Femara 2,5 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Femara 2,5 mg
-
Adjuvantno liječenje invazivnog ranog raka dojke u žena u postmenopauzi s pozitivnim hormonskim receptorima.
-
Produženo adjuvantno liječenje invazivnog raka dojke ovisnog o hormonima u žena u postmenopauzi koje su prethodnih 5 godina primale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom.
-
Prva linija liječenja žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke ovisnom o hormonima.
-
Liječenje uznapredovalog raka dojke nakon relapsa ili progresije bolesti u žena s prirodnim ili umjetno izazvanim postmenopauzalnim endokrinim statusom koje su prethodno bile liječene antiestrogenima.
-
Neoadjuvantno liječenje žena u postmenopauzi s HER-2 negativnim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, u kojih kemoterapija nije primjerena i nema indikacije za hitan operativni zahvat.
U bolesnica s rakom dojke s negativnim hormonskim receptorima učinkovitost nije dokazana.
Doziranje
Odrasle i starije bolesnice
Preporučena doza lijeka Femara iznosi 2,5 mg jednom dnevno. U starijih bolesnica dozu nije potrebno prilagođavati.
U bolesnica s uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke, liječenje lijekom Femara treba nastaviti sve dok se ne utvrdi napredovanje tumora.
Kod adjuvantnog i produženog adjuvantnog liječenja, liječenje lijekom Femara treba nastaviti do isteka razdoblja od 5 godina ili do pojave relapsa tumora, ovisno o tome što prvo nastupi.
Kod adjuvantnog liječenja može se razmotriti i sekvencijska terapija (letrozolom 2 godine, a zatim tamoksifenom 3 godine) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1).
Kod neoadjuvantnog liječenja terapija lijekom Femara može se nastaviti 4 do 8 mjeseci kako bi se postiglo optimalno smanjenje tumora. U slučaju neprimjerenog odgovora potrebno je prekinuti liječenje lijekom Femara i naručiti operativni zahvat i/ili razgovarati s bolesnicom o mogućnostima daljnjeg liječenja.
Pedijatrijska populacija
Primjena lijeka Femara u liječenju djece i adolescenata se ne preporučuje. Sigurnost i djelotvornost lijeka Femara u djece i adolescenata mlađih od 17 godina nisu ustanovljene. Dostupni podaci su ograničeni tako da nije moguće dati preporuku o doziranju.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnica s bubrežnom insuficijencijom s klirensom kreatinina ≥10 ml/min nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Femara. Nema dovoljno dostupnih podataka za slučajeve bubrežne insuficijencije s klirensom kreatinina nižim od 10 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnica s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stadij A ili B) nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Femara. Nema dovoljno dostupnih podataka za bolesnice s teškim oštećenjem funkcije jetre. Bolesnice s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) moraju biti pod strogim nadzorom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Način primjene
Femara se uzima oralno, uz obrok ili natašte.
Propuštenu dozu potrebno je uzeti čim se bolesnica sjeti. Međutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu (u roku od 2 ili 3 sata), propuštenu dozu potrebno je preskočiti i bolesnica se treba vratiti na svoj redoviti raspored doziranja. Doze se ne smiju udvostručiti zato što je uz dnevne doze koje premašuju preporučenu dozu od 2,5 mg uočena prekomjerna proporcionalnost u sistemskoj izloženosti (vidjeti dio 5.2).
Menopauzalni status
U bolesnica u kojih status menopauze nije jasan, trebalo bi izmjeriti razine luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estradiola prije početka liječenja lijekom Femara. Lijek Femara smiju primati samo žene s postmenopauzalnim endokrinim statusom.
Oštećenje funkcije bubrega
Femara nije ispitana na dovoljnom broju bolesnica s klirensom kreatinina nižim od 10 ml/min. Omjer moguće koristi i rizika u ovih bolesnica potrebno je oprezno razmotriti prije primjene lijeka Femara.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) sistemska izloženost i terminalno poluvrijeme eliminacije bili su približno dvostruko veći nego u zdravih dobrovoljaca. Takve je bolesnice stoga potrebno pažljivo nadzirati (vidjeti dio 5.2).
Učinci na kosti
Femara je snažan agens za snižavanje razine estrogena. U žena s anamnezom osteoporoze i/ili prijeloma, ili s povećanim rizikom od osteoporoze, potrebno je objektivnom metodom utvrditi mineralnu gustoću kostiju prije početka adjuvantnog i produženog adjuvantnog liječenja te ih se mora pratiti tijekom i nakon liječenja letrozolom. Liječenje ili profilaksu osteoporoze potrebno je započeti u odgovarajućem trenutku i pažljivo pratiti. Kod adjuvantnog liječenja može se razmotriti i sekvencijska terapija (2 godine letrozolom, a zatim 3 godine tamoksifenom), ovisno o sigurnosnom profilu bolesnice (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1).
Tendinitis i ruptura tetive
Moguća je pojava tendinitisa i ruptura tetive (rijetko). Bolesnike se mora pomno pratiti i poduzeti odgovarajuće mjere za zbrinjavanje zahvaćene tetive (npr. imobilizacija) (vidjeti dio 4.8).
Ostala upozorenja
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Femara s tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili lijekovima koji sadrže estrogen budući da te tvari mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola (vidjeti dio 4.5).
Femara sadrži laktozu
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Femara sadrži natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Metabolizam letrozola djelomično je posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor enzima CYP450, nije imao utjecaja na koncentracije letrozola u plazmi. Učinak potentnih inhibitora enzima CYP450 nije poznat.
Do danas nema kliničkog iskustva o primjeni lijeka Femara u kombinaciji s estrogenima ili drugim antitumorskim lijekovima, osim tamoksifena. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ili lijekovi koji sadrže estrogen mogu poništiti farmakološko djelovanje letrozola. Osim toga, pokazalo se da istodobna primjena tamoksifena i letrozola znatno snižava koncentracije letrozola u plazmi. Istodobnu primjenu letrozola i tamoksifena, drugih antiestrogena ili estrogena potrebno je izbjegavati.
In vitro, letrozol inhibira izoenzim 2A6, a umjereno i izoenzim 2C19 citokroma P450, ali klinički značaj nije poznat. Oprez je stoga indiciran kada se letrozol primjenjuje istodobno s lijekovima čija je eliminacija uglavnom ovisna o ovim izoenzimima, a imaju uzak terapijski indeks (npr. fenitoin, klopidrogel).
Žene u perimenopauzi ili koje mogu rađati
Femara se smije primjenjivati samo u bolesnica s jasno utvrđenim postmenopauzalnim statusom (vidjeti dio 4.4). Budući da su zabilježeni slučajevi gdje su žene povratile funkciju jajnika tijekom liječenja lijekom Femara unatoč jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, liječnik po potrebi mora razgovarati s bolesnicom o odgovarajućoj kontracepciji.
Trudnoća
Na temelju iskustava u ljudi, koja uključuju izolirane slučajeve prirođenih mana (slijepljene male stidne usne, neodređene genitalije), uzimanje lijeka Femara tijekom trudnoće može imati za posljedicu pojavu kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Femara je kontraindicirana u trudnoći (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3). Dojenje
Nije poznato izlučuju li se letrozol/metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za novorođenčad/dojenčad nije moguće isključiti.
Femara je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Plodnost
Farmakološki učinak letrozola je smanjenje proizvodnje estrogena putem inhibicije aromataze. U
predmenopauzalnih žena, inhibicija sinteze estrogena dovodi do povećanja razina gonadotropina (LH, FSH) uslijed povratne sprege. Povećane razine FSH-a pak potiču rast folikula te mogu inducirati ovulaciju.
Femara malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da su tijekom primjene lijeka Femara uočeni umor i omaglica, a manje često je zabilježena i somnolencija, savjetuje se oprez pri upravljanju vozilima, odnosno radu sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Učestalost nuspojava za lijek Femara uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.
Među bolesnicama liječenim lijekom Femara u približno najviše jedne trećine bolesnica s metastatskim karcinomom i u približno 80 % bolesnica pod adjuvantnom terapijom, kao i pod produljenom adjuvantnom terapijom, javile su se nuspojave. Većina nuspojava javila se tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja.
Najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima bile su navale vrućine (valunzi), hiperkolesterolemija, artralgija, umor, pojačano znojenje i mučnina.
Važne dodatne nuspojave koje se mogu pojaviti kod lijeka Femara su: problemi s kostima poput osteoporoze i/ili prijeloma kostiju i srčano-žilni događaji (uključujući moždano-krvožilne i tromboembolijske događaje). Kategorija učestalosti za spomenute nuspojave opisana je u Tablici 1.
Tablični prikaz nuspojava
Učestalosti nuspojava za lijek Femara uglavnom se temelji na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.
Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prijavljene su tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka Femara na tržište.
Tablica 1 NuspojaveNuspojave su poredane prema učestalosti, prvo najčešće, koristeći sljedeće pojmove: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do
< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Infekcije i infestacijeManje često: Infekcija mokraćnog sustavaDobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)Manje često: Bol u području tumora1Poremećaji krvi i limfnog sustavaManje često: LeukopenijaPoremećaji imunološkog sustavaNepoznato: Anafilaktička reakcijaPoremećaji metabolizma i prehraneVrlo često: HiperkolesterolemijaČesto: Smanjenje apetita, povećanje apetitaPsihijatrijski poremećajiČesto: DepresijaManje često: Anksioznost (uključujući nervozu), razdražljivostPoremećaji živčanog sustavaČesto: Glavobolja, omaglicaManje često: Somnolencija, nesanica, poremećaji pamćenja, disestezija (uključujući paresteziju, hipoesteziju), disgeuzija, cerebrovaskularni događaj, sindrom karpalnog tunelaPoremećaji okaManje često Katarakta, nadražaj oka, zamagljen vidSrčani poremećajiČesto: Palpitacije1Manje često: Tahikardija, ishemijski srčani događaji (uključujući novonastalu anginu ili pogoršanje angine, anginu koja zahtijeva kirurški zahvat, infarkt miokarda i miokardijsku ishemiju)Krvožilni poremećajiVrlo često: Navala vrućine (valung)Često: HipertenzijaManje često: Tromboflebitis (uključujući površinski i duboki tromboflebitis) Rijetko: Plućna embolija, arterijska tromboza, cerebralni infarktPoremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjaManje često: Dispneja, kašaljPoremećaji probavnog sustavaČesto: Mučnina, dispepsija1, konstipacija, bolovi u abdomenu, proljev, povraćanje Manje često: Suhoća usta, stomatitis1Poremećaji jetre i žučiManje često: Povišeni jetreni enzimi, hiperbilirubinemija, žutica Nepoznato: HepatitisPoremećaji kože i potkožnog tkivaVrlo često: HiperhidrozaČesto: Alopecija, osip (uključujući eritematozni, makulopapularni, psorijaziformni i vezikularni osip), suhoća kožeManje često: Svrbež, urtikarijaNepoznato: Angioedem, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritemPoremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| 5 | H A L M E D16 - 04 - 2025O D O B R E N O |
Vrlo često: Često: Manje često: Rijetko:
Nepoznato
Artralgija
Mialgija, bol u kostima1, osteoporoza, prijelomi kostiju, artritis Tendinitis
Ruptura tetive
Škljocavi prst
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustavaManje često: Polakizurija
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojkiČesto: Krvarenje iz rodnice
Manje često: Iscjedak iz rodnice, suhoća rodnice i stidnice, bolovi u dojci
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneVrlo često: Često: Manje često:
PretrageČesto: Manje često:
Umor (uključujući asteniju, opće loše stanje) Periferni edemi, bol u prsnom košu
Opći edemi, suhoća sluznica, žeđ, pireksija
Povećanje tjelesne težine
Smanjenje tjelesne težine
1 Nuspojave zabilježene samo u metastatskom obliku bolesti
Neke su nuspojave u uvjetima adjuvantnog liječenja prijavljene s značajno različitom učestalošću. U tablicama u nastavku nalaze se informacije o značajnim razlikama između monoterapije lijekom Femara u odnosu na monoterapiju tamoksifenom te u sekvencijskom liječenju lijekom Femara i tamoksifenom:
Tablica 2 Adjuvantna monoterapija lijekom Femara u odnosu na monoterapiju tamoksifenom – štetni događaji sa značajnim razlikama| Femara, stopa učestalosti | Tamoksifen, stopa učestalosti | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| Tijekom liječenja(medijan 5 g.) | Bilo kada nakon randomizacije(medijan 8 g.) | Tijekom liječenja(medijan 5 g.) | Bilo kada nakon randomizacije(medijan 8 g.) | |
| Prijelom kosti | 10,2 % | 14,7 % | 7,2 % | 11,4 % |
| Osteoporoza | 5,1 % | 5,1 % | 2,7 % | 2,7 % |
| Tromboembolijskidogađaji | 2,1 % | 3,2 % | 3,6 % | 4,6 % |
| Infarkt miokarda | 1,0 % | 1,7 % | 0,5 % | 1,1 % |
| Endometrijskahiperplazija / karcinom endometrija | 0,2 % | 0,4 % | 2,3 % | 2,9 % |
| Napomena: “Tijekom liječenja” uključuje 30 dana nakon posljednje doze. “Bilo kada” uključuje razdoblje naknadnog praćenja nakon dovršetka ili prekida ispitivane terapije.Razlike su se temeljile na omjerima rizika i 95 %-tnim intervalima pouzdanosti. | ||||
| Monoterapija lijekom Femara | Femara->tamoksifen | Tamoksifen->Femara | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 godina | 2 god.-> 3 god. | 2 god.-> 3 god. | |
| Lomovi kosti | 10,0 % | 7,7 %* | 9,7 % |
| Proliferativniporemećaji endometrija | 0,7 % | 3,4 %** | 1,7 %** |
| Hiperkolesterolemija | 52,5 % | 44,2 %* | 40,8 %* |
| Navale vrućine | 37,6 % | 41,7 %** | 43,9 %** |
| Krvarenje iz rodnice | 6,3 % | 9,6 %** | 12,7 %** |
| * Značajno manje nego kod monoterapije lijekom Femara** Značajno više nego kod monoterapije lijekom FemaraNapomena: Izvještajno razdoblje je tijekom liječenja ili unutar 30 dana od prekida liječenja | |||
Opis odabranih nuspojava
Srčane nuspojave
Kod adjuvantnog liječenja, osim podataka prikazanih u Tablici 2, u liječenju lijekom Femara odnosno tamoksifenom (uz medijan trajanja liječenja od 60 mjeseci plus 30 dana) prijavljeni su sljedeći štetni događaji: angina koja zahtijeva operativni zahvat (1,0% u odnosu na 1,0%); zatajenje srca (1,1 % u odnosu na 0,6 %), hipertenzija (5,6 % u odnosu na 5,7 %), cerebrovaskularni događaj/prolazni ishemijski napad (2,1 % u odnosu na 1,9 %).
Kod produženog adjuvantnog liječenja, prilikom primjene lijeka Femara (medijan trajanja liječenja
5 godina) odnosno placeba (medijan trajanja liječenja 3 godine) prijavljeni su sljedeći događaji: angina koja zahtijeva operativni zahvat (0,8 % u odnosu 0,6 %), novonastala angina ili pogoršanje angine
(1,4 % u odnosu na 1,0 %), infarkt miokarda (1,0 % u odnosu na 0,7 %), tromboembolijski događaj* (0,9 % u odnosu na 0,3 %), udar/prolazni ishemijski napad* (1,5 % u odnosu na 0,8 %).
Događaji označeni sa * bili su statistički značajno različiti u dva kraka liječenja.
Nuspojave povezane s kostima
Za sigurnosne podatke o kostima prilikom adjuvantnog liječenja, molimo pogledajte Tablicu 2.
Kod produženog adjuvantnog liječenja značajno veći broj bolesnica liječenih lijekom Femara doživjelo je lomove kostiju ili osteoporozu (lomovi kostiju 10,4 % i osteoporoza 12,2 %) u odnosu na bolesnice u placebo kraku (5,8 % u odnosu na 6,4 %). Medijan trajanja liječenja bio je 5 godina za lijek Femara, u usporedbi s 3 godine za placebo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Femara 2,5 mg
Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija. Hormonski antagonist i povezane tvari: inhibitor aromataze, ATK oznaka: L02B G04.
Mehanizam djelovanja
Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. On inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezanjem na hem citokrom-P450-podjedinice aromataze i time smanjuje biosintezu estrogena u svim tkivima u kojima je prisutan.
Farmakodinamički učinci
U slučajevima kad rast tumora ovisi o prisutnosti estrogena te se provodi endokrinološko liječenje, preduvjet za tumorski odgovor je uklanjanje stimulacije rasta posredovanog estrogenom. U žena u postmenopauzi, estrogeni uglavnom nastaju djelovanjem enzima aromataze, koji pretvara androgene iz nadbubrežnih žlijezda, u prvom redu androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Stoga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i u samom tkivu tumora može postići specifičnim inhibiranjem enzima aromataze.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U zdravih žena u postmenopauzi, letrozol u jednokratnim dozama od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg snižava koncentraciju estrona i estradiola u serumu za 75 %, 78 %, odnosno 78 % od početne vrijednosti.
Maksimalni učinak supresije postiže se unutar 48-78 sati.
U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke u postmenopauzi, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg smanjile su koncentraciju estradiola, estrona i estron sulfata u plazmi kod svih liječenih bolesnica za 75-95 % od početnih vrijednosti. Uz doziranje od 0,5 mg i više, mnoge su vrijednosti za estron i estron sulfat bile ispod granica dokazivanja, što ukazuje da se s ovim dozama postiže jača supresija estrogena. Supresija estrogena održavala se kroz cijeli period liječenja u svih tih bolesnica.
Letrozol vrlo specifično inhibira aktivnost aromataze. Poremećaj stvaranja steroida od strane nadbubrežnih žlijezda nije primijećen. U bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama letrozola od 0,1 do 5 mg nisu utvrđene klinički značajne promjene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH u plazmi, kao ni u aktivnosti renina u plazmi. Provedeno ispitivanje ACTH stimulacije nakon 6 i 12 tjedana liječenja s dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nije pokazalo slabije stvaranje aldosterona i kortizola. Stoga nadomjestak glukokortikoida i mineralokortikoida nije potreban.
U zdravih žena u postmenopauzi nakon jednokratnih doza letrozola od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nisu uočene promjene u koncentraciji androgena (androstendiona i testosterona) u plazmi te u bolesnica u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg također nisu nađene promjene u koncentraciji androstendiona u plazmi, što ukazuje da inhibiranje biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije prekursora androgena. Letrozol ne utječe na razine LH i FSH u plazmi bolesnica, niti na funkciju štitnjače, kao što je utvrđeno pomoću TSH, T4 i T3 testova.
Adjuvantno liječenje Ispitivanje BIG 1-98
BIG 1-98 bilo je multicentrično, dvostruko-slijepo ispitivanje u kojem je više od 8000 žena u postmenopauzi s ranim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore, metodom slučajnog odabira bilo svrstano u jednu od sljedećih terapijskih skupina: A. tamoksifen tijekom 5 godina, B. Femara tijekom 5 godina, C. tamoksifen tijekom 2 godine nakon čega slijedi Femara tijekom 3 godine,
D. Femara tijekom 2 godine nakon čega slijedi tamoksifen tijekom 3 godine.
Primarni ishod bio je preživljenje bez bolesti (DFS); sekundarni ishodi djelotvornosti bili su vrijeme do udaljenih metastaza (TDM), preživljenje bez udaljene bolesti (DDFS), ukupno preživljenje (OS),
preživljenje bez sistemske bolesti (SDFS), invazivni kontralateralni rak dojke i vrijeme do ponovne pojave raka dojke.
Rezultati djelotvornosti uz medijan praćenja od 26 i 60 mjeseci
Podaci u Tablici 4 odražavaju rezultate primarne temeljne analize (eng. Primary Core Analysis, PCA) temeljene na podacima iz monoterapijskih krakova (A i B) i podacima iz dva kraka u kojima je došlo do promjene terapije (C i D) uz medijan trajanja liječenja od 24 mjeseci i medijan praćenja od
26 mjeseci odnosno uz medijan trajanja liječenja od 32 mjeseca i medijan praćenja od 60 mjeseci. 5-godišnje stope DFS-a bile su 84 % za lijek Femara i 81,4 % za tamoksifen.
Tablica 4 Primarna temeljna analiza: Preživljenje bez bolesti i ukupno preživljenje, uz medijan praćenja od 26 mjeseci i uz medijan praćenja od 60 mjeseci (ITT populacija) Primarna temeljna analiza Medijan praćenja 26 mjeseci Medijan praćenja 60 mjeseci| Femara | Tamoksifen | HR1 | Femara | Tamoksifen | HR1 | |
| N=4003 | N=4007 | (95 % CI) | N=4003 | N=4007 | (95 % CI) | |
| P | P | |||||
| Preživljenje bez bolesti (primarno) | 351 | 428 | 0,81 (0,70; 0,93) | 585 | 664 | 0,86 (0,77; 0,96) |
| - događaji (definicija iz planaispitivanja2) | 0,003 | 0,008 | ||||
| Ukupno preživljenje (sekundarno) | 166 | 192 | 0,86 | 330 | 374 | 0,87 |
| Broj smrtnih slučajeva | (0,70; 1,06) | (0,75; 1,01) |
HR = Omjer rizika; CI = Interval pouzdanosti
1 Log-rang test, stratificiran putem randomizacijskih opcija i korištenja kemoterapije (da/ne)
2 Događaji DFS-a: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza, invazivni kontralateralni rak dojke, drugi primarni tumor (ne dojke), smrt od bilo kojeg uzroka bez prethodnog raka.
Rezultati uz medijan praćenja od 96 mjeseci (samo za monoterapijske krakove)
Analiza monoterapijskih krakova (MAA), dugoročno ažuriranje djelotvornosti monoterapije lijekom Femara u usporedbi s monoterapijom tamoksifenom (medijan trajanja adjuvantnog liječenja:
5 godina), prikazana je u Tablici 5.
Tablica 5 Analiza monoterapijskih krakova: Preživljenje bez bolesti i ukupno preživljenje uz medijan praćenja od 96 mjeseci (ITT populacija)| Femara N=2463 | Tamoksifen N=2459 | Omjer rizika 1(95 % CI) | P-vrijednost | |
| Preživljenje bez bolesti - događaji (primarni)2 | 626 | 698 | 0,87 (0,78; 0,97) | 0,01 |
| Vrijeme do udaljene metastaze (sekundarni) | 301 | 342 | 0,86 (0,74; 1,01) | 0,06 |
| Ukupno preživljenje (sekundarni)- broj smrtnih slučajeva | 393 | 436 | 0,89 (0,77; 1,02) | 0,08 |
| Cenzurirana analiza DFS-a3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74; 0,92) | |
| Cenzurirana analiza OS-a3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70; 0,93) | |
| 1 Log-rang test, stratificiran putem randomizacijskih opcija i primjene kemoterapije (da/ne)2 Događaji DFS-a: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena metastaza, invazivni kontralateralni rak dojke, drugi primarni tumor (ne dojke), smrt od bilo kojeg uzroka bez prethodnog raka.3 Opažanja u tamoksifen kraku cenzurirana na dan selektivnog prijelaza na letrozol | ||||
Analiza sekvencijskog liječenja (STA)
Analiza sekvencijskog liječenja (STA) bavi se drugim primarnim pitanjem ispitivanja BIG 1-98, naime bi li sekvencijska primjena tamoksifena i letrozola bila bolja od monoterapije. Nije bilo nikakvih značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u nakon promjene terapije u odnosu na monoterapiju (Tablica 6).
Tablica 6 Analiza preživljenja bez bolesti kod sekvencijskog liječenja s letrozolom kao početnim endokrinim lijekom (STA analiza u populaciji koja je prešla na drugu terapiju) BrojN događaja1
Omjer rizika2 (97,5 % interval pouzdanosti)P-
vrijednost po Coxovom modelu [Letrozol→]Tamoksifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72 Letrozol 1464 2491 Definicija iz plana ispitivanja, uključujući druge primarne malignosti koje nisu povezane s dojkom, nakon prijelaza / nakon isteka dvije godine
2 Prilagođeno prema primjeni kemoterapije
Nije bilo značajnih razlika u DFS-u, OS-u, SDFS-u ili DDFS-u u bilo kojem STA-u od usporedbe parova u randomizaciji (Tablica 7).
Tablica 7 Analize od randomizacije (STA-R) preživljenja bez bolesti kod sekvencijskih liječenja (populacija ITT STA-R)| Letrozol→Tamoksifen | Letrozol | |
| Broj bolesnica | 1540 | 1546 |
| Broj bolesnica s događajima DFS-a (definicija iz plana ispitivanja) | 330 | 319 |
| Omjer rizika1 (99 % CI) | 1,04 (0,85; 1,27) | |
| Letrozol→Tamoksifen | Tamoksifen2 | |
| Broj bolesnica | 1540 | 1548 |
| Broj bolesnica s događajima DFS-a (definicija izplana ispitivanja) | 330 | 353 |
| Omjer rizika1 (99 % CI) | 0,92 (0,75; 1,12) | |
| 1 Prilagođeno prema primjeni kemoterapije (da/ne)2 626 (40 %) bolesnica selektivno je prešlo na letrozol nakon što je 2005. otkrivena terapija u tamoksifen kraku | ||
Ispitivanje D2407
Ispitivanje D2407 je otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje sigurnosti nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet osmišljeno za uspoređivanje učinaka adjuvantnog liječenja letrozolom i tamoksifenom na mineralnu gustoću kostiju (BMD) i profile serumskih lipida. Ukupno je
262 bolesnica bilo raspoređeno na primanje ili letrozola tijekom 5 godina ili tamoksifena tijekom 2 godine te nakon toga letrozola tijekom 3 godine.
Nakon 24 mjeseca postojala je statistički značajna razlika u primarnoj mjeri ishoda: BMD lumbalne kralježnice (L2-L4) pokazao je medijan smanjenja od 4,1 % kod letrozola u usporedbi s medijanom povećanja od 0,3 % kod tamoksifena.
Nijedna bolesnica s normalnim BMD-om na početku nije postala osteoporotična tijekom 2 godine liječenja i samo se kod jedne bolesnice s osteopenijom na početku (T rezultat -1,9) razvila osteoporoza tijekom razdoblja liječenja (procjena centralnom revizijom).
Rezultati za ukupni BMD kuka bili su slični onima za lumbalnu kralježnicu, ali manje izraženHi.
A L M E D
Nije bilo značajne razlike između terapija u stopi prijeloma – 15 % u letrozol kraku, 17 % u tamoksifen kraku.
Medijan ukupnih razina kolesterola u tamoksifen kraku smanjio se za 16 % nakon 6 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, a to se smanjenje održalo na naknadnim posjetima do 24. mjeseca. U letrozol kraku, ukupne razine kolesterola bile su razmjerno stabilne tijekom vremena, uz statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u svakoj vremenskoj točki.
Produženo adjuvantno liječenje (MA-17)
U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebo kontroliranom ispitivanju (MA-17), više od 5100 bolesnica u postmenopauzi s receptor-pozitivnim ili nepoznatim primarnim rakom dojke, koje su završile adjuvantnu terapiju tamoksifenom (4,5 do 6 godina) bilo je randomizirano na lijek Femara ili placebo na 5 godina.
Primarni ishod bilo je preživljenje bez bolesti, definirano kao interval između randomizacije i najranije ponovne lokalne pojave, udaljene metastaze ili kontralateralnog raka dojke.
Prva planirana privremena analiza nakon medijana vremena praćenja od oko 28 mjeseci (25 % bolesnica praćeno je najmanje 38 mjeseci) je pokazala da je Femara značajno smanjila rizik od ponovne pojave raka dojke za 42 % u usporedbi s placebom (omjer rizika 0,58; 95 % CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Korist je opažena kod letrozola neovisno o statusu limfnih čvorova. Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljenju (51 smrt na lijeku Femara, 62 na placebu; HR 0,82; 95 % CI 0,56, 1,19).
Nastavljeno kao otvoreno, bolesnicama iz placebo kraka bilo je dopušteno prebaciti se na lijek Femara do 5 godina. Više od 60 % bolesnica podobnih za prebacivanje (bez bolesti u trenutku otkrivanja identifikacijskih šifri) odlučile su se za prebacivanje na lijek Femara. Konačna analiza obuhvatila je 1551 bolesnicu koja se prebacila na lijek Femara tijekom medijana vremena od 31 mjeseca (raspon od 12 do 106 mjeseci) nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijan trajanja terapije lijekom Femara nakon prijelaza bio je 40 mjeseci.
Konačna analiza provedena nakon medijana vremena praćenja od 62 mjeseca potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave raka dojke uz lijek Femara.
Tablica 8 Preživljenje bez bolesti i ukupno preživljenje (modificirana ITT populacija)| Medijan praćenja 28 mjeseci1 Medijan praćenja 62 mjeseca | ||||||
| Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95 % CI)2P vrijednost | Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95 % CI)2P vrijednost | |
| Preživljenje bez bolesti3Događaji | 92 (3,6 %) | 155 | 0,58 | 209 | 286 | 0,75 |
| (6,0 %) | (0,45; 0,76) | (8,1 %) | (11,1 %) | (0,63; 0,89) | ||
| 0,00003 | ||||||
| 4-godišnja stopa DFS-a | 94,4 % | 89,8 % | 94,4 % | 91,4 % | ||
| Preživljenje bez bolesti3, uključujući smrt zbog bilo kojeg uzroka | ||||||
| Događaji | 122 (4,7 %) | 193 (7,5 %) | 0,62 | 344 | 402 | 0,89 |
| (0,49; 0,78) | (13,3 %) | (15,5 %) | (0,77; 1,03) | |||
| 5-godišnja stopa DFS-a | 90,5 % | 80,8 % | 88,8 % | 86,7 % | ||
| Udaljene metastazeDogađaji | 57 (2,2 %) | 93 (3,6 %) | 0,61 | 142 | 169 | 0,88 |
| (0,44; 0,84) | (5,5 %) | (6,5 %) | (0,70; 1,10) | |||
| Ukupno preživljenjeSmrti | 51 (2,0 %) | 62 (2,4 %) | 0,82 | 236 (9,1 %) 232 (9,0 %) | 1,13 | |
| (0,56; 1,19) | (0,95; 1,36) | |||||
Medijan praćenja 28 mjeseci1 Medijan praćenja 62 mjeseca
Letrozol N=2582
Placebo N=2586
HR (95 % CI)2
P vrijednost
Letrozol N=2582
Placebo N=2586
HR (95 % CI)2
P vrijednost
Smrti4 - - - - - - 2365 1706 (6,6 %) 0,78
(9,1 %) (0,64; 0,96)
HR = omjer rizika; CI = interval pouzdanosti
1
Kada je 2003. godine otkriveno koja je bolesnica primala koju terapiju, 1551 bolesnica u randomiziranom placebo kraku (60 % bolesnica pogodnih za prijelaz na drugu terapiju – tj. koje su bile bez bolesti) prešlo je na letrozol u medijanu od 31 mjesec nakon randomizacije. Analize predstavljene ovdje ignoriraju selektivni prijelaz.
2
Stratificirano prema statusu receptora, statusu limfnih čvorova i prethodnoj adjuvantnoj kemoterapiji.
3
Definicija događaja preživljenja bez bolesti iz plana ispitivanja: ponovno lokalno pojavljivanje, udaljena
metastaza ili kontralateralni rak dojke.
4 Eksploratorna analiza, koja cenzurira vremena naknadnog praćenja na datum prijelaza (ako je do njega došlo) u placebo kraku.
5
Medijan praćenja 62 mjeseca.
6
Medijan praćenja do prijelaza (ako je do njega došlo) 37 mjeseci.
U podispitivanju kostiju u sklopu ispitivanja MA-17 u kojem su se istodobno davali kalcij i vitamin D, došlo je do većih smanjenja BMD-a u usporedbi s početnom vrijednošću uz lijek Femara u odnosu na placebo. Jedina statistički značajna razlika javila se nakon 2 godine i odnosila se na ukupni BMD kuka (uz letrozol medijan smanjenja od 3,8 % u odnosu na medijan smanjenja od 2,0 % uz placebo).
U podispitivanju lipida u sklopu MA-17 nije bilo značajnih razlika između letrozola i placeba u ukupnom kolesterolu ili u bilo kojoj frakciji lipida.
U ažuriranom podispitivanju kvalitete života nije bilo značajnih razlika između terapija u sumarnom rezultatu za tjelesnu komponentu ili u sumarnom rezultatu za mentalnu komponentu, ili rezultatu za bilo koju domenu na ljestvici SF-36. Na ljestvici MENQOL, značajno više žena u Femara kraku nego u placebo kraku najviše su smetali (obično u prvoj godini liječenja) simptomi uzrokovani deprivacijom estrogena – navale vrućine (valunzi) i suhoća rodnice. Simptom koji je smetao najvećem broju bolesnica u oba kraka liječenja bio je bol u mišićima, uz statistički značajnu razliku u korist placeba.
Neoadjuvantno liječenje
Dvostruko slijepo ispitivanje (P024) provedeno je u 337 bolesnica u menopauzi koje su imale rak dojke i nasumičnim odabirom su primale ili lijek Femara 2,5 mg tijekom 4 mjeseca ili tamoksifen tijekom 4 mjeseca. Na početku su sve bolesnice imale tumore faze T2-T4c, N0-2, M0, pozitivne na ER i/ili PgR, a nijedna bolesnica ne bi bila podobna za poštednu operaciju dojke. Na temelju kliničke procjene bilo je 55 % kliničkih odgovora u Femara kraku u odnosu na 36 % za tamoksifen krak
(P < 0,001). Taj rezultat dosljedno je bio potvrđen ultrazvukom (Femara 35 % u odnosu na tamoksifen 25 %, P=0,04) i mamografijom (Femara 34 % u odnosu na tamoksifen 16 %, P < 0,001). Ukupno je 45 % bolesnica u Femara skupini u odnosu na 35 % bolesnica u tamoksifen skupini (P=0,02) bilo podvrgnuto poštednoj terapiji. Tijekom predoperativnog razdoblja liječenja od 4 mjeseca 12 % bolesnica liječenih lijekom Femara i 17 % bolesnica liječenih tamoksifenom imalo je progresiju bolesti kod kliničke procjene.
Prva linija liječenja
Provedeno je kontrolirano dvostruko slijepo kliničko ispitivanje usporedbe 2,5 mg lijeka Femara (letrozola) s 20 mg tamoksifena u prvoj liniji liječenja kod žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke. U 907 žena letrozol se pokazao djelotvornijim od tamoksifena glede vremena do progresije (primarni ishod) i u ukupnoj stopi objektivnog odgovora u vremenu do prestanka djelotvornosti liječenja i kliničke koristi.
Rezultati su prikazani u Tablici 9:
Tablica 9 Rezultati medijan vremena praćenja od 32 mjeseca| Varijabla | Statistički pokazatelj | Femara | Tamoksifen |
| N =453 | N =454 | ||
| Vrijeme do progresije | Medijan | 9,4 mjeseca | 6,0 mjeseci |
| (95 % CI za medijan) | (8,9; 11,6 mjeseci) | (5,4; 6,3 mjeseca) | |
| Omjer rizika (HR) | 0,72 | ||
| (95 % CI za HR) | (0,62; 0,83) | ||
| P < 0,0001 | |||
| Stopa objektivnog | CR+PR | 145 (32 %) | 95 (21 %) |
| odgovora (ORR) | (95 % CI za stopu) | (28; 36 %) | (17; 25 %) |
| Omjer izgleda | 1,78 | ||
| (95 % CI za omjer | (1,32; 2,40) | ||
| izgleda) | |||
| P = 0,0002 |
Vrijeme do progresije bilo je značajno duže, a stopa odgovora značajno veća za letrozol neovisno o tome je li adjuvantna antiestrogenska terapija primijenjena ili nije. Vrijeme do progresije bilo je značajno duže za letrozol, neovisno o dominantnom mjestu bolesti. Medijan vremena do progresije bio je 12,1 mjeseci za lijek Femara i 6,4 mjeseca za tamoksifen u bolesnica u kojih je bolest zahvatila isključivo meka tkiva i medijan 8,3 mjeseci za lijek Femara i 4,6 mjeseci za tamoksifen u bolesnica s visceralnim metastazama.
Dizajn ispitivanja dozvoljavao je bolesnicama da u slučaju napredovanja bolesti unakrsno prijeđu na drugu terapiju ili prekinu sudjelovanje u ispitivanju. Približno 50 % bolesnica je unakrsno prešlo u suprotni krak liječenja, a unakrsni prijelaz je praktički završio unutar 36 mjeseci. Medijan vremena za unakrsni prijelaz iznosio je 17 mjeseci (s lijeka Femara na tamoksifen) i 13 mjeseci (s tamoksifena na lijek Femara).
Terapija lijekom Femara u prvoj liniji liječenja uznapredovalog raka dojke rezultirala je medijanom ukupne stope preživljenja za lijek Femara od 34 mjeseca, u odnosu na 30 mjeseci za tamoksifen (log- rang test P=0,53; nije značajno). Činjenica da liječenje lijekom Femara nije bolje utjecalo na ukupno preživljenje mogla bi se objasniti dizajnom ispitivanja, koji je dozvoljavao unakrsni prelazak iz jedne skupine u drugu.
Druga linija liječenja
Provedena su dva dobro kontrolirana klinička ispitivanja u kojima su uspoređivane dvije doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) s megestrol acetatom, odnosno s aminoglutetimidom, kod žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke, koje su prethodno liječene antiestrogenima.
U vremenu do progresije nije bilo značajne razlike između 2,5 mg letrozola i megestrol acetata (P=0,07). Primijećene su statistički značajne razlike u korist 2,5 mg letrozola prema megestrol acetatu glede ukupne stope objektivnog odgovora tumora (24 % u odnosu na 16 %, P=0,04) i vremena do prestanka djelotvornosti liječenja (P=0,04). U ukupnom preživljenju nije bilo razlike između ova dva kraka (P=0,2).
U drugom ispitivanju, stopa odgovora na liječenje nije bila značajno različita između 2,5 mg letrozola i aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg bio je statistički značajno bolji od aminoglutetimida glede vremena do progresije (P=0,008), vremena do prestanka djelotvornosti liječenja (P=0,003) i ukupnog preživljenja (P=0,002).
Rak dojke u muškaraca
Primjena lijeka Femara u muškaraca s rakom dojke nije bila ispitivana.
Apsorpcija
Letrozol se brzo i potpuno apsorbira iz probavnog sustava (srednja apsolutna bioraspoloživost:
99,9 %). Istodobno uzimanje hrane blago smanjuje brzinu apsorpcije (medijan Tmax: 1 sat natašte, u odnosu na 2 sata nakon obroka; srednja vrijednost Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l natašte, u odnosu na 98,7 ± 18,6 nmol/l nakon obroka), ali se opseg apsorpcije (AUC) ne mijenja. Mali utjecaj na brzinu apsorpcije ne smatra se klinički značajnim, stoga se letrozol može uzimati neovisno o obroku.
Distribucija
Letrozol se veže na proteine plazme u iznosu od oko 60 %, uglavnom na albumin (55 %). Koncentracija letrozola u eritrocitima iznosi oko 80 % koncentracije u plazmi. Nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola, oko 82 % radioaktivnosti u plazmi otpada na nepromijenjeni spoj. Stoga je sistemska izloženost metabolitima neznatna. Letrozol se brzo i u velikom opsegu distribuira u tkivima. Prividni volumen distribucije iznosi oko 1,87 ± 0,47 l/kg u stanju dinamičke ravnoteže.
Biotransformacija
Metabolički klirens u farmakološki inaktivan karbinol metabolit je glavni put eliminacije letrozola (CLm = 2,1 l/h), no on je relativno spor u usporedbi s jetrenim krvotokom (oko 90 l/h). Pokazalo se da izoenzimi 3A4 i 2A6 citokroma P450 mogu prevesti letrozol u spomenuti metabolit. U ukupnoj eliminaciji letrozola, stvaranje manjih, neidentificiranih metabolita i izravno izlučivanje putem bubrega i stolice nema veću ulogu. Unutar 2 tjedna nakon primjene 2,5 mg 14C-označenog letrozola kod zdravih dobrovoljki u postmenopauzi, 88,2 ± 7,6 % radioaktivnosti nađeno je u mokraći, a
3,8 ± 0,9 % u stolici. Najmanje 75 % nađene radioaktivnosti u mokraći nakon 216 sati (84,7 ± 7,8 % doze) otpadalo je na glukuronid karbinol metabolit, oko 9 % na 2 neidentificirana metabolita, a 6 % na nepromijenjeni letrozol.
Eliminacija
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 2 do 4 dana. Uz svakodnevnu primjenu 2,5 mg postižu se uravnotežene koncentracije unutar 2-6 tjedana. Plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže su otprilike 7 puta više nego koncentracije izmjerene nakon jednokratne doze od 2,5 mg, dok su 1,5-2 puta više od uravnoteženih vrijednosti predviđenih na temelju koncentracija nakon jednokratne doze, što ukazuje na manju nelinearnost u farmakokinetici letrozola uz dnevnu primjenu od 2,5 mg. S obzirom da se uravnotežene koncentracije ne mijenjaju tijekom vremena, može se zaključiti da ne dolazi do kontinuiranog nakupljanja letrozola.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika letrozola bila je proporcionalna dozi nakon jednokratnih oralnih doza do 10 mg (raspon doza: 0,01 do 30 mg) te nakon dnevnih doza do 1,0 mg (raspon doza: 0,1 do 5 mg). Nakon jednokratne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog povećanja AUC vrijednosti prekomjerno proporcionalnog dozi. Prekomjerna proporcionalnost u odnosu na dozu vjerojatno je rezultat zasićenja procesa metaboličke eliminacije. Razine u stanju dinamičke ravnoteže bile su postignute nakon 1 do 2 mjeseca u svim ispitivanim režimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).
Posebne populacije
Starije osobe
Životna dob ne utječe na farmakokinetiku letrozola.
Oštećenje funkcije bubrega
U kliničkom ispitivanju na 19 dobrovoljaca s različitim stupnjevima funkcije bubrega (24-satni klirens kreatinina 9-116 ml/min) nakon jednokratne doze od 2,5 mg nije utvrđen utjecaj na farmakokinetiku letrozola. Uz gore navedeno ispitivanje kojim se ocjenjivao utjecaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijata provedena je na podacima iz dvaju ključnih ispitivanja (ispitivanje AR/BC2 i ispitivanje AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLcr) [raspon u ispitivanju AR/BC2: 19 do 187 ml/min; raspon u ispitivanju AR/BC3: 10 do 180 ml/min] nije pokazao statistički značajnu
povezanost između najnižih razina letrozola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin). Nadalje, podaci iz ispitivanja AR/BC2 i AR/BC3 za drugu liniju liječenja metastatskog raka dojke nisu dali dokaze štetnog učinka letrozola na CLcr ili oštećenja funkcije bubrega.
Stoga nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (CLcr
≥10 ml/min). Vrlo je malo informacija dostupno za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 10 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
U sličnom ispitivanju na ispitanicima s različitim stupnjevima funkcije jetre, srednje AUC vrijednosti u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) bile su 37 % više nego u zdravih ispitanika, ali ipak unutar raspona nađenog kod ispitanika bez oštećene funkcije. U ispitivanju u kojem je uspoređivana farmakokinetika letrozola nakon jednokratne oralne doze u osam muških ispitanika s cirozom i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), AUC i t1/2 porasli su za 95 odnosno 187 %. Stoga je u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre lijek Femara potrebno primijeniti s oprezom i tek nakon procjene omjera rizika/koristi za svaku takvu bolesnicu pojedinačno.
Farmaceutski podaci - Femara 2,5 mg
Jezgra tablete laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična kukuruzni škrob
natrijev škroboglikolat magnezijev stearat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni
Ovojnica tablete hipromeloza (E464) talk
makrogol 8000 titanijev dioksid (E171)
željezov oksid, žuti (E172)
Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
PVC/PE/PVDC/Al blister.
Pakiranja sadrže 10 (1x10), 14 (1x14), 28 (2x14), 30 (3x10), 100 (10x10) tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.