MAVENCLAD 10 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - MAVENCLAD 10 mg
MAVENCLAD je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s visoko aktivnom relapsnom multiplom sklerozom (MS), definiranom na temelju kliničkih ili slikovnih značajki (vidjeti dio 5.1).
Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju MS-a.
Doziranje
Preporučena kumulativna doza je 3,5 mg/kg tjelesne težine tijekom 2 godine, primijenjena u obliku 1 ciklusa liječenja od 1,75 mg/kg godišnje. Jedan ciklus liječenja sastoji se od 2 tjedna liječenja, jednog na početku prvog mjeseca i jednog na početku drugog mjeseca dotične godine liječenja. Ako zdravstveno stanje to zahtijeva (npr. kako bi se omogućio oporavak limfocita), ciklus liječenja u 2. godini može se odgoditi do 6 mjeseci. Svaki tjedan liječenja sastoji se od 4 ili 5 dana u kojima bolesnik prima 10 mg ili 20 mg (jednu ili dvije tablete) u obliku jedne dnevne doze, ovisno o tjelesnoj težini. Za detaljnije informacije, vidjeti tablice 1 i 2 niže.
Nakon završetka 2 ciklusa liječenja, nije potrebno daljnje liječenje kladribinom tijekom 3. i 4. godine (vidjeti dio 5.1). Ponovno uvođenje terapije nakon 4. godine nije ispitano.
Kriteriji za započinjanje i nastavak terapije
Broj limfocita mora biti
-
normalan prije započinjanja liječenja u 1. godini,
-
najmanje 800 stanica/mm³ prije započinjanja liječenja u 2. godini.
Po potrebi se ciklus liječenja u 2. godini može odgoditi do 6 mjeseci kako bi se omogućio oporavak limfocita. Ako je za oporavak potrebno više od 6 mjeseci, bolesnik više ne smije primati tablete kladribina.
Raspodjela doze
Raspodjela ukupne doze tijekom 2 godine liječenja prikazana je u tablici 1. Za neke raspone tjelesne težine broj tableta u prvom i drugom tjednu liječenja može varirati. Primjena peroralnog kladribina u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg nije ispitana.
Tablica 1 Doza kladribina po tjednu liječenja prema tjelesnoj težini bolesnika u svakoj godini liječenja
|
Raspon tjelesne težine |
Doza u mg (broj tableta) po tjednu liječenja |
|
|
kg |
1. tjedan liječenja |
2. tjedan liječenja |
|
40 do < 50 |
40 mg (4 tablete) |
40 mg (4 tablete) |
|
50 do < 60 |
50 mg (5 tableta) |
50 mg (5 tableta) |
|
60 do < 70 |
60 mg (6 tableta) |
60 mg (6 tableta) |
|
70 do < 80 |
70 mg (7 tableta) |
70 mg (7 tableta) |
|
80 do < 90 |
80 mg (8 tableta) |
70 mg (7 tableta) |
|
90 do < 100 |
90 mg (9 tableta) |
80 mg (8 tableta) |
|
100 do < 110 |
100 mg (10 tableta) |
90 mg (9 tableta) |
|
110 i više |
100 mg (10 tableta) |
100 mg (10 tableta) |
Tablica 2 prikazuje kako se ukupni broj tableta u tjednu liječenja raspodjeljuje po pojedinim danima. U svakom tjednu liječenja, preporučuje se dnevne doze kladribina uzimati u razmaku od 24 sata, u približno isto vrijeme svakog dana. Ako se dnevna doza sastoji od dvije tablete, obje se tablete uzimaju zajedno kao jedna doza.
Tablica 2 Broj tableta po danu u tjednu
|
Ukupni broj tableta u tjednu |
1. dan |
2. dan |
3. dan |
4. dan |
5. dan |
|
4 |
1 |
1 |
1 |
1 |
0 |
|
5 |
1 |
1 |
1 |
1 |
1 |
|
6 |
2 |
1 |
1 |
1 |
1 |
|
7 |
2 |
2 |
1 |
1 |
1 |
|
8 |
2 |
2 |
2 |
1 |
1 |
|
9 |
2 |
2 |
2 |
2 |
1 |
|
10 |
2 |
2 |
2 |
2 |
2 |
Bolesnik mora uzeti propuštenu dozu istog dana, čim se sjeti, prema rasporedu liječenja.
Propuštena doza ne smije se uzeti istovremeno s idućom planiranom dozom sljedećeg dana. U slučaju da propusti dozu, bolesnik mora uzeti propuštenu dozu sljedećeg dana i produljiti tjedan liječenja za taj jedan dan. Ako se propuste dvije uzastopne doze, vrijedi isto pravilo, a taj tjedan liječenja produljuje se za dva dana.
Istodobna primjena drugih peroralnih lijekova
Tijekom ograničenog broja dana primjene kladribina, preporučuje se svaki drugi lijek primijeniti u razmaku od najmanje 3 sata od primjene lijeka MAVENCLAD (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 60 do 89 ml/min), prilagodba doze ne smatra se potrebnom (vidjeti dio 5.2).
Sigurnost i djelotvornost u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu ustanovljene. Stoga je kladribin kontraindiciran u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze, jer se smatra da je važnost funkcije jetre u eliminaciji kladribina zanemariva (vidjeti dio 5.2).
Zbog nedostatka podataka, ne preporučuje se primjena kladribina u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat > 6).
Starije osobe
Preporučuje se oprez kad se kladribin primjenjuje u starijih bolesnika, s obzirom na moguću veću učestalost smanjene funkcije jetre ili bubrega, istovremenih bolesti i terapija drugim lijekovima.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka MAVENCLAD u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
MAVENCLAD je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete se moraju popiti s vodom i progutati bez žvakanja. Tablete se mogu uzimati neovisno o uzimanju hrane.
Budući da su tablete neobložene, moraju se progutati odmah nakon što se izvade iz blistera i ne smiju se ostaviti izložene na površinama niti smiju biti u dodiru s rukama dulje nego što je potrebno za doziranje. Ako se tableta ostavi na nekoj površini, ili ako se iz blistera izvadi slomljena ili razlomljena tableta, to se područje mora temeljito oprati.
Bolesnik mora imati suhe ruke pri rukovanju tabletama i nakon toga ih mora temeljito oprati.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV).
Aktivna kronična infekcija (tuberkuloza ili hepatitis).
Započinjanje liječenja kladribinom u imunokompromitiranih bolesnika, uključujući i bolesnike koji
primaju imunosupresivnu ili mijelosupresivnu terapiju (vidjeti dio 4.5).
Aktivna zloćudna bolest.
Umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) (vidjeti dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
Hematološko praćenje
Način djelovanja kladribina usko je povezan sa smanjenjem broja limfocita. Učinak na broj limfocita ovisi o dozi. U kliničkim su ispitivanjima također bila opažena smanjenja broja neutrofila, eritrocita, hematokrita, hemoglobina ili broja trombocita u odnosu na početne vrijednosti, iako su ti parametri obično ostajali unutar granica normalnih vrijednosti.
Ako se kladribin primjenjuje prije ili istodobno s drugim tvarima koje utječu na hematološki profil, mogu se očekivati dodatne hematološke nuspojave (vidjeti dio 4.5).
Broj limfocita mora se odrediti:
-
prije započinjanja liječenja u 1. godini,
-
prije započinjanja liječenja u 2. godini,
-
2 i 6 mjeseci nakon početka liječenja u svakoj godini liječenja. Ako broj limfocita bude manji
od 500 stanica/mm³, potrebno ga je aktivno pratiti sve dok se vrijednosti ponovno ne povise.
Za odluke o liječenju s obzirom na broj lifmocita u bolesnika, vidjeti dio 4.2 i odlomak „Infekcije” niže.
Infekcije
Kladribin može oslabiti imunosnu obranu tijela i može povećati vjerojatnost infekcija. Tijekom liječenja lijekom MAVENCLAD uočene su ozbiljne, teške i oportunističke infekcije, uključujući događaje sa smrtnim ishodom. Prije uvođenja kladribina moraju se isključiti HIV-infekcija, aktivna tuberkuloza i aktivni hepatitis (vidjeti dio 4.3).
Mogu se aktivirati latentne infekcije, uključujući tuberkulozu i hepatitis. Stoga se prije početka terapije, i u 1. godini i u 2. godini, mora provesti probir na latentne infekcije, osobito tuberkulozu te hepatitis B i C. Početak liječenja lijekom MAVENCLAD potrebno je odgoditi sve dok se infekcija primjereno ne izliječi.
Odgađanje početka primjene kladribina potrebno je razmotriti i u bolesnika s akutnom infekcijom sve
dok infekcija ne bude potpuno pod kontrolom.
Preporučuje se osobita pozornost kod bolesnika koji nikad nisu bili izloženi virusu varicella zoster. Prije početka terapije kladribinom, preporučuje se cijepiti bolesnike negativne na protutijela. Početak liječenja lijekom MAVENCLAD mora se odgoditi za 4 do 6 tjedana kako bi se omogućilo cjepivu da postigne puni učinak.
Incidencija herpes zostera bila je povećana u bolesnika koji su uzimali kladribin. Ako broj limfocita padne ispod 200 stanica/mm³, potrebno je razmotriti profilaksu protiv herpesa sukladno lokalnoj standardnoj praksi za vrijeme limfopenije 4. stupnja (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike s brojem lifmocita manjim od 500 stanica/mm³ potrebno je aktivno pratiti zbog znakova i simptoma koji ukazuju na infekcije, osobito herpes zoster. Ako se pojave takvi znakovi i simptomi, potrebno je započeti antiinfektivno liječenje prema kliničkim indikacijama. Može se razmotriti prekid ili odgoda primjene lijeka MAVENCLAD dok se infekcija potpuno ne povuče.
U bolesnika koji su liječeni različitim terapijskim režimima zbog leukemije vlasastih stanica uz parenteralni kladribin zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML).
Iako uz primjenu tableta kladribina nije zabilježen niti jedan slučaj PML-a, prije početka liječenja tabletama kladribina potrebno je napraviti početno snimanje magnetskom rezonancijom (MR) (obično unutar 3 mjeseca).
Zloćudne bolesti
U kliničkim ispitivanjima opaženo je da su se zloćudne bolesti javljale češće u bolesnika liječenih
kladribinom nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8).
MAVENCLAD je kontraindiciran u bolesnika s MS-om koji imaju aktivnu zloćudnu bolest (vidjeti dio 4.3). U bolesnika koji su prije imali zloćudnu bolest, za svakog pojedinog bolesnika prije početka liječenja treba provesti procjenu koristi i rizika. Bolesnicima liječenima kladribinom treba savjetovati da se pridržavaju standardnih smjernica za probir na rak.
Funkcija jetre
U bolesnika liječenih lijekom MAVENCLAD manje je često zabilježeno oštećenje funkcije jetre,
uključujući i ozbiljne slučajeve.
Prije započinjanja terapije lijekom MAVENCLAD potrebno je uzeti detaljnu anamnezu o prethodnim epizodama oštećenja funkcije jetre drugim lijekovima ili o postojećim poremećajima jetrene funkcije. Prije početka terapije u 1. i 2. godini bolesnicima treba odrediti razine aminotransferaza, alkalne fosfataze i ukupnog bilirubina u serumu. Tijekom liječenja treba pratiti vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina ovisno o kliničkim znakovima i simptomima.
Ako se u bolesnika pojave klinički znakovi, neobjašnjiv porast vrijednosti jetrenih enzima ili simptomi koji upućuju na poremećaj funkcije jetre (npr. neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna boja mokraće), odmah se moraju izmjeriti transaminaze i ukupni bilirubin u serumu. Liječenje lijekom MAVENCLAD treba po potrebi privremeno ili trajno prekinuti.
Kontracepcija
Prije početka liječenja i u 1. godini i u 2. godini, žene reproduktivne dobi i muškarce koji bi mogli začeti dijete potrebno je savjetovati o mogućnosti ozbiljnog rizika za fetus i potrebi za učinkovitom kontracepcijom (vidjeti dio 4.6).
Žene reproduktivne dobi moraju spriječiti trudnoću korištenjem učinkovite kontracepcije tijekom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.5).
Muški bolesnici moraju primijeniti mjere opreza kako bi spriječili trudnoću partnerice tijekom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci nakon zadnje doze.
Transfuzije krvi
U bolesnika kojima je potrebna transfuzija krvi, preporučuje se zračenje staničnih sastavnica krvi prije primjene kako bi se spriječila bolest presatka protiv primatelja povezana s transfuzijom. Predlaže se savjetovanje s hematologom.
Prebacivanje s liječenja i na liječenje kladribinom
U bolesnika koji su prethodno bili liječeni imunomodulatornim ili imunosupresivnim lijekovima, potrebno je razmotriti način djelovanja i trajanje učinka tog drugog lijeka prije početka liječenja. Također je potrebno uzeti u obzir mogući aditivni učinak na imunosni sustav kad se takvi lijekovi primjenjuju nakon liječenja (vidjeti dio 4.5).
Prilikom prebacivanja s nekog drugog lijeka za MS, potrebno je napraviti početni MR (vidi odlomak
„Infekcije” gore).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se primjena kladribina u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat > 6) (vidjeti dio 4.2).
Sorbitol
Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu)
te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom.
Sadržaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu.
Ovaj lijek sadrži hidroksipropilbetadeks, koji može biti pogodan za stvaranje kompleksa s drugim lijekovima, što može dovesti do povećane bioraspoloživosti takvog lijeka (osobito lijekova s niskom topljivošću). Stoga se tijekom ograničenog broja dana primjene kladribina preporučuje svaki drugi peroralni lijek primijeniti u razmaku od najmanje 3 sata od primjene lijeka MAVENCLAD.
Imunosupresivni lijekovi
Uvođenje liječenja kladribinom kontraindicirano je u imunokompromitiranih bolesnika, uključujući bolesnike koji trenutno primaju imunosupresivnu ili mijelosupresivnu terapiju, npr. metotreksatom, ciklofosfamidom, ciklosporinom ili azatioprinom, ili dugotrajno uzimaju kortikosteroide, zbog rizika od aditivnih učinaka na imunosni sustav (vidjeti dio 4.3).
Tijekom liječenja kladribinom može se primijeniti akutna kratkotrajna terapija sistemskim
kortikosteroidima.
Drugi lijekovi koji mijenjaju tijek bolesti
Primjena kladribina s interferonom beta povećava rizik od limfopenije. Sigurnost i djelotvornost kladribina u kombinaciji s drugim liječenjima koja mijenjaju tijek bolesti za MS nisu ustanovljene. Ne preporučuje se istodobna primjena.
Hematotoksični lijekovi
Zbog smanjenja broja limfocita izazvanog kladribinom, mogu se očekivati dodatne hematološke nuspojave ako se kladribin primijeni prije ili istodobno s drugim tvarima koje utječu na hematološki profil (npr. karbamazepin). U takvim se slučajevima preporučuje pažljivo praćenje hematoloških parametara.
Živa ili živa atenuirana cjepiva
Liječenje se ne smije započeti unutar 4 do 6 tjedana nakon cijepljenja živim ili živim atenuiranim cjepivima zbog rizika od infekcije izazvane aktivnim cjepivom. Potrebno je izbjegavati cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima tijekom i nakon liječenja kladribinom, dokle god broj bijelih krvnih stanica u bolesnika nije unutar granica normale.
Jaki inhibitori prijenosnika ENT1, CNT3 i BCRP
Na razini apsorpcije kladribina, čini se da je protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP ili ATP-binding cassette sub-family G member 2, ABCG2) jedini vjerojatan put klinički značajne interakcije. Inhibicija BCRP-a u probavnom traktu može povećati bioraspoloživost peroralnog kladribina i sistemsku izloženost kladribinu. Poznati inhibitori BCRP-a, koji mogu promijeniti farmakokinetiku supstrata BCRP-a za 20 % in vivo, uključuju eltrombopag.
In vitro ispitivanja pokazuju da je kladribin supstrat jednog ekvilibrativnog (ENT1) i jednog koncentrativnog (CNT3) nukleozidnog prijenosnog proteina. Sukladno tome, jaki inhibitori prijenosnika ENT1 i CNT3, kao što su dilazep, nifedipin, nimodipin, cilostazol, sulindak ili rezerpin teoretski mogu promijeniti bioraspoloživost, unutarstaničnu raspodjelu i eliminaciju kladribina putem bubrega. Međutim, neto učinke u smislu mogućih promjena izloženosti kladribinu teško je predvidjeti.
Iako klinička važnost takvih interakcija nije poznata, preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu jakih inhibitora ENT1, CNT3 ili BCRP tijekom 4 do 5 dana liječenja kladribinom. Ako to nije moguće, potrebno je razmotriti odabir alternativnih lijekova za istodobnu primjenu koji ili nemaju, ili imaju minimalna svojstva inhibicije prijenosnika ENT1, CNT3 ili BCRP. Ako to nije moguće, preporučuju se sniženje doze na najnižu nužnu dozu lijekova koji sadrže ove spojeve, primjena s vremenskim razmakom i pažljivo praćenje bolesnika.
Jaki induktori prijenosnika BCRP i P-glikoproteina
Učinci jakih induktora efluksnih prijenosnika BCRP i P-glikoproteina (P-gp) na bioraspoloživost i raspored kladribina nisu formalno ispitani. Potrebno je razmotriti moguće smanjenje izloženosti kladribinu ako se istodobno primjenjuju jaki induktori prijenosnika BCRP (npr. kortikosteroidi) ili P-gp (npr. rifampicin, gospina trava).
Hormonski kontraceptivi
Istodobna primjena kladribina s oralnim hormonskim kontraceptivima (etinilestradiol i levonorgestrel) nije pokazala klinički značajnu farmakokinetičku interakciju s kladribinom. Stoga se ne očekuje da će istodobna primjena kladribina smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.6).
Kontracepcija u muškaraca i žena
Prije početka liječenja i u 1. godini i u 2. godini, žene reproduktivne dobi i muškarce koji bi mogli začeti dijete potrebno je savjetovati o mogućnosti ozbiljnog rizika za fetus i potrebi za učinkovitom kontracepcijom.
U žena reproduktivne dobi, trudnoća se mora isključiti u 1. godini i u 2. godini prije početka liječenja lijekom MAVENCLAD te spriječiti korištenjem učinkovite kontracepcije tijekom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci nakon zadnje doze. Žene koje zatrudne tijekom terapije lijekom MAVENCLAD moraju prekinuti liječenje.
Budući da kladribin ometa sintezu DNA, mogu se očekivati štetni učinci na gametogenezu u ljudi (vidjeti dio 5.3). Stoga, muški bolesnici moraju primijeniti mjere opreza kako bi spriječili trudnoću u partnerice tijekom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci nakon zadnje doze.
Trudnoća
Iskustvo u ljudi s primjenom drugih tvari koje inhibiraju sintezu DNA ukazuje na to da bi kladribin mogao prouzročiti kongenitalne malformacije ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
MAVENCLAD je kontraindiciran u trudnica (vidjeti dio 4.3). Dojenje
Ograničeni podaci iz prijava slučajeva pokazali su da se kladribin izlučuje u majčino mlijeko. Količina još nije dobro utvrđena. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojene dojenčadi, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja lijekom MAVENCLAD i 1 tjedan nakon zadnje doze (vidjeti
dio 4.3).
Plodnost
U miševa nije bilo učinaka na plodnost ili reproduktivnu funkciju potomstva. Međutim, bili su opaženi testikularni učinci u miševa i majmuna (vidjeti dio 5.3).
Budući da kladribin ometa sintezu DNA, mogu se očekivati štetni učinci na gametogenezu u ljudi. Stoga muški bolesnici moraju primijeniti mjere opreza kako bi spriječili trudnoću svoje partnerice tijekom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci nakon zadnje doze (vidjeti gore).
MAVENCLAD ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa
strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Klinički najznačajnije nuspojave su limfopenija (25,6 %) i herpes zoster (3,0 %). Incidencija herpes zostera bila je viša tijekom razdoblja limfopenije 3. ili 4. stupnja (< 500 do 200 stanica/mm³ ili
< 200 stanica/mm³) u usporedbi s razdobljem kad bolesnici nisu imali limfopeniju 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave opisane u niže navedenom popisu utvrđene su na temelju objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja MS-a u kojima se peroralni kladribin primjenjivao kao monoterapija u kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg. Baza sigurnosnih podataka iz ovih ispitivanja uključuje
923 bolesnika. Nuspojave zabilježene tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet označene su
zvjezdicom[*].
U daljnjem tekstu primjenjuju se sljedeće definicije za opis učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Infekcije i infestacije
Često: oralni herpes, herpes zoster koji zahvaća dermatome
Vrlo rijetko: tuberkuloza (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često: limfopenija
Često: smanjenje broja neutrofila
Poremećaji imunološkog sustava
Često: preosjetljivost*, uključujući svrbež, urtikariju, osip i rijetke slučajeve angioedema
Poremećaji jetre i žuči
Manje često: oštećenje funkcije jetre*
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: osip, alopecija
Opis odabranih nuspojava
Limfopenija
U kliničkim ispitivanjima, 20 % do 25 % bolesnika liječenih kumulativnom dozom kladribina od
3,5 mg/kg tijekom 2 godine u monoterapiji razvilo je prolaznu limfopeniju 3. ili 4. stupnja. Limfopenija 4. stupnja bila je opažena u manje od 1 % bolesnika. Najveći udio bolesnika s limfopenijom 3. ili 4. stupnja bio je opažen 2 mjeseca nakon prve doze kladribina u svakoj godini (4,0 % i 11,3 % bolesnika s limfopenijom 3. stupnja u 1. odnosno 2. godini te 0 % i 0,4 % bolesnika s limfopenijom 4. stupnja u 1. odnosno 2. godini). U većine se bolesnika očekuje oporavak do normalnog broja limfocita ili limfopenije 1. stupnja unutar 9 mjeseci.
Da bi se smanjio rizik od teške limfopenije, broj limfocita mora se odrediti prije, tijekom i nakon liječenja kladribinom (vidjeti dio 4.4) i moraju se slijediti strogi kriteriji za započinjanje i nastavak liječenja kladribinom (vidjeti dio 4.2).
Zloćudne bolesti
U kliničkim ispitivanjima i tijekom dugotrajnog praćenja bolesnika liječenih kumulativnom dozom peroralnog kladribina od 3,5 mg/kg opaženo je da se zloćudne bolesti događaju češće u bolesnika liječenih kladribinom (10 događaja na 3414 bolesnik-godina [0,29 događaja na 100 bolesnik-godina]) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (3 događaja na 2022 bolesnik-godine [0,15 događaja na 100 bolesnik-godina]) (vidjeti dio 4.4).
Preosjetljivost
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih kumulativnom dozom peroralnog kladribina od
3,5 mg/kg opaženo je da se preosjetljivost češće događa u bolesnika liječenih kladribinom (11,8 %) nego u bolesnika koji su primali placebo (8,4 %). Događaji ozbiljne preosjetljivosti uočeni su u 0,3 % bolesnika liječenih kladribinom i ni u jednog bolesnika koji je primao placebo. Događaji preosjetljivosti doveli su do prekida liječenja u 0,4 % bolesnika liječenih kladribinom i 0,3 % bolesnika koji su primali placebo.
Oštećenje funkcije jetre
Tijekom iskustva nakon stavljanja lijeka u promet manje često je zabilježeno oštećenje funkcije jetre, uključujući ozbiljne slučajeve i slučajeve koji su doveli do prekida liječenja, vremenski povezano s primjenom lijeka MAVENCLAD.
Prolazna povišenja vrijednosti serumskih transaminaza obično su bila više od peterostruko veća od gornje granice normale (GGN). Opaženi su i izolirani slučajevi prolaznih povišenja serumskih transaminaza i do 40 puta iznad GGN-a i/ili simptomatskog hepatitisa s prolaznim povišenjima bilirubina i žuticom.
Vrijeme do pojave tih znakova bilo je različito, a većina slučajeva dogodila se unutar 8 tjedana nakon
prve kure liječenja (vidjeti dio 4.4). Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustvo s predoziranjem peroralnim kladribinom je ograničeno. Poznato je da je limfopenija ovisna o
dozi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Preporučuje se osobito pažljivo praćenje hematoloških parametara u bolesnika koji su bili izloženi
predoziranju kladribinom.
Nema poznatog određenog antidota za predoziranje kladribinom. Liječenje se sastoji od pažljivog promatranja i uvođenja odgovarajućih potpornih mjera. Možda će biti potrebno razmotriti prekid primjene lijeka MAVENCLAD. Zbog brze i opsežne distribucije unutar stanica i tkiva, kladribin se hemodijalizom najvjerojatnije neće ukloniti u značajnoj mjeri.
Farmakološka svojstva - MAVENCLAD 10 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA40 Mehanizam djelovanja
Kladribin je nukleozidni analog deoksiadenozina. Supstitucija klorom u purinskom prstenu štiti kladribin od razgradnje adenozin deaminazom, što produljuje vrijeme boravka prolijeka kladribina unutar stanica. Slijedi fosforilacija kladribina do njegovog aktivnog trifosfatnog oblika,
-
klorodeoksiadenozin-trifosfata (Cd-ATP), koja se osobito učinkovito odvija u limfocitima, zbog
toga što prirodno sadrže višu razinu deoksicitidin kinaze (DCK) i relativno nisku razinu
5'-nukleotidaze (5'-NTaze). Visoki omjer DCK i 5'-NTaze pogoduje nakupljanju Cd-ATP-a, što limfocite čini osobito osjetljivima na staničnu smrt. Ostale stanice koje potječu iz koštane srži su, zbog nižeg omjera DCK/5'-NTaza, manje ugrožene nego limfociti. DCK je enzim koji ograničava brzinu konverzije prolijeka kladribina u njegov aktivni trifosfatni oblik, što dovodi do selektivne deplecije i onih T i B stanica koje se dijele i onih koje se ne dijele.
Primarni mehanizam djelovanja Cd-ATP-a koji dovodi do apoptoze izravno i neizravno djeluje na sintezu DNA i funkciju mitohondrija. U stanicama koje se dijele, Cd-ATP ometa sintezu DNA putem inhibicije ribonukleotid reduktaze i natječe se s deoksiadenozin-trifosfatom za ugradnju u DNA pomoću DNA polimeraza. U stanicama koje miruju, kladribin uzrokuje prekide u jednostrukom lancu DNA, brzu potrošnju nikotinamid adenin dinukleotida, depleciju ATP-a i staničnu smrt. Postoje dokazi da kladribin također može uzrokovati izravnu apoptozu, i onu koja ovisi i onu koja ne ovisi o kaspazi, putem oslobađanja citokroma c i čimbenika indukcije apoptoze u citosol stanica koje se ne dijele.
Patologija MS-a uključuje kompleksan lanac događaja u kojem različite vrste imunosnih stanica, uključujući autoreaktivne T i B stanice, igraju ključnu ulogu. Mehanizam kojim kladribin postiže svoje terapijske učinke kod MS-a nije u potpunosti objašnjen, ali smatra se da njegov pretežni utjecaj na B i T limfocite prekida kaskadu glavnih imunosnih događaja kod MS-a.
Razlike u razini ekspresije DCK i 5'-NTaza između podvrsta imunosnih stanica mogu objasniti razlike u osjetljivosti imunosnih stanica na kladribin. Zbog tih razina ekspresije, imunosne stanice odgovorne za urođeni imunitet manje su zahvaćene nego imunosne stanice zadužene za stečen imunitet.
Farmakodinamički učinci
Pokazalo se da kladribin ima dugotrajne učinke tako što ciljano djeluje prvenstveno na limfocite i autoimune procese uključene u patofiziologiju MS-a.
U ispitivanjima je najveći udio bolesnika s limfopenijom 3. ili 4. stupnja (< 500 do 200 stanica/mm³ ili
< 200 stanica/mm³) bio opažen 2 mjeseca nakon prve doze kladribina u svakoj godini, što ukazuje na
vremenski raskorak između koncentracije kladribina u plazmi i maksimalnog hematološkog učinka.
U kliničkim ispitivanjima, podaci o predloženoj kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg tjelesne težine pokazuju postupno poboljšanje medijana broja limfocita sve do normalnog raspona u 84. tjednu nakon prve doze kladribina (približno 30 tjedana nakon zadnje doze kladribina). Broj limfocita u više od
75 % bolesnika vratio se u normalan raspon do 144. tjedna nakon prve doze kladribina (približno 90 tjedana nakon zadnje doze kladribina).
Liječenje peroralnim kladribinom dovodi do brzog smanjenja broja cirkulirajućih CD4+ i CD8+ T stanica. CD8+ T stanice pokazuju manje izraženo smanjenje broja i brži oporavak nego CD4+
T stanice, što dovodi do privremeno smanjenog omjera CD4 i CD8 stanica. Kladribin smanjuje broj CD19+B stanica i CD16+/CD56+ stanica prirodnih ubojica, koje se također brže oporavljaju nego CD4+ T stanice.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Relapsno-remitirajući MS
Djelotvornost i sigurnost peroralnog kladribina bile su procijenjene u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (CLARITY) u 1326 bolesnika s relapsno- remitirajućom MS-om. Ciljevi ispitivanja bili su procijeniti djelotvornost kladribina naspram placeba u smanjenju anualizirane stope relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) (primarna mjera ishoda), usporavanju napredovanja onesposobljenosti i smanjenju aktivnih lezija mjerenih MR-om.
Bolesnici su primili placebo (n = 437) ili kumulativnu dozu kladribina od 3,5 mg/kg (n = 433) ili 5,25 mg/kg tjelesne težine (n = 456) tijekom 96-tjednog (2 godine) trajanja ispitivanja u 2 ciklusa liječenja. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primila 3,5 mg/kg kumulativne doze primili su prvi ciklus liječenja u 1. i 5. tjednu prve godine, a drugi ciklus liječenja u 1. i 5. tjednu druge godine. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primila 5,25 mg/kg kumulativne doze primili su dodatno liječenje u 9. i 13. tjednu prve godine. Većina bolesnika u skupini koja je primila placebo (87,0 %) i terapijskim skupinama koje su primile kladribin u dozi od 3,5 mg/kg (91,9 %) i dozi od 5,25 mg/kg (89,0 %) završili su punih 96 tjedana ispitivanja.
Bolesnici su trebali imati najmanje 1 relaps u prethodnih 12 mjeseci. Medijan dobi cijele populacije u ispitivanju bio je 39 godina (raspon od 18 do 65 godina), a omjer žena i muškaraca bio je približno 2:1. Srednja vrijednost trajanja MS-a prije uključenja u ispitivanje iznosila je 8,7 godina, a medijan neurološke onesposobljenosti na početku ispitivanja prema rezultatima Kurtzkeove proširene ljestvice statusa onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) u svim terapijskim skupinama iznosio je 3,0 (raspon od 0 do 6,0). Više od dvije trećine ispitanika prethodno nije bilo liječeno zbog MS-a lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti (engl. disease-modifying drugs, DMD).
Preostali bolesnici bili su prethodno liječeni bilo interferonom beta-1a, interferonom beta-1b, glatiramer acetatom ili natalizumabom.
Bolesnici s relapsno-remitirajućim MS-om koji su primili kladribin u dozi od 3,5 mg/kg pokazali su statistički značajno poboljšanje u anualiziranoj stopi relapsa, udjelu bolesnika bez relapsa tijekom 96 tjedana, udjelu bolesnika bez postojane onesposobljenosti tijekom 96 tjedana i vremenu do
-
mjesečne progresije onesposobljenosti prema EDSS-u u usporedbi s bolesnicima koji su primili placebo (vidjeti tablicu 3).
Tablica 3 Klinički ishodi u ispitivanju CLARITY (96 tjedana)
| Parametar | Placebo (n = 437) | Kumulativna doza kladribina | |
| 3,5 mg/kg(n = 433) | 5,25 mg/kg(n = 456) | ||
| Anualizirana stopa relapsa (95 % CI) | 0,33 (0,29; 0,38) | 0,14* (0,12; 0,17) | 0,15* (0,12; 0,17) |
| Relativno smanjenje (kladribin naspram placeba) | 57,6 % | 54,5 % | |
| Udio bolesnika bez relapsa tijekom96 tjedana | 60,9 % | 79,7 % | 78,9 % |
| Vrijeme do 3-mjesečne progresije premaEDSS-u, 10. percentila (mjeseci) | 10,8 | 13,6 | 13,6 |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,67 (0,48; 0,93)p = 0,018 | 0,69 (0,49; 0,96)p = 0,026 | |
* p < 0,001 u usporedbi s placebom
Osim toga, terapijska skupina koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg bila je statistički značajno superiornija skupini koja je primila placebo s obzirom na broj i relativno smanjenje T1 Gd+ lezija, aktivnih T2 lezija i kombiniranih jedinstvenih lezija kako je dokazano MR snimkama mozga tijekom svih 96 tjedana ispitivanja. Bolesnici koji su uzimali kladribin imali su, u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo, 86 %-tno relativno smanjenje srednje vrijednosti broja T1 Gd+ lezija (prilagođena srednja vrijednost broja za skupinu koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i skupinu koja je primila placebo iznosila je 0,12 odnosno 0,91), 73 %-tno relativno smanjenje srednje vrijednosti broja aktivnih T2 lezija (prilagođena srednja vrijednost broja za skupinu koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i skupinu koja je primila placebo iznosila je 0,38 odnosno 1,43) te 74 %-tno relativno smanjenje srednje vrijednosti broja kombiniranih jedinstvenih lezija po bolesniku po snimci (prilagođena srednja vrijednost broja za skupinu koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i skupinu koja je primila placebo iznosila je 0,43 odnosno 1,72) (p < 0,001 za sva 3 MR ishoda).
Post hoc analiza vremena do potvrđene 6-mjesečne progresije prema EDSS-u pokazala je 47 %-tno smanjenje rizika od progresije onesposobljenosti u skupini koja je primila kladribin u dozi od
3,5 mg/kg u usporedbi sa skupinom koja je primila placebo (omjer hazarda = 0,53; 95 % CI [0,36; 0,79], p < 0,05); u skupini koja je primila placebo, 10. percentila postignuta je nakon 245. dana te uopće nije bila postignuta tijekom trajanja ispitivanja u skupini koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg.
Kako je prikazano u tablici 3 gore, više kumulativne doze nisu donijele nikakvu klinički značajnu korist, ali su bile povezane s većom incidencijom limfopenije ≥ 3. stupnja (44,9 % u skupini koja je primila 5,25 mg/kg naspram 25,6 % u skupini koja je primila 3,5 mg/kg).
Bolesnici koji su završili ispitivanje CLARITY mogli su biti uključeni u ispitivanje CLARITY Extension. U tom produžetku ispitivanja, 806 bolesnika primilo je placebo ili kumulativnu dozu kladribina od 3,5 mg/kg (u režimu sličnom onom koji se koristio u ispitivanju CLARITY) tijekom 96-tjedana ispitivanja. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je ispitati sigurnost, dok su mjere ishoda djelotvornosti bile eksplorativne.
Značaj učinka na smanjenje učestalosti relapsa i usporavanje napredovanja onesposobljenosti u
bolesnika koji su primili dozu od 3,5 mg/kg tijekom 2 godine održana je 3. i 4. godine (vidjeti dio 4.2).
Djelotvornost u bolesnika s visoko aktivnom bolešću
U bolesnika s visoko aktivnom bolešću liječenih peroralnim kladribinom u preporučenoj kumulativnoj
dozi od 3,5 mg/kg provedene su post hoc analize djelotvornosti po podskupinama. One su uključivale:
-
bolesnike s 1 relapsom u prethodnoj godini i najmanje 1 T1 Gd+ lezijom ili 9 ili više T2 lezija, dok su uzimali terapiju drugim DMD-ovima,
-
bolesnike s 2 ili više relapsa u prethodnoj godini, bez obzira na to jesu li ili nisu bili liječeni
DMD-ovima.
U analizama podataka iz ispitivanja CLARITY, opažen je dosljedan terapijski učinak na relapse, uz anualiziranu stopu relapsa u rasponu od 0,16 do 0,18 u skupinama koje su primale kladribin i 0,47 do 0,50 u skupini koja je primala placebo (p < 0,0001). U usporedbi s ukupnom populacijom, veći je učinak bio opažen u vremenu do 6-mjesečne postojane onesposobljenosti, u kojem je kladribin smanjio rizik od napredovanja onesposobljenosti za 82 % (omjer hazarda = 0,18; 95 % CI [0,07; 0,47]). Za placebo je 10. percentila za napredovanje onesposobljenosti bila postignuta između 16. i
23. tjedna, dok u skupinama koje su primale kladribin nije bila postignuta tijekom cijelog trajanja ispitivanja.
Sekundarno progresivni MS s relapsima
Potporno ispitivanje u bolesnika liječenih kladribinom kao dodatnom terapijom uz interferon beta naspram placeba + interferon beta također je uključilo ograničeni broj bolesnika sa sekundarnim progresivnim MS-om (26 bolesnika). U ovih bolesnika, liječenje kladribinom u dozi od 3,5 mg/kg dovelo je do smanjenja anualizirane stope relapsa u usporedbi s placebom (0,03 naspram 0,30, omjer rizika: 0.11, p < 0.05). Nije bilo razlike u anualiziranoj stopi relapsa između bolesnika s relapsno- remitirajućim MS-om i bolesnika sa sekundarno progresivnim MS-om s relapsima. Učinak na napredovanje onesposobljenosti nije se moglo pokazati ni u jednoj podskupini.
Bolesnici sa sekundarno progresivnim MS-om bili su isključeni iz ispitivanja CLARITY. Međutim, post hoc analiza miješane kohorte koja je uključila bolesnike iz ispitivanja CLARITY i ONWARD, definirane početnim EDSS rezultatom ≥ 3,5 koji se koristio kao zamjena za sekundarno progresivni MS, pokazala je slično smanjenje anualizirane stope relapsa u usporedbi s bolesnicima s EDSS rezultatom manjim od 3.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka MAVENCLAD u svim podskupinama pedijatrijske populacije za multiplu sklerozu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Kladribin je prolijek koji mora biti fosforiliran unutar stanice da bi postao biološki aktivan. Farmakokinetika kladribina ispitivala se nakon peroralne i intravenske primjene u bolesnika s MS-om i bolesnika sa zloćudnim bolestima te u in vitro sustavima.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene, kladribin se brzo apsorbina. Primjena 10 mg kladribina rezultirala je srednjom vrijednošću Cmax kladribina u rasponu od 22 do 29 ng/ml te odgovarajućom srednjom vrijednošću AUC u rasponu od 80 do 101 ngh/ml (aritmetičke srednje vrijednosti iz raznih ispitivanja).
Kad se peroralni kladribin davao natašte, medijan Tmax iznosio je 0,5 h (raspon od 0,5 do 1,5 sati). Kad se primjenjivao s obrokom bogatim mastima, apsorpcija kladribina bila je usporena (medijan Tmax
1,5 h, raspon od 1 do 3 h), a Cmax je bio snižen za 29 % (na temelju geometrijske srednje vrijednosti), dok je AUC ostao nepromijenjen. Bioraspoloživost 10 mg peroralnog kladribina iznosila je približno 40 %.
Distribucija
Volumen distribucije je velik, što ukazuje na opsežnu distribuciju u tkiva i ulazak u stanice. Ispitivanja su otkrila da je srednja vrijednost volumena distribucije kladribina u rasponu od 480 do 490 l. Vezanje kladribina za proteine plazme je 20 % i ne ovisi o koncentraciji u plazmi.
Raspodjelu kladribina kroz biološke membrane olakšavaju razni prijenosni proteini, uključujući
ENT1, CNT3 i BCRP.
In vitro ispitivanja pokazuju da je efluks kladribina samo minimalno povezan s P-gp-om. Ne očekuju se klinički značajne interakcije s inhibitorima P-gp-a. Moguće posljedice indukcije P-gp-a na bioraspoloživost kladribina nisu formalno ispitane.
In vitro ispitivanja pokazala su zanemariv ulazak kladribina u ljudske hepatocite posredovan prijenosnicima.
Kladribin može prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru. Malo ispitivanje u onkoloških bolesnika pokazalo je da je omjer koncentracije u cerebrospinalnom likvoru i plazmi približno 0,25.
Kladribin i/ili njegovi fosforilirani metaboliti znatno se nakupljaju i zadržavaju u ljudskim limfocitima. In vitro je otkriveno da je omjer unutarstaničnog naspram izvanstaničnog nakupljanja oko 30 do 40 već nakon 1 sata izloženosti kladribinu.
Biotransformacija
Metabolizam kladribina bio je ispitan u bolesnika s MS-om nakon primjene jedne tablete od 10 mg i jednokratne intravenske doze od 3 mg. I nakon peroralne i nakon intravenske primjene, ishodišni spoj kladribina bio je glavna sastavnica prisutna u plazmi i mokraći. Metabolit 2-kloroadenin bio je metabolit s malim udjelom i u plazmi i u mokraći, npr. odgovoran za samo ≤ 3 % izloženosti ishodišnom lijeku u plazmi nakon peroralne primjene. Drugi su se metaboliti mogli pronaći u plazmi i mokraći samo u tragovima.
U jetrenim sustavima in vitro opažen je zanemariv metabolizam kladribina (najmanje je 90 % bio neizmijenjen kladribin).
Kladribin nije važan supstrat enzima citokroma P450 i ne pokazuje značajan potencijal djelovanja kao
inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Ne
očekuje se da će inhibicija ovih enzima ili genskih polimorfizama (npr. CYP2D6, CYP2C9 ili CYP2C19) rezultirati klinički značajnim učincima na farmakokinetiku kladribina ili izloženost kladribinu. Kladribin nema klinički značajan indukcijski učinak na enzime CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.
Nakon ulaska u ciljne stanice, DCK (kao i deoksigvanozin kinaza u mitohondrijima) fosforilira kladribin u kladribin-monofosfat (Cd-AMP). Cd-AMP se dalje fosforilira u kladribin-difosfat (Cd-ADP) i kladribin-trifosfat (Cd-ATP). Defosforilaciju i deaktivaciju Cd-AMP-a katalizira citoplazmatska 5'-NTaza. U ispitivanju unutarstanične farmakokinetike Cd-AMP-a i Cd-ATP-a u
bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom, razine Cd-ATP-a bile su približno upola niže od razina Cd-AMP-a.
Unutarstanični poluvijek Cd-AMP-a iznosio je 15 sati. Unutarstanični poluvijek Cd-ATP-a iznosio je 10 sati.
Eliminacija
Na temelju objedinjenih podataka populacijske farmakokinetike iz različitih ispitivanja, medijan vrijednosti eliminacije iznosio je 22,2 l/h za bubrežni klirens i 23,4 l/h za nebubrežni klirens. Bubrežni klirens bio je veći od brzine glomerularne filtracije, što ukazuje na aktivnu tubularnu sekreciju kladribina.
Dio eliminacije kladribina koji se ne odvija putem bubrega (približno 50%) sastoji se od zanemarivog jetrenog metabolizma i opsežne unutarstanične distribucije te zadržavanja aktivnog oblika kladribina (Cd-ATP) unutar ciljnog unutarstaničnog odjeljka (tj. limfocita) i naknadne eliminacije unutarstaničnog Cd-ATP-a sukladno životnom ciklusu i putevima eliminacije u tim stanicama.
Procijenjeni terminalni poluvijek u tipičnog bolesnika prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi iznosi približno 1 dan. To, međutim, ne dovodi do nakupljanja lijeka nakon doziranja jedanput dnevno jer je ovaj poluvijek zaslužan samo za mali udio AUC-a.
Doza i ovisnost o vremenu
Nakon peroralne primjene kladribina u rasponu doza od 3 do 20 mg, Cmax i AUC povećavali su se proporcionalno dozi, što ukazuje na to da procesi ograničene brzine ili kapaciteta ne utječu na apsorpciju peroralne doze do 20 mg.
Nije opaženo značajno nakupljanje koncentracije kladribina u plazmi nakon ponovljenih doza. Nema pokazatelja da bi se farmakokinetika kladribina mogla promijeniti na način ovisan o vremenu nakon ponovljene primjene.
Posebne populacije
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se procijenila farmakokinetika kladribina u starijih osoba ili pedijatrijskih bolesnika s MS-om ili u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Analiza populacijske kinetike nije pokazala da dob (u rasponu od 18 do 65 godina) ili spol utječu na
farmakokinetiku kladribina.
Oštećenje funkcije bubrega
Pokazalo se da bubrežni klirens kladribina ovisi o klirensu kreatinina. Na temelju analize populacijske farmakokinetike koja je uključila bolesnike s normalnom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem funkcije bubrega, očekuje se umjereno smanjenje ukupnog klirensa u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR = 60 ml/min), koje dovodi do povećanja izloženosti za 25 %.
Oštećenje funkcije jetre
Smatra se da funkcija jetre ima zanemarivu ulogu u eliminaciji kladribina.
Farmakokinetičke interakcije
Ispitivanje interakcija u bolesnika s MS-om pokazalo je da bioraspoloživost peroralnog kladribina u dozi od 10 mg nije bila izmijenjena kad se primjenjivao istodobno s pantoprazolom.
