Efloran je namijenjen profilaksi i liječenju infekcija za koje je dokazano da su uzrokovane anaerobnim bakterijama ili se na njih, kao uzročnike, sumnja.

Efloran djeluje na široki raspon patogenih mikroorganizama, osobito vrste Bacteroides, Fusobacteria, Clostridia, Eubacteria, anaerobne koke i Gardnerella vaginalis.

Indiciran je u odraslih i djece u sljedećim indikacijama:

• sprječavanju postoperacijskih infekcija uzrokovanih anaerobnim bakterijama, osobito vrstom

  Bacteroides i anaerobnim streptokokima;

• liječenju sepse, bakterijemije, peritonitisa, apscesa mozga, nekrotizirajuće pneumonije, osteomijelitisa, puerperalne sepse, apscesa zdjelice, zdjeličnog celulitisa te postoperacijskih infekcija rana iz kojih su izolirani patogeni anaerobi.

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnom korištenju antibakterijskih lijekova.

Uglavnom u okviru abdominalne (osobito kolorektalne) i ginekološke kirurgije.

Doziranje

Odrasli

500 mg kratko prije operacije, ponavljati u 8-satnim razmacima. S osmosatnim oralnim dozama od 200 mg ili 400 mg treba započeti što je prije moguće.

Pedijatrijska populacija

Djeca mlađa od 12 godina:

20-30 mg/kg u pojedinačnoj dozi primijenjenoj 1 do 2 sata prije operativnog zahvata.

Novorođenčad gestacijske dobi mlađa od 40 tjedana:

10 mg/kg tjelesne težine u pojedinačnoj dozi prije operativnog zahvata.

Ako bolesnikovi simptomi sprječavaju oralno liječenje, tada ono treba započeti intravenskom

primjenom. Doziranje

Odrasli

500 mg svakih 8 sati.

Pedijatrijska populacija

Djeca starija od 8 tjedana do 12 godina starosti:

Uobičajena dnevna doza je 20-30 mg/kg na dan u vidu pojedinačne doze ili podijeljeno na 7,5 mg/kg svakih 8 sati. Dnevna doza može se povisiti do 40 mg/kg, ovisno o težini infekcije. Trajanje liječenja je obično 7 dana.

Djeca mlađa od 8 tjedana:

15 mg/kg u obliku pojedinačne dnevne doze ili podijeljeno na 7,5 mg/kg svakih 12 sati.

U novorođenčadi gestacijske dobi mlađe od 40 tjedana može tijekom prvog tjedna života doći do nakupljanja metronidazola, zbog čega je potrebno provjeriti koncentraciju metronidazola u serumu nakon par dana liječenja.

Trajanje primjene:

Sedmodnevno liječenje daje zadovoljavajuće rezultate u većine bolesnika, ali liječnik može produžiti liječenje ovisno o kliničkoj i bakteriološkoj procjeni. To je primjerice slučaj kada se želi iskorijeniti infekcija na mjestu koje se ne može drenirati ili je sklono endogenoj rekontaminaciji anaerobnim

uzročnicima iz crijeva, orofarinksa ili spolnog sustava.

Odrasli i adolescenti:

400 mg dva puta dnevno kroz 5 do 7 dana ili 2000 mg u obliku pojedinačne doze.

Odrasli i adolescenti:

2000 mg u obliku pojedinačne doze ili 200 mg tri puta dnevno kroz 7 dana, odnosno 400 mg dva puta dnevno kroz 5 do 7 dana.

Djeca mlađa od 10 godina:

40 mg/kg na usta u vidu pojedinačne doze ili 15 do 30 mg/kg/dan podijeljeno u 2 do 3 doze kroz 7 dana; ne prekoračiti količinu od 2000 mg po dozi.

Odrasli i adolescenti stariji od 10 godina:

2000 mg jednom dnevno kroz 3 dana, ili 400 mg tri puta dnevno kroz 5 dana, ili 500 mg dva puta dnevno kroz 7 do 10 dana.

Djeca u dobi od 7 do 10 godina:

1000 mg jedanput dnevno kroz 3 dana. Djeca u dobi od 3 do 7 godina:

600 do 800 mg jedanput dnevno kroz 3 dana. Djeca u dobi od 1 do 3 godine:

500 mg jedanput dnevno kroz 3 dana.

Alternativno, izraženo u mg po kilogramu tjelesne težine: 15-40 mg/kg/dan podijeljeno u 2 do 3 doze.

Odrasli i adolescenti stariji od 10 godina:

400 do 800 mg 3 puta dnevno kroz 5 do 10 dana. Djeca u dobi od 7 do 10 godina:

200 do 400 mg 3 puta dnevno kroz 5 do 10 dana. Djeca u dobi od 3 do 7 godina:

100 do 200 mg 4 puta dnevno kroz 5 do 10 dana. Djeca u dobi od 1 do 3 godine:

100 do 200 mg 3 puta dnevno kroz 5 do 10 dana.

Alternativno, doze mogu biti izražene u mg po kilogramu tjelesne težine: 35-50 mg/kg dnevno podijeljeno u 3 doze kroz 5 do 10 dana, dnevna doza ne smije prijeći 2400 mg.

Kao dio kombinirane terapije, 20 mg/kg/dan, ali ne više od 500 mg dva puta dnevno kroz 7 do 14 dana.

Prije početka liječenja potrebno je provjeriti službene smjernice.

Starije osobe

Potreban je oprez kod primjene lijeka u starijih osoba. Ovo se posebno odnosi na visoke doze lijeka, iako su dostupni podaci o prilagodbi doze ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Za ovu su populaciju dostupni ograničeni podaci. Ti podaci ne ukazuju na potrebu za smanjenjem doze (vidjeti dio 5.2.).

U bolesnika na hemodijalizi konvencionalna doza metronidazola na dane dijalize mora se planirati nakon hemodijalize da bi se nadoknadilo uklanjanje metronidazola tijekom postupka.

U bolesnika sa zatajenjem bubrega podvrgnutih intermitentnoj peritonealnoj dijalizi (IPD) ili kontinuiranoj ambulatornoj peritonealnoj dijalizi (KAPD) nije potrebna prilagodba doze.

Teško oštećenje funkcije jetre

Budući da je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre produženo vrijeme poluvijeka u serumu i odgođen klirens iz plazme, potrebno je smanjiti dozu uz praćenje razine seruma (vidjeti dio 5.2.).

U bolesnika s hepatalnom encefalopatijom dnevna doza mora se smanjiti na trećinu i smije se primijeniti jednom dnevno (vidjeti dio 4.4.).

Način primjene

Efloran treba dati u sporoj intravenskoj infuziji brzinom od najviše 5 ml/min (bočica od

100 ml/20 min), no uobičajena brzina davanja je bočica od 100 ml tijekom 20 do 60 minuta. Infuziju treba nadomjestiti peroralnom primjenom lijeka što je prije moguće.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili druge lijekove sa sličnom kemijskom strukturom (nitroimidazoli) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Metronidazol se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s aktivnim ili kroničnim teškim bolestima perifernog i središnjeg živčanog sustava zbog rizika od neurološkog pogoršanja.

Metronidazol nema izravnog djelovanja na aerobne ili fakultativno anaerobne bakterije.

Preporučeno je redovito praćenje kliničkih i laboratorijskih parametara (posebno broja leukocita), ako se smatra nužnim da terapija metronidazolom traje dulje od 10 dana. Ako je potrebna dugotrajna

terapija, liječnik treba imati na umu mogućnost periferne neuropatije ili leukopenije. Oba su učinka obično reverzibilna. Preporučuje se redovito provođenje hematoloških pretraga, a bolesnika također treba pratiti zbog pojave neželjenih reakcija na lijek poput periferne ili središnje neuropatije (poput parestezije, ataksije, omaglice, konvulzija).

Režimi s visokim dozama povezani su s prolaznim epileptiformnim napadajima. Potreban je oprez u bolesnika s aktivnom bolešću središnjeg živčanog sustava, osim apscesa u mozgu.

Intenzivna ili dugotrajna terapija metronidazolom mora se provoditi samo u uvjetima pomnog nadzora kliničkih i bioloških učinaka i pod nadzorom specijalista.

Metronidazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškom aktivnom ili kroničnom bolešću perifernog i središnjeg živčanog sustava zbog rizika od pogoršanja simptoma.

Nakon izliječene infekcije uzrokovane s Trichomonas vaginalis postoji mogućnost pojave perzistirajuće gonokokne infekcije.

Izlučivanje metronidazola ostaje nepromijenjeno u bolesnika sa zatajenjem bubrežne funkcije. Stoga se doza metronidazola ne mora smanjivati. Ipak, ovi bolesnici zadržavaju metabolite metronidazola. Klinički značaj ove pojave do sada nije razjašnjen.

U bolesnika na hemodijalizi metronidazol i njegovi metaboliti učinkovito se odstranjuju tijekom osam sati dijalize. Zbog toga metronidazol odmah nakon dijalize treba ponovno primijeniti.

Nema potrebe za rutinskom prilagodbom doze Eflorana u bolesnika sa zatajenjem bubrega kojima se provodi intermitentna peritonealna dijaliza (IDP, engl. intermittent peritoneal dialysis) ili kontinuirana ambulantna peritonealna dijaliza (CAPD, engl. continuous ambulatory peritoneal dialysis).

Metronidazol se uglavnom metabolizira oksidacijom u jetri. U slučaju uznapredovalog zatajenja jetre može doći do značajnog smanjenja klirensa metronidazola. U bolesnika s jetrenom encefalopatijom može doći do značajnog nakupljanja metronidazola s posljedičnim visokim koncentracijama u plazmi koje opet mogu doprinijeti simptomima encefalopatije. Zbog toga se bolesnicima s jetrenom

encefalopatijom metronidazol mora oprezno davati. Dnevna se doza mora smanjiti na jednu trećinu i primijeniti jednom dnevno.

Laboratorijske pretrage na aspartat aminotransferazu mogu, ovisno o primijenjenoj metodi, dati lažno niske vrijednosti u bolesnika koji su liječeni metronidazolom.

Kod primjene lijekova koji sadrže metronidazol za sistemsku primjenu u bolesnika s Cockayneovim sindromom zabilježeni su slučajevi teške hepatotoksičnosti/akutnog zatajenja jetre, uključujući

slučajeve sa smrtnim ishodom uz vrlo brzi nastup nakon početka liječenja. U ovoj populaciji metronidazol se ne smije koristiti osim ako se smatra da korist nadmašuje rizik te samo ako ne postoji drugi način liječenja. Potrebno je raditi testove funkcije jetre neposredno prije početka terapije,

tijekom i nakon liječenja, sve dok funkcija jetre ne bude unutar normalnih vrijednosti ili dok se ne

dostignu početne vrijednosti. Ako se vrijednosti u testovima funkcije jetre značajno povećaju tijekom liječenja, potrebno je prekinuti primjenu lijeka.

Bolesnike s Cockayneovim sindromom treba savjetovati da sve simptome mogućeg oštećenja jetre odmah prijave svojem liječniku i prestanu uzimati metronidazol (vidjeti dio 4.8.).

Primjenom metronidazola zabilježeni su slučajevi teških buloznih kožnih reakcija, ponekad sa smrtnim ishodom, poput Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) ili akutne generalizirane egzantematozne pustuloze (AGEP) (vidjeti dio 4.8.). Većina prijavljenih

slučajeva SJS dogodila se unutar 7 tjedana od početka liječenja metronidazolom. Bolesnike treba

upozoriti na znakove i simptome i pažljivo ih nadzirati zbog kožnih reakcija. Ako su prisutni simptomi SJS, TEN ili AGEP (primjerice simptomi nalik gripi, progresivni kožni osip koji često ima mjehuriće ili oštećenja sluznice), liječenje treba odmah prekinuti (vidjeti dio 4.8.).

Bolesnike treba upozoriti da primjena metronidazola može kao posljedicu imati tamniju boju urina.

Budući da se podaci o mogućem kancerogenom djelovanju djelatne tvari lijeka mogu naći u literaturi, ne preporučuje se dugotrajno liječenje metronidazolom. Pokazalo se da su metronidazol i metabolit mutageni u nekim testovima na stanicama koje ne pripadaju sisavcima.

Ovaj lijek sadrži 276,61 mg natrija na 100 ml otopine za infuziju (1 bočica), što odgovara 13,8% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu. Maksimalna dnevna doza lijeka odgovara 120% preporučene maksimalne dnevne doze natrija prema SZO. Neke

doze Eflorana imaju visoki sadržaj natrija. O tomu treba voditi računa u bolesnika koji su na prehrani s niskim unosom soli.

Alkohol

Tijekom liječenja te još najmanje 48 sati nakon završenog liječenja metronidazolom bolesnici ne smiju konzumirati alkoholna pića, jer se mogu javiti reakcije slične reakcijama na primjenu disulfirama (antabusnom sindromu – naleti crvenila, povraćanje, tahikardija).

Amiodaron

Kod istodobne primjene metronidazola i amiodarona zabilježeno je produljenje QT intervala i torsade de pointes. Bilo bi potrebno kontrolirati QT interval na EKG-u ako se amiodaron primjenjuje u

kombinaciji s metronidazolom. Bolesnike koji se liječe ambulantno, potrebno je upozoriti da ako primijete simptome koji bi mogli indicirati na torsade de pointes, poput omaglice, palpitacija ili sinkope, potraže liječničku pomoć.

Disulfiram

U nekih bolesnika koji su istodobno primjenjivali metronidazol i disulfiram zabilježene su psihotične reakcije. Bolesnici ne smiju uzimati metronidazol dva tjedna nakon liječenja disulfiramom.

Peroralni antikoagulansi tipa varfarin

Pri istodobnoj primjeni peroralnih antikoagulansa tipa varfarina i metronidazola uočen je nešto pojačani antikoagulacijski učinak, stoga je pri istodobnom liječenju dozu spomenutih lijekova

potrebno primjereno smanjiti. Potrebno je pratiti protrombinsko vrijeme. Nisu zabilježene interakcije s heparinom.

Litij

U bolesnika koji su na istodobnoj terapiji litijem i metronidazolom zabilježena je retencija litija s mogućnošću oštećenja bubrega. Prije početka terapije s metronidazolom liječenje s litijem treba polagano smanjivati ili ukinuti. Potrebno je pratiti koncentracije litija, kreatinina i elektrolita u plazmi u bolesnika koji su na istodobnoj terapiji s litijem i metronidazolom.

Fenobarbiton ili fenitoin

Bolesnici koji uzimaju fenobarbiton ili fenitoin imaju ubrzani metabolizam metronidazola, što smanjuje poluvrijeme života na otprilike 3 sata.

Karbamazepin

Metronidazol može inhibirati metabolizam karbamazepina i kao posljedicu povećati koncentraciju u plazmi.

Cimetidin

Cimetidin produljuje biološki poluvrijeme eliminacije metronidazola.

Kontraceptivni lijekovi

Neki antibiotici mogu, u iznimnim slučajevima, smanjiti učinak kontracepcijske terapije,

interferirajući s bakterijskom hidrolizom steroidnih konjugata u crijevima te tako smanjiti reapsorpciju

nekonjugiranog steroida. Stoga se smanjuje razina aktivnog steroida u plazmi. Ta neuobičajena

interakcija može se dogoditi u žena s visokim stupnjem izlučivanja konjugata steroida putem žuči. Postoje rijetka izvješća o slučajevima neuspjeha oralne kontracepcije u kombinaciji s različitim antibioticima poput ampicilina, amoksicilina, tetraciklina kao i metronidazola.

Fluorouracil

Metronidazol smanjuje klirens 5 fluorouracila, što može uzrokovati njegovu povećanu toksičnost.

Ciklosporin

U bolesnika koji primaju ciklosporin postoji rizik od povećanja razine ciklosporina u serumu. Ako je nužna istodobna primjena s ciklosporinom, tada treba pažljivo kontrolirati ciklosporin i kreatinin u serumu.

Mikofenolat mofetil

Tvari poput antibiotika koje mijenjaju gastrointestinalnu floru mogu smanjiti oralnu bioraspoloživost lijekova koji sadrže mikofenolnu kiselinu. Preporučuje se pažljiva klinička i laboratorijska kontrola radi utvrđivanja smanjenog imunosupresivnog učinka mikofenolne kiseline tijekom istodobnog

liječenja s antiinfektivnim lijekovima.

Busulfan

Koncentracije busulfana u plazmi mogu biti povećane pri istodobnoj primjeni metronidazola, što može dovesti do teške toksičnosti busulfana.

Takrolimus

Istodobna primjena s metronidazolom može povećati koncentraciju takrolimusa u krvi. Pretpostavljeni mehanizam je inhibicija hepatičkog metabolizma takrolimusa putem CYP450 3A4. Potrebno je često kontrolirati koncentraciju takrolimusa u krvi i renalnu funkciju, te doziranje lijeka prilagoditi u skladu s nalazima, posebno nakon uvođenja ili prestanka liječenja metronidazolom u bolesnika koji imaju

stabilizirani režim primjene takrolimusa.

Trudnoća

Nema dovoljno dokaza o sigurnosti primjene metronidazola tijekom trudnoće. Efloran se zbog toga ne smije davati tijekom trudnoće ili dojenja, osim ako to liječnik ne smatra neophodnim. U tim

okolnostima ne preporučuje se kratkotrajna primjena visokih doza.

Dojenje

Za vrijeme liječenja metronidazolom mora se prekinuti dojenje.

Bolesnike treba upozoriti na moguću pojavu pospanosti, omaglice, zbunjenosti, halucinacija, konvulzija ili prolaznih poremećaja vida, te ih savjetovati da u slučaju pojave ovih simptoma ne upravljaju vozilima ili rade sa strojevima.

Učestalost nuspojava je temeljena na sljedećim kategorijama:

- Vrlo često (≥1/10)

- Često (≥1/100 i <1/10)

- Manje često (≥1/1000 i <1/100)

- Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

• Vrlo rijetko (<1/10 000)

• Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Kod primjene uobičajenog doziranja ozbiljne nuspojave se javljaju rijetko. Liječnici koji razmišljaju o primjeni kontinuirane terapije za liječenje kroničnih stanja u trajanju duljem od preporučenog, moraju procijeniti potencijalnu terapijsku korist prema potencijalnom riziku obolijevanja od periferne neuropatije.

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

* U bolesnika s Cockayneovim sindromom prijavljeni su slučajevi teške ireverzibilne

hepatotoksičnosti/akutnog zatajenja jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom s vrlo brzim početkom nakon početka sustavne primjene metronidazola (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Zabilježeni su slučajevi pojedinačne ingestije do 12 grama metronidazola i to kao pokušaj

samoubojstva te kao slučajno predoziranje. Simptomi su bili ograničeni na povraćanje, ataksiju i blagu dezorijentaciju. Ne postoji specifičan antidot kod predoziranja metronidazolom. U slučaju suspektnog predoziranja potrebno je poduzeti simptomatsko i suportivno liječenje.