Ziihera 300 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ziihera 300 mg
Ziihera kao monoterapija indicirana je za liječenje odraslih s neresektivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim HER2-pozitivnim (IHC3+) rakom žučnog trakta (engl. biliary tract cancer, BTC) prethodno liječenim najmanje jednom prethodnom linijom sistemske terapije (za odabir bolesnika na temelju biomarkera vidjeti dio 4.2).
Primjenu lijeka Ziihera mora započeti liječnik koji ima iskustvo u postavljanju dijagnoze i liječenju bolesnika s rakom žučnog trakta. Lijek smije primjenjivati kvalificirani zdravstveni radnik uz dostupnu odgovarajuću opremu za oživljavanje.
Odabir bolesnika
Bolesnici liječeni lijekom Ziihera za BTC moraju imati dokumentiran HER2-pozitivan status tumora, definiran kao rezultat od 3 + imunohistokemijskom (IHC) pretragom pomoću medicinskog uređaja za in vitro dijagnostiku (IVD) s CE oznakom za odgovarajuću namjenu. Ako IVD s CE oznakom nije dostupan, treba upotrijebiti zamjenski validirani test.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Ziihera je 20 mg/kg, primijenjeno kao intravenska infuzija svaka 2 tjedna (svakih 14 dana) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Za trajanje infuzije, vidjeti tablicu 4.
Premedikacije
Premedikaciju treba primijeniti 30 do 60 minuta prije svake infuzije kako bi se spriječila potencijalna reakcija povezana s infuzijom. Preporučuje se da premedikacija uključuje kortikosteroid, antihistaminik i antipiretik (vidjeti dio 4.4).
Prilagodbe doze za disfunkciju lijeve klijetke
Funkcija lijeve klijetke mora se procijeniti prije početka i u redovitim intervalima tijekom liječenja. Preporuke o prilagodbama doze u slučaju smanjenja istisne frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) naznačene su u tablici 1.
Tablica 1. Prilagodbe doze za disfunkciju lijeve klijetke
| Disfunkcija lijeve klijetke(vidjeti dio 4.4) | Težina | Prilagodba liječenja |
| Apsolutno smanjenje od≥ 16 % bodova za LVEF u odnosu na početnu vrijednost prije liječenja | 8 tjedana ako se LVEF vrati u normalu, a apsolutno smanjenje je ≤ 15 % bodova u odnosu na početnu vrijednost. | |
| Vrijednost LVEF-a ispod50 %, a apsolutno smanjenje od ≥ 10 % bodova ispod početne vrijednosti prije liječenja |
-
Privremeno prekinuti primjenu najmanje 4 tjedna.
-
Ponoviti procjenu LVEF-a u roku od 4 tjedna.
-
Nastaviti liječenje u roku od 4 do
-
Ako se LVEF ne oporavi na unutar 15 % bodova u odnosu na početnu vrijednost, trajno prekinuti terapiju.
Prilagodbe doze za reakcije povezane s infuzijom
Zbrinjavanje reakcija povezanih s infuzijom može zahtijevati smanjenu brzinu infuzije, prekid primjene doze ili prekid liječenja kako je opisano u tablici 2.
Tablica 2. Prilagodbe doze i trajanja infuzije za reakcije povezane s infuzijom
| Reakcije povezane s infuzijom(vidjeti dijelove 4.4i 4.8) | Težina | Prilagodba liječenja |
| Blaga (1. stupanj) | ||
| Umjerena (2. stupanj) | simptoma, prema podnošljivosti. | |
| Teška (3. stupanj) | ||
| Opasna po život (4. stupanj) |
-
Smanjiti brzinu infuzije za 50 %.
-
Kasnije infuzije treba započeti ovom smanjenom brzinom.
-
Brzina infuzije za kasnije infuzije može se postupno povećavati na brzinu prije simptoma, prema podnošljivosti.
-
Odmah zaustaviti infuziju.
-
Liječiti odgovarajućom terapijom.
-
Nastaviti infuziju na 50 % prethodne brzine infuzije nakon što se simptomi povuku.
-
Brzina infuzije za kasnije infuzije može se postupno povećavati na brzinu prije
-
Odmah zaustaviti infuziju.
-
Odmah liječiti odgovarajućom terapijom.
-
Nastaviti infuziju pri sljedećoj zakazanoj dozi na 50 % prethodne brzine infuzije nakon što se simptomi povuku.
-
Trajno prekinuti terapiju ako se ponovno pojave simptomi 3. stupnja.
-
Odmah zaustaviti infuziju.
-
Odmah liječiti odgovarajućom terapijom.
-
Trajno prekinuti primjenu.
Prilagodbe doze za pneumonitis
Zbrinjavanje pneumonitisa može zahtijevati trajni prekid liječenja kao što je opisano u tablici 3.
Tablica 3. Prilagodbe doze za pneumonitis
| Pneumonitis (vidjeti dio 4.4) | Težina | Prilagodba liječenja |
| Potvrđeni stupanj ≥ 2 |
-
Trajno prekinuti liječenje.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu lijeka Ziihera, zakazanu dozu treba primijeniti što je prije moguće. Raspored primjene treba prilagoditi kako bi se održao interval od 2 tjedna između doza.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagodbe doze nisu potrebne za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] od 30 do 89 ml/min procijenjena pomoću CKD-EPI-ja [engl. Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration]). Zanidatamab nije procijenjen u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega sa ili bez dijalize. Međutim, zbog manjeg uključivanja bubrežnih procesa u klirens zanidatamaba, za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega ne preporučuje se prilagođavanje doze jer se ne očekuje razlika u izloženosti (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Prilagodbe doze nisu potrebne za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni
bilirubin ≤ gornja granica normalne vrijednosti (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin između 1 i 1,5 puta GGN i bilo koji AST). Zanidatamab nije ispitan u bolesnika s umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5 do ≤ 3 GGN i bilo koji AST) do teškim (ukupni bilirubin > 3 GGN i bilo koji AST) oštećenjem funkcije jetre. Međutim, zbog manjeg uključivanja jetrenih procesa u klirens zanidatamaba, za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre ne preporučuje se prilagođavanje doze jer se ne očekuje razlika u izloženosti (vidjeti dio 5.2).
Starija populacija
Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika u dobi od 65 godina i više (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Djeca mlađa od 18 godina nisu bila uključena u klinička ispitivanja. Stoga sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika zanidatamaba nisu utvrđene u ovoj populaciji.
Način primjene
Ziihera se primjenjuje intravenskom infuzijom. Ne smije se primjenjivati brzom intravenskom injekcijom ili kao brza jednokratna bolus injekcija.
Razrijeđena otopina za infuziju mora imati konačnu koncentraciju zanidatamaba od 0,4 do 6 mg/ml. Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Tablica 4. Preporučena trajanja infuzije
| Doza | Trajanje infuzije |
| Prva i druga | 120 ‒ 150 minuta |
| Treća i četvrta | 90 minuta, ako su prethodne infuzije bile dobro podnesene |
| Kasnije | 60 minuta, ako su prethodne infuzije bile dobro podnesene |
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Embrio-fetalna toksičnost, trudnoća i kontracepcija
Na temelju mehanizma djelovanja, zanidatamab može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica. U izvješćima nakon stavljanja na tržište o drugim antitijelima usmjerenim na HER2, uporaba tijekom trudnoće rezultirala je slučajevima oligohidramnija koji se manifestiraju kao plućna hipoplazija, skeletne abnormalnosti i neonatalna smrt (vidjeti dio 4.6).
Bolesnicama treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju lijek Ziihera. Prije početka liječenja, potrebno je napraviti test za trudnoću kako bi se isključila trudnoća.
Bolesnice u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom primjene lijeka Ziihera i 4 mjeseca nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.6).
Disfunkcija lijeve klijetke
Smanjenje LVEF-a prijavljeno je kod lijekova koji blokiraju aktivnost HER2, uključujući zanidatamab. LVEF se treba procijeniti prije početka liječenja lijekom Ziihera pomoću ehokardiograma ili radionuklidne ventrikulografije (engl. multigated acquisition, MUGA) i u redovitim intervalima tijekom liječenja kako bi se osiguralo da je LVEF u granicama normale. Ako se LVEF smanji i nema poboljšanja, ili se dodatno smanji pri naknadnoj procjeni, liječenje lijekom Ziihera treba trajno prekinuti prema preporuci u Tablici 1 (vidjeti dio 4.2).
Zanidatamab nije ispitan u bolesnika s LVEF-om < 50 % prije početka liječenja, infarktom miokarda ili nestabilnom anginom u roku od 6 mjeseci u povijesti bolesti, razinom troponina koja upućuje na infarkt miokarda ili klinički značajnom srčanom bolesti kao što su ventrikularna aritmija koja zahtijeva terapiju, nekontrolirana hipertenzija ili simptomatsko kongestivno zatajivanje srca
(engl. congestive heart failure, CHF) u povijesti bolesti.
Reakcije povezane s infuzijom
Ziihera može uzrokovati reakcije povezane s infuzijom (vidjeti dio 4.8). Premedikaciju treba primijeniti prije svake doze kako bi se smanjio rizik od reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dio 4.2).
Treba pratiti pojavljuju li se znakovi i simptomi reakcija povezanih s infuzijom u bolesnika tijekom primjene i prema kliničkoj indikaciji nakon završetka infuzije. Odgovarajući lijekovi i oprema za zbrinjavanje reakcija povezanih s infuzijom trebaju biti dostupni za neposrednu upotrebu, a u slučaju reakcija povezanih s infuzijom treba djelovati kako je preporučeno u tablici 2 (vidjeti dio 4.2).
Pneumonitis
Pneumonitis je prijavljen za lijekove koji blokiraju aktivnost HER2, uključujući lijek Ziihera. Pneumonitis je prijavljen u 0,4 % od 233 bolesnika koji su primali lijek Ziihera 20 mg/kg intravenski u monoterapiji u kliničkim ispitivanjima. Treba pratiti pojavljuju li se znakovi i simptomi pneumonitisa
u bolesnika. U slučaju potvrđenog pneumonitisa stupnja ≥ 2 liječenje treba trajno obustaviti (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Polisorbat 20
Ovaj lijek sadrži 0,63 mg polisorbata 20 u jednoj bočici, što odgovara 0,105 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena klinička ispitivanja kojima se ispituje potencijal interakcije zanidatamaba. Zanidatamab je antitijelo za koje se ne očekuje da će utjecati na enzime citokroma P450. Također, nije poznato da zanidatamab zahvaća mehanizme povezane s proupalnim citokinima ili bilo koji mehanizam povezan s proupalnim citokinima koji mogu utjecati na farmakokinetiku (FK) istodobnih lijekova.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Kako bi se isključila trudnoća, žene reproduktivne dobi trebaju napraviti test za trudnoću prije početka liječenja lijekom Ziihera.
Na temelju mehanizma djelovanja, zanidatamab može uzrokovati oštećenje embrija i fetusa kada se primjenjuje tijekom trudnoće. Bolesnice trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom primjene lijeka Ziihera i 4 mjeseca nakon posljednje doze.
Trudnoća
Na temelju mehanizma djelovanja, zanidatamab može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica. Nema podataka o primjeni zanidatamaba u trudnoći kod ljudi ili životinja. U izvješćima nakon stavljanja na tržište o drugim antitijelima usmjerenim na HER2, uporaba tijekom trudnoće rezultirala je slučajevima oligohidramnija koji se manifestiraju kao plućna hipoplazija, skeletne abnormalnosti i neonatalna smrt. Ziihera se ne preporučuje za upotrebu tijekom trudnoće ili u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Bolesnice treba obavijestiti o mogućim rizicima za fetus.
Žene koje su primile lijek Ziihera tijekom trudnoće ili unutar 4 mjeseca prije začeća treba pratiti radi pojave oligohidramnija. Ako se pojavi oligohidramnij, potrebno je provesti testiranje fetusa koje je prikladno za gestacijsku dob i u skladu s lokalnim standardima skrbi.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se zanidatamab u majčino mlijeko niti koji učinak ima na dojenče ili proizvodnju mlijeka.
Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja lijekom Ziihera za ženu. Ovo razmatranje također treba uzeti u obzir razdoblje bez terapije od 4 mjeseca (vidjeti dio 5.2).
Plodnost
Ispitivanja plodnosti nisu provedena kod primjene zanidatamaba.
Zanidatamab malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor je prijavljen kod upotrebe lijeka Ziihera. Stoga se bolesnicima treba savjetovati oprez prilikom vožnje i rukovanja strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Objedinjena populacija za ocjenu sigurnosti lijeka Ziihera odražava izloženost kod 233 bolesnika koji su primili lijek Ziihera 20 mg/kg intravenski u monoterapiji u dva ispitivanja s jednom skupinom.
Među 233 bolesnika koji su primili lijek Ziihera, 39 % bilo je izloženo 6 mjeseci ili duže, a 17 % bilo je izloženo duže od jedne godine.
Iz objedinjenih podataka zapažene su ozbiljne nuspojave u 8,2 % bolesnika. Najčešće ozbiljne nuspojave bile su dijareja (1,7 %) i umor 1,3 %).
Najčešće nuspojave opažene na objedinjenim podacima bile su dijareja (48,5 %), reakcija povezana s infuzijom (30,5 %), umor (26,2 %), anemija (21,9 %) i osip (21,5 %).
Sigurnost lijeka Ziihera u odraslih bolesnika s BTC-om (N=87) procijenjena je u ispitivanju 203, otvorenom, multicentričnom ispitivanju s više skupina.
U ispitivanju 203 (N = 87) ozbiljne nuspojave pojavile su se kod 16,1 % bolesnika. Najčešće ozbiljne nuspojave bile su dijareja (2,3 %), umor (2,3 %) i povišena alanin aminotransferaza (2,3 %).
Najčešće nuspojave u ispitivanju 203 (N = 87) bile su dijareja (46 %), reakcija povezana s infuzijom (33,3 %), bol u abdomenu (26,4 %), anemija (25,3 %) i umor (24,1 %).
Tablični popis nuspojava
Ako nije drugačije navedeno, učestalost nuspojava temelji se na učestalosti štetnih događaja bilo kojeg uzroka koji su identificirani u 233 bolesnika izložena lijeku Ziihera u dozi od 20 mg/kg primijenjenom intravenski u monoterapiji u dva ispitivanja s jednom skupinom.
Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Tablica 5. Nuspojave u bolesnika koji su primali lijek Ziihera u monoterapiji zabilježene u objedinjenoj populaciji za ocjenu sigurnosti (N = 233)
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | Anemija* |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | Smanjen apetit |
| Srčani poremećaji | Često | Istisna frakcija smanjena* |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Dijareja* |
| Bol u abdomenua | ||
| Mučnina | ||
| Povraćanje |
| Poremećaji jetre i žuči | Vrlo često | Alanin aminotransferaza (ALT) povišena* |
| Aspartat aminotransferaza (AST) povišena* | ||
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Vrlo često | Osipb |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | Umorc |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | Vrlo često | Reakcija povezana s infuzijom* |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Manje često | Pneumonitis |
a Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena.
b Osip uključuje akneiformni dermatitis, osip, makulopapularni osip, pruritički osip i urtikariju.
c Umor uključuje asteniju, umor i malaksalost.
* Vidjeti „Opis odabranih nuspojava” u nastavku.
Opis odabranih nuspojava u objedinjenoj populaciji za ocjenu sigurnosti (N = 233)
Dijareja
Dijareja je zabilježena u 48,5 % bolesnika koji su primili lijek Ziihera. Učestalost prijavljenih događaja stupnja 3 u bolesnika bila je 5,2 %, a nisu zapaženi događaji stupnja 4 i 5. Medijan vremena do prve pojave bio je 10 dana, a medijan vremena do povlačenja bio je 3 dana. Doza lijeka Ziihera smanjena je zbog dijareje u 1,3 % bolesnika, a uskraćena ili odgođena u 2,6 % bolesnika. Nije bilo trajnog prekida liječenja zbog dijareje.
Reakcije povezane s infuzijom
Reakcije povezane s infuzijom zabilježene su u 30,5 % bolesnika koji su primili lijek Ziihera. Učestalost prijavljenih događaja stupnja 3 u bolesnika bila je 0,4 %; nisu zapaženi događaji stupnja 4 ni 5. Medijan vremena do prve pojave bio je 1 dan, a medijan vremena do povlačenja bio je 1 dan.
Infuzija lijeka Ziihera je privremeno prekinuta u 25,3 % bolesnika i trajno prekinuta u 0,4 % bolesnika zbog reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dio 4.4).
Anemija
Anemija je zabilježena u 21,9 % bolesnika koji su primili lijek Ziihera. Učestalost prijavljenih događaja stupnja 3 u bolesnika bila je 9,9 %, događaja stupnja 4 je 0,4 %, a nisu opaženi događaji stupnja 5. Medijan vremena do prve pojave bio je 42 dana, a medijan vremena do povlačenja bio je 14 dana. Infuzija lijeka Ziihera uskraćena je ili odgođena u 0,4 % bolesnika i nikakve druge radnje nisu poduzete u vezi lijeka Ziihera zbog anemije.
Povišen ALT
Povišen ALT zabilježen je u 12,4 % bolesnika koji su primili lijek Ziihera. Učestalost prijavljenih događaja stupnja 3 u bolesnika bila je 1,7 %, događaja stupnja 4 je 0,4 %, a nisu zapaženi događaji stupnja 5. Medijan vremena do prve pojave bio je 78 dana, a medijan vremena do povlačenja bio je 16 dana. Infuzija lijeka Ziihera uskraćena je ili odgođena u 7 bolesnika (3 %) i nikakve druge radnje nisu poduzete u vezi lijeka Ziihera zbog povišenog ALT-a.
Povišen AST
Povišen AST zabilježen je u 11,6 % bolesnika koji su primili lijek Ziihera. Učestalost prijavljenih događaja stupnja 3 u bolesnika bila je 1,3 %; 0,9 % za stupanj 4, a nisu zapaženi događaji stupnja 5. Medijan vremena do prve pojave bio je 87 dana, a medijan vremena do povlačenja bio je 15 dana. Doza lijeka Ziihera uskraćena je ili odgođena u 6 bolesnika (2,6 %) i nikakve druge radnje nisu poduzete u vezi lijeka Ziihera zbog povišenog AST-a.
Disfunkcija lijeve klijetke
Smanjenje LVEF-a zabilježeno je kod lijekova koji blokiraju aktivnost HER2, uključujući lijek Ziihera. Zapaženo je dvanaest slučajeva smanjenja LVEF-a u 10 bolesnika (4,3 %) i jedan od tih događaja smatrao se ozbiljnim. Učestalost prijavljenih događaja stupnja 3 u bolesnika bila je 1,3 %,
nisu zapaženi događaji stupnja 4 ni 5. Medijan vremena do prve pojave bio je 171 dan, a medijan vremena do povlačenja bio je 27 dana. Doza lijeka Ziihera smanjena je u 1 bolesnika (0,4 %), uskraćena je ili odgođena u 5 bolesnika (2,1 %), a primjena je trajno prekinuta u 2 bolesnika (0,9 %).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Ziihera 300 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori HER2 (receptor ljudskog epidermalnog faktora rasta 2), ATK oznaka: L01FD07.
Mehanizam djelovanja
Zanidatamab je dvostruko bispecifično antitijelo usmjereno na HER2 koje istovremeno veže izvanstanične domene 2 i 4 na odvojenim HER2 monomerima (trans-vezanje). Vezanje zanidatamaba s HER2 rezultira internalizacijom koja dovodi do smanjenja broja receptora na površini stanice.
Zanidatamab inducira citotoksičnost ovisnu o komplementu (engl. complement-dependent cytotoxicity, CDC), staničnu citotoksičnost ovisnu o antitijelima (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i staničnu fagocitozu ovisnu o antitijelima (engl. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Ovi mehanizmi rezultiraju inhibicijom rasta tumora i odumiranjem tumorskih stanica.
Imunogenost
Promatrana učestalost antitijela na lijek vrlo je ovisna o osjetljivosti i specifičnosti testa. Razlike u metodama ispitivanja ne dopuštaju smislene usporedbe učestalosti antitijela na lijek u ispitivanjima opisanim u nastavku s učestalošću antitijela na lijek u drugim ispitivanjima.
Antitijela na lijek rijetko su zapažena. Zanidatamab je kategoriziran kao molekula niskog rizika za izazivanje imunosnog odgovora na temelju procjene faktora rizika od imunogenosti i niske učestalosti antitijela na lijek zabilježenih u ispitivanju 203 (1,2 % [1 od 85 sudionika koji se mogu procijeniti]). Ne postoje dokazi o utjecaju antitijela na lijek na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost, međutim, podaci su ograničeni.
Elektrofiziologija srca
Odnos između vremenski podudarnih koncentracija zanidatamaba u serumu i mjerenja ΔQTcF procijenjen je na podacima dobivenim tijekom liječenja zanidatamabom od sudionika u ispitivanju 101. Skup podataka za analizu C-QT uključivao je mjerenja za QTcF na 179 od
192 sudionika uključenih u ispitivanje 101. Zanidatamab nije imao učinak na QTc interval i nije bilo odnosa između izloženosti zanidatamabu i promjene QTc intervala.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost lijeka Ziihera ocijenjena je u skupini 1 (N=62) ispitivanja ZWI-ZW25-203 (ispitivanje 203), multicentričnog otvorenog ispitivanja s jednom skupinom bolesnika s lokalno
uznapredovalim neresektabilnim ili metastatskim rakom žučnog trakta koji su primili najmanje jedan prethodni režim sistemski primijenjene kemoterapije koji sadrži gemcitabin za uznapredovalu bolest i
koji su doživili napredovanje bolesti nakon ili razvili netoleranciju na najnoviju prethodnu terapiju te čiji je tumor imao pozitivan rezultat testiranja na HER2 (IHC3+).
Bolesnici su primali lijek Ziihera u dozi od 20 mg/kg, intravenski, svaka 2 tjedna. Lijek je primjenjivan do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Glavne mjere ishoda djelotvornosti bile su stopa potvrđenog objektivnog odgovora (engl. confirmed objective response rate, cORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR) kako je određeno nezavisnom središnjom ocjenom prema kriterijima za procjenu odgovora u solidnim tumorima (RECIST) v1.1.
Medijan dobi bio je 64 godine (raspon: od 38 do 79 godina), 47 % bolesnika imalo je 65 ili više godina; 55 % bile su žene; 61 % bili su Azijati, 31 % bijelci. Svi bolesnici na početku su imali procjenu ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalnog statusa od 0 (32 %) ili 1 (68 %).
Pedeset tri posto bolesnika imalo je rak žučnog mjehura, 27 % imalo je intrahepatični kolangiokarcinom, a 19 % ekstrahepatični kolangiokarcinom. Četrdeset posto bolesnika primilo je više od jedne prethodne linije terapije za metastatsku ili lokalno uznapredovalu bolest. Najčešće primane prethodne terapije, osim gemcitabina, uključivale su: cisplatin (76 %), oksaliplatin (16 %),
5-fluorouracil (39 %) i PD-1 ili PD-L1 inhibitor (26 %). Medijan ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) u populaciji IHC3+ bio je 18,1 mjeseci (95 % CI: 12,2; 22,9). Medijan trajanja praćenja u ispitivanju u populaciji IHC3+ bio je 34,0 mjeseci.
Rezultati djelotvornosti sažeti su u tablici 6.
Tablica 6. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju 203
| Parametar djelotvornosti* | N = 62 |
| Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (cORR) | |
| n% (95 % CI) | 3251,6 (38,6; 64,5) |
| Potpuni odgovor, n (%) | 3 (4,8) |
| Djelomični odgovor, n (%) | 29 (46,8) |
| Trajanje odgovora (DoR) | N = 32 |
| Medijan†, mjeseci (95 % CI) | 14,9 (7,4; 24,0) |
*Procijenjeno nezavisnom središnjom ocjenom.
†Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru.
Posljednji posjet posljednjeg bolesnika: 11. srpnja 2024.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ziihera u svim podskupinama pedijatrijske populacije s rakom žučnog trakta (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Uvjetno odobrenje za stavljanje lijeka u promet
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetika zanidatamaba pokazala je nelinearnu kinetiku s bržim klirensom u malim dozama u rasponu od 5 do 30 mg/kg. Nakon prve doze, geometrijska sredina Cmax zanidatamaba bila je proporcionalna dozi s povećanjem doza, dok je ukupna sistemska izloženost (AUC0-∞) bila veća od proporcionalne dozi s povećanjem doza.
Geometrijska sredina omjera akumulacije Ctrough zanidatamaba je otprilike 2,4. Opažena izloženost zanidatamabu i farmakokinetički parametri nakon prve primjene u prvom ciklusu i stanju dinamičke
ravnoteže, na temelju dostupne sheme uzorkovanja, opisani su u tablici 7.
Farmakokinetika zanidatamaba nakon intravenske infuzije u sudionika s rakom koji eksprimira HER2 procijenjena je u analizi modela populacijske farmakokinetike (engl. population pharmacokinetic, PopPK) na 279 sudionika. Iz PopPK analize, predviđalo se da će sudionici s BTC-om imati tipičan klirens od 0,0110 l/h, tipičan volumen distribucije središnjeg odjeljka (Vc) od 3,22 l, tipičan volumen distribucije perifernog odjeljka (Vp) od 3,20 l i procijenjeni t½ od oko 19 dana. Na temelju procijenjenog t½, potrebno je otprilike 3,2 mjeseca (tj. 5 poluvijekova) za postizanje stanja dinamičke ravnoteže nakon višestruke primjene doze zanidatamaba.
Tablica 7. Ispitivanje 203: Farmakokinetički parametri (geometrijska sredina [postotak koeficijenta varijacije]) zanidatamaba nakon prve primjene zanidatamaba pri dozi od 20 mg/kg svaka 2 tjedna u 1. ciklusu i u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s BTC-om
| Ciklus | Cmax (µg/ml) | Ctrough (µg/ml) | AUC0-tau (dani*µg/ml) |
| 1. ciklusN = 19 | 455 (16,3) | 68,3 (42,9) | 2280 (22,7) |
| 4. ili kasniji ciklus (stanje dinamičke ravnoteže)N = 8 | 600 (22,2) | 178 (29,6) | 3980 (22,5) |
Kratice: AUC0-tau = područje ispod krivulje tijekom intervala doziranja; Cmax = najviša koncentracija; Ctrough = najniža koncentracija.
Napomena: 1. ciklus i 4. ciklus nazivaju se „prvom dozom” i „stanjem dinamičke ravnoteže”; ovi pojmovi ovdje znače isto.
Apsorpcija
Ziihera se primjenjuje intravenskom infuzijom.
Distribucija
Nakon intravenskog doziranja, zanidatamab prolazi dvofaznu eliminaciju iz cirkulacije. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, predviđalo se da će sudionici s BTC-om s pojačanom ekspresijom HER2 imati tipičan Vc od 3,22 l i tipičan Vp od 3,20 l.
Eliminacija
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, predviđalo se da će sudionici s BTC-om imati tipičan klirens od 0,0110 l/h i procijenjeni t1/2 od oko 19 dana za zanidatamab koji se primjenjuje u dozi od 20 mg/kg svaka 2 tjedna u stanju dinamičke ravnoteže.
Specifične populacije
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici zanidatamaba na temelju dobi (od 24 do 88 godina), spola, rase (bijele, crne, azijske) i tjelesne težine (od 35,4 kg do 128 kg).
Oštećenje funkcije bubrega
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici zanidatamaba na temelju blagog i umjerenog oštećenja funkcije bubrega (eGFR od 30 do 89 ml/min procijenjen pomoću CKD-EPI-ja). Farmakokinetika zanidatamaba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnim stadijem bolesti bubrega sa ili bez hemodijalize nije poznata. Međutim, budući da se IgG monoklonska antitijela ne uklanjaju prvenstveno putem bubrega, ne očekuje se da će promjena bubrežne funkcije utjecati na izloženost zanidatamabu.
Oštećenje funkcije jetre
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici zanidatamaba na temelju blagog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornja granica normalne vrijednosti (GGN) i AST > GGN ili ukupni bilirubin između 1 i 1,5 puta GGN i bilo koji AST). Farmakokinetika zanidatamaba u bolesnika s umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5 do ≤ 3
GGN i bilo koji AST) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3 GGN i bilo koji AST) nije poznata. Međutim, budući da se IgG monoklonska antitijela ne uklanjaju prvenstveno putem jetre, ne očekuje se da će promjena funkcije jetre utjecati na izloženost zanidatamabu.
Farmaceutski podaci - Ziihera 300 mg
Polisorbat 20 (E432) Dinatrijev sukcinat Sukcinatna kiselina (E363) Saharoza
Voda za injekcije
Neotvorena bočica 3 godine.
Rekonstituirana otopina
Kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine dokazana je tijekom upotrebe do 6 sati pri sobnoj temperaturi (od 18 °C do 24 °C) i do 24 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 ºC.
S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda rekonstitucije isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, rekonstituiranu otopinu potrebno je odmah iskoristiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika i ne smiju premašiti 4 sata pri sobnoj temperaturi (od 18 ºC do 24 ºC) ili u hladnjaku (od 2 ºC do 8 ºC).
Razrijeđena otopina
Kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine dokazana je tijekom upotrebe do 24 sata pri sobnoj temperaturi (od 18 °C do 24 °C) i pri temperaturi od 2 ºC do 8 ºC.
S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah iskoristiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika i ne smiju premašiti 12 sati pri sobnoj temperaturi (od 18 ºC do 24 ºC) ili 24 sata u hladnjaku pri temperaturi od 2 ºC do 8 ºC. Ova vremena čuvanja počinju od trenutka rekonstitucije.
Čuvati u hladnjaku (2 ºC – 8 ºC). Ne zamrzavati.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od stakla tipa I od 20 ml s klorobutilnim čepom i flip-off kapicom. Svako pakiranje sadrži 1 bočicu ili 2 bočice.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Ziihera se mora rekonstituirati sterilnom vodom za injekcije i nakon toga razrijediti otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) ili otopinom glukoze za infuziju od 5 %.
Za rekonstituciju i razrjeđivanje lijeka Ziihera mora se koristiti aseptička tehnika. Rekonstitucija
-
Izračunajte preporučenu dozu lijeka Ziihera na temelju težine bolesnika kako biste odredili broj
potrebnih bočica.
-
Izvadite bočicu(e) iz hladnjaka i ostavite ih da dosegnu sobnu temperaturu.
-
Rekonstituirajte svaku bočicu s 5,7 ml sterilne vode za injekcije kako bi se dobila koncentracija od 50 mg/ml u volumenu od 6 ml koji se može izvući.
-
Lagano okrećite bočicu dok se ne postigne potpuno otapanje. Nemojte tresti. Rekonstitucija ne smije trajati dulje od 10 minuta.
-
Pustite da rekonstituirana bočica odstoji kako bi se mjehurići raspršili.
-
Vizualno pregledajte jesu li u rekonstituiranoj otopini vidljive čestice i promjena boje. Rekonstituirani lijek mora biti bezbojna do svijetložuta, bistra do blago opalescentna otopina koja u osnovi ne sadrži čestice. Odložite rekonstituiranu bočicu u otpad ako primijetite bilo kakvu promjenu boje ili prisutnost čestica.
Razrjeđivanje
-
Iz svake bočice izvucite volumen potreban za izračunatu dozu.
-
Polako dodajte potreban volumen doze u vrećicu za infuziju odgovarajuće veličine koja sadrži otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) ili otopinu glukoze za infuziju od 5 %. Konačna koncentracija razrijeđene otopine treba biti između 0,4 mg/ml i 6 mg/ml.
-
Pomiješajte razrijeđenu otopinu nježnim okretanjem. Nemojte tresti.
-
Otopina za infuziju mora biti bistra, bezbojna otopina bez vidljivih čestica. Ako se utvrdi prisutnost čestica ili promjena boje, otopina se mora odložiti u otpad.
-
Kompatibilnost s intravenskim materijalima za primjenu i razrijeđenom otopinom lijeka Ziihera dokazana je za sljedeće materijale:
-
Vrećica za intravensku primjenu: poli(vinilklorid) (PVC), poliolefin (PO), etilvinilacetat (EVA), polipropilen (PP) i etilen-propilen kopolimer.
-
Infuzijski kompleti: poli(vinilklorid) / di-2-etilheksilftalat (PVC/DEHP), poliuretan (PUR), polietilenom obloženi (PE-obloženi) akrilonitril-butadien-stiren (ABS).
-
Linijski filtri: poli(etersulfonski) (PES) filter za otopinu, filter za zrak od poli(vinilidenfluorida) (PVDF).
-
Uređaji za prijenos u zatvorenim sustavima: akrilonitril-butadien-stiren (ABS), akrilni kopolimer, polikarbonat (PC), poliizopren (PI), poliesterski polipropilen (PP), poli(tetrafluoroetilen) (PTFE), silikon i nehrđajući čelik (engl. stainless steel, SS).
Primjena
-
-
Ziihera se primjenjuje kao intravenska infuzija kroz filtar od 0,2 ili 0,22 mikrona.
-
Ne primjenjujte istodobno lijek Ziihera i druge intravenske lijekove kroz istu intravensku liniju.
Odlaganje u otpad
Ziihera bočice namijenjene su samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni dio rekonstituirane otopine odložite u otpad.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.