene vrućice bilo koje etiologije i stresnih situacija kao što su manji kirurški zahvati, potrebna je visoka razina svijesti o riziku od razvoja akutne adrenalne insuficijencije te treba privremeno povećati uobičajenu peroralnu primjenu dnevne nadomjesne doze; ukupnu dnevnu dozu lijeka Alkindi treba povećati tako da se udvostruči ili utrostruči uobičajena doza. Kada epizoda istovremene bolesti završi, bolesnici se mogu vratiti na uobičajenu nadomjesnu dozu lijeka Alkindi.

U težim situacijama potrebno je odmah povećati dozu, a peroralna primjena hidrokortizona mora se zamijeniti parenteralnim liječenjem. Parenteralna primjena hidrokortizona nužna je tijekom prolaznih epizoda bolesti kao što su teške infekcije, posebice gastroenteritis povezan s povraćanjem i/ili proljevom, visoka vrućica bilo koje etiologije ili velik tjelesni stres prouzročen primjerice ozbiljnom nesrećom i kirurškim zahvatom pod općom anestezijom. Ako je potrebna parenteralna primjena hidrokortizona, bolesnika treba liječiti u ustanovi u kojoj su dostupni uređaji za oživljavanje u slučaju razvoja adrenalne krize.

Prijelaz s konvencionalnog peroralnog liječenja glukokortikoidima na liječenje lijekom Alkindi

Pri prijelazu bolesnika s konvencionalne peroralne nadomjesne terapije hidrokortizonom, u drobljenom obliku ili magistralnom pripravku, na liječenje lijekom Alkindi može se davati jednaka ukupna dnevna doza. Lijek Alkindi terapijski je ekvivalentan konvencionalnim peroralnim formulacijama hidrokortizona. Kada bolesnik prelazi s drugih peroralnih formulacija hidrokortizona na lijek Alkindi, netočnost u doziranju moguća s drugim peroralnim formulacijama hidrokortizona može dovesti do relativnog pada u izloženosti hidrokortizonu pri jednakoj nominalnoj dozi, što dovodi do simptoma adrenalne insuficijencije ili krize (vidjeti dio 4.4).

Propuštena ili nepotpuna doza

Ako se propusti potpuna doza lijeka Alkindi, propuštenu dozu treba dati što prije, a potom sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme, čak i ako to znači da će dijete primiti dvije doze u isto vrijeme.

Bolesnike i/ili njegovatelje treba uputiti da se obrate liječniku ako se većina granula u dozi povrati ili

ispljune jer može biti potrebno ponoviti dozu da bi se izbjegla adrenalna insuficijencija. Način primjene

Granule se moraju davati peroralno i ne smiju se žvakati. Ovojnica kapsule ne smije se progutati, nego je treba pažljivo otvoriti na sljedeći način:

• Kapsulu držite tako da se otisnuta jačina nalazi na gornjem dijelu, potom kucnite prstom po kapsuli kako biste bili sigurni da se sve granule nalaze u donjem dijelu.

• Nježno stisnite donji dio kapsule.

• Odvrnite gornji dio kapsule.

• Granule sipajte izravno na jezik djeteta ili u žlicu koju potom stavite u usta djeteta. Kod djece koja mogu jesti kašastu hranu, granule možete posipati na žlicu kašaste hrane koja je hladna ili na sobnoj temperaturi (kao što je jogurt ili voćni pire) te je odmah dati djetetu.

• Bez obzira na način primjene, kapsulu treba kucnuti prstom kako bi se u potpunosti ispraznila.

Neposredno nakon primjene djetetu treba dati piće kao što je voda, mlijeko, majčino mlijeko ili mliječna formula kako biste bili sigurni da je progutalo sve granule.

Ako se granule posipaju na žlicu kašaste hrane, treba je odmah dati djetetu (unutar pet minuta), a ne

ostavljati za kasniju uporabu.

Granule se ne smiju dodavati u tekućinu jer to može rezultirati davanjem manje od pune doze, a može i utjecati na prikrivanje okusa, zbog čega bi se mogao osjetiti gorak okus hidrokortizona.

Nemojte primjenjivati putem nazogastrične sonde jer postoji rizik od začepljenja nazogastrične sonde (vidjeti dio 4.4).

Piktogrami s pojedinostima o načinu primjene granula nalaze se u uputi o lijeku.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s disfagijom ili prijevremeno rođena djeca koja se još ne hrane oralnim putem.

Adrenalna kriza

Ako dijete povraća ili se izrazito loše osjeća, treba bez odgađanja započeti s parenteralnom primjenom hidrokortizona, a njegovatelje treba osposobiti za takvu primjenu lijeka u hitnim situacijama.

U slučaju naglog prekida liječenja hidrokortizonom postoji rizik od izazivanja adrenalne krize i smrtnog ishoda. Prebrza obustava liječenja kortikosteroidima može prouzročiti sekundarnu adrenokortikalnu insuficijenciju induciranu lijekom koja se može ublažiti postupnim smanjenjem doze. Ovakva vrsta relativne insuficijencije može trajati mjesecima nakon prekida liječenja, te bi stoga u slučaju bilo kakve stresne situacije tijekom tog razdoblja trebalo ponovno započeti liječenje kortikosteroidima.

Do adrenalne krize može doći pri prelasku s konvencionalnih peroralnih formulacija hidrokortizona, u drobljenom obliku ili magistralnom pripravku, na lijek Alkindi. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika u prvom tjednu nakon prelaska. Zdravstveni radnici moraju obavijestiti njegovatelje i bolesnike da je potrebno dati dodatne doze lijeka Alkindi ako se uoče simptomi adrenalne insuficijencije. Ako je to potrebno, treba razmotriti povećanje ukupne dnevne doze lijeka Alkindi i hitno zatražiti liječnički savjet.

Imunizacija

Raspored davanja nadomjesne terapije kortikosteroidima ne uzrokuje imunosupresiju u osoba s

adrenalnom insuficijencijom te stoga ne predstavlja kotraindikaciju za primjenu živih cjepiva. Infekcije

Prilikom primjene nadomjesne doze hidrokortizona vjerojatnost nastanka infekcije ne bi trebala rasti, no svim infekcijama treba pristupiti ozbiljno i u ranoj fazi započeti s doziranjem steroida prilagođenim razini stresa (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s adrenalnom insuficijencijom izloženi su tijekom infekcije riziku od adrenalne krize opasne po život, stoga klinička sumnja mora biti visokog stupnja te treba potražiti savjet specijalista u ranoj fazi.

Nuspojave nadomjesne terapije kortikosteroidima

Većina nuspojava uzrokovanih kortikosteroidima povezana je s doziranjem i trajanjem izloženosti.

Stoga je pri primjeni kortikosteroida kao nadomjesne terapije manja vjerojatnost od nuspojava.

Kortikosteroidi mogu prouzročiti zastoj rasta u ranom djetinjstvu, djetinjstvu i adolescenciji, koji može biti nepovratan. Liječenje treba ograničiti na najmanju dozu potrebnu za postizanje željenog kliničkog odgovora, a kada je moguće smanjenje doze, ono mora biti postupno. Pretjerano povećanje tjelesne težine praćeno smanjenom brzinom rasta ili drugim simptomima ili znacima Cushingova sindroma ukazuju na pretjeranu nadomjesnu terapiju glukokortikoidima. Potrebno je učestalo praćenje dojenčadi i provođenje evaluacije najmanje svaka tri do četiri mjeseca kako bi se ocijenio rast, krvni tlak i općenito zdravlje.

Primjena viših doza nadomjesnih steroida može utjecati na gustoću minerala u kostima u djece. Sukladno odgovoru u pojedinog bolesnika, treba primjenjivati najnižu odgovarajuću dozu steroida.

Bolesnike i/ili njegovatelje treba upozoriti na potencijalno teške psihijatrijske nuspojave; euforija, manija, psihoza s halucinacijama i delirijem zabilježene su pri primjeni nadomjesnih doza hidrokortizona u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8). Simptomi se uglavnom javljaju unutar nekoliko dana ili tjedana od početka liječenja. Rizici mogu biti povišeni pri velikim dozama / sistemskoj izloženosti (vidjeti također dio 4.5), iako razine doza ne omogućavaju predviđanje početka, vrste, ozbiljnosti ili trajanja reakcija. Većina se reakcija povuče nakon smanjivanja ili ustezanja doze, iako specifično liječenje može biti potrebno. Potrebno je potaknuti bolesnike/njegovatelje da potraže savjet

liječnika ako dođe do razvoja zabrinjavajućih psiholoških simptoma, posebice ako se sumnja na depresivno raspoloženje ili suicidalna razmišljanja. Potrebno je upozoriti bolesnike/njegovatelje na moguće psihijatrijske poremećaje koji mogu nastupiti tijekom ili neposredno nakon smanjivanja/ustezanja doze sistemskih steroida, iako takve reakcije nisu često prijavljivane.

Zabilježeni su rijetki slučajevi anafilaktičkih reakcija u bolesnika koji su primali kortikosteroide,

osobito kada bolesnik u povijesti bolesti ima alergijske reakcije na lijekove.

Poremećaj vida

Pri sistemskoj i topikalnoj uporabi kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamućen vid ili neki drugi poremećaji vida, treba razmotriti potrebu da ga se uputi oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne uporabe kortikosteroida.

Izlučivanje granula

Granule se ponekad mogu opaziti u stolici jer se središte granula ne apsorbira u crijevima nakon oslobađanja djelatne tvari. To ne znači da je lijek bio neučinkovit i bolesnik ne smije zbog toga uzeti još jednu dozu.

Hranjenje nazogastričnom sondom

Granule lijeka Alkindi nisu prikladne za primjenu putem nazogastrične sonde jer mogu dovesti do

začepljenja sonde.

Hidrokortizon se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Stoga istodobna primjena lijekova koji su inhibitori ili induktori CYP3A4 može uzrokovati neželjene izmjene u koncentracijama lijeka Alkindi u serumu i rizik od nuspojava, osobito adrenalne krize. Može se očekivati da će trebati prilagoditi dozu prilikom primjene takvih lijekova, a bolesnike treba pomno pratiti.

Lijekovi koji induciraju CYP3A4 i kod kojih može trebati povećanje doze lijeka Alkindi uključuju, ali nisu ograničeni na:

• Antikonvulzive: fenitoin, karbamazepin i okskarbazepin

• Antibiotike: rifampicin i rifabutin

• Barbiturate, uključujući fenobarbital i primidon

• Antiretrovirusne lijekove: efavirenz i nevirapin

  Lijekovi/tvari koji inhibiraju CYP3A4 i kod kojih može trebati smanjenje doze lijeka Alkindi uključuju, ali nisu ograničeni na:

• Antimikotici: itrakonazol, posakonazol, vorikonazol

• Antibiotike: eritromicin i klaritromicin

• Antiretrovirusne lijekove: ritonavir

• Sok od grejpa

• Sladić

Trudnoća

Nadomjesna terapija hidrokortizonom se može primjenjivati tijekom trudnoće. Hidrokortizon se prvenstveno metabolizira pomoću placentarnog 11βHSD2 u neaktivni kortizon, čime se smanjuje

izloženost fetusa. Nema naznaka da je nadomjesna terapija hidrokortizonom u trudnica povezana sa štetnim posljedicama za fetus.

Ispitivanja provedena na životinjama dokazala su reproduktivnu toksičnost kortikosteroida (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nadomjesna terapija hidrokortizonom se može primjenjivati tijekom dojenja. Hidrokortizon se izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, doze hidrokortizona koje se koriste za nadomjesnu terapiju vjerojatno nemaju klinički značajan učinak na dijete.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o mogućim učincima lijeka Alkindi na plodnost.

Alkindi ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost obavljanja zadataka koji podrazumijevaju primjenu vještina (npr. vožnja bicikla) ili rada sa strojevima..

Sažetak sigurnosnog profila

Lijekom Alkindi liječeno je ukupno 30 zdravih (ali deksametazonom suprimiranih) odraslih muških ispitanika u dvama ispitivanjima faze I i 24 pedijatrijska bolesnika s adrenalnom insuficijencijom u dvama ispitivanjima faze III. U tim ispitivanjima nisu zabilježene nuspojave niti epizode adrenalne krize.

U kliničkoj praksi većina nuspojava bila je blaga i samoograničavajuća, ali adrenalna kriza primijećena je prilikom prelaska s drugih lijekova koji sadrže hidrokortizon te se savjetuje praćenje bolesnika tijekom prelaska (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

U znanstvenoj literaturi zabilježene su sljedeće nuspojave u odraslih bolesnika pri primjeni drugih lijekova s hidrokortizonom u nadomjesnoj terapiji adrenalne insuficijencije, uz kategoriju učestalosti nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Tablica 1 – Nuspojave

Opis odabranih nuspojava

Kada bolesnik prelazi s drugih oralnih formulacija hidrokortizona na lijek Alkindi, neprecizno

doziranje koje je moguće kod primjene drugih oralnih formulacija hidrokortizona može dovesti do

relativnog pada izloženosti hidrokortizonu pri istoj nominalnoj dozi, što dovodi do simptoma insuficijencije nadbubrežne žlijezde kao što su umor, prekomjerno spavanje, smanjeno uzimanje hrane ili adrenalna kriza (vidjeti dio 4.4).

U povijesnim kohortama odraslih osoba liječenih od djetinjstvu zbog kongenitalne adrenalne hiperplazije utvrđeno je smanjenje gustoće minerala u kostima i povišena stopa prijeloma te zastoj rasta (vidjeti dio 4.4). Nije jasno je li to povezano s terapijom hidrokortizonom u skladu s trenutačnim režimima nadomještanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Akutna toksičnost i/ili smrtni slučajevi nakon predoziranja hidrokortizonom rijetko su prijavljeni. Nema antidota. Liječenje vjerojatno nije indicirano za reakcije nastale zbog kroničnog trovanja, osim kada se u bolesnika radi o stanju koje ga čini neobično osjetljivim na štetne učinke hidrokortizona. U tom slučaju treba uvesti simptomatsko liječenje prema potrebi.

Biološki poluvijek hidrokortizona je otprilike 100 minuta.