OKEDI 75 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - OKEDI 75 mg
OKEDI je indiciran za liječenje shizofrenije u odraslih u kojih su njegova podnošljivost i učinkovitost
ustanovljene pomoću oralnog risperidona.
Doziranje
OKEDI se primjenjuje intramuskularnom (i.m.) injekcijom svakih 28 dana.
OKEDI se uvodi ovisno o kliničkoj situaciji bolesnika:
Bolesnici s prethodnim odgovorom na risperidon čije je stanje trenutno stabilizirano oralnim antipsihoticima (blagi do umjereni psihotični simptomi)
Bolesnici koji su stabilizirani na terapiji oralnim risperidonom mogu se prebaciti na OKEDI bez
prethodne titracije.
Bolesnicima koji su stabilizirani na terapiji drugim oralnim antipsihoticima (ne risperidonom), prije započinjanja liječenja lijekom OKEDI potrebno je titrirati oralni risperidon. Razdoblje titracije mora trajati dovoljno dugo (najmanje 6 dana) kako bi se potvrdilo da bolesnik podnosi risperidon i ima terapijski odgovor na lijek.
Bolesnici koji nikad prije nisu bili liječeni oralnim risperidonom
U bolesnika koji su kandidati za primjenu lijeka OKEDI i koji prethodno NISU bili liječeni risperidonom, podnošljivost i terapijski odgovor na risperidon moraju biti potvrđeni razdobljem liječenja oralnim risperidonom prije nego što se započne liječenje lijekom OKEDI. Preporučuje se da razdoblje titracije traje najmanje 14 dana.
Prebacivanje s oralnog risperidona na OKEDI
Preporučene su sljedeće doze oralnog risperidona i lijeka OKEDI potrebne da se održi slična izloženost aktivnom obliku molekula lijeka u stanju dinamičke ravnoteže:
Prethodna doza oralnog risperidona od 4 mg na dan ili viša – prijelaz na injekciju lijeka OKEDI 100 mg svakih 28 dana
Prethodna doza oralnog risperidona od 3 mg na dan - prijelaz na injekciju lijeka OKEDI 75 mg svakih 28 dana
OKEDI se mora primijeniti približno 24 sata nakon zadnje doze oralnog risperidona. Doze lijeka OKEDI mogu se prilagođavati svakih 28 dana. Općenito se preporučuje doza održavanja lijeka OKEDI od 75 mg svakih 28 dana. Međutim, ovisno o kliničkom odgovoru bolesnika i podnošenju doze, nekim bolesnicima može odgovarati i OKEDI od 100 mg svakih 28 dana. Dok se primjenjuje OKEDI, ne preporučuje se ni udarna doza ni dodatni oralni risperidon.
Prebacivanje s injekcije dugodjelujućeg risperidona svaka dva tjedna na OKEDI
Kod prebacivanja s injekcije dugodjelujućeg risperidona svaka dva tjedna, terapiju lijekom OKEDI treba započeti tako da ga se primijeni umjesto sljedeće redovite injekcije (tj. dva tjedna nakon injekcije dugodjelujućeg risperidona koja se primjenjuje svaka dva tjedna). Zatim se primjena lijeka OKEDI nastavlja u intervalima od 28 dana. Ne preporučuje se istodobno primjenjivati oralni risperidon.
Kad se na OKEDI prebacuje bolesnike prethodno stabilizirane na dugodjelujućem risperidonu u injekciji koji se primjenjuje svaka dva tjedna, za održavanje slične izloženosti aktivnom obliku molekula lijeka u stanju dinamičke ravnoteže preporučuje se sljedeća doza:
Dugodjelujući risperidon u dozi od 50 mg koji se primjenjuje svaka dva tjedna - prijelaz na injekciju lijeka OKEDI 100 mg svakih 28 dana
Dugodjelujući risperidon u dozi od 37,5 mg koji se primjenjuje svaka dva tjedna - prijelaz na injekciju lijeka OKEDI 75 mg svakih 28 dana
Prebacivanje s lijeka OKEDI na oralni risperidon
Kad se bolesnike prebacuje s injekcije lijeka OKEDI natrag na terapiju oralnim risperidonom, moraju se uzeti u obzir značajke produljenog oslobađanja formulacije lijeka OKEDI. Uglavnom, preporučuje se započeti liječenje oralnim risperidonom 28 dana nakon zadnje primjene lijeka OKEDI.
Propuštena doza
Izbjegavanje propuštenih doza
Kako bi se izbjeglo propuštanje doze svakih 28 dana, bolesnicima se injekcija može dati do 3 dana prije isteka 28-dnevnog razdoblja. Ako se primjena doze odgodi do tjedan dana, tijekom tog tjedna medijan najniže koncentracije smanjit će se za približno 50%. Klinička važnost tog podatka nije poznata. Ako se primjena doze odgodi, sljedeću injekciju nakon intervala od 28 dana treba planirati prema datumu primjene zadnje injekcije.
Posebne populacije
Starije osobe
Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka OKEDI u osoba starijih od 65 godina nisu ustanovljene za OKEDI suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem. OKEDI u starijih osoba treba primjenjivati uz oprez. Prije primjene lijeka OKEDI potrebno je pouzdano utvrditi podnošljivost doze od ≥ 3 mg oralnog risperidona dnevno.
Uglavnom, preporučeno doziranje risperidona u starijih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom isto je kao u odraslih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, treba se razmotriti početna doza od 75 mg lijeka OKEDI ako se smatra klinički primjerenom (vidjeti Oštećenje bubrežne funkcije u daljnjem tekstu za preporučeno doziranje u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije).
Oštećenje bubrežne funkcije
OKEDI nije sustavno ispitan u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.
U bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 60 do 89 ml/min) nije potrebna prilagodba doze lijeka OKEDI.
OKEDI se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens
kreatinina < 60 ml/min).
Oštećenje jetrene funkcije
OKEDI nije sustavno ispitan u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.
Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije imaju povišenu koncentraciju slobodne frakcije risperidona u
plazmi.
OKEDI se u ovih skupina bolesnika mora primjenjivati uz oprez. Preporučuje se pažljiva titracija doze oralnog risperidona (upola manja početna doza i sporija titracija) prije započinjanja liječenja lijekom OKEDI u dozi od 75 mg ako se potvrdi podnošljivost oralne doze od najmanje 3 mg.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka OKEDI u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.
Nema dostupnih podataka. Način primjene
OKEDI je namijenjen samo za intramuskularnu primjenu i ne smije se primijeniti intravenski ili supkutano (vidjeti dijelove 4.4 i 6.6) ili nekim drugim putem primjene. Mora ga primjenjivati zdravstveni radnik.
OKEDI se primjenjuje dubokom intramuskularnom injekcijom u deltoidni ili glutealni mišić kroz odgovarajuću sterilnu iglu. Za primjenu u deltoidni mišić treba upotrijebiti iglu dužine 2,5 cm i injekcije davati naizmjence u jedan pa drugi deltoidni mišić. Za primjenu u glutealni mišić treba upotrijebiti iglu dužine 5,1 cm i injekcije davati naizmjence u jedan pa drugi glutealni mišić.
Napunjenu štrcaljku s praškom lijeka OKEDI treba rekonstituirati upotrebom priložene napunjene
štrcaljke s otapalom neposredno prije primjene injekcije.
Postupak rekonstitucije treba provesti prema Uputama za primjenu, vidjeti dio 6.6. Nepravilno provedena rekonstitucija može utjecati na pravilno otapanje praška pa se u slučaju primjene u prvim satima mogu pojaviti više vršne vrijednosti risperidona (predoziranje) te niže vrijednosti AUC-a tijekom cijelog trajanja doze (poddoziranje).
U bolesnika koji prethodno nikad nisu primali risperidon, prije započinjanja liječenja lijekom OKEDI preporučuje se utvrditi podnošljivost pomoću oralnog risperidona (vidjeti dio 4.2). Kod procjene terapijskih potreba i moguće potrebe da se prekine liječenje, treba uzeti u obzir produljeno oslobađanje ovog lijeka i dugo poluvrijeme eliminacije risperidona.
Stariji bolesnici s demencijom
Povećan mortalitet u starijih osoba s demencijom
OKEDI nije ispitan u starijih bolesnika s demencijom pa se stoga ne smije primjenjivati u toj skupini bolesnika. U metaanalizi 17 kontroliranih ispitivanja atipičnih antipsihotika, uključujući i risperidon, mortalitet u starijih bolesnika s demencijom liječenih atipičnim antipsihoticima bio je povišen u usporedbi s onima koji su primali placebo. U placebom kontroliranim ispitivanjima oralnog risperidona u toj populaciji, incidencija mortaliteta iznosila je 4% u bolesnika liječenih risperidonom u usporedbi s 3,1% u bolesnika koji su primali placebo. Omjer izgleda (engl. odds ratio) (95%-tni egzaktni interval pouzdanosti) iznosio je 1,21 (0,7; 2,1). Srednja vrijednost dobi (raspon) bolesnika koji su preminuli iznosila je 86 godina (raspon: 67-100). Podaci iz dva velika opservacijska ispitivanja pokazali su da je rizik od smrti također malo povećan u starijih osoba s demencijom liječenih konvencionalnim antipsihoticima u usporedbi s onima koji nisu bili liječeni. Nema dovoljno podataka da bi se mogla dati čvrsta procjena točnog opsega rizika, a uzrok tako povećanog rizika nije poznat.
Nije jasno u kojoj se mjeri povećani mortalitet zabilježen u opservacijskim ispitivanjima može pripisati djelatnoj tvari antipsihotika, a u kojoj određenoj značajki (ili značajkama) bolesnika.
Istodobna primjena s furosemidom
U placebom kontroliranim ispitivanjima risperidona u starijih bolesnika s demencijom opažena je veća incidencija mortaliteta u bolesnika liječenih kombinacijom furosemida i risperidona (7,3%; srednja vrijednost dobi: 89 godina, raspon: 75-97) u usporedbi s bolesnicima liječenima samo risperidonom (3,1%; srednja vrijednost dobi: 84 godine, raspon: 70-96) ili samo furosemidom (4,1%; srednja vrijednost dobi: 80 godina, raspon: 67-90). Povećanje mortaliteta bolesnika liječenih kombinacijom furosemida i risperidona opaženo je u dva od četiri klinička ispitivanja. Istodobna primjena risperidona s drugim diureticima (uglavnom tiazidnim diureticima primijenjenima u niskoj dozi) nije bila povezana sa sličnim nalazima.
Nije utvrđen patofiziološki mehanizam koji bi objasnio taj nalaz i nije opažen dosljedan obrazac uzroka smrti. Ipak, treba postupati s oprezom i razmotriti rizike i koristi te kombinacije ili istodobnog liječenja s drugim jakim diureticima prije odluke o njihovoj primjeni. Nije bilo povećane incidencije mortaliteta u bolesnika koji uzimaju druge diuretike kao istodobnu terapiju s risperidonom. Bez obzira na liječenje, dehidracija je općenito bila čimbenik rizika za smrt i stoga je treba pažljivo izbjegavati u starijih bolesnika s demencijom.
Cerebrovaskularne nuspojave
U randomiziranim, placebom kontroliranim ispitivanjima, u populaciji s demencijom pronađen je gotovo trostruko povećan rizik od cerebrovaskularnih nuspojava uz neke atipične antipsihotike. Objedinjeni podaci iz šest placebom kontroliranih ispitivanja risperidona u uglavnom starijih bolesnika (> 65 godina) s demencijom pokazali su da su cerebrovaskularne nuspojave (ozbiljne i one koje nisu ozbiljne, kombinirano) nastale u 3,3% (33/1009) bolesnika liječenih risperidonom i 1,2% (8/712) bolesnika liječenih placebom. Omjer izgleda (95%-tni egzaktni interval pouzdanosti) bio je 2,96 (1,34; 7,50). Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećani rizik ne može se isključiti ni za druge antipsihotike ili druge populacije bolesnika.
OKEDI se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s čimbenicima rizika za moždani udar. Ortostatska hipotenzija
Zbog blokirajućeg djelovanja risperidona na alfa-receptore može nastati (ortostatska) hipotenzija. Neki slučajevi hipotenzije ili ortostatske hipotenzije zabilježeni su tijekom programa kliničkog razvoja lijeka OKEDI u dozama u rasponu od 50 mg do 100 mg. Nakon stavljanja lijeka u promet opažena je klinički značajna hipotenzija kod istodobne primjene risperidona i antihipertenziva. OKEDI se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji imaju kardiovaskularnu bolest (npr. srčano zatajenje, infarkt miokarda, poremećaje provodnog sustava srca, dehidraciju, hipovolemiju ili cerebrovaskularnu bolest). Omjer rizika i koristi daljnjeg liječenja lijekom OKEDI treba procijeniti u slučaju da klinički značajna ortostatska hipotenzija uporno traje.
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Uz risperidon su zabilježeni slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze. Agranulocitoza je bila zabilježena vrlo rijetko (< 1/10 000 bolesnika) tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet.
Bolesnike s anamnezom klinički značajno niskog broja leukocita ili leukopenije/neutropenije izazvane lijekovima treba pratiti tijekom prvih nekoliko mjeseci terapije i razmotriti prestanak primjene lijeka OKEDI kod prve pojave klinički značajnog sniženja broja leukocita u odsutnosti drugih uzročnih čimbenika.
Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog eventualne vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije i odmah ih početi liječiti ako se takvi simptomi ili znakovi pojave.
Bolesnicima s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1×109/l) treba prekinuti primjenu lijeka OKEDI i nastaviti pratiti broj leukocita sve do njihova oporavka.
Tardivna diskinezija / ekstrapiramidalni simptomi (TD/EPS)
Lijekovi s antagonističkim svojstvima prema dopaminskim receptorima povezuju se s izazivanjem tardivne diskinezije (TD) koju obilježavaju nevoljni ritmični pokreti, uglavnom jezika i/ili lica. Pojava ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) čimbenik je rizika za tardivnu diskineziju. Ako se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je razmotriti prekid primjene svih antipsihotika.
Opravdan je oprez u bolesnika koji istodobno primaju psihostimulanse (npr. metilfenidat) i risperidon,
jer se ekstrapiramidalni simptomi mogu pojaviti prilikom prilagodbe doze jednog ili oba lijeka.
Preporučuje se postupno ukidanje terapije stimulansom (vidjeti dio 4.5).
Maligni neuroleptički sindrom (NMS)
Zabilježeno je da uz antipsihotike može nastati maligni neuroleptički sindrom (MNS), čije su značajke hipertermija, rigiditet mišića, autonomna nestabilnost, promijenjena svijest i povišene razine kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. U tom se slučaju mora prekinuti primjena lijeka OKEDI.
Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima
Liječnici moraju procijeniti rizike u odnosu na koristi kad propisuju OKEDI bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewyjevim tjelešcima. Parkinsonova bolest može se pogoršati uz risperidon. Rizik od malignog neuroleptičkog sindroma može biti povećan u obje te skupine bolesnika, kao i osjetljivost na antipsihotike; ti su bolesnici bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Ta se povećana osjetljivost, uz ekstrapiramidalne simptome, može manifestirati konfuzijom, stanjem smanjene svijesti i posturalnom nestabilnošću s čestim padovima.
Hiperglikemija i šećerna bolest
Tijekom liječenja risperidonom zabilježeni su hiperglikemija, šećerna bolest i pogoršanje postojeće šećerne bolesti. U nekim slučajevima, zabilježeno je prethodno povećanje tjelesne težine što može biti predisponirajući čimbenik. Povezanost s ketoacidozom zabilježena je vrlo rijetko i rijetko uz dijabetičku komu. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje prema smjernicama za primjenu antipsihotika. Bolesnike koji se liječe lijekom OKEDI treba pratiti zbog eventualnih simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike sa šećernom bolešću treba redovito pratiti zbog eventualnog pogoršanja kontrole glikemije.
Povećanje tjelesne težine
Zabilježeno je značajno povećanje tjelesne težine uz risperidon. Tjelesnu težinu treba redovito pratiti.
Hiperprolaktinemija
Hiperprolaktinemija je česta nuspojava liječenja risperidonom. Preporučuje se procjena razine prolaktina u plazmi u bolesnika sa znakovima nuspojava koje bi mogle biti povezane s prolaktinom (npr. ginekomastija, menstrualni poremećaji, anovulacija, poremećaj plodnosti, smanjeni libido, erektilna disfunkcija i galaktoreja).
Ispitivanja kulture tkiva upućuju na to da prolaktin može potaknuti rast stanica tumora dojke u ljudi. Iako u kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima dosad nije dokazana jasna povezanost s primjenom antipsihotika, preporučuje se oprez u bolesnika s opterećenom anamnezom. OKEDI treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s već prisutnom hiperprolaktinemijom i onih s tumorima ovisnima o prolaktinu.
Produljenje QT intervala
Produljenje QT intervala vrlo je rijetko zabilježeno. Potreban je oprez kad se risperidon propisuje bolesnicima s kardiovaskularnom bolešću, produljenim QT intervalom u obiteljskoj anamnezi, bradikardijom ili poremećajima ravnoteže elektrolita (hipokalijemijom, hipomagnezemijom) jer to može povećati rizik od aritmogenih učinaka, i kod istodobne primjene lijekova za koje se zna da produljuju QT interval.
Napadaji
OKEDI treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju napadaje ili druga stanja koja mogu sniziti konvulzivni prag.
Prijapizam
Prijapizam se može pojaviti kod liječenja lijekom OKEDI zbog njegovih blokirajućih učinaka na alfa-adrenergičke receptore.
Regulacija tjelesne temperature
Antipsihotici mogu poremetiti sposobnost organizma da snizi unutarnju tjelesnu temperaturu. Savjetuje se odgovarajuća pozornost kad se OKEDI propisuje bolesnicima koji će biti izloženi uvjetima koji mogu pridonijeti povišenju unutarnje tjelesne temperature, npr. naporna tjelovježba, izloženost ekstremno visokim temperaturama, istodobno liječenje terapijom s antikolinergičkim djelovanjem, ili u kojima mogu dehidrirati.
Antiemetički učinak
U pretkliničkim ispitivanjima risperidona opaženo je da ima antiemetički učinak. Taj učinak, ako nastane u ljudi, može prikriti znakove i simptome predoziranja određenim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyeovog sindroma i moždanog tumora.
Venska tromboembolija
Uz primjenu antipsihotika zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene čimbenike rizika za VTE, prije i tijekom liječenja lijekom OKEDI moraju se utvrditi svi mogući čimbenici rizika za VTE i poduzeti preventivne mjere.
Intraoperacijski sindrom meke šarenice
Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) opažen je u bolesnika liječenih risperidonom tijekom operacije katarakte (vidjeti dio 4.8).
IFIS može povećati rizik od očnih komplikacija tijekom i nakon te operacije. Oftalmolog koji izvodi zahvat mora unaprijed biti obaviješten o trenutnoj ili prijašnjoj primjeni lijekova s antagonističkim učinkom na alfa 1a-adrenergičke receptore. Moguća korist od prestanka terapije alfa 1-blokatorima prije operacije katarakte nije ustanovljena i mora se procijeniti u odnosu na rizik od prekida terapije antipsihotikom.
Preosjetljivost
Iako podnošljivost oralnog risperidona treba utvrditi prije početka liječenja bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni risperidonom, u bolesnika koji su prethodno podnosili oralni risperidon zabilježene su rijetke anafilaktičke reakcije tijekom iskustva s parenteralnim risperidonom nakon njegova stavljanja u promet. Ako nastanu reakcije preosjetljivosti, mora se prekinuti primjenu lijeka OKEDI i uvesti opće, klinički odgovarajuće potporne mjere, a bolesnika pratiti do povlačenja znakova i simptoma.
Rekonstitucija i primjena
U slučaju nepravilno provedene rekonstitucije može doći do izostanka djelotvornosti (vidjeti
dijelove 4.2 i 6.6).
Potrebno je paziti da se izbjegne nehotična injekcija lijeka OKEDI u krvnu žilu ili potkožno tkivo. Ako se lijek OKEDI primijeni intravenski, zbog njegovih karakteristika očekuje se da će se odmah stvrdnuti i začepiti iglu. Posljedično tome na mjestu primjene injekcije može nastati krvarenje. U slučaju da se primijeni supkutano, injekcija može biti bolnija i očekuje se sporije oslobađanje risperidona.
Ako se doza pogrešno primijeni intravenskim ili supkutanim putem, ne treba je ponovno dati jer je teško procijeniti kolika je posljedična izloženost lijeku. Bolesnika treba pažljivo pratiti i liječiti na klinički odgovarajući način do sljedeće injekcije lijeka OKEDI primijenjene prema rasporedu za 28-dnevni interval.
Interakcije lijeka OKEDI s drugim istodobno primijenjenim lijekovima nisu sustavno procijenjene. Podaci o interakcijama navedeni u ovom dijelu temelje se na ispitivanjima oralnog risperidona.
Interakcije povezane s farmakodinamikom
Lijekovi za koje je poznato da produljuju QT interval
Savjetuje se oprez kad se OKEDI propisuje s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, kao što su antiaritmici (npr. kinidin, disopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), triciklički antidepresivi (tj. amitriptilin), tetraciklički antidepresivi (npr. maprotilin), neki antihistaminici, drugi antipsihotici, neki antimalarici (npr. kinin i meflokin), i s lijekovima koji uzrokuju poremećaj ravnoteže elektrolita (hipokalijemiju, hipomagnezemiju), bradikardiju, ili onima koji inhibiraju metabolizam risperidona u jetri. Ovdje su navedeni samo primjeri lijekova i taj popis nije potpun.
Lijekovi s centralnim djelovanjem i alkohol
OKEDI treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s drugim lijekovima s centralnim djelovanjem, uključujući poglavito alkohol, opijate, antihistaminike i benzodiazepine zbog povećanog rizika od sedacije.
Levodopa i agonisti dopamina
OKEDI može imati antagonistički učinak na djelovanje levodope i drugih agonista dopamina. Ako se ta kombinacija smatra potrebnom, osobito u zadnjem stadiju Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu učinkovitu dozu obiju terapija.
Lijekovi s hipotenzivnim učinkom
Klinički značajna hipotenzija opažena je kod istodobne primjene risperidona i antihipertenziva nakon
stavljanja lijeka u promet.
Psihostimulansi
Kombinirana primjena psihostimulansa (npr. metilfenidata) s lijekom OKEDI može dovesti do
ekstrapiramidalnih simptoma nakon promjene jednog ili oba lijeka (vidjeti dio 4.4).
Paliperidon
Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka OKEDI s paliperidonom jer je paliperidon aktivni metabolit risperidona, pa njihova kombinacija može dovesti do aditivne izloženosti djelatnoj tvari.
Interakcije povezane s farmakokinetikom
OKEDI se uglavnom metabolizira putem enzima citokroma P (CYP) 2D6, a u manjoj mjeri putem CYP3A4. I risperidon i njegov aktivni metabolit 9-hidroksirisperidon supstrati su P-glikoproteina (P-gp). Tvari koje mijenjaju aktivnost CYP2D6 ili tvari koje jako inhibiraju ili induciraju aktivnost CYP3A4 i/ili P-gp-a, mogu utjecati na farmakokinetiku aktivnog oblika risperidona.
Jaki inhibitori CYP2D6
Istodobna primjena lijeka OKEDI s jakim inhibitorom CYP2D6 može povećati koncentracije risperidona u plazmi, ali manje njegovog aktivnog oblika. Više doze jakog inhibitora CYP2D6 mogu povećati koncentracije aktivnog oblika risperidona (npr. paroksetin, vidjeti u daljnjem tekstu). Očekuje se da će drugi inhibitori CYP2D6, kao što je kinidin, utjecati na koncentracije risperidona u plazmi na sličan način. Kad se započne ili prekine istodobna primjena paroksetina, kinidina ili drugog jakog inhibitora CYP2D6, osobito u višim dozama, liječnik mora ponovno procijeniti doziranje lijeka OKEDI.
Inhibitori CYP3A4 i/ili P-gp-a
Istodobna primjena lijeka OKEDI s jakim inhibitorom CYP3A4 i/ili P-gp-a može znatno povećati koncentracije aktivnog oblika risperidona u plazmi. Kad se započne ili prekine istodobna primjena itrakonazola ili drugog jakog inhibitora CYP3A4 i/ili P-gp-a, liječnik mora ponovno procijeniti doziranje lijeka OKEDI.
Induktori CYP3A4 i/ili P-gp-a
Istodobna primjena lijeka OKEDI s jakim induktorom CYP3A4 i/ili P-gp-a može smanjiti koncentracije aktivnog oblika risperidona u plazmi. Kad se započne ili prekine istodobna primjena karbamazepina ili drugog jakog induktora CYP3A4 i/ili P-gp-a, liječnik mora ponovno procijeniti doziranje lijeka OKEDI. Učinak induktora CYP3A4 ovisi o vremenu pa može biti potrebno najmanje 2 tjedna da se postigne najjači učinak nakon početka primjene. Suprotno tome, nakon prekida primjene može trebati najmanje 2 tjedna da se indukcija CYP3A4 smanji.
Lijekovi koji se u visokom postotku vežu za proteine
Kad se risperidon uzima zajedno s lijekovima koji se u visokom postotku vežu za proteine, nema klinički značajnog istiskivanja nijednog lijeka s mjesta vezanja za proteine.
Kad se istodobno primjenjuju drugi lijekovi, potrebno je za odgovarajući lijek provjeriti informacije o putu njegova metaboliziranja i mogućoj potrebi da se prilagodi doza.
Primjeri
U nastavku su navedeni primjeri lijekova koji mogu potencijalno ući u interakciju ili za koje se pokazalo da ne ulaze u interakciju s risperidonom:
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku risperidona
Antibiotici:
-
Eritromicin, umjereni inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp-a, ne mijenja farmakokinetiku
risperidona i njegovog aktivnog metabolita.
-
Rifampicin, jaki induktor CYP3A4 i induktor P-gp-a, smanjuje koncentracije aktivnog oblika lijeka u plazmi.
Inhibitori kolinesteraze:
-
Donepezil i galantamin, oba supstrati CYP2D6 i CYP3A4, ne pokazuju klinički značajan učinak na farmakokinetiku risperidona i njegovog aktivnog metabolita.
Antiepileptici:
-
Pokazalo se da karbamazepin, jaki induktor CYP3A4 i induktor P-gp-a, smanjuje koncentracije aktivnog oblika lijeka u plazmi. Slični se učinci mogu opaziti, primjerice, s fenitoinom i fenobarbitalom, koji također induciraju jetreni enzim CYP3A4 kao i P-glikoprotein.
-
Topamirat je umjereno smanjio bioraspoloživost risperidona, ali ne i aktivnog oblika lijeka.
Stoga nije vjerojatno da je ova interakcija klinički značajna.
Antimikotici:
-
Itrakonazol, jaki inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp-a, u dozi od 200 mg na dan povećao je koncentracije aktivnog oblika lijeka u plazmi za približno 70% pri dozama risperidona od 2 do 8 mg na dan.
-
Ketokonazol, jaki inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp-a, u dozi od 200 mg na dan povećao je koncentracije risperidona u plazmi i smanjio koncentracije 9-hidroksirisperidona u plazmi.
Antipsihotici:
-
Fenotiazini mogu povećati koncentracije risperidona u plazmi, ali ne i koncentracije aktivnog
oblika lijeka.
Antivirotici:
-
Inhibitori proteaze: Nema dostupnih podataka iz službenih ispitivanja, međutim, s obzirom na to da je ritonavir jaki inhibitor CYP3A4 i slabi inhibitor CYP2D6, ritonavir i ritonavirom pojačani inhibitori proteaze potencijalno povećavaju koncentracije aktivnog oblika risperidona.
Beta-blokatori:
-
Neki beta-blokatori mogu povećati koncentracije risperidona u plazmi, ali ne i koncentracije
aktivnog oblika lijeka.
Blokatori kalcijevih kanala:
-
Verapamil, umjereni inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp-a, povećava koncentracije risperidona i
aktivnog oblika lijeka u plazmi.
Gastrointestinalni lijekovi:
-
Antagonisti H2-receptora: cimetidin i ranitidin, oba slabi inhibitori CYP2D6 i CYP3A4, povećali su bioraspoloživost risperidona, ali samo granično bioraspoloživost aktivnog oblika lijeka.
SSRI-jevi i triciklički antidepresivi:
-
Fluoksetin, jaki inhibitor CYP2D6, povećava koncentraciju risperidona u plazmi, ali manje onu
aktivnog oblika lijeka.
-
Paroksetin, jaki inhibitor CYP2D6, povećava koncentracije risperidona u plazmi, ali pri dozama do 20 mg na dan, manje one aktivnog oblika lijeka. Međutim, više doze paroksetina mogu povisiti koncentracije aktivnog oblika risperidona.
-
Triciklički antidepresivi mogu povećati koncentracije risperidona u plazmi, ali ne i one aktivnog oblika lijeka. Amitriptilin ne utječe na farmakokinetiku risperidona ili aktivnu frakciju tog antipsihotika.
-
Sertralin, slabi inhibitor CYP2D6, i fluvoksamin, slabi inhibitor CYP3A4, u dozama do 100 mg na dan, nisu povezani s klinički značajnim promjenama koncentracija aktivnog oblika risperidona. Međutim, doze sertralina ili fluvoksamina više od 100 mg na dan mogu povećati koncentracije aktivnog oblika risperidona.
Učinci risperidona na farmakokinetiku drugih lijekova
Antiepileptici:
-
Risperidon ne pokazuje klinički značajan učinak na farmakokinetiku valproata ili topamirata. Antipsihotici:
-
Aripiprazol, supstrat CYP2D6 i CYP3A4: risperidon u tabletama ili injekciji nije utjecao na ukupnu farmakokinetiku aripiprazola i njegova aktivnog metabolita, dehidroaripiprazola.
Glikozidi digitalisa:
-
Risperidon ne pokazuje klinički značajan učinak na farmakokinetiku digoksina.
Litij:
-
Risperidon ne pokazuje klinički značajan učinak na farmakokinetiku litija.
Istodobna primjena risperidona s furosemidom
Vidjeti dio 4.4 za povećani mortalitet starijih bolesnika s demencijom koji istodobno primaju furosemid.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni risperidona u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
U novorođenčadi koja je bila izložena antipsihoticima (uključujući risperidon) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće postoji rizik od nuspojava uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome ustezanja koji nakon porođaja mogu varirati po težini i trajanju. Zabilježeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Posljedično, novorođenčad je potrebno pažljivo pratiti.
OKEDI se ne smije primjenjivati za vrijeme trudnoće ako to nije neophodno.
Dojenje
Fizikalno-kemijski podaci upućuju na to da se risperidon/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom OKEDI uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Risperidon povisuje razinu prolaktina. Hiperprolaktinemija može suprimirati hipotalamički GnRH, dovodeći do smanjenog izlučivanja gonadotropina iz hipofize. To, pak, može inhibirati reproduktivnu funkciju zbog smanjene gonadalne steroidogeneze i u bolesnica i u bolesnika.
U nekliničkim ispitivanjima nisu opaženi važni učinci.
OKEDI malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog potencijalnih učinaka na živčani i vidni sustav (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju strojevima dok se ne utvrdi koliko su podložni takvom učinku.
Sažetak profila sigurnosti
Najčešće nuspojave lijeka zabilježene u kliničkom ispitivanju faze III bile su: povišen prolaktin u krvi (11,7%), hiperprolaktinemija (7,2%), akatizija (5,5%), glavobolja (4,8%), somnolencija (4,1%), povećanje tjelesne težine (3,8%), bol na mjestu primjene injekcije (3,1%) i omaglica (3,1%).
Tablični popis nuspojava
U nastavku slijede sve nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i iskustvu s risperidonom nakon njegova stavljanja u promet, prema kategorijama učestalosti procijenjenima u kliničkim ispitivanjima risperidona.
Upotrijebljeni su sljedeći pojmovi i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | |||||
| Učestalost | ||||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato | |
| Infekcije i | pneumonija, | infekcija dišnog | infekcija | |||
| infestacije | bronhitis, | sustava, cistitis, | ||||
| infekcija | infekcija oka, | |||||
| gornjih dišnih | tonzilitis, | |||||
| puteva, | onihomikoza, | |||||
| sinusitis, | celulitis kao | |||||
| infekcija | lokalizirana | |||||
| mokraćnog | infekcija, virusna | |||||
| sustava, | infekcija, | |||||
| infekcija uha, | akarodermatitis | |||||
| influenca | ||||||
| Poremećaji | neutropenija, | agranulocitoza | ||||
| krvi i | smanjeni broj | c | ||||
| limfnog | leukocita, | |||||
| sustava | trombocitopenija, | |||||
| anemija, sniženi | ||||||
| hematokrit, | ||||||
| povećan broj | ||||||
| eozinofila | ||||||
| Poremećajiimunološkog sustava | preosjetljivost | anafilaktičkareakcijac | ||||
| Endokrini poremećaji | hiperprolaktinemijaa | neodgovarajuć e izlučivanje antidiuretskog hormona,glikozurija | ||||
| Poremećaji | povećana | šećerna bolestb, | otrovanje | dijabetička | ||
| metabolizma | tjelesna težina, | hiperglikemija, | vodomc, | ketoacidoza | ||
| i prehrane | pojačan apetit, | polidipsija, | hipoglikemija, | |||
| smanjeni apetit | smanjena tjelesna | hiperinzulinem | ||||
| težina, anoreksija, | ijac | |||||
| povišen kolesterol | ||||||
| u krvi, povišeni | ||||||
| trigliceridi u krvi | ||||||
| Psihijatrijski | nesanicad | poremećaj | manija, stanje | katatonija, | ||
| poremećaji | spavanja, | konfuzije, | somnambuliza | |||
| agitacija, | smanjeni libido, | m, poremećaj | ||||
| depresija, | nervoza, noćne | hranjenja | ||||
| anksioznost | more | povezan sa | ||||
| spavanjem, | ||||||
| afektivna | ||||||
| tupost, | ||||||
| anorgazmija | ||||||
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | |||||
| Učestalost | ||||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato | |
| Poremećaji živčanog sustava | parkinsoni zamd, glavobolja | sedacija/somno lencija, akatizijad, distonijad, omaglica, diskinezijad, tremor | tardivna diskinezija, cerebralna ishemija, gubitak svijesti, konvulzijad, sinkopa, psihomotorička hiperaktivnost, poremećaj ravnoteže, poremećena koordinacija, posturalna omaglica, poremećaj pozornosti, dizartrija, disgeuzija, hipoestezija,parestezija | maligni neuroleptički sindrom, cerebrovaskula rni poremećaj, dijabetička koma, titubacija glave, izostanak odgovora na podražaje, snižena razina svijesti | ||
| Poremećaji oka | zamagljen vid,konjunktivitis | fotofobija, suho oko, pojačano suzenje, hiperemija očiju | glaukom, poremećaj očnih pokreta, kolutanje očima, krastice na rubovima vjeđa, sindrom meke šarenice (intraoperacijski)c | |||
| Poremećaji uha ilabirinta | vrtoglavica, tinitus, bol u uhu | |||||
| Srčani poremećaji | tahikardija | atrijska fibrilacija, atrioventrikularni blok, poremećaj provodnog sustava srca, produljeni QT interval na elektrokardiogram u, bradikardija, abnormalni elektrokardiogram, palpitacije | sinusna aritmija | |||
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | hipotenzija, ortostatska hipotenzija,navale crvenila | plućna embolija, venskatromboza | |||
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | |||||
| Učestalost | ||||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | dispneja, faringolaringea lni bol, kašalj, nosna kongestija | kongestija dišnog sustava, piskanje pri disanju, epistaksa | sindrom apneje u snu, hiperventilacij a, krepitacije pluća, aspiracijska pneumonija, plućna kongestija, disfonija, respiratorniporemećaj | |||
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenu, nelagoda u abdomenu, povraćanje, mučnina, konstipacija, proljev, dispepsija, suha usta,zubobolja | fekalna inkontinencija, fekalom, gastroenteritis, disfagija, flatulencija | pankreatitis, opstrukcija crijeva, otečeni jezik, heilitis | ileus | ||
| Poremećaji jetre i žuči | povišene vrijednosti transaminaza, povišene vrijednostigama-glutamiltran sferaze, povišene vrijednosti jetrenih enzima | žutica | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip, eritem | urtikarija, pruritus, alopecija, hiperkeratoza, ekcem, suha koža, promjena boje kože, akne, seboroičnic dermatitis, kožni poremećaj, kožnalezija | izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, prhut | angioedem | Stevens- Johnsonov sindrom/tok si čna epidermalna nekrolizac | |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | |||||
| Učestalost | ||||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićni grčevi, mišićno- koštani bol, bol u leđima, artralgija | povišena vrijednost kreatin fosfokinaze u krvi, poremećeno držanje, ukočenost zglobova, oticanje zglobova, slabost mišića, bol u vratu | rabdomioliza | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | inkontinencijamokraće | polakiurija, retencija mokraće, dizurija | ||||
| Stanja vezana uz trudnoću, babinje iperinatalno razdoblje | novorođenački sindrom ustezanja od lijekac | |||||
| Poremećaji reproduktiv nog sustava i dojki | erektilna disfunkcija, poremećaj ejakulacije, amenoreja, menstrualni poremećajd, ginekomastija, galaktoreja, seksualna disfunkcija, bol u dojkama, nelagoda u dojkama,vaginalni iscjedak | prijapizamc, kašnjenje menstruacije, nabreklost dojki, povećanje dojki, iscjedak iz dojke | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | edemd, pireksija, bol u prsištu, astenija, umor, bol | edem lica, zimica, povišena tjelesna temperatura, poremećeni hod, žeđ, nelagoda u prsnom košu, malaksalost, abnormalno osjećanje, nelagoda | hipotermija, snižena tjelesna temperatura, hladne okrajine, sindrom ustezanja od lijeka, induracijac | |||
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | |||||
| Učestalost | ||||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato | |
| Ozljede, trovanja i proceduraln e komplikacije | pad, bol na mjestu primjene injekcije, otok na mjestu primjeneinjekcije | bol tijekom postupka, nelagoda na mjestu primjene injekcije, eritem na mjestuprimjene injekcije | ||||
| a Hiperprolaktinemija može u nekim slučajevima dovesti do ginekomastije, menstrualnih poremećaja, amenoreje, anovulacije, galaktoreje, poremećaja plodnosti, smanjenog libida, erektilne disfunkcije.b U placebom kontroliranim ispitivanjima šećerna bolest zabilježena je u 0,18% ispitanika liječenih risperidonom u usporedbi sa stopom od 0,11% u skupini koja je primala placebo. Ukupna incidencija u svim kliničkim ispitivanjima bila je 0,43% u svih ispitanika liječenih risperidonom.c Nije opaženo u kliničkim ispitivanjima risperidona, ali je opaženo u iskustvu s risperidonom nakon stavljanjalijeka u promet.d Može nastati ekstrapiramidalni poremećaj. Parkinsonizam (hipersekrecija sline, mišićno-koštana ukočenost, parkinsonizam, slinjenje, rigiditet s efektom zupčanika, bradikinezija, hipokinezija, lice poput maske, napetost mišića, akinezija, nuhalni rigiditet, rigiditet mišića, parkinsonski hod i abnormalni glabelarni refleks, parkinsonski tremor u mirovanju), akatizija (akatizija, nemir, hiperkinezija i sindrom nemirnih nogu), tremor, diskinezija (diskinezija, trzanje mišića, koreoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija. Distonija uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne kontrakcije mišića, kontrakture mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, facijalni grč, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus. Treba napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji nisu nužno ekstrapiramidalnog podrijetla. Nesanica uključuje nesanicu na početku sna, nesanicu sredinom sna. Konvulzija uključuje grand mal konvulzije. Menstrualni poremećaj uključuje neredovitu menstruaciju, oligomenoreju.Edem uključuje generalizirani edem, periferni edem, tjestasti edem. | ||||||
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Najčešće zabilježena nuspojava povezana s mjestom primjene injekcije bila je bol. U ispitivanju faze III, 14 od 386 bolesnika (3,6%) prijavilo je 18 događaja bolnih reakcija na injekciju nakon
2827 injekcija (0,6%) lijeka OKEDI. Većina tih reakcija bila je blage do umjerene težine. Ispitanikova procjena bola na mjestu primjene injekcije pomoću vizualno-analogne ljestvice pokazala je tendenciju smanjenja učestalosti i intenziteta s vremenom.
Srčani poremećaji
Sindrom posturalne ortostatske hipotenzije
Učinci skupine lijekova
Nakon stavljanja risperidona u promet prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi ventrikularnih aritmija zbog produljenja QT intervala (ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija), iznenadna smrt, srčani arest i torsade de pointes.
Venska tromboembolija
Uz antipsihotike zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze (učestalost nepoznata).
Promjene u tjelesnoj težini
Podaci iz 12-tjednog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja pokazuju da je srednja vrijednost povećanja tjelesne težine u odnosu na početnu bila 1,4 kg (od -8 do 18 kg), 0,8 kg (od -8 do 47 kg) i 0,2 kg (od -12 do 18 kg) nakon liječenja lijekom OKEDI 75 mg, OKEDI 100 mg odnosno placebom.
Dodatne informacije o posebnim populacijama
Pedijatrijski bolesnici
Nema informacija o djelotvornosti i sigurnosti lijeka OKEDI u djece.
Stariji bolesnici
Postoje ograničene informacije o djelotvornosti i sigurnosti lijeka OKEDI u starijih bolesnika sa shizofrenijom ili demencijom. U kliničkim ispitivanjima oralnog risperidona, zabilježene su tranzitorna ishemijska ataka i cerebrovaskularni inzult s učestalošću od 1,4% odnosno 1,5% u starijih bolesnika s demencijom u odnosu na drugu odraslu populaciju. Osim toga, sljedeće nuspojave bile su zabilježene učestalošću ≥ 5% u starijih bolesnika s demencijom i najmanje dvostruko češće nego u drugih odraslih populacija: infekcija mokraćnog sustava, periferni edemi, letargija i kašalj.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Općenito su zabilježeni znakovi i simptomi bili posljedica pojačanih poznatih farmakoloških učinaka risperidona. Uključuju omamljenost i sedaciju, tahikardiju i hipotenziju i ekstrapiramidalne simptome. Kod predoziranja zabilježeni su produljenje QT intervala i konvulzije. Torsade de pointes zabilježene su u vezi s kombiniranim predoziranjem risperidonom i paroksetinom.
U slučaju akutnog predoziranja potrebno je razmotriti moguće predoziranje s više lijekova. Liječenje
Potrebno je uspostaviti i održati prohodnost dišnih puteva te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju. Kardiovaskularno praćenje treba započeti odmah i mora uključivati kontinuirani elektrokardiografski nadzor kako bi se otkrile moguće aritmije.
Ne postoji specifični antidot za OKEDI, stoga treba uvesti odgovarajuće potporne mjere. Hipotenziju i cirkulacijski kolaps treba liječiti uvođenjem odgovarajućih mjera kao što je primjena intravenskih otopina i/ili simpatomimetičkih lijekova. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma, potrebno je primijeniti antikolinergičke lijekove. Pažljiv medicinski nadzor i praćenje treba nastaviti do oporavka bolesnika.
Farmakološka svojstva - OKEDI 75 mg
Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, ostali antipsihotici, ATK oznaka: N05AX08. Mehanizam djelovanja
Risperidon je selektivni monoaminergički antagonist jedinstvenih svojstava. Ima visoki afinitet prema serotoninergičkim 5-HT2 i dopaminergičkim D2 receptorima. Risperidon se veže i za alfa1- adrenergičke receptore i, nižim afinitetom, za H1-histaminergičke i alfa2-adrenergičke receptore.
Risperidon nema afinitet prema kolinergičkim receptorima. Iako je risperidon jaki D2 antagonist, za koji se smatra da poboljšava pozitivne simptome shizofrenije, uzrokuje manju depresiju motoričkih
aktivnosti i indukciju katalepsije nego klasični antipsihotici. Uravnoteženi centralni antagonizam serotonina i dopamina može smanjiti sklonost ekstrapiramidalnim nuspojavama i proširiti terapijsko djelovanje na negativne i afektivne simptome shizofrenije.
Farmakodinamički učinci
Klinička djelotvornost
Djelotvornost lijeka OKEDI (75 mg i 100 mg) u liječenju shizofrenije u odraslih ustanovljena je u jednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III na usporednim skupinama. U ispitivanje su primljeni bolesnici s akutnom egzacerbacijom ili relapsom shizofrenije (DSM-5 kriteriji) čiji je rezultat na Ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma (engl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) na početku ispitivanja bio 80-120 bodova. Na probirnom pregledu, svi bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni risperidonom dobili su oralni risperidon koji su morali uzimati u dozi od 2 mg na dan tijekom 3 dana kako bi se osiguralo da neće biti reakcija preosjetljivosti prije ispitivanja. Bolesnici koji su prethodno bili liječeni risperidonom nisu dobili oralni risperidon na probiru i oni su nakon randomizacije odmah počeli s lijekom OKEDI (75 mg ili 100 mg) ili placebom. Četristo trideset i osam (438) bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primila 3 intramuskularne doze lijeka OKEDI (75 mg ili 100 mg) ili skupinu koja je primala placebo svakih 28 dana. Srednja vrijednost dobi bolesnika bila je 42,0 (SD: 11,02) godine. Nisu bili uključeni bolesnici u dobi < 18 godina ili > 65 godina. Terapijske skupine bile su slične po demografskim i drugim početnim karakteristikama. Tijekom ispitivanja nije bila dopuštena nadomjesna primjena oralnog risperidona.
Mjera primarnog ishoda bila je promjena ukupnog rezultata na PANSS-u od početka do kraja ispitivanja (85 dana). Na temelju mjere primarnog ishoda dokazano je statistički značajno poboljšanje uz obje doze lijeka OKEDI, i 75 i 100 mg, u usporedbi s placebom (Tablica 1 i Slika 1). Ti rezultati pokazuju djelotvornost tijekom cijelog trajanja liječenja i poboljšanje u PANSS-u koje je bilo opaženo već 4. dana uz značajno odvajanje od placeba u skupinama koje su primale 100 mg i 75 mg do 8. odnosno 15. dana. Slično ukupnom rezultatu na PANSS-u, rezultati na tri PANSS podljestvice pozitivnih, negativnih i općih psihopatoloških simptoma, također su s vremenom pokazali poboljšanje (smanjenje) u odnosu na početne vrijednosti.
Tablica 1: Srednja vrijednost promjene ukupnog rezultata na ljestvicama PANSS i CGI-S od početka do kraja ispitivanja (85. dan) (mITT populacija)| PlaceboN=132 | OKEDI 75 mgN=129 | OKEDI 100 mgN=129 | |
| PANSS ukupni rezultat(a) | |||
| Srednja vrijednost početnog rezultata (SD) | 96,4 (7,21) | 96,3 (8,47) | 96,1 (8,42) |
| LS srednja vrijednost promjene, 95%CI(a) | -11,0;-14,1 do -8,0 | -24,6;-27,5 do -21,6 | -24,7;-27,7 do -21,6 |
| Terapijska razlika, 95% CI(b) | -13,0;-17,3 do -8,8 | -13,3;-17,6 do -8,9 | |
| p-vrijednost | < 0,0001 | < 0,0001 | |
| CGI-S ukupni rezultat(c) | |||
| Srednja vrijednost početnog rezultata (SD) | 4,9 (0,52) | 5,0 (0,65) | 4,9 (0,48) |
| LS srednja vrijednost promjene, 95%CI(a) | -0,6;-0,8 do -0,4 | -1,3;-1,5 do -1,2 | -1,3;-1,5 do -1,2 |
| Terapijska razlika, 95% CI(b) | -0,7;-1,0 do -0,5 | -0,7;-1,0 do -0,5 | |
| p-vrijednost | < 0,0001 | < 0,0001 | |
a Podaci su analizirani upotrebom metode mješovitog modela s ponovljenim mjerenjima (engl. mixed model repeated measures, MMRM).
b Razlika (OKEDI minus placebo) najmanjih kvadrata srednjih vrijednosti promjene u odnosu na početne, prilagođena metodom Lawrencea i Hunga.
c Na ljestvici Općeg kliničkog dojma - težina (engl. Clinical Global Impression – Severity, CGI-S) kliničaru se postavlja pitanje: „S obzirom na vaše ukupno kliničko iskustvo s ovom određenom populacijom, koliko je bolesnik trenutno duševno bolestan?”. Ocjenjuje se prema sljedećoj 7-stupanjskoj ljestvici: 1=normalan, uopće nije bolestan; 2=granično duševno bolestan; 3=blago bolestan; 4=umjereno bolestan; 5=znatno bolestan; 6=teško bolestan; 7=među najteže bolesnim bolesnicima.
LS srednja vrijednost (SE) promjene PANSS
ukupnog rezultata od početne vrijednosti
0
-8
-16
-24
-32
0 4 8 15 29
Placebo OKEDI 75 mg OKEDI 100 mg
Dan dvostruko slijepog ispitivanja
57 85
naspram placeba
OKEDI
75 mg
OKEDI
100 mg
*** **** **** ****
** **** **** **** ****
** p < 0,01; *** p < 0,001; **** p < 0,0001.
Slika 1: Promjena ukupnog rezultata na ljestvici PANSS u odnosu na početni u pojedinim vremenskim točkama dvostruko slijepe faze ispitivanja (mITT populacija)Ključna mjera sekundarnog ishoda za djelotvornost bila je definirana kao srednja vrijednost promjene rezultata na ljestvici Općeg kliničkog dojma – težina (CGI-S) od početka do 85. dana. Obje terapijske skupine koje su primale OKEDI pokazale su statistički značajno bolje rezultate na ljestvici CGI-S naspram placeba od 8. dana nadalje (smanjenje rezultata od početne vrijednosti -0,4 (0,05)
odnosno -0,6 (0,05) za 75 mg odnosno 100 mg).
Stopa ukupnog odgovora (smanjenje ukupnog rezultata na ljestvici PANSS > 30% i/ili CGI-I 2 „puno bolje“ ili 1 „izrazito bolje“) kod mjere ishoda za OKEDI iznosila je 56% i pokazala se statistički značajnom od 8. i 15. dana nadalje za obje doze u usporedbi s placebom.
Dugoročna (12 mjeseci) djelotvornost lijeka OKEDI procijenjena je u otvorenom produžetku glavnog ispitivanja u 215 bolesnika sa shizofrenijom. U produžetak ispitivanja mogli su se uključiti bolesnici iz dvostruko slijepe faze (bolesnici koji su se prebacili iz drugih skupina) i stabilni bolesnici koji prethodno nisu bili uključeni u ispitivanje (novi bolesnici). Novi bolesnici bili su prebačeni s oralnog risperidona na OKEDI 75 mg ili 100 mg. Djelotvornost se održala tijekom vremena uz stopu relapsa od 10,7% (95% CI, od 6,9% do 15,6%) i stopu remisije od 61,0% (95% CI, od 53,7% do 68,4%).
Risperidon se metabolizira do 9-hidroksirisperidona, koji ima farmakološko djelovanje slično risperidonu (vidjeti Biotransformacija i eliminacija).
Apsorpcija
OKEDI sadrži risperidon u sustavu za isporuku suspenzije koji pokazuje kombinirani proces apsorpcije. Nakon intramuskularne injekcije odmah se oslobađa mala količina lijeka koja u trenutku injekcije odmah osigurava razine u plazmi. Nakon prve vršne koncentracije, srednje vrijednosti koncentracije u plazmi kontinuirano opadaju tijekom 14 dana i zatim se ponovno povisuju i postižu drugu vršnu vrijednost između približno 21. i 24. dana. Nakon druge vršne vrijednosti, koncentracije u plazmi postupno su opadale s vremenom. Suspenzija stvara depo koji osigurava postojanu terapijsku koncentraciju u plazmi koja se održi tijekom intervala od 28 dana.
Nakon jedne i.m. injekcije lijeka OKEDI 75 i 100 mg, srednja vrijednost koncentracije aktivnog oblika lijeka od 13 ± 9 odnosno 29 ± 13 ng/ml postignuta je 2 sata nakon primjene. Koncentracije aktivnog oblika lijeka u plazmi bile su 17 ± 8 odnosno 21 ± 17 ng/ml mjesec dana nakon primjene, a u većine bolesnika lijek je bio potpuno eliminiran 75 dana nakon primjene, uz vrijednosti aktivnog oblika lijeka niže od 1 ng/ml.
Srednja vrijednost najnižih koncentracija u plazmi (Ctrough) i srednja vrijednost najviših koncentracija u plazmi (Cmax) aktivnog oblika lijeka nakon ponovljenih intramuskularnih injekcija lijeka OKEDI prikazane su u Tablica 2.
Tablica 2: Ctrough i Cmax aktivnog oblika lijeka nakon ponovljenih intramuskularnih injekcija lijeka OKEDI
| Doza | Ctrough (SD) ng/ml | Cmax (SD) ng/ml |
| 75 mg(a) | 17,6 | 35,9 |
| 100 mg(b) | 28,9 (13,7) | 69,7 (27,8) |
a Sažeti prikaz simulirane procjene farmakokinetičkih varijabli nakon 3. doze lijeka OKEDI 75 mg pomoću modela populacijske farmakokinetike.
b Sažeti statistički prikaz farmakokinetičkih varijabli nakon 4. doze lijeka OKEDI 100 mg iz kliničkog ispitivanja višekratnih doza.
SD: standardna devijacija
Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u tipičnog ispitanika postignute su nakon prve doze.
Prosječna izloženost u stanju dinamičke ravnoteže bila je slična kod primjene injekcije u deltoidni i
glutealni mišić.
Distribucija
Risperidon se brzo distribuira. Volumen distribucije je 1-2 l/kg. U plazmi je risperidon vezan za
albumin i alfa1-kiseli glikoprotein. Vezanje risperidona za proteine u plazmi je 90%, a
9-hidroksirisperidona 77%. Biotransformacija i eliminacija
CYP2D6 metabolizira risperidon do 9-hidroksirisperidona, koji ima farmakološko djelovanje slično risperidonu. Risperidon i 9-hidroksirisperidon čine aktivne oblike lijeka. CYP2D6 pokazuje genski polimorfizam. Brzi CYP2D6 metabolizatori brzo pretvaraju risperidon u 9-hidroksirisperidon, dok ga spori CYP2D6 metabolizatori pretvaraju puno sporije. Iako brzi metabolizatori imaju niže koncentracije risperidona i više koncentracije 9-hidroksirisperidona nego spori metabolizatori, nakon jednokratne i višekratnih doza farmakokinetika risperidona i 9-hidroksirisperidona kombinirano (tj. aktivnog oblika lijeka) u brzih metabolizatora slična je onoj u sporih CYP2D6 metabolizatora.
Drugi put metaboliziranja risperidona je N-dealkilacija. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su da klinički značajne koncentracije risperidona ne dovode do znatne inhibicije metabolizma lijekova koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Jedan tjedan nakon primjene, 70% doze izluči se u mokraći, a 14% u stolici. U mokraći risperidon i 9-hidroksirisperidon čine 35-45% doze. Ostatak su neaktivni metaboliti. Nakon peroralne primjene u psihotičnih bolesnika, risperidon se eliminira uz poluvrijeme od približno 3 sata. Poluvrijeme eliminacije 9-hidroksirisperidona i aktivnog oblika lijeka iznosi 24 sata.
Aktivni oblik lijeka eliminira se u roku od 75 dana nakon primjene lijeka OKEDI, uz vrijednosti
aktivnog oblika lijeka niže od 1 ng/ml u većine bolesnika.
OKEDI injekcije naspram oralnog risperidona
Početne razine lijeka OKEDI u plazmi bile su unutar raspona izloženosti opaženog kod primjene
3-4 mg oralnog risperidona. Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene lijeka OKEDI 100 mg u usporedbi s 4 mg oralnog risperidona bila je 39% veća za AUC i 32% za Cmax i bila je slična za Cmin. Simulacije na temelju modela populacijske farmakokinetike pokazuju da je izloženost lijeku OKEDI 75 mg slična izloženosti 3 mg oralnog risperidona u stanju dinamičke ravnoteže.
Kod prebacivanja s oralnog risperidona na lijek OKEDI predviđa se izloženost aktivnom obliku lijeka
u sličnom rasponu, uključujući vršne koncentracije. Linearnost/nelinearnost
Utvrđeno je da je farmakokinetika lijeka OKEDI linearna i proporcionalna dozi pri dozama od 75 i
100 mg.
Starije osobe
OKEDI nije sustavno ispitan u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2). Oštećenje bubrežne funkcije
OKEDI nije sustavno ispitan u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Pokazalo se da je u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 60 do 89 ml/min) koji su primili OKEDI izloženost aktivnom obliku lijeka slična kao u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.
Nema dostupnih podataka kod umjereno teške ili teške bubrežne bolesti. Oštećenje jetrene funkcije
OKEDI nije sustavno ispitan u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.
Indeks tjelesne mase (ITM)
Simulacije populacijske farmakokinetike pokazale su moguće povišenje koncentracija lijeka OKEDI u plazmi u pretilih ili morbidno pretilih žena u usporedbi s bolesnicama normalne tjelesne težine, bez značajnih kliničkih posljedica.
Spol, etnicitet i pušenje
Populacijska farmakokinetička analiza nije otkrila nikakav vidljiv utjecaj spola, etničke pripadnosti ili pušenja na farmakokinetiku risperidona ili aktivnog oblika lijeka.
Farmaceutski podaci - OKEDI 75 mg
Napunjena štrcaljka s praškom
poli(D,L-laktid-ko-glikolid) Napunjena štrcaljka s otapalom
dimetilsulfoksid
Čuvati na temperaturi ispod 30 ºC.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Napunjena štrcaljka s praškom
Štrcaljka od cikličkog olefinskog polimera s kapicom na mlaznici i čepom klipa od klorobutilne gume prekrivenim politetrafluoretilenom.
Napunjena štrcaljka s otapalom
Štrcaljka od cikličkog olefinskog polimera s kapicom na vrhu od klorobutilne gume i čepom klipa od bromobutilne gume prekrivenim etilentetrafluoretilen kopolimerom.
Doze se razlikuju prema boji oslonca za prste na napunjenoj štrcaljki s otapalom, 100 mg (plava) i 75 mg (crvena).
Otapalo za rekonstituciju isporučuje se u sljedećim jačinama doze:
-
napunjena štrcaljka s otapalom koja sadrži 0,383 ml dimetilsulfoksida (otapalo za OKEDI 75 mg)
-
napunjena štrcaljka s otapalom koja sadrži 0,490 ml dimetilsulfoksida (otapalo za OKEDI 100 mg).
Jedna kutija lijeka OKEDI sadrži:
-
vrećicu od aluminijske folije s jednom napunjenom štrcaljkom koja sadrži prašak i vrećicom sa silikagelom kao sredstvom za sušenje
-
vrećicu od aluminijske folije s jednom napunjenom štrcaljkom koja sadrži otapalo i vrećicom sa silikagelom kao sredstvom za sušenje
-
jednu sterilnu iglu za injekciju duljine 5,1 cm (0,90 x 51 mm [20G]) sa sigurnosnim štitnikom
koja se upotrebljava za glutealnu primjenu
-
jednu sterilnu iglu za injekciju duljine 2,5 cm (0,80 x 25 mm [21G]) sa sigurnosnim štitnikom
koja se upotrebljava za deltoidnu primjenu.
i druga rukovanja lijekom VAŽNE INFORMACIJE
-
Samo za intramuskularnu primjenu.
-
Injekciju se daje bolesniku odmah nakon rekonstitucije.
-
Priložene su dvije sterilne igle sa sigurnosnim štitnikom za primjenu u deltoidno i glutealno područje. Odabrat ćete jednu prije primjene.
-
Prije primjene pročitajte sve upute. Potpune upute za primjenu i rukovanje lijekom OKEDI nalaze se u uputi o lijeku (vidjeti Upute za zdravstvene radnike).
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.