QUVIVIQ 25 mg filmom obložene tablete

QUVIVIQ je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s nesanicom koju karakterizira prisutnost simptoma najmanje 3 mjeseca i značajan utjecaj na funkcioniranje bolesnika tijekom dana.

Doziranje

Preporučena doza za odrasle je jedna tableta od 50 mg, jedanput na noć, a uzima se peroralno navečer, unutar 30 minuta prije odlaska u krevet. Na temelju kliničke procjene neki bolesnici mogu biti liječeni s 25 mg jedanput na noć (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Maksimalna dnevna doza iznosi 50 mg.

Trajanje liječenja treba biti što je kraće moguće. Prikladnost nastavka liječenja potrebno je ponovno procijeniti u roku od 3 mjeseca, kao i periodički nakon toga. Klinički podaci dostupni su za najviše 12 mjeseci kontinuiranog liječenja.

Liječenje se može prekinuti bez postupnog snižavanja doze.

Propuštena doza

Ako bolesnik zaboravi uzeti QUVIVIQ prije spavanja, tu dozu ne smije uzeti tijekom noći.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučena doza je jedna tableta od 25 mg jedanput na noć (vidjeti dio 5.2). Daridoreksant nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i u njih se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (uključujući i teško oštećenje) nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena s umjerenim inhibitorima CYP3A4

Preporučena doza kod istodobne primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A4 je jedna tableta od

25 mg jedanput na noć (vidjeti dio 4.5).

Konzumaciju grejpa ili soka od grejpa navečer treba izbjegavati.

Istodobna primjena s depresorima središnjeg živčanog sustava (SŽS)

U slučaju istodobne primjene s depresorima SŽS-a može biti potrebna prilagodba doze lijeka QUVIVIQ i/ili drugih lijekova. Prilagodba se provodi na temelju kliničke procjene, a zbog potencijalno aditivnih učinaka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (> 65 godina). Za bolesnike starije od 75 godina dostupni su ograničeni podaci. Za bolesnike starije od 85 godina nema dostupnih podataka.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost daridoreksanta u pedijatrijskih bolesnika nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

QUVIVIQ se može uzimati s hranom ili bez nje. Međutim, uzimanje lijeka QUVIVIQ ubrzo nakon obilnog obroka može smanjiti učinak na usnivanje (vidjeti dio 5.2).

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Narkolepsija.

• Istodobna primjena s jakim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Starije osobe

Zbog općeg rizika od padova u starijih osoba, daridoreksant je potrebno primjenjivati s oprezom u ovoj populaciji. Iako, klinička ispitivanja nisu pokazala povećanje incidencije padova u osoba koje uzimaju daridoreksant u usporedbi s placebom.

QUVIVIQ je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika starijih od 75 godina jer su podaci o djelotvornosti i sigurnosti primjene u ovoj populaciji ograničeni.

Depresorni učinak na SŽS

Budući da daridoreksant djeluje tako da smanjuje budnost, bolesnike treba upozoriti na opasnost koju predstavlja sudjelovanje u potencijalno opasnim aktivnostima, vožnja ili rukovanje teškim strojevima, ako se ne osjećaju potpuno budni, osobito tijekom prvih nekoliko dana liječenja (vidjeti dio 4.7).

Zbog potencijalno aditivnih učinaka potreban je oprez kad se QUVIVIQ propisuje istodobno s lijekovima koji su depresori SŽS-a te je potrebno razmotriti prilagodbu doze lijeka QUVIVIQ ili istodobno propisanih depresora SŽS-a

Bolesnike je potrebno upozoriti na opasnosti koje konzumacija alkohola predstavlja tijekom liječenja

lijekom QUVIVIQ (vidjeti dio 4.5).

Paraliza sna, halucinacije i simptomi slični katapleksiji

Daridoreksant može izazvati pojavu paralize sna i nemogućnosti kretanja ili govora do nekoliko minuta tijekom prijelaza iz sna u budnost, kao i hipnagogne/hipnopompne halucinacije, uključujući živopisne i uznemirujuće percepcije, uglavnom tijekom prvih tjedana terapije (vidjeti dio 4.8).

Simptomi nalik na blagu katapleksiju prijavljeni su kod dvostrukih antagonista oreksinskih receptora.

Kod propisivanja terapije lijekom QUVIVIQ liječnici trebaju bolesnicima objasniti prirodu navedenih učinaka. Ako do navedenog dođe, potrebno je dodatno procjenjivanje bolesnika i, ovisno o prirodi i težini slučaja, razmatranje prekida liječenja.

Pogoršanje depresije i suicidalnih misli

U bolesnika koji primarno imaju depresiju, kod liječenja hipnoticima prijavljeno je pogoršanje depresije, kao i suicidalne misli i radnje. Kao i u slučaju drugih hipnotika, QUVIVIQ treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji pokazuju simptome depresije.

Tijekom kliničkih ispitivanja faze 3, u svim liječenim skupinama, uključujući placebo, prijavljeni su izolirani slučajevi suicidalnih misli u ispitanika s već postojećim psihijatrijskim stanjima i/ili stresnim životnim uvjetima. U bolesnika s depresijom mogu biti prisutne suicidalne sklonosti te mogu biti potrebne zaštitne mjere.

Bolesnici s psihijatrijskim komorbiditetima

QUVIVIQ treba primjenjivati oprezno u bolesnika s psihijatrijskim komorbiditetima, jer su podaci o djelotvornosti i sigurnosti u takvih bolesnika ograničeni.

Bolesnici s ugroženom respiratornom funkcijom

Daridoreksant nije povećao učestalost slučajeva apneje/hipopneje niti je uzrokovao desaturaciju kisikom u bolesnika s blagom do umjerenom (5 do < 30 događaja na sat sna) ili teškom (≥ 30 događaja na sat sna) opstruktivnom apnejom u snu (engl. obstructive sleep apnoea, OSA). Također, nije

uzrokovao desaturaciju kisikom u bolesnika s umjerenim oblikom kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB). Daridoreksant nije ispitivan u bolesnika s teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (FEV1 < 40 % predviđenog).

Potreban je oprez ako se QUVIVIQ propisuje bolesnicima s teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti.

Mogućnost zlouporabe i ovisnosti

U kliničkim ispitivanjima daridoreksanta u ispitanika s nesanicom nije bilo dokaza zlouporabe ili

simptoma ustezanja koji bi upućivali na fizičku ovisnost nakon prestanka uzimanja lijeka.

U ispitivanju potencijala zlouporabe daridoreksanta (50, 100 i 150 mg) provedenoj kod rekreativnih korisnika droga koji ne pate od nesanice (n = 72), daridoreksant (100 i 150 mg) imao je slične ocjene kao zolpidem (30 mg). Budući da osobe s anamnezom zlouporabe ili ovisnosti o alkoholu ili drugim supstancama mogu biti izložene povećanom riziku od zlouporabe lijeka QUVIVIQ, te je bolesnike potrebno pažljivo pratiti.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Pomoćne tvari

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku daridoreksanta

Inhibitori CYP3A4

U zdravih ispitanika istodobna primjena daridoreksanta od 25 mg s diltiazemom, umjerenim inhibitorom CYP3A4 (240 mg jedanput dnevno), povećala je parametre izloženosti daridoreksantu, AUC za 2,4 puta i Cmax za 1,4 puta. U bolesnika koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A4 (npr. eritromicin, ciprofloksacin, ciklosporin) preporučena doza lijeka QUVIVIQ iznosi 25 mg.

Nije provedeno nijedno kliničko ispitivanje s jakim inhibitorom CYP3A4. Istodobna primjena lijeka QUVIVIQ i jakih inhibitora CYP3A4 (npr. itrakonazola, klaritromicina, ritonavira) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Konzumaciju grejpa ili soka od grejpa navečer treba izbjegavati.

Induktori CYP3A4

U zdravih osoba istodobna primjena s efavirenzom (600 mg jedanput dnevno), umjerenim induktorom CYP3A4, smanjila je parametre izloženosti daridoreksantu, AUC za 61 %, a Cmax za 35 %.

Ovi rezultati upućuju na to da istodobna primjena s umjerenim ili jakim induktorom CYP3A4 značajno smanjuje izloženost daridoreksantu, što može smanjiti djelotvornost.

Lijekovi koji utječu na želučani pH

Topljivost daridoreksanta ovisi o pH vrijednosti. U zdravih osoba istodobna primjena s famotidinom (40 mg), inhibitorom lučenja želučane kiseline, smanjila je Cmax daridoreksanta za 39 %, a AUC je ostao nepromijenjen.

Nije potrebna prilagodba doze kad se QUVIVIQ primjenjuje istodobno s lijekovima koji smanjuju želučanu kiselost.

Citalopram

U zdravih ispitanika istodobna primjena 20 mg citaloprama, selektivnog inhibitora ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI), nije imala nikakav klinički značajan učinak na farmakokinetiku 50 mg daridoreksanta.

Učinak daridoreksanta na farmakokinetiku drugih lijekova

Supstrati CYP3A4

U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika koji su primali daridoreksant i midazolam, osjetljivi supstrat CYP3A4, daridoreksant u dozi od 25 mg nije utjecao na farmakokinetiku midazolama, što upućuje na izostanak indukcije ili inhibicije CYP3A4 pri toj dozi. U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika koji su uzimali daridoreksant u dozi od 50 mg i midazolam, izloženost (AUC) midazolamu povećala se za 42 %, što upućuje na blagu inhibiciju CYP3A4. Istodobna primjena lijeka QUVIVIQ u dozi od 50 mg s osjetljivim supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks (npr. simvastatin u visokoj dozi, takrolimus) treba se provoditi s oprezom. U istom ispitivanju, daridoreksant u dozi od 50 mg koji se primjenjivao 7 dana nije inducirao CYP3A4, stoga se kontraceptivi mogu primjenjivati zajedno s lijekom QUVIVIQ.

Supstrati CYP2C9

U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika koji su primali daridoreksant i varfarin, osjetljivi supstrat CYP2C9, daridoreksant u dozi od 50 mg nije utjecao na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina, što upućuje na izostanak učinka na CYP2C9. Supstrati CYP2C9 mogu se primjenjivati s lijekom QUVIVIQ bez prilagodbe doze.

Supstrati BCPR-a ili P-gp prijenosnika

U kliničkim ispitivanjima provedenim u zdravih ispitanika koji su primali daridoreksant u dozi od 25 mg i 50 mg i rosuvastatin, supstrat BCRP-a, daridoreksant nije utjecao na farmakokinetiku

rosuvastatina, što upućuje na izostanak inhibicije BCRP-a. Supstrati BCRP-a mogu se primjenjivati s lijekom QUVIVIQ bez prilagodbe doze.

U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika koji su primali daridoreksant u dozi od 50 mg i dabigatraneteksilat, osjetljivi supstrat P-gp-a, AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za 42 % odnosno 29 %, što upućuje na blagu inhibiciju P-gp-a. Istodobna primjena lijeka QUVIVIQ sa supstratima P-gp-a koji imaju uzak terapijski indeks (npr. digoksin) treba se provoditi s oprezom.

Alkohol

U zdravih ispitanika istodobno uzimanje s alkoholom dovelo je do produžene apsorpcije daridoreksanta ⁽tmax povećan za 1,25 h). Izloženost daridoreksantu (Cmax i AUC) i t½ bili su nepromijenjeni.

Citalopram

U zdravih ispitanika istodobna primjena 50 mg daridoreksanta nije utjecala na farmakokinetiku citaloprama u stanju dinamičke ravnoteže.

Farmakodinamičke interakcije

Alkohol

Istodobno uzimanje 50 mg daridoreksanta i alkohola dovelo je do aditivnih učinaka na psihomotoriku.

Citalopram

Nije primijećena relevantna interakcija u pogledu učinka na psihomotoriku kod istodobne primjene 50

mg daridoreksanta i 20 mg citaloprama u zdravih ispitanika u stanju dinamičke ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni daridoreksanta u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Stoga se QUVIVIQ ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje trudnice ne

zahtijeva liječenje daridoreksantom.

Dojenje

Dostupni podaci iz ispitivanja laktacije u 10 zdravih dojilja koje su primale 50 mg daridoreksanta pokazuju da je prisutnost daridoreksanta u majčinom mlijeku niska, s udjelom majčine doze daridoreksanta koji se izlučuje u majčino mlijeko od 0,02%.

Ne može se isključiti rizik od prekomjerne somnolencije u dojenčadi. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom QUVIVIQ uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o učinku izloženosti daridoreksantu na plodnost ljudi. Ispitivanja provedena na životinjama nisu ukazala na utjecaj na plodnost u mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

Hipnotici jako utječu na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Dvostruko slijepo, randomizirano, placebom ili aktivnim lijekom kontrolirano, ukriženo ispitivanje ocijenilo je učinke noćne primjene daridoreksanta na sposobnost upravljanja vozilima sljedećeg jutra, i to uz uporabu simulatora upravljanja vozilima 9 sati nakon uzimanja doze u slučaju zdravih ispitanika koji ne pate od nesanice, a koji su bili u dobi od 50 do 79 godina. Ispitivanje je provedeno nakon 1 noći (početno doziranje) i nakon 4 uzastopne noći liječenja s 50 mg daridoreksanta. Zopiklon (7,5 mg) korišten je kao aktivni komparator.

Jutro nakon primjene prve doze, daridoreksant je umanjio sposobnost upravljanja u simuliranoj vožnji mjereno standardnom devijacijom bočnog položaja (engl. Standard Deviation of the Lateral Position, SDLP). Nisu uočeni učinci na sposobnost upravljanja vozilima nakon primjene 4 uzastopne noći.

Zopiklon je značajno narušio sposobnost upravljanja u simuliranoj vožnji u obje vremenske točke.

Bolesnike treba upozoriti na opasnost koju predstavlja sudjelovanje u potencijalno opasnim aktivnostima, vožnja ili rukovanje teškim strojevima ako se ne osjećaju potpuno budni, naročito tijekom prvih nekoliko dana terapije (vidjeti dio 4.4). Kako bi se ovaj rizik sveo na najmanju moguću mjeru, preporučuje se vremenski razmak od približno 9 sati između uzimanja lijeka QUVIVIQ i upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja i pospanost.

Većina nuspojava bila je blagog do umjerenog intenziteta. Nisu uočeni dokazi povezanosti između doze i učestalosti ili težine nuspojava. Profil nuspojava u starijih ispitanika bio je konzistentan s onim u mlađih ispitanika.

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 prikazuje nuspojave koje su se javile u Ispitivanju 1 i Ispitivanju 2 ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost nuspojava definirana je prema MedDRA klasifikaciji učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko

(< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnim.

Sigurnost daridoreksanta procijenjena je u tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze 3. Ukupno 1847 ispitanika (uključujući približno 40 % starijih ispitanika [≥ 65 godina]) primilo je daridoreksant od 50 mg (N = 308), 25 mg (N = 618), 10 mg (N = 306) ili placebo (N = 615). Ukupno

576 ispitanika liječeno je daridoreksantom najmanje 6 mjeseci, a 331 najmanje 12 mjeseci.

Tablica 1. Nuspojave

Opis odabranih nuspojava

Somnolencija

Somnolencija je prijavljena u 3 % ispitanika liječenih daridoreksantom od 25 mg i 2 % ispitanika liječenih daridoreksantom od 50 mg, u usporedbi s 2 % ispitanika na placebu.

Paraliza sna i halucinacije

Paraliza sna prijavljena je u 0,5 % ispitanika liječenih daridoreksantom od 25 mg i 0,3 % ispitanika liječenih daridoreksantom od 50 mg, u usporedbi s 0 % ispitanika na placebu. Hipnagogne i hipnopompne halucinacije su prijavljene u 0,6 % ispitanika koji su liječeni daridoreksantom od 25 mg, u usporedbi s 0 % ispitanika liječenih daridoreksantom od 50 mg ili na placebu. Paraliza sna i halucinacije pojavljuju se uglavnom u prvim tjednima terapije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima zdravim ispitanicima davane su pojedinačne doze do 200 mg daridoreksanta (4 puta veće od preporučene doze). Pri supraterapijskim dozama uočene su sljedeće nuspojave: somnolencija, mišićna slabost, poremećaji pažnje, umor, glavobolja i konstipacija.

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje daridoreksantom. U slučaju predoziranja potrebno je osigurati opću simptomatsku i potpornu medicinsku skrb te pažljivo pratiti bolesnike. Malo je vjerojatno da će dijaliza biti učinkovita jer se daridoreksant u visokoj mjeri veže za proteine.