Skytrofa 11 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u ulošku
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Skytrofa 11 mg
Zastoj u rastu kod djece i adolescenata u dobi od 3 godine do 18 godina zbog nedovoljnog lučenja endogenog hormona rasta (nedostatak hormona rasta [NHR]).
Liječenje trebaju započeti i nadzirati kvalificirani liječnici koji imaju iskustvo u postavljanju dijagnoze i liječenju pedijatrijskih bolesnika s NHR-om.
Količina i koncentracija lonapegsomatropina uvijek se izražava u mg somatropina, što se odnosi na sadržaj somatropinskog dijela, a ne uključuje sponu i mPEG, kako bi se spriječile medikacijske pogreške pri prelasku bolesnika sa svakodnevnog liječenja somatropinom.
Doziranje
Doziranje i primjena trebaju biti prilagođeni svakom bolesniku.
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Skytrofa je 0,24 mg somatropina/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput tjedno. Preporučene jačine početne doze za takvo doziranje prema rasponu tjelesne težine mogu se pronaći u Tablici 1.
Tablica 1 Preporučena doza za bolesnike po tjelesnoj težini, kada su propisane doze 0,24 mg somatropina/kg tjelesne težine/tjedan
| Tjelesna težina (kg) | Jačina doze somatropina |
| 11,5 – 13,9 | 3 mg |
| 14 – 16,4 | 3,6 mg |
| 16,5 – 19,9 | 4,3 mg |
| 20 – 23,9 | 5,2 mg |
| 24 – 28,9 | 6,3 mg |
| 29 – 34,9 | 7,6 mg |
| 35 – 41,9 | 9,1 mg |
| 42 – 50,9 | 11 mg |
| 51 – 60,4 | 13,3 mg |
| 60,5 – 69,9 | 15,2 mg (primjenom dva dvodijelna uloška od 7,6 mg svaki) |
| 70 – 84,9 | 18,2 mg (primjenom dva dvodijelna uloška od 9,1 mg svaki) |
| 85 – 100 | 22 mg (primjenom dva dvodijelna uloška od 11 mg svaki) |
Ako propisujete dozu koja nije 0,24 mg somatropina/kg/tjedan, izračunajte ukupnu tjednu dozu (u mg somatropina) i odaberite odgovarajuću jačinu doze na sljedeći način:
-
Ukupna tjedna doza (mg somatropina) = propisana doza (mg somatropina/kg) x tjelesna težina bolesnika (kg)
-
Zaokružite ukupnu tjednu dozu (mg somatropina) na najbližu jačinu doze, uzimajući u obzir ciljeve liječenja i klinički odgovor.
Početna doza za bolesnike koji se prebacuju sa svakodnevne primjene lijekova koji sadrže somatropin
Ako prelazite na terapiju lonapegsomatropinom jednom tjedno sa svakodnevne primjene somatropina, trebalo bi proći najmanje 8 sati između konačne doze somatropina jednom dnevno i prve doze lonapegsomatropina.
U djece koja prelaze sa svakodnevne primjene somatropina, liječnici mogu prilagoditi početnu dozu uzimajući u obzir trenutnu dozu somatropina, pojedinačni klinički odgovor i klinička razmatranja specifična za bolesnika.
Za djecu koja prelaze sa svakodnevne primjene lijekova koji sadrže somatropin pri ukupnoj tjednoj dozi jednakoj ili većoj od 0,24 mg somatropina/kg tjelesne težine, preporučena početna doza lonapegsomatropina je 0,24 mg somatropina/kg tjelesne težine (Tablica 1).
Za djecu koja prelaze sa svakodnevne primjene lijekova koji sadrže somatropin pri ukupnoj tjednoj dozi manjoj od 0,24 mg somatropina/kg tjelesne težine, primijeniti prethodno preporučenu tjednu dozu kao preporučenu početnu dozu lonapegsomatropina (vidjeti gornju jednadžbu).
Titracija doze
Dozu lonapegsomatropina treba individualno prilagoditi za svakog bolesnika na temelju kliničkog odgovora, nuspojava i/ili serumskih koncentracija faktora rasta sličnog inzulinu 1 (engl. insulin-like growth factor-1, IGF-1) izvan ciljanog raspona. Dostupne jačine doza somatropina navedene su u dijelu 1.
Prosječne razine rezultata standardne devijacije (engl. standard deviation score, SDS) IGF-1 (izvučene 4-5 dana nakon doziranja) mogu se koristiti kao smjernica za titraciju doze (Tablica 2). Prije procjene rezultirajućih razina SDS IGF-1 potrebno je pričekati najmanje 2 tjedna nakon početka primjene lonapegsomatropina ili nakon bilo kakve promjene doze. Prilagodbe doze trebaju biti usmjerene na postizanje prosječnih razina rezultata standardne devijacije IGF-1 u normalnom rasponu, tj. između -2 i +2 (po mogućnosti blizu 0 SDS).
Razine SDS IGF-1 mogu varirati tijekom vremena, pa se preporučuje rutinsko praćenje serumskih razina SDS IGF-1 tijekom cijelog liječenja, naročito tijekom puberteta.
Tablica 2 Preporučena promjena jačine doze somatropina za prosječne kategorije rezultata standardne devijacije IGF-1
Prosječni raspon rezultata standardne devijacije IGF-1(dobiven na 4.-5. dan nakon primjene doze) Preporučena promjena jačine doze somatropina > +4 Smanjiti jačinu doze za 3 razine +3 do +4 Smanjiti jačinu doze za 2 razine +2 do +3 Smanjiti jačinu doze za 1 razinu -2 do +2 Bez promjena < -2 Povećati jačinu doze za 1 razinu Procjena liječenja
Procjenu djelotvornosti i sigurnosti treba razmotriti u intervalima od približno 6 do 12 mjeseci, a može se procijeniti procjenom auksoloških parametara, biokemije (IGF-1, hormoni, razina glukoze i lipida) i pubertetskog statusa. Potrebno je razmotriti češće procjene tijekom puberteta.
Liječenje treba prekinuti u bolesnika s anualiziranom brzinom rasta < 2 cm/godina, postizanjem konačne visine, rezultatom standardne devijacije brzine rasta < +1 nakon prve godine liječenja, ili u slučaju da je starost kostiju > 14 godina (djevojčice) ili > 16 godina (dječaci) što odgovara zatvaranju epifiznih ploča rasta.
Nakon što se epifize spoje, bolesnike treba klinički ponovno procijeniti na potrebu za liječenjem hormonom rasta.
Peroralna estrogenska terapija
Ženama na peroralnoj terapiji koja sadrži estrogen može biti potrebna veća doza hormona rasta radi postizanja cilja liječenja (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako se doza propusti, treba je primijeniti što je prije moguće, ne više od 2 dana nakon propuštene doze. Ako je prošlo više od 2 dana, propuštenu dozu treba preskočiti, a sljedeću dozu treba primijeniti na redovito zakazani dan. U svakom slučaju, bolesnici tada mogu nastaviti s redovitim rasporedom doziranja jednom tjedno.
Promjena dana doziranja
Dan tjedne injekcije može se promijeniti na drugi dan u tjednu. Lonapegsomatropin se može primijeniti 2 dana prije ili 2 dana nakon zakazanog dana doziranja. Treba osigurati da će proći najmanje 5 dana između posljednje doze i novog redovnog dana doziranja jednom tjedno.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nema podataka o bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega i ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Oštećenje funkcije jetre
Nema podataka o bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre i ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lonapegsomatropina u djece mlađe od 3 godine nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Svaku injekciju treba primijeniti supkutano jednom tjedno u abdomen, stražnjicu ili bedro. Mjesto primjene treba mijenjati kako bi se spriječila lipoatrofija.
Lonapegsomatropin je namijenjen za primjenu nakon rekonstitucije praška za otopinu za injekciju s priloženim otapalom. Lonapegsomatropin se treba primjenjivati autoinjektorom Skytrofa Auto- Injector. Bolesnik i njegovatelj trebali bi proći obuku kako bi osigurali razumijevanje postupka primjene tim uređajem, kako bi im se omogućilo (samostalno) injiciranje lonapegsomatropina.
Rekonstituirana otopina mora biti bezbojna i bistra do opalescentna te bez ili praktički bez vidljivih čestica (vidjeti dio 6.6).
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6 i upute na kraju uputa o lijeku.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).
Somatropin se ne smije koristiti ako postoje dokazi o aktivnosti tumora (vidjeti dio 4.4). Intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a protutumorska terapija mora biti dovršena prije početka terapije hormonom rasta. Liječenje treba prekinuti ako postoje dokazi o rastu tumora.
Bolesnici s akutnom kritičnom bolešću koji pate od komplikacija nakon operacije na otvorenom srcu, operacije abdomena, višestrukih slučajnih trauma, akutnog respiratornog zatajenja ili sličnih stanja ne smiju se liječiti lonapegsomatropinom (u slučaju bolesnika koji su na nadomjesnoj terapiji, vidjeti dio 4.4).
Lonapegsomatropin se ne smije koristiti za poticanje rasta u djece sa zatvorenim epifizama.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Akutna kritična bolest
U kritično bolesnih odraslih bolesnika koji su patili od komplikacija nakon operacije na otvorenom srcu, operacije abdomena, višestrukih slučajnih trauma ili akutnog respiratornog zatajenja, smrtnost je bila viša u bolesnika liječenih sa 5,3 mg ili 8 mg somatropina dnevno (tj. 37,1 – 56 mg/tjedno) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 42 % naspram 19 %. Budući da nema dostupnih podataka o sigurnosti nadomjesnog liječenja hormonom rasta u akutno kritično bolesnih bolesnika, koristi nastavka liječenja lonapegsomatropinom u toj situaciji treba odvagnuti u odnosu na moguće rizike. U svih bolesnika koji razviju drugu ili sličnu akutnu kritičnu bolest, moguća korist od liječenja lonapegsomatropinom mora se odvagnuti u odnosu na mogući rizik.
Novotvorina
U bolesnika s prethodnom malignom bolešću, posebnu pozornost treba posvetiti znakovima i simptomima recidiva.
Bolesnike s već postojećim tumorima ili NHR-om koji je posljedica intrakranijalne lezije potrebno je rutinski pregledati radi utvrđivanja progresije ili ponavljanja temeljnog procesa bolesti.
Kod osoba koje su preživjele rak u djetinjstvu, zabilježen je povećan rizik od druge novotvorine u bolesnika liječenih hormonom rasta nakon prve novotvorine. Intrakranijalni tumori, osobito meningiomi, bili su najčešći oblik druge novotvorine prijavljene u bolesnika liječenih zračenjem glave zbog prve novotvorine.
Preosjetljivost
Pri primjeni lonapegsomatropina prijavljene su anafilaktičke reakcije uključujući angioedem. Obavijestite bolesnike i njegovatelje da se takve reakcije mogu pojaviti, osobito nakon prve doze, te da odmah moraju potražiti liječničku pomoć ako dođe do iznenadne ozbiljne reakcije preosjetljivosti.
Ako se pojavi reakcija preosjetljivosti, mora se prekinuti primjena lonapegsomatropina (vidjeti
dio 4.3).
Benigna intrakranijalna hipertenzija
U slučaju teške ili ponavljajuće ataksije, glavobolje, problema s vidom, mučnine i/ili povraćanja, preporučuje se funduskopija za papiloedem. Ako se potvrdi papiloedem, potrebno je razmotriti dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije i, ako je potrebno, prekinuti liječenje hormonom rasta. Trenutno nema dovoljno dokaza za davanje konkretnih savjeta o nastavku liječenja hormonom rasta u bolesnika s riješenom intrakranijalnom hipertenzijom. Ako se ponovno započne liječenje hormonom rasta, potrebno je pažljivo praćenje simptoma intrakranijalne hipertenzije. Fundoskopski pregled preporučuje se na početku i povremeno tijekom liječenja.
Osjetljivost na inzulin
Hormon rasta može smanjiti osjetljivost na inzulin. Za bolesnike s dijabetesom melitusom, doza inzulina može zahtijevati prilagodbu nakon početka liječenja lonapegsomatropinom. Bolesnike s dijabetesom melitusom, netolerancijom na glukozu ili dodatnim čimbenicima rizika za dijabetes melitus potrebno je pomno pratiti tijekom liječenja lonapegsomatropinom (vidjeti dio 4.5).
Hipoadrenalizam
Uvođenje liječenja hormonom rasta može rezultirati inhibicijom 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1 (11βHSD-1) i smanjenjem koncentracije kortizola u serumu. Slijedom toga, prethodno nedijagnosticirani središnji (sekundarni) hipoadrenalizam može biti demaskiran i može biti potrebna nadomjesna terapija glukokortikoidima. Osim toga, bolesnici liječeni nadomjesnom terapijom glukokortikoidima zbog prethodno dijagnosticiranog hipoadrenalizma mogu zahtijevati povećanje doze održavanja ili stresa, nakon početka liječenja lonapegsomatropinom (vidjeti dio 4.5).
Funkcija štitnjače
Hormon rasta povećava ekstratiroidnu konverziju T4 u T3 što može rezultirati smanjenjem serumskog T4 i povećanjem koncentracije T3 u serumu. Stoga bi se kod svih bolesnika trebalo provoditi praćenje funkcije štitnjače. U bolesnika s hipopituitarizmom na standardnoj nadomjesnoj terapiji potrebno je pomno pratiti potencijalni učinak liječenja lonapegsomatropinom na funkciju štitnjače (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).
Iskliznuće epifize glave femura i osteonekroza
U bolesnika s endokrinim poremećajima, uključujući NHR, iskliznuće epifize kuka može se pojaviti češće nego u općoj populaciji. Osteonekroza je prijavljena u bolesnika liječenih drugim lijekovima na bazi hormona rasta. Djecu s ustrajnom boli u kuku/koljenu i/ili šepanjem tijekom liječenja lonapegsomatropinom potrebno je klinički pregledati.
Skolioza
Skolioza može napredovati kod svakog djeteta tijekom brzog rasta. Budući da liječenje hormonom rasta povećava brzinu rasta, tijekom liječenja treba pratiti znakove i napredovanje skolioze. Međutim, liječenje hormonom rasta nije pokazalo povećanu incidenciju ili težinu skolioze (vidjeti dio 4.8).
Pankreatitis
Iako je rijedak, pankreatitis treba uzeti u obzir kod djece liječene hormonom rasta koja dobivaju neobjašnjive bolove u trbuhu.
Prader-Willijev sindrom
Lonapegsomatropin nije ispitivan u bolesnika s Prader-Willijevim sindromom. Lonapegsomatropin nije indiciran za dugotrajno liječenje pedijatrijskih bolesnika koji imaju zastoj u rastu zbog genetski potvrđenog Prader-Willijevog sindroma, osim ako nemaju i dijagnozu NHR-a. Bilo je prijava o iznenadnoj smrti nakon početka terapije hormonom rasta u bolesnika s Prader-Willijevim sindromom koji su imali jedan ili više od sljedećih čimbenika rizika: teška pretilost, povijest opstrukcije gornjih dišnih putova ili apneje u snu ili neidentificirana respiratorna infekcija.
Leukemija
Leukemija je prijavljena u malom broju bolesnika s NHR-om, od kojih su neki liječeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je učestalost leukemije povećana kod primatelja hormona rasta bez predisponirajućih čimbenika.
Primjena s peroralnom terapijom koja sadrži estrogen
Peroralni estrogen utječe na odgovor IGF-1 na hormon rasta. Ako bolesnica koja uzima lonapegsomatropin započne peroralnu terapiju koja sadrži estrogen, možda će biti potrebno povećati dozu lonapegsomatropina kako bi se razine IGF-1 u serumu održale u normalnom rasponu prikladnom za dob (vidjeti dio 4.2). Nasuprot tome, ako bolesnica na lonapegsomatropinu prekine peroralnu terapiju koja sadrži estrogen, možda će biti potrebno smanjiti dozu lonapegsomatropina kako bi se izbjegao višak hormona rasta i/ili nuspojave (vidjeti dio 4.5).
Protutijela
Kod nekih bolesnika zapažena su protutijela na lonapegsomatropin. Ni u jednom slučaju ta protutijela nisu bila neutralizirajuća i nije bilo očitog kliničkog učinka. Međutim, u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje treba razmotriti ispitivanje prisutnosti protutijela.
Liječenje glukokortikoidima
Istodobno liječenje glukokortikoidima inhibira učinke lonapegsomatropina koji potiču rast. Bolesnicima s nedostatkom adrenokortikotropnog hormona (ACTH) treba pažljivo prilagoditi nadomjesno liječenje glukokortikoidima kako bi se izbjegao bilo kakav inhibicijski učinak na rast, a bolesnicima liječenima glukokortikoidima treba pažljivo pratiti njihov rast kako bi se procijenio potencijalni utjecaj liječenja glukokortikoidima na rast.
Hormon rasta smanjuje pretvorbu kortizona u kortizol i može razotkriti prethodno neotkriveni središnji hipoadrenalizam ili učiniti niske doze nadomjesne terapije glukokortikoida neučinkovitima (vidjeti dio 4.4).
Lijekovi koji se metaboliziraju putem citokroma P450
Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijekova s lonapegsomatropinom. Podaci iz ispitivanja interakcija sa somatropinom provedenih u djece i odraslih s nedostatkom hormona rasta i zdravih starijih muškaraca ukazuju na to da primjena somatropina može povećati klirens spojeva za koje je poznato da se metaboliziraju izoenzimima citokroma P450, osobito CYP3A i CYP1A2. Klirens spojeva koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) i CYP1A2 (npr. teofilin) može se povećati i dovesti do manje izloženosti tim spojevima. Klinički značaj toga nije poznat.
Inzulin i/ili druge hipoglikemijske tvari
U bolesnika s dijabetesom melitusom koji zahtijevaju liječenje lijekom (npr. lijekovi protiv hiperglikemije), doza inzulina i/ili oralnog hipoglikemijskog lijeka može zahtijevati prilagodbu kada se započne terapija lonapegsomatropinom (vidjeti dio 4.4).
Hormoni štitnjače
Budući da hormon rasta povećava ekstratireoidnu konverziju T4 u T3, možda će biti potrebna prilagodba nadomjesne terapije hormonom štitnjače (vidjeti dio 4.4).
Peroralna estrogenska terapija
U bolesnica na peroralnoj terapiji koja sadrži estrogen može biti potrebna veća doza hormona rasta radi postizanja cilja liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lonapegsomatropina u trudnica ograničeni; objavljene studije s primjenom somatropina kratkog djelovanja u trudnica tijekom nekoliko desetljeća nisu identificirale nikakav rizik povezan s lijekovima za velike urođene mane, pobačaje ili nepovoljne ishode za majku ili fetus.
Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Skytrofa tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nema podataka o prisutnosti lonapegsomatropina u majčinom mlijeku niti o učinku na dojenu novorođenčad/dojenčad. Budući da se lonapegsomatropin ne apsorbira peroralno, nije vjerojatno da će negativno utjecati na novorođenčad/dojenčad koja su dojena.
Skytrofa se može primjenjivati tijekom dojenja za stroge indikacije. Plodnost
Nema kliničkih podataka o učinku lonapegsomatropina na plodnost. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o plodnosti (vidjeti dio 5.3).
Lonapegsomatropin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima s lonapegsomatropinom bile su glavobolja (11,1 %), artralgija (4,6 %), sekundarna hipotireoza (2,6 %) i reakcije na mjestu injekcije (1,6 %). Općenito, te su reakcije bile prolazne, a težina je bila blaga do umjerena.
Tablični popis nuspojava
U tablici 3 u nastavku su prikazane nuspojave do kojih je došlo tijekom liječenja lonapegsomatropinom. Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava po MedDRA-i i učestalosti prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3 Učestalost nuspojava u kliničkim ispitivanjima
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Poremećaji imunološkog sustava | Anafilaktička reakcijab | ||
| Endokrini poremećaji | Sekundarni hipotiroidizam | Sekundarnaadrenokortikalnainsuficijencija | |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava ivezivnog tkiva | Artralgija | Skolioza ArtritisBolovi tijekom rasta | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Ginekomastija | ||
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | Reakcije na mjestuinjekcijea |
a Reakcije na mjestu injekcije uključuju hiperemiju, atrofiju na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije, urtikariju na mjestu injekcije i lokalizirani edem. Reakcije na mjestu injekcije primijećene s lonapegsomatropinom općenito su bile blage i prolazne.
b Anafilaktičke reakcije prijavljene s lonapegsomatropinom uključivale su angioedem (vidjeti dio 4.4). Opis odabranih nuspojava
Imunogenost
U bolesnika se mogu razviti protutijela na lonapegsomatropin. Udio bolesnika koji je bio pozitivan na detektibilna vezujuća protutijela u bilo kojem trenutku tijekom liječenja bio je nizak (6,3 %) i nijedan bolesnik nije imao neutralizirajuća protutijela. Nije uočena očita korelacija prisutnosti protutijela koja vežu lonapegsomatropin sa štetnim učincima ili gubitkom djelotvornosti. U slučaju inače neobjašnjivog nedostatka odgovora na liječenje lonapegsomatropinom, potrebno je razmotriti ispitivanje protutijela na lonapegsomatropin (vidjeti dio 4.4).
Nuspojave povezane s farmakološkom skupinom hormona rasta
Osim gore navedenih nuspojava, u nastavku su navedene nuspojave zabilježene kod drugih lijekova koji sadrže hormon rasta. Učestalost navedenih štetnih događaja ne može se procijeniti iz dostupnih podataka (osim ako nije drugačije navedeno).
-
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe): leukemija
(vidjeti dio 4.4).
-
Poremećaji metabolizma i prehrane: dijabetes melitus tip 2 (vidjeti dio 4.4).
-
Poremećaji živčanog sustava: benigna intrakranijalna hipertenzija (vidjeti dio 4.4), parestezija.
-
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: mialgija.
-
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: ginekomastija (učestalost: manje često).
-
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: kožni osip, koprivnjača i svrbež.
-
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: periferni edem, edem lica.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Akutno predoziranje moglo bi u početku dovesti do hipoglikemije, a zatim i do hiperglikemije. Dugotrajno predoziranje moglo bi rezultirati znakovima i simptomima gigantizma.
Upravljanje
Liječenje je simptomatsko i potporno. Ne postoji antidot za predoziranje somatropinom. Preporučuje se pratiti funkciju štitnjače nakon predoziranja.
Farmakološka svojstva - Skytrofa 11 mg
Farmakoterapijska skupina: Hormoni hipofize i hipotalamusa i analozi, somatropin i agonisti somatropina, ATK oznaka: H01AC09.
Mehanizam djelovanja
Lonapegsomatropin je dugodjeljujući „predlijek“ somatropina. Lonapegsomatropin se sastoji od osnovnog lijeka, somatropina, koji je privremeno konjugiran s nosačem metoksipolietilenglikolom (4 x 10 kDa mPEG) sponom TransCon (engl. transient conjugation). Nosač ima zaštitni učinak koji minimizira izlučivanje bubrezima i klirens lonapegsomatropina posredovan receptorima. Nakon supkutane primjene, lonapegsomatropin oslobađa potpuno aktivni somatropin putem samostalnog
cijepanja spone TransCon. Somatropin (191 aminokiselina) ima isti način djelovanja i distribuciju kao i somatropin za svakodnevnu primjenu, ali s primjenom supkutanom injekcijom jednom tjedno.
Somatropin se veže na dimerni hGH receptor u staničnoj membrani ciljnih stanica što rezultira unutarstaničnom transdukcijom signala i mnoštvom farmakodinamičkih učinaka. Somatropin ima izravne tkivne i metaboličke učinke te neizravne učinke posredovane preko IGF-1, uključujući stimulaciju diferencijacije i proliferacije hondrocita, stimulaciju izlučivanja glukoze u jetri, sintezu proteina i lipolizu. Somatropin potiče rast skeleta u pedijatrijskih bolesnika s NHR-om kao posljedica učinaka na ploče rasta (epifize) kostiju.
Farmakodinamički učinci
Somatropin koji se oslobađa iz lonapegsomatropina proizvodi odgovor IGF-1linearno ovisan o dozi, pri čemu promjena doze od 0,02 mg somatropina/kg rezultira približnom promjenom prosječnog tjednog rezultata standardne devijacije (engl. standard deviation score, SDS) IGF-1 od 0,17.
U stanju dinamičke ravnoteže, razine SDS-a IGF-1 dosegle su vrhunac otprilike 2 dana nakon primjene doze, pri čemu se prosječni tjedni SDS IGF-1 poklapa s približno 4,5 dana nakon primjene doze (Slika 1). Razine SDS-a IGF-1 bile su u normalnom rasponu za bolesnike s NHR-om većinu tjedna, slično svakodnevnoj primjeni somatropina.
1,0
1,0
0,5
0,5
0,0
0,0
-0,5
-0,5
-1,0
-1,0
-1,5
-1,5
-2,0
-2,0
-2,5
prije početka liječenja (početna vrijednost) do 13. doze
(vrijeme 0)
vrijeme (hr) nakon 13. doze
-2,5
-3,0 -3,0
Početna vrijednost
Vrijeme (hr)
Srednja vrijednost (± SE) SDS-a IGF-1
Slika 1 Srednja vrijednost (±SE) SDS-a IGF-1 u stanju dinamičke ravnoteže u djece s NHR-om nakon primjene jednom tjedno lonapegsomatropina u dozi od 0,24 mg somatropina/kg/tjedno
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost primjene lonapegsomatropina jednom tjedno procijenjene su u kliničkim ispitivanjima faze 3 koja su obuhvatila 306 pedijatrijskih bolesnika s NHR-om.
Ispitivanje heiGHt:
U 52-tjednom multicentričnom randomiziranom, otvorenom, aktivno kontroliranom, kliničkom ispitivanju faze 3 s paralelnim skupinama, 161 pedijatrijski bolesnik prije puberteta s NHR-om koji nisu prethodno bili liječeni, randomiziran je na lonapegsomatropin jednom tjedno (N = 105) ili somatropin jednom dnevno (N = 56), oboje u ukupnoj tjednoj dozi od 0,24 mg somatropina/kg.
Bolesnici su bili u dobi od 3,2 do 13,1 godina sa srednjom vrijednosti od 8,5 godina. Većina (N = 132 (82 %)) ispitanika bili su muškog spola. Bolesnici su imali srednju vrijednost SDS-a za početnu visinu od -2,93. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je anualizirana stopa rasta (engl. annualised height velocity, AHV) u 52. tjednu. Liječenje jednom tjedno lonapegsomatropinom tijekom 52 tjedna rezultiralo je neinferiornim AHV-om u usporedbi sa somatropinom svakodnevno (Tablica 4). Osim toga, promjene u rezultatu standardne devijacije (SDS) visine (promjena u odnosu na početnu vrijednost) imale su tendenciju biti veće kod lonapegsomatropina jednom tjedno u usporedbi sa somatropinom svakodnevno (tablica 4). Promjene AHV-a i SDS visine imale su tendenciju biti veće kod lonapegsomatropina u usporedbi s onima kod somatropina od 26. tjedna do kraja ispitivanja u
52. tjednu.
Srednja vrijednost (SD) omjera starosti kostiju i kronološke dobi na sličan je način napredovala u obje skupine od početne vrijednosti do 52. tjedna: 0,69 (0,16) do 0,75 (0,15) s lonapegsomatropinom
jednom tjedno i 0,70 (0,14) do 0,76 (0,14) sa somatropinom jednom dnevno.
Tablica 4 Rast i odgovor IGF-1 u 52. tjednu u pedijatrijskih bolesnika koji nisu liječili NHR (ITT analiza (engl. intention to treat))
| Lonapegsomatropin jednom tjedno(N = 105)(0,24 mgsomatropina/kg/tjedan) | Somatropin jednom dnevno (N = 56) (0,24 mgsomatropina/kg/tjedan) | Procjena razlike u liječenju (lonapegsomatropin minus somatropin) | |
| AHV (cm/godina)a, srednja vrijednost LS (95 %-tni CI) | 11,2(10,7 – 11,6) | 10,3(9,7 – 10,9) | 0,9b (0,2 – 1,5) |
| SDS visine, promjena u odnosu na početnu vrijednostc, srednja vrijednost LS(95 %-tni CI) | 1,10(1,02 – 1,18) | 0,96(0,85 – 1,06) | 0,14d(0,03 – 0,26) |
| Kategorija SDS-a IGF-1e, %< 00 do +2+2 do +3> +3 | 23,1 %69,2 %7,7 %0 | 40,7 %57,4 %1,9 %0 | Nije analizirano |
a AHV: Procjene srednje vrijednosti metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares, LS) i 95 %-tni CI su iz modela ANCOVA (analiza kovarijance) koji je uključivao dob na početku ispitivanja, najveće razine hormona rasta (transformirane logaritmom) pri testu stimulacije, početne vrijednosti SDS-a visine - prosječni SDS visine roditelja kao kovarijate te liječenje i spol kao čimbenike. Podaci koji nedostaju dobiveni su metodom višestrukog imputiranja.
b p = 0,0088 (dvostrana) za superiornost
c SDS visine, promjena u odnosu na početnu vrijednost: Procjene srednje vrijednosti LS i 95 %-tni CI su iz modela ANCOVA (analiza kovarijance) koji je uključivao dob na početku ispitivanja, najveće razine hormona rasta (transformirane logaritmom) pri testu stimulacije i početne vrijednosti SDS-a visine kao kovarijate te liječenje i spol kao čimbenike.
d p = 0,0149 (dvostrana)
e Prosječna razina u 52. tjednu
U otvorenom nastavku ispitivanja, bolesnici iz ispitivanja heiGHt koji su nastavili liječenje lonapegsomatropinom imali su povećanje SDS-a visine od 1,61 u odnosu na početnu vrijednost do
104. tjedna. Bolesnici koji su prešli sa svakodnevne primjene somatropina na lonapegsomatropin u
52. tjednu imali su povećanje SDS-a visine za 1,49 u odnosu na početnu vrijednost do 104. tjedna.
Potporni dokazi
Dokazi iz dodatnih kliničkih ispitivanja s lonapegsomatropinom podupiru dugoročnu kliničku djelotvornost liječenja lonapegsomatropinom.
Ispitivanje fliGHt:
U 26-tjednom otvorenom kliničkom ispitivanju s jednom skupinom bolesnika koje je procjenjivalo lonapegsomatropin u dozi od 0,24 mg somatropina/kg/tjedan u 146 pedijatrijskih bolesnika s NHR-om u dobi od 1 do 17 godina, od kojih je 143 prethodno svakodnevno primalo liječenje somatropinom tijekom srednje vrijednosti (SD) od 1,1 (0,7) godina, srednja vrijednost (SD) anualizirane stope rasta bila je 9 (2,7) cm/godina, a srednja vrijednost (SD) promjene u odnosu na početnu vrijednost SDS-a visine u ispitivanju bila je 0,28 (0,25). Preferencije bolesnika i njegovatelja procijenjene su u
13. tjednu. 84 % bolesnika i 90 % njegovatelja preferiralo je primjenu lonapegsomatropina jednom tjedno u odnosu na njihovu prethodnu svakodnevnu primjenu somatropina.
Tablica 5 Prosječne razine SDS IGF-1 na početnoj vrijednosti i u 26. tjednu u prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika sa NHR-om (ITT analiza)
| Kategorija prosječnog SDS-a IGF-1 | Početna vrijednost (N = 143)n (%) | 26. tjedan(N = 139) n (%) |
| < 0 | 37 (25,9) | 13 (9,4) |
| 0 do +2 | 74 (51,7) | 71 (51,1) |
| +2 do +3 | 27 (18,9) | 33 (23,7) |
| > +3 | 5 (3,5) | 22 (15,8) |
Ispitivanje enliGHten:
U dugoročnom otvorenom nastavku ispitivanja, u koji su bili uključeni bolesnici iz ispitivanja heiGHt i ispitivanja fliGHt, bolesnici (N = 298) koji su nastavili liječenje lonapegsomatropinom imali su srednju vrijednost (SD) SDS-a visine na početku nastavka ispitivanja od -1,56 (0,88), a u 208. tjednu (posljedni posjet za koji su dostupni odgovarajući podaci) -0,39 (0,90), što odgovara srednjoj vrijednosti (SD) promjene od +1,24 (0,65).
Farmakokinetika nakon primjene lonapegsomatropina procijenjena je nakon jednokratne doze u ukupno 73 zdrave odrasle osobe u 2 ispitivanja. Osim toga, farmakokinetika u pedijatrijskih bolesnika s NHR-om procijenjena je na temelju intenzivnog uzorkovanja u 13. tjednu u 11 ispitanika i malog uzorkovanja u 109 ispitanika u 2 ispitivanja. Demografski detalji navedeni su u tablici 6 za ispitanike uključene u farmakokinetičku procjenu lonapegsomatropina.
Tablica 6 Demografski podaci ispitanika u farmakokinetičkoj procjeni lonapegsomatropina
| Kategorija | Zdravi odrasli | Djeca s NHR-om |
| N | 73 | 109 |
| Muško / Žensko | 55 / 19 | 87 / 22 |
| Američki Indijanac ili starosjedioc Aljaske | 0 | 0 |
| Azijat | 10 | 1 |
| Crnac ili Afroamerikanac | 13 | 2 |
| Starosjedioc Havaja ili drugog pacifičkog otoka | 0 | 0 |
| Bijelac | 49 | 104 (11 uz intenzivno farmakokinetičko uzorkovanje) |
| Ostalo/Višestruko | 1 | 2 |
| Hispanoamerikanac ili Latinoamerikanac | 23 | 5 |
| Ne Hispanoamerikanac niti Latinoamerikanac | 50 | 104 |
| Apsorpcija |
Nakon primjene supkutane doze, lonapegsomatropin oslobađa somatropin na kontroliran način koji slijedi kinetiku prvog reda.
U pedijatrijskih bolesnika s NHR-om, nakon primjene supkutane doze lonapegsomatropina
od 0,24 mg somatropina/kg/tjedan, zabilježena je srednja vrijednost (CV%) vršne koncentracije lonapegsomatropina u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax) od 1230 (86,3) ng somatropina/ml pri medijanu Tmax od 25 sati, a za oslobođeni somatropin Cmax iznosio je 15,2 (83,4) ng/ml s medijanom vremena do postizanja Cmax od 12 sati. Srednja vrijednost (CV%) izloženosti somatropinu u jednotjednom doznom intervalu (područje ispod krivulje) bila je 500 (83,8) h*ng/ml. Nije primijećeno nakupljanje lonapegsomatropina ili somatropina nakon ponovljene primjene doze.
U pedijatrijskih bolesnika s NHR-om, injekcije su rotirane između abdomena, stražnjice i bedara. Nije uočena očita povezanost mjesta primjene s izloženošću somatropinu.
Apsolutna bioraspoloživost lonapegsomatropina nakon primjene supkutane doze nije ispitana. Distribucija
U pedijatrijskih bolesnika s NHR-om, srednja vrijednost (CV%) prividnog volumena distribucije lonapegsomatropina u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene doze od 0,24 mg somatropina/kg/tjedan bila je 0,13 (109) l/kg. Očekuje se da će somatropin oslobođen iz lonapegsomatropina imati sličan volumen distribucije kao endogeni hormon rasta.
Eliminacija
Metabolizam
Metabolička sudbina somatropina uključuje katabolizam proteina u jetri i bubrezima.
Izlučivanje
U pedijatrijskih bolesnika s NHR-om, srednja vrijednost (CV%) prividnog klirensa lonapegsomatropina u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene 0,24 mg somatropina/kg/tjedan bila je 3,2 (67) ml/h/kg sa srednjom vrijednosti (±SD) uočenog poluvijeka od 30,7 (±12,7) sati. Prividni poluvijek somatropina oslobođenog iz lonapegsomatropina bio je približno 25 sati.
Posebne populacije
Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja specifična za spol s lonapegsomatropinom. Dostupna literatura ukazuje na to da je farmakokinetika somatropina slična u muškaraca i žena.
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, dob, spol, rasa/etnička pripadnost i tjelesna težina nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku.
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre s lonapegsomatropinom (vidjeti dio 4.2). Smanjenje klirensa somatropina nakon svakodnevne primjene somatropina zabilježeno je u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre i bubrega. Klinički značaj tog smanjenja nije poznat. Očekuje se da će farmakokinetika mPEG nosača lonapegsomatropina ovisiti o bubrežnoj funkciji, ali nije procijenjena u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.
Lonapegsomatropin nije ispitivan u bolesnika mlađih od 6 mjeseci (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Skytrofa 11 mg
Prašak
sukcinatna kiselina trehaloza dihidrat trometamol
Otapalo
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Neotvoreno
-
godina kada se čuva u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Drukčije, Skytrofa se može čuvati na temperaturama ≤ 30 °C do 6 mjeseci. Tijekom tih 6 mjeseci lijek se može vratiti u hladnjak (2 °C – 8 °C).
Na kutiji zabilježite datum kada je lijek prvi put izvađen iz hladnjaka. Bacite lijek nakon što prođe
-
mjeseci.
Nakon rekonstitucije
Kemijska i fizička stabilnost tijekom uporabe dokazana je za rekonstituirani lijek čuvan 4 sata na temperaturama ≤ 30 °C.
S mikrobiološkog gledišta, lijek treba koristiti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i ne smiju prelaziti 4 sata pri temperaturama ≤ 30 °C.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Za drukčije uvjete čuvanja na temperaturama ≤ 30 °C, vidjeti dio 6.3. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Stakleni uložak (staklo tipa I) s dva dijela odvojena gumenim čepom (bromobutil). Uložak je zatvoren gumenim čepom (bromobutil) na jednom kraju i gumenim zatvaračem u obliku diska (bromobutil) na drugom kraju. Uložak je ugrađen u plastični adapter za iglu.
Jedno pakiranje sadrži 4 dvodijelna uloška za jednokratnu primjenu pakirana u pojedinačne blistere i 6 jednokratnih igala za injekciju 0,25 mm x 4 mm (31 G x 5/32”). Svaki dvodijelni uložak ima posebnu naljepnicu s dodijeljenim vrpcama za kodiranje u dvije boje, koju autoinjektor koristi samo za odabir ispravnih postavki za rekonstituciju. Boje jačina navedene su na kutiji i foliji blistera i trebaju se koristiti za razlikovanje pojedinačnih jačina.
Skytrofa 3 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u ulošku
Jedan dvodijelni uložak sadrži 3 mg somatropina u obliku praška u prvom dijelu i 0,279 ml otapala u drugom dijelu. Dvobojna naljepnica uloška (donji-gornji dio) je žuto-zelena. Boja jačine na kutiji i blisteru je svijetla boja marelice.
Skytrofa 3,6 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u ulošku
Jedan dvodijelni uložak sadrži 3,6 mg somatropina u obliku praška u prvom dijelu i 0,329 ml otapala u drugom dijelu. Dvobojna naljepnica uloška (donji-gornji dio) je žuto-tirkizna. Boja jačine na kutiji i blisteru je tirkizna.
Skytrofa 4,3 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u ulošku
Jedan dvodijelni uložak sadrži 4,3 mg somatropina u obliku praška u prvom dijelu i 0,388 ml otapala u drugom dijelu. Dvobojna naljepnica uloška (donji-gornji dio) je žuto-ružičasta. Boja jačine na kutiji i blisteru je tamno siva.
Skytrofa 5,2 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u ulošku
Jedan dvodijelni uložak sadrži 5,2 mg somatropina u obliku praška u prvom dijelu i 0,464 ml otapala u drugom dijelu. Dvobojna naljepnica uloška (donji-gornji dio) je zeleno-ružičasta. Boja jačine na kutiji i blisteru je žuta.
Skytrofa 6,3 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u ulošku
Jedan dvodijelni uložak sadrži 6,3 mg somatropina u obliku praška u prvom dijelu i 0,285 ml otapala u drugom dijelu. Dvobojna naljepnica uloška (donji-gornji dio) je tirkizno-žuta. Boja jačine na kutiji i blisteru je narančasta.
Skytrofa 7,6 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u ulošku
Jedan dvodijelni uložak sadrži 7,6 mg somatropina u obliku praška u prvom dijelu i 0,338 ml otapala u drugom dijelu. Dvobojna naljepnica uloška (donji-gornji dio) je tirkizno-ružičasta. Boja jačine na kutiji i blisteru je tamno ljubičasta.
Skytrofa 9,1 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u ulošku
Jedan dvodijelni uložak sadrži 9,1 mg somatropina u obliku praška u prvom dijelu i 0,4 ml otapala u drugom dijelu. Dvobojna naljepnica uloška (donji-gornji dio) je ružičasto-žuta. Boja jačine na kutiji i blisteru je zlatno smeđa.
Skytrofa 11 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u ulošku
Jedan dvodijelni uložak sadrži 11 mg somatropina u obliku praška u prvom dijelu i 0,479 ml otapala u drugom dijelu. Dvobojna naljepnica uloška (donji-gornji dio) je ružičasto-zelena. Boja jačine na kutiji i blisteru je tamno plava.
Skytrofa 13,3 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju u ulošku
Jedan dvodijelni uložak sadrži 13,3 mg somatropina u obliku praška u prvom dijelu i 0,574 ml otapala u drugom dijelu. Dvobojna naljepnica uloška (donji-gornji dio) je ružičasto-tirkizna. Boja jačine na kutiji i blisteru je tamno crvena.
i druga rukovanja lijekom
Rukovanje
Ako se čuva u hladnjaku, prije upotrebe držati 15 minuta na sobnoj temperaturi.
Jedan dvodijelni uložak lijeka Skytrofa koji sadrži prašak i otapalo za otopinu za injekciju namijenjen je samo za jednokratnu upotrebu i smije se koristiti samo s isporučenim iglama za injekciju i autoinjektorom Skytrofa Auto-Injector. Autoinjektor Skytrofa Auto-Injector nije uključen u ovo pakiranje. Prašak za otopinu za injekciju mora se rekonstituirati priloženim otapalom uz pomoć autoinjektora Skytrofa Auto-Injector nakon pričvršćivanja igle na dvodijelni uložak.
Rekonstituirana otopina mora biti bezbojna i bistra do opalescentna te bez ili praktički bez vidljivih čestica. Otopina može povremeno sadržavati mjehuriće zraka. Ako otopina sadrži čestice, ne smije se ubrizgati.
Nakon rekonstitucije, Skytrofa se supkutano (automatskim doziranjem) primjenjuje autoinjektorom Skytrofa Auto-Injector.
Skytrofa se dozira kao potpuna pojedinačna doza (cjelokupna upotreba).
Prije uporabe pročitajte upute za uporabu za pripremu lijeka Skytrofa koje se nalaze na kraju upute o lijeku i upute za uporabu koje ste dobili uz autoinjektor Skytrofa Auto-Injector prije uporabe.
Zbrinjavanje
Bolesnika treba savjetovati da zbrine uložak i iglu za injekciju nakon svake injekcije. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.