Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori proteinske kinaze, ATK oznaka: L01EL02.

Mehanizam djelovanja

Akalabrutinib je selektivan inhibitor Brutonove tirozinske kinaze (BTK). BTK je molekula koja sudjeluje u signalizaciji putem B-staničnih antigenskih receptora i citokinskih receptora. U B-stanicama, signalizacija u kojoj sudjeluje BTK zaslužna je za preživljenje i proliferaciju B-stanica i neophodna je za staničnu adheziju, migraciju i kemotaksiju.

Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit (ACP-5862) kovalentnom se vezom vezuju za cisteinski ostatak na aktivnom mjestu BTK-a i tako dovode do ireverzibilne inaktivacije BTK-a uz minimalnu interakciju s elementima izvan ciljnog mjesta.

Farmakodinamički učinci

Kod bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica koji su primali dozu akalabrutiniba od 100 mg dvaput na dan medijan zauzetosti BTK-a aktivnih mjesta (BTK occupancy) u stanju dinamičke ravnoteže, koji je iznosio ≥ 95% u perifernoj krvi, održao se tijekom 12 sati, a rezultat toga bila je inaktivacija BTK-a tijekom cijelog preporučenog intervala doziranja.

Elektrofiziologija srca

Učinak akalabrutiniba na QTc interval ocjenjivao se kod 46 zdravih muškaraca i žena u randomiziranom, dvostruko slijepom, temeljitom ispitivanju učinaka na QT interval u kojima su se koristili placebo i pozitivne kontrole. Kad se primjenjivao u supraterapijskim dozama koje su bile četverostruko veće od maksimalne preporučene doze, Calquence nije produljio QT/QTc interval u klinički značajnoj mjeri

(≤ 10 ms) (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.3). Klinička djelotvornost i sigurnost

Bolesnici s prethodno neliječenim KLL-om

Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom

Sigurnost i djelotvornost lijeka Calquence u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom kod prethodno neliječenog KLL-a ocjenjivale su se u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (ELEVATE-TN) koje je obuhvatilo 535 bolesnika. Bolesnici su primali Calquence plus obinutuzumab, Calquence u monoterapiji ili obinutuzumab plus klorambucil. U ispitivanje ELEVATE-TN bili su uključeni bolesnici u dobi od 65 ili više godina i oni u dobi od 18 do 65 godina s drugim istodobnim medicinskim stanjima. Njih 27,9% imalo je klirens kreatinina (engl. creatinine clearance, CrCl) < 60 ml/min. Među bolesnicima mlađima od 65 godina, kod njih 16,1% medijan rezultata na ljestvici za kumulativnu ocjenu bolesti kod starijih bolesnika (engl. Cumulative Illness Rating Scale- Geriatric, CIRS-G) iznosio je 8. Bolesnici uključeni u ispitivanje mogli su primati antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od sljedeće 3 skupine:

• Calquence plus obinutuzumab (Calquence+G): Calquence se primjenjivao u dozi od 100 mg dvaput na dan od 1. dana 1. ciklusa pa sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Obinutuzumab se primjenjivao od 1. dana 2. ciklusa tijekom maksimalno 6. ciklusa liječenja. Obinutuzumab se primjenjivao u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana (100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana) te

  8. i 15. dana 2. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg 1. dana 3. – 7. ciklusa liječenja. Svaki je ciklus

  trajao 28 dana.

• Calquence u monoterapiji: Calquence se primjenjivao u dozi od 100 mg dvaput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

• Obinutuzumab plus klorambucil (GClb): Obinutuzumab i klorambucil primjenjivali su se tijekom maksimalno 6 ciklusa liječenja. Obinutuzumab se primjenjivao u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana

(100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana) te 8. i 15. dana 1. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg 1. dana 2. –

Bolesnici su bili stratificirani prema statusu delecije 17p (prisutna naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 naspram 2) i geografskoj regiji (Sjeverna Amerika i Zapadna Europa naspram ostalih). Nakon potvrđene progresije bolesti 45 bolesnika koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala GClb prešlo je na Calquence u monoterapiji. U Tablici 6 sažeto su prikazane početne demografske značajke i značajke bolesti u ispitivanoj populaciji.

Tablica 6. Početne značajke bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om u ispitivanju ELEVATE-TN

FISH = fluorescentna in situ hibridizacija

Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u skupini koja je primala Calquence+G u odnosu na onu koja je primala GClb prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju kriterija Međunarodne radne skupine za kroničnu limfocitnu leukemiju (engl. International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) iz 2008. godine, uzimajući u obzir obrazloženje za limfocitozu povezanu s liječenjem (Cheson, 2012.). Uz medijan od 28,3 mjeseca praćenja, rezultati za PFS prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva ukazali su na statistički značajno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 90% kod prethodno neliječenih bolesnika s KLL-om u skupini koja je primala Calquence+G u odnosu na onu koja je primala GClb.

Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 7.

Tablica 7. Rezultati za djelotvornost prema ocjenama neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva kod bolesnika s KLL-om u ispitivanju ELEVATE-TN

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio) = omjer hazarda; ND = nije dosegnuto; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih stanica; nPR (engl. nodular partial response) = djelomičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR (engl. overall response rate) = stopa ukupnog odgovora; PR (engl. partial response) = djelomičan odgovor.

*Prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva.

†Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

^aMedijan ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) nije dosegnut ni u jednoj od liječenih skupina.

Rezultati za PFS uz Calquence u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez njega bili su dosljedni u svim podskupinama bolesnika, uključujući one s visokorizičnim značajkama. U visokorizičnoj populaciji s KLL-om (delecija 17p, delecija 11q, mutacija gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR za PFS uz Calquence u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez njega u odnosu na obinutuzumab plus klorambucil iznosio je

0,08 (95% CI [0,04; 0,15]) odnosno 0,13 (95% CI [0,08; 0,21]).

Tablica 8. Analiza PFS-a u podskupinama (ispitivanje ELEVATE-TN)

Za dugoročne je podatke medijan praćenja iznosio 58,2 mjeseca za skupinu koja je primala Calquence+G, 58,1 mjesec za skupinu koja je primala Calquence i 58,2 mjeseca za skupinu koja je primala GClb.

Medijan PFS-a prema ocjeni ispitivača nije dosegnut u skupini koja je primala Calquence+G i Calquence u monoterapiji, dok je u skupini koja je primala GClb iznosio 27,8 mjeseci. Na zaključni datum prikupljanja najnovijih podataka ukupno je 72 bolesnika (40,7%) prvotno randomiziranih u skupinu koja je primala GClb prešlo na Calquence u monoterapiji. Medijan ukupnog preživljenja nije dosegnut ni u jednoj od liječenih skupina, a ukupno je zabilježeno 76 smrtnih slučajeva: 18 (10,1%) u skupini koja je primala Calquence+G, 30 (16,8%) u skupini koja je primala Calquence u monoterapiji i 28 (15,8%) u skupini koja je primala GClb.

Tablica 9. Rezultati za djelotvornost prema ocjeni ispitivača kod bolesnika s KLL-om u ispitivanju ELEVATE-TN

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; ND = nije dosegnuto

* 95%-tni interval pouzdanosti utemeljen na procjeni prema Kaplan-Meieru.

†Procjena na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda za omjer hazarda (95% CI) koji je bio stratificiran prema statusu delecije 17p (da ili ne).

Calquence+G

Calquence

GClb

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni ispitivača kod bolesnika s KLL-om u ispitivanju ELEVATE-TN (populacija predviđena za liječenje)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Bolesnici s prethodno neliječenim KLL-om – Terapija s fiksnim trajanjem

Calquence u kombinaciji s venetoklaksom i s obinutuzumabom ili bez njega

Sigurnost i djelotvornost lijeka Calquence u kombinaciji s venetoklaksom i s obinutuzumabom ili bez njega kod prethodno neliječenog KLL-a ocjenjivale su se u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (AMPLIFY) kod 867 bolesnika. Bolesnici su primali Calquence plus venetoklaks, Calquence plus venetoklaks i obinutuzumab ili kemoimunoterapiju prema izboru ispitivača, koja je uključivala ili FCR (fludarabin plus ciklofosfamid plus rituksimab) ili BR (bendamustin plus rituksimab). Ispitivanje AMPLIFY uključivalo je bolesnike s prethodno neliječenim KLL-om bez delecije 17p ili mutacije gena TP53 u dobi od 18 ili više godina. U ovom su ispitivanju bolesnici mogli primati antitrombotike osim varfarina i drugih antagonista vitamina K.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od sljedeće 3 skupine:

• Calquence plus venetoklaks (AV): Calquence se primjenjivao u dozi od 100 mg dvaput na dan od

  1. dana 1. ciklusa tijekom sveukupno 14 ciklusa ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Na 1. dan 3. ciklusa bolesnici su započeli 5-tjednu titraciju doze venetoklaksa, počevši s dozom od 20 mg, koja se zatim tjedno povećavala na 50 mg, 100 mg, 200 mg i u konačnici 400 mg jedanput na dan. Venetoklaks se primjenjivao sveukupno 12 ciklusa. Jedan ciklus trajao je 28 dana.

• Calquence plus venetoklaks plus obinutuzumab (AVO): Calquence se primjenjivao u dozi od

  100 mg dvaput na dan od 1. dana 1. ciklusa tijekom sveukupno 14 ciklusa ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Na 1. dan 3. ciklusa bolesnici su započeli 5-tjednu titraciju doze venetoklaksa, počevši s dozom od 20 mg, koja se zatim tjedno povećavala na 50 mg, 100 mg,

  200 mg i u konačnici 400 mg jedanput na dan. Venetoklaks se primjenjivao sveukupno 12 ciklusa. Obinutuzumab se primjenjivao u dozi od 1000 mg 1. dana ili 1. i 2. dana (100 mg 1. dana, 900 mg

  1. ili 2. dana), 8. dana i 15. dana 2. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg 1. dana svakog ciklusa od

     3. do 7. ciklusa. Jedan ciklus trajao je 28 dana.

• Kemoimunoterapija prema izboru ispitivača (FCR/BR):

  • Fludarabin plus ciklofosfamid plus rituksimab (FCR): Fludarabin (25 mg/m²) i ciklofosfamid (250 mg/m²) primjenjivali su se od 1. do 3. dana svakog ciklusa tijekom naviše 6 ciklusa. Rituksimab se primjenjivao u dozi od 375 mg/m² 1. dana 1. ciklusa, a zatim u dozi od

    500 mg/m² 1. dana svakog ciklusa od 2. do najviše 6. ciklusa. Jedan ciklus trajao je 28 dana.

  • Bendamustin plus rituksimab (BR): Bendamustin se u dozi od 90 mg/m² primjenjivao 1. i

    1. dana svakog ciklusa tijekom najviše 6 ciklusa. Rituksimab se primjenjivao u dozi od 375 mg/m² 1. dana 1. ciklusa, a zatim u dozi od 500 mg/m² 1. dana svakog ciklusa od 2. do najviše 6. ciklusa. Jedan ciklus trajao je 28 dana.

    Bolesnici su bili stratificirani prema dobi (> 65 godina ili ≤ 65 godina), statusu mutacije gena IGHV (mutiran ili nemutiran), stadiju bolesti prema Rai klasifikaciji (visok rizik [≥ 3] ili nizak/umjeren rizik) i geografskoj regiji (Sjeverna Amerika i Zapadna Europa ili ostalo). U Tablici 10 sažeto su prikazane početne demografske značajke i značajke bolesti u ispitivanoj populaciji.

    Tablica 10. Početne značajke bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om u ispitivanju AMPLIFY

    Značajka	AVN=291	AVON=286	FCR/BRN=290
    Dob, godine; medijan (raspon)	61 (31 – 84)	61 (29 – 81)	61 (26 – 86)
    Muškarci, %	61,2	69,2	63,1
    Bijelci, %	91,1	86,7	86,9
    Funkcionalni ECOG status 0 – 1; %	90,0	95,1	90,3
    Medijan vremena od dijagnoze do randomizacije (mjeseci)	28,5	26,1	29,6
    Velika tumorska masa uz limfne čvorove≥ 5 cm; %	38,8	35,0	42,8
    Citogenetska kategorija/FISH; %
    Delecija 11q	17,5	19,6	15,9
    Složen kariotip (≥ 3 aberacije)	15,5	16,1	14,5
    Nemutiran gen IGHV; %	57,4	59,1	59,3
    Stadij bolesti prema Rai klasifikaciji; %
    0	1,0	0,3	1,4
    I	16,2	21,3	21,4
    II	35,7	37,8	33,4
    III	23,7	17,8	20,3
    IV	23,4	22,7	23,4

    Primarna mjera ishoda bio je PFS prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva uz AV u odnosu na kemoimunoterapiju prema izboru ispitivača (FCR/BR) na temelju IWCLL kriterija iz 2018. godine.

    Dodatne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva uz AVO u odnosu na terapiju prema izboru ispitivača (FCR/BR) te OS uz AV u odnosu na terapiju prema izboru ispitivača (FCR/BR) i uz AVO u odnosu na terapiju prema izboru ispitivača (FCR/BR).

    Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 11. Kaplan-Meierova krivulja za PFS prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva prikazana je na Slici 2.

    Tablica 11. Rezultati za djelotvornost kod bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om u ispitivanju AMPLIFY

    	AVN=291	AVON=286	FCR/BRaN=290
    Preživljenje bez progresije bolesti *
    Broj događaja (%)	89 (30,6)	56 (19,6)	95 (32,8)
    Progresija bolesti, n (%)	77 (26,5)	23 (8,0)	66 (22,8)
    Smrtni slučajevi (%)	12 (4,1)	33 (11,5)	29 (10,0)
    Medijan (95% CI), mjeseci	NI (51,1; NI)	NI (NI; NI)	47,6 (43,3; NI)
    HR† (95% CI)	0,65 (0,49; 0,87)	0,42 (0,30; 0,59)	-
    P-vrijednost	0,0038	< 0,0001	-
    Ukupno preživljenjeb
    Smrtni slučajevi (%)	23 (7,9)	37 (12,9)	44 (15,2)
    HR† (95% CI)	0,42 (0,25; 0,70)c	0,75 (0,48; 1,16)	-

    NI = ne može se izračunati; CI = interval pouzdanosti.

    *Prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva.

    †Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

    aPrema izboru ispitivača FCR je bio planiran za 143 bolesnika, a BR za njih 147.

    bPodaci za OS nakon dodatnih 6 mjeseci praćenja od interim analize PFS-a.

    cP-vrijednost nije značajna nakon prilagodbe za multiplicitet.

    Preživljenje bez progresije bolesti (%)

    Slika 2. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva kod bolesnika s KLL-om u ispitivanju AMPLIFY (ITT populacija)

    AV AVO FCR/BR

    Bolesnici pod rizikom

    Mjeseci od randomizacije

    AV AVO FCR/BR

    Bolesnici s KLL-om koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju

    Sigurnost i djelotvornost lijeka Calquence kod relapsnog ili refraktornog KLL-a ocjenjivale su se u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (ASCEND) provedenom kod

    310 bolesnika koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju koja nije uključivala inhibitore proteina

    B-staničnog limfoma 2 (engl. B-cell lymphoma 2, BCL-2) ili inhibitore B-staničnog receptora. Bolesnici su primali Calquence u monoterapiji ili idelalisib plus rituksimab odnosno bendamustin plus rituksimab prema izboru ispitivača. Bolesnici uključeni u ispitivanje smjeli su primati antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.

    Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje jedne od sljedećih terapija:

• Calquence u dozi od 100 mg dvaput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti

• Terapija prema izboru ispitivača:

  • Idelalisib u dozi od 150 mg dvaput na dan u kombinaciji s rituksimabom, koji je primijenjen u dozi od 375 mg/m² i.v. 1. dana prvog ciklusa, nakon čega su slijedile 4 doze od 500 mg/m² i.v. svaka 2 tjedna i još 3 doze primijenjene svaka 4 tjedna (ukupno 8 infuzija)

  • Bendamustin u dozi od 70 mg/m² (1. i 2. dana svakog 28-dnevnog ciklusa) u kombinaciji s rituksimabom (375 mg/m²/500 mg/m²) 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tijekom najviše 6 ciklusa

Bolesnici su bili stratificirani prema statusu delecije 17p (prisutna naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 naspram 2) i broju prethodnih terapija (1 – 3 naspram ≥ 4). Nakon potvrđene progresije bolesti 35 bolesnika koji su bili randomizirani za primanje idelalisiba plus rituksimaba ili bendamustina plus rituksimaba prema izboru ispitivača prešlo je na Calquence. U Tablici 12 sažeto su prikazane početne demografske značajke i značajke bolesti u ispitivanoj populaciji.

Tablica 12. Početne značajke bolesnika s KLL-om u ispitivanju ASCEND

Primarna mjera ishoda bio je PFS prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju IWCLL kriterija iz 2008. godine uzimajući u obzir obrazloženje za limfocitozu povezanu s liječenjem (Cheson, 2012.). Nakon medijana praćenja od 16,1 mjeseca, PFS u skupini liječenoj lijekom Calquence ukazao je na statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za 69%. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 13. Na Slici 3 prikazana je Kaplan-Meierova krivulja PFS-a.

Tablica 13. Rezultati za djelotvornost prema ocjenama neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva kod bolesnika s KLL-om u ispitivanju ASCEND

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; ND = nije dosegnuto; CR = potpun odgovor; CRi = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih stanica; nPR = djelomičan odgovor u limfnim čvorovima; PR = djelomičan odgovor; PB = progresija bolesti

*Prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva

aMedijan OS-a nije dosegnut ni u jednoj od liječenih skupina. P < 0,6089 za OS.

**CRi i nPR imaju vrijednost 0.

†Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

Slika 3. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva kod bolesnika s KLL-om u ispitivanju ASCEND (populacija predviđena za liječenje)

Calquence

Terapija po izboru ispitivača

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Rezultati za PFS uz Calquence bili su dosljedni u svim podskupinama bolesnika, uključujući one s visokorizičnim značajkama. U visokorizičnoj populaciji s KLL-om (delecija 17p, delecija 11q, mutacija gena TP53 ili nemutiran IGHV) HR za PFS iznosio je 0,27 (95% CI [0,17; 0,44]).

Tablica 14. Analiza PFS-a u podskupinama prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (ispitivanje ASCEND)

U trenutku provedbe završne analize nakon medijana praćenja od 46,5 mjeseci za Calquence i 45,3 mjeseca za IR/BR, kod bolesnika liječenih lijekom Calquence opaženo je smanjenje rizika od

progresije bolesti prema ocjeni ispitivača ili smrti za 72%. Medijan PFS-a prema ocjeni ispitivača nije dosegnut u skupini liječenoj lijekom Calquence, dok je u onoj koja je primala IR/BR iznosio 16,8 mjeseci. Rezultati za djelotvornost prema ocjeni ispitivača prikazani su u Tablici 15. Na Slici 4 prikazana je Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni ispitivača.

Tablica 15. Rezultati za djelotvornost prema ocjeni ispitivača u trenutku provedbe završne analize kod bolesnika s KLL-om u ispitivanju ASCEND

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; ND = nije dosegnuto

*Prema ocjeni ispitivača.

aMedijan OS-a nije dosegnut ni u jednoj od liječenih skupina. P=0,0783 za OS.

†Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Slika 4. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni ispitivača u trenutku provedbe završne analize kod bolesnika s KLL-om (ispitivanje ASCEND)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Rezultati za PFS prema ocjeni ispitivača opaženi uz Calquence u trenutku provedbe završne analize bili su dosljedni u svim podskupinama bolesnika, uključujući one s visokorizičnim značajkama, i odgovarali su rezultatima primarne analize.

Bolesnici s prethodno neliječenim MCL-om

Sigurnost i djelotvornost lijeka Calquence kod bolesnika s prethodno neliječenim MCL-om ocjenjivale su se u ispitivanju ECHO, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze 3. Ispitivanje ECHO uključivalo je 598 bolesnika u dobi od 65 ili više godina s potvrđenim prethodno neliječenim MCL-om.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u jednu od sljedeće dvije skupine:

• Calquence plus bendamustin i rituksimab (Calquence + BR) - Calquence u dozi od 100 mg primjenjivao se kontinuirano dvaput na dan od 1. dana 1. ciklusa. Bendamustin u dozi od

  90 mg/m² primjenjivao se intravenski tijekom 30 minuta 1. i 2. dana svakog od šest 28-dnevnih ciklusa; a rituksimab u dozi od 375 mg/m² primjenjivao se intravenski 1. dana svakog od šest

  28-dnevnih ciklusa. Calquence + BR primjenjivali su se tijekom maksimalno 6 terapijskih ciklusa (uvodno liječenje).

• Placebo plus bendamustin i rituksimab (placebo + BR) – Placebo se primjenjivao kontinuirano dvaput na dan od 1. dana 1. ciklusa. Bendamustin u dozi od 90 mg/m² primjenjivao se intravenski tijekom 30 minuta 1. i 2. dana svakog od šest 28-dnevnih ciklusa; a rituksimab u dozi od

375 mg/m² primjenjivao se intravenski 1. dana svakog od šest 28-dnevnih ciklusa. Placebo + BR primjenjivali su se tijekom maksimalno 6 terapijskih ciklusa (uvodno liječenje).

Calquence ili placebo primjenjivali su se kontinuirano do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Nakon uvodnog liječenja bolesnici koji su ostvarili odgovor (PR ili CR) primali su terapiju održavanja rituksimabom u dozi od 375 mg/m² 1. dana svakog drugog ciklusa do maksimalno 12 dodatnih doza primijenjenih do 30. ciklusa liječenja. Bolesnici randomizirani za primanje placeba + BR-a kojima je potvrđena progresija bolesti mogli su prijeći na monoterapiju lijekom Calquence u dozi od 100 mg dvaput na dan do druge progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Randomizacija bolesnika bila je stratificirana prema geografskoj regiji (Sjeverna Amerika naspram Zapadne Europe naspram ostalih) i rezultatu pojednostavljenog Međunarodnog prognostičkog indeksa za MCL (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) (0 – 3 naspram 4 – 5 naspram 6 – 11).

Medijan dobi iznosio je 71 godinu (65 – 86), 70,7% bolesnika bilo je muškog spola, 78,3% bili su bijelci, 93,1% imalo je funkcionalni ECOG status 0 – 1. Pojednostavljeni MIPI rezultat bio je nizak (0 – 3) u 33,1% bolesnika, umjeren (4 – 5) u 42,8%, a visok (6 – 11) u njih 24,1%. Ukupno je 37,7% bolesnika imalo tumorsku masu ≥ 5 cm, a 86% imalo je bolest stadija IV prema Ann Arbor klasifikaciji. Agresivne varijante MCL-a, primjerice blastoidni i pleomorfni oblik, opažene su u 7,7% odnosno 5,5% bolesnika. Ukupno je 47,8% bolesnika imalo Ki-67 rezultat ≥ 30%. Početne su značajke bile slične u objema skupinama.

Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u ispitanika s prethodno neliječenim MCL-om prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju Lugano kriterija za procjenu odgovora kod ne-Hodgkinovog limfoma (NHL) iz 2014. godine. Nadalje, neovisno ocjenjivačko povjerenstvo ocjenjivalo je i stopu ukupnog odgovora (ORR).

Neovisno ocjenjivačko povjerenstvo ocjenjivalo je PFS nakon medijana praćenja od 49,8 mjeseci.

Nakon dodatnih 6 mjeseci praćenja od primarne analize PFS-a i uz medijan praćenja od 63,0 mjeseci, medijan ukupnog preživljenja nije dosegnut ni u jednoj skupini. Zabilježeno je ukupno 218 smrtnih slučajeva: 105 (35,1%) u skupini koja je primala Calquence + BR odnosno 113 (37,8%) u skupini koja je primala placebo + BR. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 16. Kaplan-Meierove krivulje PFS-a prikazane su na Slici 5.

Tablica 16. Rezultati za djelotvornost kod bolesnika s prethodno neliječenim MCL-om u ispitivanju ECHO

CR = potpun odgovor; HR = omjer hazarda; NO = ne može se ocijeniti; PR = djelomičan odgovor.

*Stratificirano prema stratifikacijskim faktorima za randomizaciju: geografskoj regiji (Sjeverna Amerika, Zapadna Europa, ostalo) i pojednostavljenom MIPI rezultatu (nizak rizik [0 do 3], umjeren rizik [4 do 5], visok rizik [6 do 11]) na temelju podataka prikupljenih putem interaktivnog sustava glasovnog/mrežnog odziva (IXRS). Procijenjeno na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda za omjer hazarda (95% CI).

‡Procijenjeno na temelju stratificiranog log-rang testa za p-vrijednost.

Slika 5. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva kod bolesnika s prethodno neliječenim MCL-om (ECHO)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Calquence + BR

Placebo + BR

Calquence + BR Placebo + BR

Broj bolesnika pod rizikom

Mjeseci

Bolesnici s MCL-om koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju

Sigurnost i djelotvornost lijeka Calquence kod MCL-a ocjenjivale su se u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 u jednoj skupini ispitanika (ACE-LY-004) provedenom kod 124 prethodno liječena bolesnika. Svi su bolesnici primali Calquence u peroralnoj dozi od 100 mg dvaput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici koji su prethodno primali inhibitor BTK ili inhibitor BCL-2. Primarna mjera ishoda bila je stopa ukupnog odgovora (ORR) prema ocjeni ispitivača na temelju Lugano kriterija za procjenu odgovora kod

ne-Hodgkinovog limfoma (NHL). Dodatna mjera ishoda bilo je trajanje odgovora. Rezultati za djelotvornost u trenutku provedbe završne analize (nakon 54 mjeseca) prikazani su u Tablici 17.

U trenutku provedbe završne analize medijan dobi iznosio je 68 (raspon: 42 do 90) godina,

79,8% bolesnika bilo je muškog spola, a 74,2% bili su bijelci. Na početku ispitivanja 92,8% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Medijan vremena od postavljanja dijagnoze iznosio je

46,3 mjeseca, a medijan broja prethodnih terapija bio je 2 (raspon: 1 do 5), uključujući 17,7% bolesnika prethodno podvrgnutih transplantaciji matičnih stanica. Najčešći prethodni terapijski režimi bili su oni utemeljeni na protokolu CHOP (51,6%) i ARA-C (33,9%). Na početku ispitivanja 37,1% bolesnika imalo je najmanje jedan tumor najvećeg promjera ≥ 5 cm, a 72,6% imalo je bolest koja se proširila izvan limfnih čvorova, uključujući 50,8% njih sa zahvaćenošću koštane srži. Rezultat pojednostavljenog Međunarodnog prognostičkog indeksa za MCL (MIPI) (koji uključuje dob, ECOG status te početne vrijednosti laktat

dehidrogenaze i bijelih krvnih stanica) ukazivao je na srednji rizik kod 43,5% bolesnika, a visok rizik kod njih 16,9%.

Tablica 17. ORR i trajanje odgovora u završnoj analizi nakon 54 mjeseca kod bolesnika s MCL-om iz ispitivanja ACE-LY-004

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Calquence u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje novotvorina zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika akalabrutiniba i njegova aktivnog metabolita (ACP-5862) ispitivale su se kod zdravih ispitanika i bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica. Akalabrutinib pokazuje proporcionalnost dozi, a i akalabrutinib i ACP-5862 imaju gotovo linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 75 do 250 mg.

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje ukazuje na to da je farmakokinetika akalabrutiniba i ACP-5862 slična među bolesnicima s različitim zloćudnim bolestima B-stanica. Kod primjene

preporučene doze od 100 mg dvaput na dan kod bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica (uključujući KLL) geometrijska srednja vrijednost 24-satne površine ispod krivulje plazmatske koncentracije lijeka kroz vrijeme (AUC24h) i maksimalna plazmatska koncentracija (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1679 ng•h/ml odnosno 438 ng/ml za akalabrutinib te 4166 ng•h/ml odnosno 446 ng/ml za ACP-5862.

Calquence tablete i Calquence kapsule pokazale su se bioekvivalentnima. Calquence tablete sadrže akalabrutinibmaleat, odnosno akalabrutinib u obliku soli koji pokazuje veću topljivost pri višoj pH vrijednosti nego akalabrutinib u obliku baze, koji je djelatna tvar u Calquence kapsulama. Stoga Calquence tablete imaju bolju apsorpciju kad se primjenjuju u kombinaciji s lijekovima koji smanjuju količinu želučane kiseline.

Apsorpcija

Vrijeme do postizanja vršnih plazmatskih koncentracija (Tmax) iznosilo je 0,2 – 3,0 sati za akalabrutinib te 0,5 – 4,0 sati za ACP-5862. Apsolutna bioraspoloživost lijeka Calquence iznosila je 25%.

Učinak hrane na akalabrutinib

Kod zdravih ispitanika primjena jedne tablete od 100 mg akalabrutiniba uz visokokaloričan obrok s velikim udjelom masti (približno 918 kalorija, 59 grama ugljikohidrata, 59 grama masti i 39 grama proteina) nije utjecala na srednju vrijednost AUC-a u usporedbi s primjenom natašte. Pripadajuća vrijednost Cmax bila je snižena za 54%, a Tmax produljen za 1 – 2 sata.

Distribucija

Reverzibilno vezanje za proteine u ljudskoj plazmi iznosilo je 99,4% za akalabrutinib te 98,8% za

ACP-5862. Srednja vrijednost omjera koncentracija u krvi i plazmi in vitro iznosila je 0,8 za akalabrutinib te 0,7 za ACP-5862. Srednja vrijednost volumena distribucije akalabrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže ^(Vss^{) iznosila je približno 34 l.}

Biotransformacija/metabolizam

Akalabrutinib se in vitro metabolizira prvenstveno posredstvom enzima CYP3A, a u manjoj mjeri konjugacijom s glutationom i hidrolizom amida. Utvrđeno je da je glavni metabolit lijeka u plazmi ACP-5862, koji se dalje metabolizira prvenstveno oksidacijom u kojoj posreduje CYP3A, pri čemu je

geometrijska srednja vrijednost izloženosti (AUC) približno 2 – 3 puta veća od izloženosti akalabrutinibu. ACP-5862 je približno 50% slabiji od akalabrutiniba s obzirom na inhibiciju BTK-a.

Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama i da nije vjerojatno da će utjecati na klirens supstrata tih CYP enzima.

Ispitivanja in vitro pokazuju da ACP-5862 ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama i da nije vjerojatno da će utjecati na klirens supstrata tih CYP enzima.

Interakcije s prijenosnim proteinima

Ispitivanja in vitro pokazuju da su akalabrutinib i ACP-5862 supstrati P-gp-a i BCRP-a. Međutim, nije vjerojatno da će istodobna primjena s inhibitorima BCRP-a dovesti do klinički važnih interakcija između lijekova. Istodobna primjena s inhibitorom prijenosnika OATP1B1/1B3 (jedna doza od 600 mg rifampina) ^{povećala je C}max ^{akalabrutiniba za 1,2 puta, a njegov AUC za 1,4 puta (N=24, zdravi ispitanici), što nije} klinički značajno.

Ni akalabrutinib ni ACP-5862 ne inhibiraju P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i MATE2-K pri klinički značajnim koncentracijama. Pri klinički značajnim koncentracijama akalabrutinib

može inhibirati BCRP u crijevima, dok ACP-5862 može inhibirati MATE1 (vidjeti dio 4.5). Akalabrutinib ne inhibira MATE1, a ACP-5862 ne inhibira BCRP pri klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene jedne tablete od 100 mg akalabrutiniba, geometrijska srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) akalabrutiniba iznosila je 1,4 sata, dok je t1/2 njegova aktivnog metabolita ACP-5862 iznosio 6,6 sati.

Srednja vrijednost prividnog klirensa nakon peroralne primjene (CL/F) kod bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica iznosila je 134 l/h za akalabrutinib i 22 l/h za ACP-5862.

Nakon primjene jedne doze od 100 mg radioaktivno označenog [¹⁴C] akalabrutiniba kod zdravih ispitanika, 84% doze pronađeno je u fecesu, a 12% u mokraći, dok se manje od 2% doze izlučilo u obliku neizmijenjenog akalabrutiniba.

Posebne populacije

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob (> 18 godina), spol, rasa (bijelci, crnci) i tjelesna težina nisu imale klinički značajnih učinaka na farmakokinetiku akalabrutiniba i njegova aktivnog metabolita (ACP-5862).

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike lijeka Calquence kod bolesnika mlađih od 18 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Akalabrutinib se minimalno eliminira putem bubrega. Nije provedeno farmakokinetičko ispitivanje kod bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije opažena klinički značajna razlika u farmakokinetici kod 408 ispitanika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR 60 – 89 ml/min/1,73 m² na temelju MDRD jednadžbe) i 109 ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR 30 –

59 ml/min/1,73 m²) u odnosu na 192 ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom

(eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Farmakokinetika akalabrutiniba nije opisana kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR < 29 ml/min/1,73 m²) ni onih s oštećenjem bubrežne funkcije koje zahtijeva dijalizu. Bolesnici kojima su razine kreatinina bile > 2,5 x GGN prema kriterijima zdravstvene ustanove nisu bili uključeni u klinička ispitivanja (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Akalabrutinib se metabolizira u jetri. U posebnim ispitivanjima primjene kod oštećenja jetrene funkcije izloženost akalabrutinibu (AUC) bila je 1,9 puta veća kod ispitanika s blagim (N=6) (Child-Pugh A), 1,5 puta veća kod bolesnika s umjerenim (N=6) (Child-Pugh B) te 5,3 puta veća kod bolesnika s

teškim (N=8) (Child-Pugh C) oštećenjem jetrene funkcije u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom (N=6). Međutim, kod ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije lijek nije značajno utjecao na biljege relevantne za sposobnost eliminacije lijekova, pa je učinak umjerenog oštećenja jetrene funkcije u tom ispitivanju vjerojatno bio podcijenjen. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije opažena klinički značajna razlika između ispitanika s blagim (N=79) ili umjerenim (N=6) oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin 1,5 – 3 x GGN uz bilo koju vrijednost AST-a) i ispitanika s normalnom (N=613) jetrenom funkcijom (ukupan bilirubin i AST unutar normalnog raspona) (vidjeti dio 4.2).