Vaborem 1 g/1 g prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Vaborem 1 g/1 g
Lijek Vaborem je indiciran u liječenju slijedećih infekcija u odraslih (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1):
-
komplicirane infekcije mokraćnog sustava (engl. complicated urinary tract infection, cUTI), uključujući pijelonefritis
-
komplicirane intraabdominalne infekcije (engl. complicated intra-abdominal infection, cIAI)
-
bolničke pneumonije (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP), uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom (engl. ventilator associated pneumonia VAP).
Liječenje bolesnika s bakterijemijom koja se javlja vezano uz bilo koju od navedenih infekcija, ili na koju se sumnja da je povezana s bilo kojom od navedenih infekcija.
Lijek Vaborem je također indiciran za liječenje infekcija uzrokovanih aerobnim Gram-negativnim
organizmima u odraslih bolesnika s ograničenim mogućnostima liječenja (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).
Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o ispravnoj primjeni antibakterijskih lijekova.
Lijek Vaborem je potrebno primjenjivati za liječenje infekcija uzrokovanih aerobnim Gram-negativnim organizmima u odraslih bolesnika s ograničenim mogućnostima liječenja tek nakon savjetovanja s liječnikom koji ima odgovarajuće iskustvo u liječenju infektivnih bolesti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Doziranje
Tablica 1 prikazuje preporučenu intravensku dozu za bolesnike s klirensom kreatinina (engl. creatinine clearance, CrCl) ≥ 40 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Tablica 1: Preporučena intravenska doza za bolesnike s klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min1
| Vrsta infekcije | Doza lijeka Vaborem (meropenem/ vaborbaktam)2 | Učestalost | Vrijeme infuzije | Trajanjeliječenja |
| Komplicirani UTI (cUTI), uključujući pijelonefritis | 2 g/2 g | Svakih 8 sati | 3 sata | 5 do 10 dana2 |
| cIAI | 2 g/2 g | Svakih 8 sati | 3 sata | 5 do 10 dana2 |
| Bolnička pneumonija (HAP), uključujući VAP | 2 g/2 g | Svakih 8 sati | 3 sata | 7 do 14 dana |
| Bakterijemija, vezana uz bilo koju od navedenih infekcija, ili na koju se sumnja da je povezana sa bilo kojom od prethodno navedenih infekcija | 2 g/2 g | Svakih 8 sati | 3 sata | Trajanje u skladu s mjestom infekcije |
| Infekcije uzrokovane aerobnim Gram-negativnim organizmima u bolesnika s ograničenim mogućnostima liječenja | 2 g/2 g | Svakih 8 sati | 3 sata | Trajanje u skladu s mjestom infekcije |
1 Izračunato formulom Cockcroft-Gault
2 Liječenje se može nastaviti do 14 dana
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze prema dobi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Tablica 2 prikazuje preporučenu prilagodbu doze za bolesnike s vrijednošću CrCl ≤ 39 ml/min.
Meropenem i vaborbaktam uklanjaju se hemodijalizom (vidjeti dio 5.2). Doze prilagođene za oštećenje funkcije bubrega trebaju se primijeniti nakon postupka dijalize.
Tablica 2: Preporučene intravenske doze u bolesnika s CrCl ≤ 39 ml/min1
| CrCl (ml/min)1 | Preporučeni režimdoziranja2 | Interval doziranja | Trajanje infuzije |
| od 20 do 39 | 1 g/1 g | Svakih 8 sati | 3 sata |
| od 10 do 19 | 1 g/1 g | Svakih 12 sati | 3 sata |
| Manje od 10 | 0,5 g/0,5 g | Svakih 12 sati | 3 sata |
1 Izračunato formulom Cockcroft-Gault
2 Potražite u Tablici 1 preporučeno trajanje liječenja
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost meropenema/vaborbaktama u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Lijek Vaborem se primjenjuje intravenskom infuzijom u trajanju od 3 sata.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Preosjetljivost na bilo koji antibakterijski lijek iz skupine karbapenema.
Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, teška kožna reakcija) na bilo koju drugu vrstu
beta-laktamskih antibakterijskih lijekova (npr. peniciline, cefalosporine ili monobaktame).
Reakcije preosjetljivosti
Ozbiljne i ponekad smrtonosne reakcije preosjetljivosti prijavljene su uz meropenem i/ili meropenem/vaborbaktam (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Bolesnici koji imaju povijest preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline ili druge beta-laktamske antibakterijske lijekove mogu također biti preosjetljivi na meropenem/vaborbaktam. Prije započinjanja liječenja lijekom Vaborem, potrebno je pažljivo istražiti prethodne reakcije preosjetljivosti na beta-laktamske antibiotike.
Ako se pojavi teška alergijska reakcija, liječenje lijekom Vaborem mora se odmah prekinuti i moraju se započeti odgovarajuće mjere hitnog liječenja. Teške kožne nuspojave, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), multiformni eritem (EM) i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) zabilježene su u bolesnika liječenih
meropenemom (vidjeti dio 4.8). Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na pojavu ovih reakcija, liječenje meropenemom se mora odmah prekinuti i razmotriti druge mjere liječenja.
Rabdomioliza
Kod primjene meropenema, sastavnice meropenema/vaborbaktama, prijavljena je rabdomioliza. Ako se uoče znakovi ili simptomi rabdomiolize, primjenu meropenema/vaborbaktama potrebno je prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.
Napadaji
Tijekom liječenja meropenemom prijavljeni su napadaji (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici s poznatim konvulzivnim poremećajima trebaju nastaviti antikonvulzivnu terapiju. Bolesnici koji razviju žarišni tremor, mioklonus, ili napadaje moraju biti procijenjeni neurološki i stavljeni na antikonvulzivnu terapiju ako nije već uvedena. Ako je potrebno, dozu meropenema/vaborbaktama treba prilagoditi prema funkciji bubrega (vidjeti dio 4.2) ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje jetre uzrokovano lijekom (engl. drug-induced liver injury, DILI)
Tijekom liječenja meropenemom/vaborbaktamom potrebno je pažljivo nadzirati funkciju jetre zbog rizika od DILI-ja (vidjeti dio 4.8). Ako se pojavi teški DILI, potrebno je razmotriti prekid liječenja prema kliničkoj procjeni. Meropenem/vaborbaktam treba ponovno uvesti samo ako se procijeni da je njegova primjena neophodna za liječenje.
Bolesnicima s postojećim poremećajima jetre potrebno je pratiti funkciju jetre tijekom liječenja meropenemom/vaborbaktamom. Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.2).
Serokonverzija pokazana na antiglobulinskom testu (Coombsov test)
Pozitivni direktni i indirektni Coombsov test može se razviti tijekom liječenja meropenemom/vaborbaktamom kao što je viđeno s meropenemom (vidjeti dio 4.8).
Proljev povezan s Clostridioides difficile
Uz primjenu lijeka meropenema/vaborbaktama prijavljen je proljev povezan s Clostridioides difficile. Težina stanja se može kretati od blagog proljeva do kolitisa opasnog po život i treba ga uzeti u obzir u bolesnika koji dobiju proljev tijekom ili nakon primjene lijeka Vaborem (vidjeti dio 4.8). Potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Vaborem i primjenu specifičnog liječenja za Clostridioides difficile. Ne smiju se primjenjivati lijekovi koji inhibiraju peristaltiku.
Istodobna primjena valproatne kiseline/natrijevog valproata/valpromida
Prijavljeni slučajevi u literaturi pokazali su da istodobna primjena karbapenema, uključujući meropenem, u bolesnika koji primaju valproatnu kiselinu ili natrijev semivalproat može smanjiti razine valproatne kiseline u plazmi do koncentracija ispod terapijskog raspona kao rezultat te interakcije, time povećavajući rizik od probojnih napadaja. Ako je potrebna primjena lijeka Vaborem, potrebno je razmotriti dodatnu antikonvulzijsku terapiju (vidjeti dio 4.5).
Ograničenja kliničkih podataka
Komplicirane intraabdominalne infekcije
Primjena lijeka Vaborem u liječenju bolesnika s kompliciranim intraabdominalnim infekcijama temelji se na iskustvu sa samim meropenemom i farmakokinetičkoj-farmakodinamičkoj analizi meropenema/vaborbaktama.
Bolnička pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom
Primjena lijeka Vaborem u liječenju bolesnika s bolničkom pneumonijom, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom, temelji se na iskustvu sa samim meropenemom i farmakokinetičkoj-farmakodinamičkoj analizi za meropenem/vaborbaktam.
Bolesnici s ograničenim mogućnostima liječenja
Primjena lijeka Vaborem u liječenju bolesnika s infekcijama uzrokovanima bakterijskim organizmima koji imaju ograničenu mogućnost liječenja temelji se na farmakokinetičkoj/farmakodinamičkoj analizi meropenema/vaborbaktama te na ograničenim podacima iz randomiziranog kliničkog ispitivanja u kojem je 32 bolesnika primalo lijek Vaborem i 15 bolesnika primalo najbolju dostupnu terapiju za infekcije uzrokovane organizmima otpornima na karbapenem (vidjeti dio 5.1).
Spektar aktivnosti meropenema/vaborbaktama
Meropenem nema aktivnost protiv meticilin rezistentnih sojeva Staphylococcus aureus (MRSA) i Staphylococcus epidermidis (MRSE) ili vankomicin rezistentnih sojeva Enterococci (VRE). Druge ili dodatne antibakterijske lijekove treba koristiti kada ti patogeni imaju utvrđen ili suspektan doprinos infektivnom procesu.
Inhibitorni spektar vaborbaktama uključuje karbapenemaze klase A (kao što je KPC) i β-laktamaze klase
C. Vaborbaktam ne inhibira karbapenemaze klase D kao što je OXA-48 ili metalo-β-laktamaze klase B kao što su NDM i VIM (vidjeti dio 5.1).
Neosjetljivi organizmi
Primjena meropenema/vaborbaktama može rezultirati prekomjernim rastom neosjetljivih organizama, koji
mogu zahtijevati prekid liječenja ili provedbu drugih odgovarajućih mjera.
Dijeta s kontroliranim unosom natrija
Lijek Vaborem sadrži 250 mg natrija po bočici, što odgovara 12,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g
natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
In vitro podaci upućuju na mogućnost indukcije CYP1A2 (meropenem), CYP3A4 (meropenem i
vaborbaktam) i potencijalno drugih enzima i prijenosnika koje regulira receptor pregnana X
(engl. pregnane X receptor, PXR) (meropenem i vaborbaktam). Pri istodobnoj primjeni lijeka Vaborem s lijekovima koji se pretežno metaboliziraju putem CYP1A2 (npr. teofilin), CYP3A4 (npr. alprazolam, midazolam, takrolimus, sirolimus, ciklosporin, simvastatin, omeprazol, nifedipin, kinidin i etinilestradiol) i/ili CYP2C (npr. varfarin, fenitoin) i/ili se transportiraju supstratima P-glikoproteina (P-gp) (npr. dabigatran, digoksin) postoji mogući rizik od interakcije, što može rezultirati smanjenjem koncentracija u plazmi i smanjenim djelovanjem istodobno primijenjenog lijeka. Stoga bolesnike koji uzimaju takve lijekove treba pratiti kako bi se uočili mogući klinički znakovi promijenjene terapijske djelotvornosti.
I meropenem i vaborbaktam su supstrati OAT3 te se zbog toga probenecid natječe s meropenemom za aktivnu tubularnu sekreciju, inhibirajući izlučivanje meropenema putem bubrega. Isti mehanizam može
biti primjenjiv i za vaborbaktam. Ne preporučuje se istodobna primjena probenecida s lijekom Vaborem
jer može rezultirati povećanim koncentracijama meropenema i vaborbaktama u plazmi.
Istodobna primjena meropenema i valproatne kiseline povezana je sa smanjenjem koncentracija valproatne kiseline s posljedičnim gubitkom kontrole napadaja. Podaci iz ispitivanja in vitro i na životinjama ukazuju na to da karbapenemi mogu inhibirati hidrolizu metabolita glukoronida valproatne (VPA g) natrag do valproatne kiseline, čime se smanjuju koncentracije valproatne kiseline u serumu.
Stoga je potrebno primijeniti dodatnu antikonvulzijsku terapiju kada se istodobna primjena valproatne kiseline i meropenema/vaborbaktama ne može izbjeći (vidjeti dio 4.4).
Peroralni antikoagulansi
Istodobna primjena antibakterijskih lijekova s varfarinom može povećati njegove antikoagulacijske učinke. Postoji veliki broj prijava povećanja antikoagulacijskih učinaka peroralno primijenjenih antikoagulansa, uključujući varfarin u bolesnika koji istodobno primaju antibakterijske lijekove. Rizik može ovisiti o podležećoj infekciji, dobi i općem stanju bolesnika tako da je teško procijeniti doprinos antibakterijskog lijeka povećanju međunarodnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR). Preporučuje se da se INR učestalo prati tijekom i kratko nakon istodobne primjene lijeka Vaborem s peroralnim antikoagulansom.
Kontraceptivi
Vaborem može smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva koji sadrže estrogen i/ili progesteron. Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati primjenu zamjenskih učinkovitih metoda kontracepcije tijekom liječenja lijekom Vaborem te još idućih 28 dana nakon prekida liječenja.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni meropenema/vaborbaktama u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Vaborem tijekom trudnoće. Dojenje
Prijavljeno je da se meropenem izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se vaborbaktam u majčino mlijeko ili mlijeko životinja. Budući da se ne može isključiti rizik za novorođenče/dojenče, dojenje se mora prekinuti prije početka terapije.
Plodnost
Nisu ispitani učinci meropenema/vaborbaktama na plodnost u ljudi. Ispitivanja provedena na životinjama s meropenemom i vaborbaktamom ne ukazuju na štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Lijek Vaborem umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Napadaji su prijavljeni tijekom liječenja samim meropenemom, naročito u bolesnika liječenih antikonvulzivima (vidjeti dio 4.4). Meropenem/vaborbaktam može uzrokovati glavobolju, parestezije, letargiju i omaglicu (vidjeti dio 4.8). Stoga je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave koje su se pojavile u 322 bolesnika iz sakupljenih i analiziranih rezultata ispitivanja faze 3 bile su glavobolja (8,1%), proljev (4,7%), flebitis na mjestu infuzije (2,2%) i mučnina (2,2%).
Teške nuspojave zabilježene su u dva bolesnika (0,6%), jedna reakcija povezana s infuzijom odnosno jedan porast alkalne fosfataze u krvi. U jednog dodatnog bolesnika, prijavljena je ozbiljna nuspojava reakcije povezane s infuzijom (0,3%).
Tablični popis nuspojava
Sljedeće nuspojave prijavljene su sa samim meropenemom i/ili zabilježene tijekom ispitivanja faze 3 lijekom Vaborem. Nuspojave su klasificirane prema učestalosti i prema klasifikaciji organskih sustava. Nuspojave navedene u tablici s učestalošću „nepoznato” nisu zabilježene u bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanjima s lijekom Vaborem ili meropenemom, ali su prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet za sami meropenem.
Učestalost prijavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake klasifikacije organskih sustava nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 3: Učestalost nuspojava prema klasifikaciji organskih sustava
| Klasifikacija organskih sustava | Često(≥ 1/100 i < 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 i< 1/100) | Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| Infekcije iinfestacije | kolitis uzrokovan bakterijom Clostridioides difficilevulvovaginalna kandidijazaoralna kandidijaza | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | trombocitemija | leukopenija neutropenija eozinofilijatrombocitopenija | agranulocitozahemolitičkaanemija | |
| Poremećaji imunološkog sustava | anafilaktičkareakcijapreosjetljivost | angioedem | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipokalijemijahipoglikemija | smanjen apetithiperkalijemija |
| Klasifikacija organskih sustava | Često(≥ 1/100 i < 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 i< 1/100) | Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| hiperglikemija | ||||
| Psihijatrijski poremećaji | nesanicahalucinacije | delirij | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | tremor letargija omaglicaparestezija | konvulzije | |
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija | flebitisvaskularna bol | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | bronhospazam | |||
| Poremećaji probavnog sustava | proljevmučnina povraćanje | distenzijaabdomenabol u abdomenu | ||
| Poremećaji jetre i žuči | povišene vrijednosti alanin aminotransferazepovišene vrijednosti aspartat aminotransferazepovišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvipovišene vrijednostilaktat dehidrogenaze ukrvi | povišene vrijednosti bilirubina u krvioštećenje jetre uzrokovano lijekom1 | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | svrbež osip urtikarija | teške kožne nuspojave kao što su toksična epidermalna nekroliza (TEN)Stevens-Johnsonov sindrom (SJS)multiformni eritem (EM) |
| Klasifikacija organskih sustava | Često(≥ 1/100 i < 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 i< 1/100) | Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom)akutna generalizirana egzantematoznapustuloza (AGEP) (vidjeti dio 4.4) | ||||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | rabdomioliza2 | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | oštećenje funkcijebubrega inkontinencijapovišene vrijednosti kreatinina u krvipovišenevrijednosti ureje u krvi | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | flebitis na mjestuinfuzijepireksija | nelagoda u prsištureakcija na mjestuinfuzijeeritem na mjestuinfuzijeflebitis na mjestuinjiciranjatromboza na mjestuinfuzijebol | ||
| Pretrage | povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi | direktan i indirektan Coombsov testpozitivan | ||
| Ozljede, trovanja iproceduralne komplikacije | reakcija povezana sinfuzijom |
1 DILI uključuje hepatitis i zatajenje jetre
2 zabilježeno nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene meropenema, sastavnice lijeka Vaborem
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema iskustva s predoziranjem lijekom Vaborem.
Ograničeno iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet samo s meropenemom ukazuje da ako nakon predoziranja uslijede nuspojave, one su u skladu s profilom nuspojava opisanim u dijelu 4.8, općenito su blage po težini i povlače se prekidom primjene ili smanjenjem doze.
U slučaju predoziranja, prekinite terapiju lijekom Vaborem i uspostavite opće potporno liječenje. U osoba s normalnom bubrežnom funkcijom, doći će do brze bubrežne eliminacije.
Meropenem i vaborbaktam mogu se ukloniti hemodijalizom. U ispitanika s završnim stadijem bubrežne bolesti kojima je primijenjen 1 g meropenema i 1 g vaborbaktama, srednja vrijednost ukupnog postotka nađenog u dijalizatu nakon postupka hemodijalize bio je je 38% za meropenem, odnosno 53% za vaborbaktam.
Farmakološka svojstva - Vaborem 1 g/1 g
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bakterijskih infekcija za sistemsku primjenu, karbapenemi, ATK oznaka: J01DH52
Mehanizam djelovanja
Meropenem ima baktericidno djelovanje tako što inhibira sintezu peptidoglikanske stanične stijenke kao rezultat vezanja za esencijalne proteine koji vežu penicilin (engl. penicillin binding proteins, PBP) i inhibicije njihove aktivnosti.
Vaborbaktam je ne-beta-laktamski inhibitor serin-beta-laktamaza klase A i klase C, uključujući Klebsiella pneumoniae karbapenemaze (KPC). Djeluje tako što formira kovalentni produkt adicije s beta-laktamazama i stabilan je na hidrolizu posredovanu beta-laktamazom. Vaborbaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-β-laktamaze) ili karbapenemaze klase D. Vaborbaktam nema antibakterijsku aktivnost.
Rezistencija
Mehanizmi rezistencije u Gram-negativnim bakterijama za koje je poznato da utječu na meropenem/vaborbaktam uključuju organizme koji proizvode metalo-β-laktamaze ili oksacilinaze s aktivnošću karbapenemaze.
Mehanizmi bakterijske rezistencije koji mogu smanjiti antibakterijsku aktivnost meropenema/vaborbaktama uključuju mutacije porina koje utječu na propusnost vanjske membrane i pretjeranu ekspresiju efluks-pumpi.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji s drugim antibakterijskim lijekovima
In vitro ispitivanja pokazala su da ne postoji antagonizam između meropenema/vaborbaktama i levofloksacina, tigeciklina, polimiksina, amikacina, vankomicina, azitromicina, daptomicina ili linezolida.
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za meropenem/vaborbaktam, a navedeni su ovdje:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Pokazalo se da je antimikrobna aktivnost meropenema najbolje povezana s postotkom intervala doziranja tijekom kojeg koncentracije slobodnog meropenema u plazmi premašuju minimalnu inhibitornu koncentraciju meropenema. Za vaborbaktam, farmakokinetički-farmakodinamički (PK-PD) indeks vezan uz antimikrobnu aktivnost je omjer AUC slobodnog vaborbaktama u plazmi: MIK meropenema/vaborbaktama.
Klinička djelotvornost protiv specifičnih patogena
Djelotvornost se pokazala u kliničkim ispitivanjima protiv sljedećih patogena koji su bili osjetljivi na
meropenem/vaborbaktam in vitro.
Komplicirane infekcije mokraćnog sustava, uključujući pijelonefritis
Gram-negativni mikroorganizmi:
-
Escherichia coli
-
Klebsiella pneumoniae
-
Kompleks Enterobacter cloacae species
Nije utvrđena klinička djelotvornost protiv sljedećih patogena koji su relevantni za odobrene indikacije iako ispitivanja in vitro upućuju da bi bili osjetljivi na meropenem i/ili meropenem/vaborbaktam u nedostatku stečenih mehanizama rezistencije.
Gram-negativni mikroorganizmi:
-
Citrobacter freundii
-
Citrobacter koseri
-
Klebsiella aerogenes
-
Klebsiella oxytoca
-
Morganella morganii
-
Proteus mirabilis
-
Providencia spp.
-
Pseudomonas aeruginosa
-
Serratia marcescens
Gram-pozitivni mikroorganizmi:
-
Staphylococcus saprophyticus
-
Staphylococcus aureus (samo izolati osjetljivi na meticilin)
-
Staphylococcus epidermidis (samo izolati osjetljivi na meticilin)
-
Streptococcus agalactiae
Anaerobni mikroorganizmi:
-
Bacteroides fragilis
-
Bacteroides thetaiotaomicron
-
Clostridium perfringens
-
Peptoniphilus asaccharolyticus
-
Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P anaerobius, P. magnus)
-
Bacteroides caccae
-
Prevotella bivia
-
Prevotella disiens
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Vaborem u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju infekcija uzrokovanih Gram-negativnim bakterijama (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Distribucija
Vezanje meropenema na proteine plazme je približno 2%. Vezanje vaborbaktama na proteine plazme je
približno 33%.
Volumen distribucije meropenema i vaborbaktama u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika bio je 20,2 l, odnosno 18,6 l, nakon doza od 2 g meropenema/2 g vaborbaktama primijenjenih infuzijom tijekom 3 sata svakih 8 sati, što ukazuje da se oba spoja distribuiraju u volumen distribucije koji odgovara odjeljku izvanstanične tekućine.
Meropenem i vaborbaktam prodiru u tekućinu koja oblaže epitel bronha u ljudi (engl. epithelial lining fluid, ELF) s koncentracijom oko 65% i 79% koncentracije nevezanog meropenema odnosno vaborbaktama u plazmi. Profili koncentracije tijekom vremena za ELF i plazmu su slični.
Biotransformacija
Meropenem se uglavnom eliminira nepromijenjen. Oko 25% primijenjene doze eliminira se u neaktivnom obliku otvorenog prstena.
Vaborbaktam se ne metabolizira. Eliminacija
Terminalni poluvijek (t½) je 2,30 sata za meropenem i 2,25 sata za vaborbaktam.
Meropenem i vaborbaktam se prvenstveno izlučuju putem bubrega. Približno 40 ‒ 60% doze meropenema izlučuje se u neizmijenjenom obliku unutar 24 ‒ 48 sati, a daljnjih 25% izlučuje se kao mikrobiološki neaktivni proizvod hidrolize. Eliminacija meropenema putem bubrega rezultirala je visokim terapijskim koncentracijama u urinu. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa meropenema iznosila je 7,7 l/h. Srednja vrijednost nebubrežnog klirensa meropenema iznosila je 4,8 l/h, što uključuje i fekalnu eliminaciju (~2% doze) i razgradnju uslijed hidrolize.
Približno 75% do 95% vaborbaktama izlučuje se u neizmijenjenom obliku u urinu tijekom razdoblja od 24 ‒ 48 sati. Eliminacija vaborbaktama putem bubrega rezultirala je visokim koncentracijama u urinu. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa vaborbaktama iznosila je 10,5 l/h.
Linearnost/nelinearnost
Cmax i AUC meropenema i vaborbaktama su linearni u cjelokupnom ispitivanom rasponu doza (od 1 g do 2 g za meropenem i od 0,25 g do 2 g za vaborbaktam) kada se primjenjuju kao jedna 3-satna intravenska infuzija. Nema nakupljanja meropenema ili vaborbaktama nakon višestrukih intravenskih infuzija primijenjenih svakih 8 sati tijekom 7 dana u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom.
Učinak vaborbaktama/meropenema na enzime i prijenosnike
Ni meropenem ni vaborbaktam ne inhibiraju enzime CYP450 in vitro pri farmakološki relevantnim koncentracijama.
Ni meropenem ni vaborbaktam ne inhibiraju bubrežne ili jetrene prijenosnike pri farmakološki relevantnim koncentracijama.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička ispitivanja s meropenemom i vaborbaktamom u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega pokazala su da je klirens meropenema i vaborbaktama iz plazme povezan s klirensom kreatinina.
Oštećenje funkcije jetre
Budući da se meropenem/vaborbaktam ne metabolizira u jetri, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre
utjecati na sistemski klirens meropenema/vaborbaktama.
Starija populacija
Farmakokinetički podaci iz populacijske farmakokinetičke analize pokazali su smanjenje u klirensu meropenema/vaborbaktama u plazmi koji je povezan sa smanjenjem klirensa kreatinina vezanim uz dob.
Spol i rasa
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo učinka spola ili rase na farmakokinetiku meropenema i
vaborbaktama.
Farmaceutski podaci - Vaborem 1 g/1 g
Lijek Vaborem nije kemijski kompatibilan s otopinama koje sadrže glukozu. Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.
4 godine
Nakon rekonstitucije
Rekonstituiranu bočicu potrebno je odmah dodatno razrijediti. Nakon razrjeđivanja
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je do 4 sata pri temperaturi od 25 °C ili unutar
22 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.
S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije i razrjeđivanja.
Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od prozirnog stakla (tipa 1) od 50 ml zatvorena gumenim (bromobutil) čepom i aluminijskim prstenom s flip-off zatvaračem.
Lijek je isporučen u pakiranjima od 6 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Za pripremu i primjenu otopine moraju se primijeniti standardne aseptičke tehnike.
Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju mora se rekonstituirati i dodatno razrijediti prije primjene.
Rekonstitucija
Potrebno je izvući 20 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju (obična fiziološka otopina) iz vrećice za infuziju od 250 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju za svaku bočicu i rekonstituirati s odgovarajućim brojem bočica meropenema/vaborbaktama potrebnih za postizanje propisane doze lijeka Vaborem:
-
rekonstituirajte 2 bočice za dozu lijeka Vaborem 2 g/2 g
-
rekonstituirajte 1 bočicu za doze lijeka Vaborem 1 g/1 g i lijeka Vaborem 0,5 g/0,5 g
Nakon nježnog miješanja do otapanja, rekonstituirana otopina meropenema/vaborbaktama imat će približnu koncentraciju meropenema od 0,05 g/ml i približnu koncentraciju vaborbaktama od 0,05 g/ml. Konačni volumen je približno 21,3 ml. Rekonstituirana otopina nije za direktno injiciranje.
Rekonstituirana otopina mora se razrijediti prije intravenske infuzije. Razrjeđivanje
Za pripremu doze lijeka Vaborem 2 g/2g za intravensku infuziju: odmah nakon rekonstitucije dviju bočica, potrebno je cijeli rekonstituirani sadržaj bočice izvući iz svake od dviju bočica i dodati natrag u vrećicu za infuziju od 250 ml 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida (obična fiziološka otopina). Konačna koncentracija meropenema i vaborbaktama u otopini za infuziju bit će oko 8 mg/ml za svaki od njih.
Za pripremu doze lijeka Vaborem 1 g/1 g za intravensku infuziju: odmah nakon rekonstitucije jedne bočice, potrebno je cijeli rekonstituirani sadržaj bočice izvući iz bočice i dodati natrag u vrećicu za infuziju od 250 ml 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida (obična fiziološka otopina). Konačna koncentracija meropenema i vaborbaktama u otopini za infuziju bit će oko 4 mg/ml za svaki od njih.
Za pripremu doze lijeka Vaborem 0,5 g/0,5 g za intravensku infuziju: odmah nakon rekonstitucije jedne bočice, potrebno je 10,5 ml rekonstituiranog sadržaja bočice izvući iz bočice i dodati natrag u vrećicu za infuziju od 250 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida (obična fiziološka otopina). Konačna koncentracija meropenema i vaborbaktama u otopini za infuziju bit će oko 2 mg/ml za svaki od njih.
Razrijeđenu otopinu potrebno je prije primjene vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost vidljivih čestica. Boja razrijeđene otopine je bistra do svjetložuta.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.