Aimovig 70 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Aimovig 70 mg
Aimovig je indiciran za profilaksu migrene u odraslih koji imaju migrenu najmanje 4 dana mjesečno.
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju migrene.
Doziranje
Liječenje je namijenjeno bolesnicima koji imaju migrenu najmanje 4 dana mjesečno kad započinju liječenje erenumabom.
Preporučena doza je 70 mg erenumaba svaka 4 tjedna. Neki bolesnici mogu imati koristi od doze od 140 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.1).
Jedna doza od 140 mg se daje ili kao jedna supkutana injekcija od 140 mg ili kao dvije supkutane injekcije od 70 mg.
Klinička su ispitivanja pokazala da je većina bolesnika koja je odgovorila na liječenje imala kliničke koristi u roku od 3 mjeseca. Treba razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji nisu pokazali odgovor nakon 3 mjeseca liječenja. Nakon toga se preporučuje redovita procjena potrebe za nastavkom liječenja.
Posebne populacije
Stariji (u dobi od 65 godina i više)
Aimovig se nije ispitivao u starijih bolesnika. Nije potrebno prilagođavanje doze jer dob ne utječe na farmakokinetiku erenumaba.
Oštećenje funkcije bubrega / oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Aimoviga u djece u dobi ispod 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Aimovig je namijenjen za supkutanu primjenu.
Aimovig je namijenjen za bolesnikovu samoprimjenu nakon odgovarajuće obuke. Injekcije može davati i druga osoba koja je primila odgovarajuće upute. Injekcija se može primijeniti u abdomen, bedro ili u vanjski dio nadlaktice (nadlakticu se smije koristiti samo ako injekciju daje netko drugi osim bolesnika; vidjeti dio 5.2). Mjesta primjene injekcije potrebno je rotirati, a injekcije se ne smiju davati u područja na kojima je koža osjetljiva, s modricama, crvena ili tvrda.
Napunjena štrcaljka
Potrebno je ubrizgati sav sadržaj napunjene štrcaljke Aimoviga. Jedna napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu i izrađena tako da isporuči cjelokupni sadržaj bez da išta sadržaja preostane.
Sveobuhvatne upute za primjenu navedene su u uputama za uporabu u uputi o lijeku.
Napunjena brizgalica
Potrebno je ubrizgati sav sadržaj napunjene brizgalice Aimoviga. Jedna napunjena brizgalica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu i izrađena tako da isporuči cjelokupni sadržaj bez da išta sadržaja preostane.
Sveobuhvatne upute za primjenu navedene su u uputama za uporabu u uputi o lijeku.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Kardiovaskularni učinak
Bolesnici s određenim težim kardiovaskularnim bolestima bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja
(vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene u tih bolesnika. Reakcije preosjetljivosti
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući osip, angioedem i anafilaktičke reakcije, prijavljene su uz primjenu erenumaba u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Ove se reakcije mogu pojaviti unutar nekoliko minuta od primjene lijeka, dok se neke mogu pojaviti i nakon što je od liječenja prošlo više od tjedan dana. Zbog toga se bolesnike treba upozoriti na simptome povezane s reakcijama preosjetljivosti. Ako se pojavi ozbiljna ili teška reakcija preosjetljivosti potrebno je započeti s odgovarajućom terapijom, a liječenje erenumabom potrebno je prekinuti (vidjeti dio 4.3).
Konstipacija
Konstipacija je česta nuspojava erenumaba i najčešće je blagog ili umjerenog intenziteta. U većini slučajeva, prvi nastup je prijavljen nakon prve doze erenumaba; međutim, bolesnici su također imali konstipaciju kasnije u tijeku liječenja. U većini slučajeva konstipacija se povukla u roku od tri mjeseca. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je pojava konstipacije s ozbiljnim komplikacijama uz erenumab. U nekim od tih slučajeva bila je potrebna hospitalizacija, uključujući slučajeve u kojima je bio potreban kirurški zahvat. Konstipacija u anamnezi ili istodobna primjena lijekova povezanih sa smanjenim gastrointestinalnim motilitetom mogu povećati rizik od teže konstipacije i mogućnost komplikacija povezanih s konstipacijom. Bolesnike je potrebno upozoriti na rizik od konstipacije i savjetovati ih da potraže liječničku pomoć u slučaju da konstipacija ne prođe ili se pogorša. Bolesnici trebaju odmah potražiti liječničku pomoć ako razviju teški oblik konstipacije.
Konstipaciju je potrebno liječiti odmah prema kliničkoj potrebi. U slučaju teškog oblika konstipacije, potrebno je razmotriti prekid liječenja.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Sadržaj polisorbata 80
Ovaj lijek sadrži 0,1 mg polisorbata 80 u jednom ml što odgovara 0,004 mg/kg.
Na osnovu metaboličkih puteva monoklonskih protutijela ne očekuje se učinak na izloženost istodobno primijenjenih lijekova. Nije uočena interakcija s oralnim kontraceptivima (etinilestradiol/norgestimat) ili sumatriptanom u ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca.
Trudnoća
Podaci o primjeni erenumaba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Aimovig tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se erenumab u majčino mlijeko. Poznato je da se ljudski imunoglobulini G (IgG) izlučuju u mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon poroda, što se ubrzo zatim smanjuje na niske koncentracije; posljedično, ne može se isključiti rizik za dojenče na majčinom mlijeku tijekom ovog kratkog razdoblja. Nakon toga, primjena Aimoviga tijekom dojenja bi se mogla uzeti u obzir samo ako je klinički potrebna.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakav utjecaj na žensku i mušku plodnost (vidjeti dio 5.3).
Očekuje se da Aimovig ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa
strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupno je više od 2500 bolesnika (više od 2600 bolesnik-godina) liječeno Aimovigom u ispitivanjima za registraciju. Od toga je više od 1300 bolesnika bilo izloženo najmanje 12 mjeseci, a 218 bolesnika bilo je izloženo 5 godina. Sveobuhvatni sigurnosni profil Aimoviga ostao je dosljedan tijekom
5 godina dugoročnog otvorenog ispitivanja.
Prijavljene nuspojave za 70 mg i 140 mg bile su reakcije na mjestu primjene injekcije (5,6%/4,5%), konstipacija (1,3%/3,2%), mišićni spazmi (0,1%/2,0%) i pruritus (0,7%/1,8%). Većina reakcija bila je blaga ili umjerena po težini. Manje od 2% bolesnika u ovim ispitivanjima je prekinulo ispitivanje zbog nuspojava.
Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 1 navedene su nuspojave do kojih je došlo u bolesnika liječenih Aimovigom tijekom
12-tjednih placebom kontroliranih razdoblja ispitivanja, kao i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Unutar svake klasifikacije organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar jedne skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1 Popis nuspojava
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Kategorija učestalosti |
| Poremećaji imunološkog sustava | Reakcije preosjetljivostia uključujući anafilaksiju, angioedem, osip,oticanje/edem i urtikariju | Često |
| Poremećaji probavnog sustava | Konstipacija | Često |
| Ranice u ustimab | Nepoznato | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Pruritusc | Često |
| Alopecija Osipd | Nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | Mišićni spazmi | Često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | Reakcije na mjestu primjene injekcijea | Često |
| a Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“b Ranice u ustima uključuju preporučene pojmove stomatitis, ulceracije u ustima, mjehurići na usnoj sluznici.c Pruritus uključuje preporučene pojmove generalizirani pruritus, pruritus i pruritični osip.d Osip uključuje preporučene pojmove papularni osip, eksfolijativni osip, eritematozni osip, urtikarija, mjehurići. | ||
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu primjene injekcije
U integriranoj 12-tjednoj placebom kontroliranoj fazi ispitivanja, reakcije na mjestu primjene injekcije su bile blage i uglavnom prolazne. Bio je jedan slučaj prekida primjene lijeka u bolesnika koji je primao dozu od 70 mg zbog osipa na mjestu primjene injekcije. Najučestalije reakcije na mjestu primjene injekcije bile su lokalizirana bol, eritem i pruritus. Bol na mjestu primjene injekcije obično se povlačila u roku od 1 sat nakon primjene.
Kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti
U integriranoj 12-tjednoj placebom kontroliranoj fazi ispitivanja, opaženi su ne-ozbiljni slučajevi osipa, pruritusa i oticanja/edema koji su u većini slučajeva bili blagi i nisu doveli do prekida primjene lijeka.
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet opaženi su slučajevi anafilaksije i angioedema.
Imunogenost
Tijekom faze dvostruko slijepog liječenja u kliničkim ispitivanjima, incidencija razvoja protutijela na erenumab bila je 6,3% (56/884) među ispitanicima koji su primali dozu erenumaba od 70 mg (od kojih je 3 imalo in vitro neutralizirajuću aktivnost) i 2,6% (13/504) među ispitanicima koji su primali dozu erenumaba od 140 mg (od kojih nijedan nije imao in vitro neutralizirajuću aktivnost). U otvorenom ispitivanju do 256 tjedana liječenja, incidencija razvoja protutijela na erenumab bila je 11,0% (25/225) među bolesnicima koji su primali samo dozu od 70 mg ili 140 mg Aimoviga tijekom cijelog ispitivanja (od kojih je 2 imalo in vitro neutralizirajuću aktivnost). Razvoj protutijela na erenumab nije utjecao na djelotvornost ili sigurnost erenumaba.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prije nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nije bilo slučajeva predoziranja prijavljenih u kliničkim ispitivanjima.
Doze do 280 mg primjenjivane su supkutano u kliničkim ispitivanjima bez dokaza o toksičnosti koja ograničava dozu.
U slučaju predoziranja, bolesnika je potrebno liječiti simptomatski i započeti primjenu suportivnih
mjera prema potrebi.
Farmakološka svojstva - Aimovig 70 mg
Farmakoterapijska skupina: Analgetici, pripravci za liječenje migrene, ATK oznaka: N02CD01 Mehanizam djelovanja
Erenumab je humano monoklonsko protutijelo koje se veže za receptor peptida povezanog s kalcitoninskim genom (engl. calcitonin gene-related peptide, CGRP). CGRP receptor smješten je na mjestima koja su relevantna za patofiziologiju migrene, kao što je trigeminalni ganglij. Erenumab se potentno i specifično natječe s vezanjem CGRP-a i inhibira njegovu funkciju na CGRP receptoru te nema značajnu aktivnost prema drugim članovima kalcitoninske obitelji receptora.
CGRP je neuropeptid koji modulira nociceptivnu signalizaciju i vazodilatator koji je povezan s patofiziologijom migrene. Za razliku od drugih neuropeptida, pokazalo se da se razine peptida CGRP značajno povećavaju tijekom migrene i vraćaju se u normalu s ublažavanjem glavobolje. Intravenska infuzija CGRP-a inducira u bolesnika glavobolju nalik migreni.
Inhibicija učinaka CGRP-a teoretski bi mogla smanjiti kompenzacijsku vazodilataciju u stanjima povezanima s ishemijom. Ispitivanje je ocjenjivalo učinak jednokratne intravenske doze od 140 mg Aimoviga u bolesnika sa stabilnom anginom pod kontroliranim uvjetima fizičkog napora. Aimovig je pokazao slično trajanje fizičkog napora u usporedbi s placebom i nije pogoršao ishemiju miokarda u tih bolesnika.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Erenumab se ocjenjivao za profilaksu migrene u dva pivotalna ispitivanja preko spektra migrene u kroničnoj i epizodnoj migreni. U oba ispitivanja uključeni bolesnici imali su najmanje 12 mjeseci migrene u anamnezi (sa ili bez aure) prema dijagnostičkim kriterijima Međunarodne klasifikacije poremećaja glavobolje (engl. International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Stariji bolesnici (>65 godina), bolesnici s prekomjernom uporabom opioida u ispitivanju kronične migrene, bolesnici s prekomjernom uporabom lijekova u ispitivanju epizodne migrene te bolesnici s prethodnim infarktom miokarda, moždanim udarom, prolaznim ishemijskim napadajima, nestabilnom anginom, premosnicom koronarne arterije ili drugim postupcima revaskularizacije unutar 12 mjeseci prije probira bili su isključeni iz ispitivanja. Bolesnici sa slabo kontroliranom hipertenzijom ili BMI >40 su bili isključeni iz Ispitivanja 1.
Kronična migrena
Ispitivanje 1
Erenumab se procjenjivao kao monoterapija za profilaksu kronične migrene u randomiziranom, multicentričnom, 12-tjednom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika koji boluju od migrene sa ili bez aure (≥15 dana glavobolje mjesečno uz ≥8 dana migrene mjesečno).
667 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 3:2:2 na primanje placeba (n = 286) ili 70 mg (n = 191) ili 140 mg (n = 190) erenumaba, stratificirano prema prisutnosti akutne prekomjerne uporabe lijekova (prisutne u 41% svih bolesnika). Bolesnici su smjeli koristiti lijekove za akutno liječenje glavobolje tijekom ispitivanja.
Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i usporedive između
ispitivanih skupina. Bolesnici su imali medijan dobi od 43 godine, 83% bile su žene i 94% bijelci. Srednja učestalost migrene na početku bila je otprilike 18 dana migrene mjesečno. Ukupno je u 68% slučajeva jedna ili više prethodnih profilaktičkih farmakoterapija bila neuspješna zbog nedostatka djelotvornosti ili slabe podnošljivosti, a u 49% slučajeva je dvije ili više prethodnih profilaktičkih farmakoterapija bilo neuspješno zbog nedostatka djelotvornosti ili slabe podnošljivosti. Ukupno je 366 (96%) bolesnika u erenumab skupinama i 265 (93%) bolesnika u placebo skupini dovršilo ispitivanje (tj. dovršilo procjenu u 12. tjednu).
Smanjenje u srednjem broju dana migrene mjesečno u odnosu na placebo opaženo je u mjesečnoj analizi od 1. mjeseca, a u kontrolnoj tjednoj analizi opažen je nastup učinka erenumaba od prvog tjedna primjene.
Slika 1 Promjena u broju dana migrene mjesečno tijekom vremena u odnosu na početnu vrijednost u Ispitivanju 1 (uključujući primarnu mjeru ishoda u 3. mjesecu)
Tablica 2 Promjena u djelotvornosti i ishodima prema procjeni bolesnika od početne
vrijednosti do 12. tjedna u Ispitivanju 1
| Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 187) | Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 188) | Placebo (n = 281) | Razlikau liječenju(95% CI) | p-vrijed nost | |
| Ishodi u pogledu djelotvornosti | |||||
| DMM | |||||
| Srednja promjena | -6,6 | -6,6 | -4,2 | oboje -2,5 | oboje |
| (95% CI) | (-7,5; -5,8) | (-7,5; -5,8) | (-4,9; -3,5) | (-3,5; -1,4) | <0,001 |
| Početna vrijednost (SD) | 17,8 (4,7) | 17,9 (4,4) | 18,2 (4,7) | ||
| Osobe s odgovorom≥50% u DMMPostotak [%] | 41,2% | 39,9% | 23,5% | n/p | oboje<0,001 a,d |
| Osobe s odgovorom≥75% u DMMPostotak [%] | 20,9% | 17,0% | 7,8% | n/p | n/pb |
| Mjesečno dana s | |||||
| akutnom terapijom za | 70 mg: | ||||
| migrenu | -1,9 (-2,6; -1,1) | oboje | |||
| Srednja promjena | -4,1 | -3,5 | -1,6 | 140 mg: | <0,001a |
| (95% CI) | (-4,7; -3,6) | (-4,0; -2,9) | (-2,1; -1,1) | -2,6 (-3,3; -1,8) | |
| Početna vrijednost (SD) | 9,7 (7,0) | 8,8 (7,2) | 9,5 (7,6) | ||
| Mjere ishoda prema procjeni bolesnika | |||||
| HIT-6 | 70 mg: | ||||
| Srednja promjenac | -5,6 | -5,6 | -3,1 | -2,5 (-3,7; -1,2) | n/pb |
| (95% CI) | (-6,5; -4,6) | (-6,5; -4,6) | (-3,9; -2,3) | 140 mg: | |
| -2,5 (-3,7; -1,2) | |||||
| MIDAS ukupno | 70 mg: | ||||
| Srednja promjenac | -19,8 | -19,4 | -7,5 | -11,9 (-19,3; -4,4) | n/pb |
| (95% CI) | (-25,6; -14,0) | (-25,2; -13,6) | (-12,4; -2,7) | 140 mg: | |
| -12,2 (-19,7; -4,8) | |||||
| CI = interval pouzdanosti; DMM = dani migrene mjesečno; HIT-6 = Test utjecaja glavobolje; MIDAS = Procjena onesposobljenosti uzrokovane migrenom; n/p = nije primjenjivo.a Za sekundarne mjere ishoda, sve p-vrijednosti prijavljene su kao neprilagođene p-vrijednosti i statistički su značajne nakon prilagodbe za višestruke usporedbe.b Za eksploratorne mjere ishoda nije prikazana nikakva p-vrijednostc Za HIT-6: promjena i smanjenje u odnosu na početnu vrijednost procijenjeni su u posljednja 4 tjedna 12-tjedne faze dvostruko slijepog liječenja. Za MIDAS: promjena i smanjenje u odnosu na početnuvrijednost procijenjeni su tijekom 12 tjedana. Za prikupljanje podataka korišteno je razdoblje prisjećanjaod 3 mjeseca.d p-vrijednost se računala na temelju omjera izgleda. | |||||
U bolesnika kod kojih su prethodne jedna ili više profilaktičkih farmakoterapija za migrenu bile neuspješne, razlika u liječenju za smanjenje DMM-a opažena između erenumaba 140 mg i placeba bila je -3,3 dana (95% CI: -4,6; -2,1) te između erenumaba 70 mg i placeba -2,5 dana (95%
CI: -3,8; -1,2). U bolesnika kod kojih su dvije ili više profilaktičkih farmakoterapija bile neuspješne, razlika u liječenju je bila -4,3 dana (95% CI: -5,8; -2,8) između erenumaba 140 mg i placeba
te -2,7 dana (95% CI: -4.2; -1.2) između erenumaba 70 mg i placeba. Također, veći je bio udio ispitanika liječenih erenumabom koji su postigli smanjenje DMM-a od najmanje 50% u usporedbi s placebom u skupini bolesnika kod kojih je jedna ili više profilaktičkih farmakoterapija bila neuspješna (40,8% za 140 mg, 34,7% za 70 mg naspram 17,3% za placebo), uz omjer izgleda od 3,3 (95% CI:
2,0; 5,5) za 140 mg i 2,6 (95% CI: 1,6; 4,5) za 70 mg. U bolesnika kod kojih su prethodne dvije ili više profilaktičkih farmakoterapija bile neuspješne, udio je bio 41,3% za 140 mg i 35,6% za 70 mg naspram 14,2% za placebo uz omjere izgleda od 4,2 (95% CI: 2,2; 7,9) odnosno 3,5 (95% CI: 1,8;
6,6).
Otprilike 41% bolesnika u ispitivanju prekomjerno je upotrebljavalo lijekove. Razlika u liječenju opažena između erenumaba 140 mg i placeba i između erenumaba 70 mg i placeba za smanjenje DMM-a u ovih bolesnika bila je -3,1 dana (95% CI: -4,8; -1,4) u oba slučaja, a za smanjenje dana akutne medikacije za migrenu bila je -2,8 (95% CI: -4,2; -1,4) za 140 mg i -3,3 (95% CI: -4,7; -1,9) za 70 mg. Viši je bio udio bolesnika u erenumab skupini koji su postigli smanjenje DMM-a od najmanje 50% u usporedbi s placebom (34,6% za 140 mg, 36,4% za 70 mg naspram 17,7% za placebo), uz
omjer izgleda od 2,5 (95% CI: 1,3; 4,9) odnosno 2,7 (95% CI: 1,4; 5,2).
Djelotvornost se održala do 1 godine u otvorenom nastavku Ispitivanja 1 u kojem su bolesnici primali 70 mg i/ili 140 mg erenumaba. 74,1% bolesnika završilo je 52-tjedni nastavak ispitivanja. Prikupljeno u zbirnim podacima za obje doze, uočeno je smanjenje od -9,3 DMM nakon 52 tjedna u odnosu na početnu vrijednost glavnog ispitivanja. 59% bolesnika koji su završili ispitivanje postigli su odgovor od 50% u zadnjem mjesecu ispitivanja.
Epizodne migrene Ispitivanje 2
Erenumab se procjenjivao za profilaksu epizodne migrene u randomiziranom, multicentričnom, 24-tjednom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika koji boluju od migrene s aurom ili bez nje (4-14 dana migrene mjesečno).
955 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 1:1:1 na primanje 140 mg (n = 319) ili 70 mg (n = 317) erenumaba ili placeba (n = 319). Bolesnici su smjeli koristiti lijekove za akutno liječenje glavobolje tijekom ispitivanja.
Demografske i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i usporedive između ispitivanih skupina. Bolesnici su imali medijan dobi od 42 godine, 85% su bile žene, a 89% su bili bijelci. Srednja učestalost migrene na početku bila je otprilike 8 dana migrene mjesečno. Ukupno, u 39% slučajeva je jedna ili više prethodnih profilaktičkih farmakoterapija bila neuspješna zbog nedostatka djelotvornosti ili slabe podnošljivosti. Ukupno je 294 bolesnika (92%) u 140 mg skupini, 287 (91%) bolesnika u
70 mg skupini i 284 bolesnika (89%) u placebo skupini dovršilo dvostruko slijepu fazu.
Bolesnici liječeni erenumabom imali su klinički relevantno i statistički značajno smanjenje u odnosu na početne vrijednosti u učestalosti dana migrene od 4.do 6.mjeseca (Slika 2) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Razlike u odnosu na placebo opažene su od 1. mjeseca nadalje.
Slika 2 Promjena u danima migrene mjesečno tijekom vremena u odnosu na početnu vrijednost u Ispitivanju 2 (uključujući primarnu mjeru ishoda tijekom 4., 5. i 6. mjeseca)
Tablica 3 Promjena u djelotvornosti i ishodima prema procjeni bolesnika od početne
vrijednosti u tjednima 13.-24. u Ispitivanju 2
| Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 318) | Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 312) | Placebo(n = 316) | Razlika u liječenju(95% CI) | p-vrijednost | |
| Ishodi u pogledu djelotvornosti | |||||
| DMMSrednja promjena (95% CI)Početna vrijednost(SD) | -3,7(-4,0; -3,3)8,3 (2,5) | -3,2(-3,6; -2,9)8,3 (2,5) | -1,8(-2,2; -1,5)8,2 (2,5) | 70 mg: -1,4 (-1,9; -0,9)140 mg: -1,9 (-2,3; -1,4) | oboje<0,001a |
| Osobe s odgovorom≥50% u DMMPostotak [%] | 50,0% | 43,3% | 26,6% | n/p | oboje<0,001a,d |
| Osobe s odgovorom≥75% u DMMPostotak [%] | 22,0% | 20,8% | 7,9% | n/p | n/pb |
| Mjesečno dana s akutnom terapijom za migrenuSrednja promjena (95% CI)Početna vrijednost(SD) | -1,6(-1,8; -1,4)3,4 (3,5) | -1,1(-1,3; -0,9)3,2 (3,4) | -0,2(-0,4; 0,0)3,4 (3,4) | 70 mg: -0,9(-1,2; -0,6)140 mg: -1,4 (-1,7; -1,1) | oboje <0,001a |
| Mjere ishoda prema procjeni bolesnika | |||||
| HIT-6Srednja promjenac (95% CI) | -6,9(-7,6; -6,3) | -6,7(-7,4; -6,0) | -4,6(-5,3; -4,0) | 70 mg: -2,1 (-3,0; -1,1)140 mg: -2,3 (-3,2; -1,3) | n/pb |
| MIDAS(modificiran) ukupnoSrednja promjenac (95% CI) | -7,5(-8,3; -6,6) | -6,7(-7,6; -5,9) | -4,6(-5,5; -3,8) | 70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9)140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7) | n/pb |
| CI = interval pouzdanosti; DMM = dani migrene mjesečno; HIT-6 = Test utjecaja glavobolje; MIDAS = Procjena onesposobljenosti uzrokovane migrenom; n/p = nije primjenjivo.a Za sekundarne mjere ishoda, sve p-vrijednosti prijavljene su kao neprilagođene p-vrijednosti i statistički su značajne nakon prilagodbe za višestruke usporedbe.b Za eksploratorne mjere ishoda nije prikazana nikakva p-vrijednost.c Za HIT-6: promjena i smanjenje u odnosu na početnu vrijednost procijenjeni su u posljednja 4 tjedna12-tjedne faze dvostruko slijepog liječenja. Za MIDAS: promjena i smanjenje u odnosu na početnu vrijednostprocijenjeni su tijekom 24 tjedna. Za prikupljanje podataka korišteno je razdoblje prisjećanja od 1 mjeseca.d p-vrijednost se računala na temelju omjera izgleda. | |||||
U bolesnika u kojih je jedna ili više profilaktičkih farmakoterapija bila neuspješna, razlika u liječenju za smanjenje DMM-a između erenumaba 140 mg i placeba bila je -2,5 (95% CI: -3,4; -1,7) te između erenumaba 70 mg i placeba -2,0 (95% CI: -2,8; -1,2). Također, veći je bio udio ispitanika liječenih erenumabom koji su postigli smanjenje DMM-a od najmanje 50% u usporedbi s placebom (39,7% za 140 mg i 38,6% za 70 mg, uz omjer izgleda od 3,1 [95% CI: 1,7; 5,5] odnosno 2,9 [95% CI: 1,6; 5,3]).
Djelotvornost se održala do 1 godine u aktivnom, ponovo randomiziranom dijelu Ispitivanja 2. Bolesnici su ponovo randomizirani u fazi aktivnog liječenja (ATP) na 70 mg ili 140 mg erenumaba. 79,8% je završilo cijelo ispitivanje do 52 tjedna. Smanjenje u danima migrene mjesečno u odnosu na početne vrijednosti u 52. tjednu bilo je -4,22 u ATP grupi od 70 mg te -4,64 dana u ATP grupi od
140 mg. U 52. tjednu udio ispitanika koji su postigli smanjenje od ≥50% DMM-a u odnosu na početne
vrijednosti bio je 61,0% u ATP grupi od 70 mg te 64,9% u ATP grupi od 140 mg.
Ispitivanje dugoročnog praćenja
Nakon placebom kontroliranog ispitivanja, 383 bolesnika nastavilo je s otvorenom fazom liječenja tijekom 5 godina u kojoj su na početku dobivali 70 mg erenumaba (medijan izloženosti: 2,0 godine), od čega je 250 bolesnika povećalo svoju dozu na 140 mg (medijan izloženosti: 2,7 godina).
214 bolesnika završilo je otvorenu fazu liječenja od 5 godina. Od tih 383 bolesnika, 168 (43,9%) je prekinulo liječenje, uz najčešće razloge kao što su zahtjev bolesnika (84 bolesnika; 21,9%), štetni događaji (19 bolesnika; 5,0%), nemogućnost praćenja (14 bolesnika; 3,7%) i gubitak djelotvornosti (12 bolesnika; 3,1%). Rezultati ukazuju da je djelotvornost u otvorenoj fazi ispitivanja liječenja bila održana do 5 godina.
Ispitivanje 3: Ispitivanje u bolesnika u kojih su 2 do 4 profilaktičke farmakoterapije migrene bile
prethodno neuspješne ili neodgovarajuće
246 odraslih bolesnika s epizodnom migrenom bilo je randomizirano u omjeru 1:1 na primanje 140 mg erenumaba (n = 121) ili placeba (n = 125) 12 tjedana. Troje bolesnika (erenumab: 2, placebo: 1) bilo je isključeno iz primarne analize jer nisu primili ispitivano liječenje. Tijekom posljednja 4 tjedna dvostruko slijepog liječenja, 30,3% (36/119) bolesnika u erenumab skupini
postiglo je smanjenje DMM-a od najmanje 50% u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s 13,7% (17/124) u placebo skupini (p = 0,002).
Ispitivanje 4: Ispitivanje procjene podnošljivosti (primarna mjera ishoda) i djelotvornosti naspram topiramata
777 odraslih bolesnika s epizodnom ili kroničnom migrenom bilo je randomizirano u omjeru 1:1 na primanje erenumaba (70 mg ili 140 mg, n = 389) ili 50 do 100 mg topiramata (n = 388) 24 tjedna (dvostruko slijepa faza liječenja). Podaci o sigurnosti i djelotvornosti objedinjeni su za bolesnike koji su primali 70 mg i 140 mg erenumaba i uspoređeni s onima za bolesnike koji su primali topiramat.
Erenumab je pokazao superiornu podnošljivost naspram topiramata na temelju stope prekida liječenja zbog štetnih događaja (erenumab: 10,5%, topiramat: 38,9%; p <0,001; primarna mjera ishoda).
Dodatno, 55,4% bolesnika u erenumab skupini postiglo je smanjenje DMM-a od najmanje 50% u odnosu na početnu vrijednost tijekom posljednja 3 mjeseca ispitivanja u usporedbi s 31,2% u topiramat skupini (p <0,001).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Aimovig u sprječavanju migrenskih glavobolja u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Erenumab pokazuje nelinearnu kinetiku uslijed vezanja za CGRP-R receptor. Međutim, pri terapijski relevantnim dozama, farmakokinetika erenumaba nakon supkutanog doziranja svaka 4 tjedna uglavnom je linearna zbog zasićenja vezanja za CGRP-R. Supkutana primjena doze od 140 mg jednom mjesečno i doze od 70 mg jednom mjesečno u zdravih dobrovoljaca rezultirala je srednjim Cmax (standardna devijacija [SD]) od 15,8 (4,8) µg/ml odnosno 6,1 (2,1) µg/ml i srednjim AUClast (SD) od 505 (139) dan*µg/ml odnosno 159 (58) dan*µg/ml.
Manje od dvostruke akumulacije opaženo je u najnižim koncentracijama u serumu nakon doza od 140 mg primijenjenih supkutano svaka 4 tjedna, a najniže koncentracije u serumu približile su se stanju dinamičke ravnoteže nakon 12 tjedana doziranja.
Apsorpcija
Nakon jednokratne supkutane doze od 140 mg ili 70 mg erenumaba primijenjene u zdravih odraslih osoba, medijan vršnih koncentracija u serumu postignut je za 4 do 6 dana, a procijenjena apsolutna bioraspoloživost bila je 82%.
Distribucija
Nakon jednokratne intravenske doze od 140 mg, srednji (SD) volumen distribucije tijekom terminalne faze (Vz) procjenjivao se na 3,86 (0,77) l.
Biotransformacija / Eliminacija
Opažene su dvije faze eliminacije za erenumab. Pri niskim koncentracijama eliminacija se uglavnom odvija kroz saturabilno vezanje za ciljni receptor (CGRP-R), dok se pri višim koncentracijama eliminacija erenumaba uglavnom odvija nespecifičnim proteolitičkim putem. Tijekom razdoblja doziranja erenumab se pretežno eliminira nespecifičnim proteolitičkim putem s efektivnim poluvremenom od 28 dana.
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) nisu bili ispitivani. Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja Aimoviga nije otkrila razliku u farmakokinetici erenumaba u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na one s normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Erenumab, kao humano monoklonsko protutijelo, ne metabolizira se putem enzima citokroma P450 i hepatički klirens nije glavni put klirensa za erenumab (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Aimovig 70 mg
saharoza polisorbat 80
natrijev hidroksid (za prilagodbu pH) ledena acetatna kiselina
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Napunjena štrcaljka
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati napunjenu štrcaljku u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Nakon što se izvadi iz hladnjaka, Aimovig se mora upotrijebiti u roku od 7 dana ako se čuva na sobnoj
temperaturi (do 25°C) ili baciti. Ako se čuva na višoj temperaturi kroz dulji period, mora se baciti.
Napunjena brizgalica
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati napunjenu brizgalicu u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Nakon što se izvadi iz hladnjaka, Aimovig se mora upotrijebiti u roku od 7 dana ako se čuva na sobnoj
temperaturi (do 25°C) ili baciti. Ako se čuva na višoj temperaturi kroz dulji period, mora se baciti.
Napunjena štrcaljka
Aimovig se isporučuje u napunjenoj štrcaljki (1 ml, staklo tipa 1) s iglom od nehrđajućeg čelika i
pokrovom igle.
Aimovig je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1 napunjenu štrcaljku. Napunjena brizgalica
Aimovig se isporučuje u napunjenoj brizgalici (1 ml, staklo tipa 1) s iglom od nehrđajućeg čelika i
pokrovom igle.
Aimovig je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1 napunjenu brizgalicu te u višestrukim pakiranjima koja sadrže 3 (3x1) napunjene brizgalice.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Prije primjene potrebno je vizualno pregledati otopinu. Ako je otopina zamućena, izrazito žuta ili sadrži pahuljice ili čestice, ne smije se ubrizgati.
Napunjena štrcaljka
Da bi se izbjegla nelagoda na mjestu primjene injekcije, napunjenu štrcaljku(e) potrebno je ostaviti da odstoji na sobnoj temperaturi (do 25°C) najmanje 30 minuta prije ubrizgavanja. Potrebno ju je i zaštititi od izravne sunčeve svjetlosti. Mora se ubrizgati cjelokupni sadržaj napunjene(ih) štrcaljke(i). Štrcaljka se ne smije zagrijavati pomoću izvora topline kao što je vruća voda ili mikrovalna pećnica i ne smije se tresti.
Napunjena brizgalica
Da bi se izbjegla nelagoda na mjestu primjene injekcije, napunjenu(e) brizgalicu(e) potrebno je ostaviti da odstoji na sobnoj temperaturi (do 25°C) najmanje 30 minuta prije ubrizgavanja. Potrebno ju je i zaštititi od izravne sunčeve svjetlosti. Mora se ubrizgati cjelokupni sadržaj napunjene(ih) brizgalice(a). Brizgalica(e) se ne smije zagrijavati pomoću izvora topline kao što je vruća voda ili mikrovalna pećnica i ne smiju se tresti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.