Prylar H je indiciran za liječenje hipertenzije kao zamjenska terapija u odraslih bolesnika u kojih je postignuta kontrola bolesti istodobnom primjenom pojedinih komponenata, u istim dozama kao u kombinaciji, ali u zasebnim tabletama (vidjeti dijelove 4.3, 4.4., 4.5 i 5.1).

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna kapsula odgovarajuće jačine.

Prylar H se može uzeti prije, za vrijeme te nakon obroka, budući da hrana ne utječe na bioraspoloživost lijeka (vidjeti dio 5.2).

Kombinacija fiksnih doza nije prikladna za inicijalnu terapiju.

Kod bolesnika kod kojih se liječenje započinje s istodobnim uzimanjem ramiprila, amlodipina i diuretika može doći do pojave simptomatske hipotenzije.

Ako je potrebno prilagođavanje doze to se treba učiniti s pojedinačnim komponentama, a tek kada se odrede odgovarajuće doze moguć je prijelaz na novu fiksnu kombinaciju.

Posebne populacije

Bolesnici liječeni diureticima

Preporučuje se oprez u bolesnika koji uzimaju diuretike jer se u ovih bolesnika može javiti manjak tekućine i/ili soli. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Prylar H ne bi smjeli uzimati bolesnici sa oštećenom jetrom jer količina ramiprila prelazi maksimalnu dozvoljenu dozu kod ovog stanja (vidjeti dio 4.4.).

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Kako bi se ustanovile optimalna početna doza i doza održavanja u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega, doze treba podešavati individualno pojedinačnom titracijom doza pojedinih komponenata, ramiprila, amlodipina i hidroklorotiazida (za detalje vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka zasebnih pripravaka).

Dnevna doza lijeka Prylar H u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega treba se temeljiti na vrijednostima klirensa kreatinina:

• ako je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, maksimalna dnevna doza lijeka Prylar H je 10 mg/10 mg/25 mg

• ako je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, maksimalna dnevna doza doza lijeka Prylar H je 5 mg/10 mg/25 mg

• Prylar H je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije GFR < 30 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2)

• bolesnici koji su na dijalizi: maksimalna dnevna doza je 5 mg/10 mg/25 mg; lijek se treba primijeniti par sati nakon završetka hemodijalize.

Tijekom liječenja lijekom Prylar H potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega primjenu lijeka Prylar H treba prekinuti, a pojedinačne komponente treba dati u odgovarajuće prilagođenim dozama.

Starije osobe

Zbog ograničenog broja dostupnih podataka u ovoj populaciji bolesnika, u starijih bolesnika se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje krvnog tlaka, osobito pri najvišoj dozi lijeka Prylar H, 10 mg/10 mg/25 mg. Prilikom prebacivanja starijih hipertenzivnih bolesnika (vidjeti dio 4.1), treba se koristiti najniža dostupna doza ramiprila i amlodipina kao komponente.

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka Prylar H ne preporučuje se u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Način primjene

Kapsulu treba uzeti kroz usta svaki dan, jedanput na dan u isto vrijeme sa ili bez hrane. Kapsula se ne smije žvakati ili lomiti. Ne smije se uzimati sa sokom od grejpa.

• preosjetljivost na amlodipin ili druge dihidropiridinske BKK (blokatori kalcijskih kanala), ramipril ili druge ACE inhibitore (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima), hidroklorotiazid ili druge tiazidne diuretike, sulfonamide ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili tijekom prijašnjeg liječenja ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzin II receptora)

• šok (uključujući kardiogeni šok)

• drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

• dojenje (vidjeti dio 4.6)

• ekstrakorporalna liječenja gdje je krv u kontaktu s površinama negativnog naboja (vidjeti dio 4.5.)

• signifikantna obostrana stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije solitarnog bubrega

• teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)

• u hipotenzivnih ili hemodinamski nestabilnih bolesnika

• refraktorna hipokalemija, hiponatremija, hiperkalcemija i simptomatska hiperuricemija

• opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

• kombinacija s blokatorima angiotenzin II receptora u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom

• istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.5).

• istodobna primjena lijeka Prylar H s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

• oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Posebne populacije

Trudnoća

Tijekom trudnoće ne smije se započinjati liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili blokatorima angiotenzin II receptora. Ukoliko se nastavak liječenja ACE inhibitorom/blokatorom angiotenzin II receptora ne smatra nužnim, bolesnicama koje planiraju trudnoću mora se uvesti zamjensko

antihipertenzivno liječenje za koje je dokazana sigurna primjena u trudnoći. Ukoliko je utvrđena trudnoća, liječenje ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora mora se odmah prekinuti i, ako je potrebno, započeti sa zamjenskim liječenjem (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Bolesnici s posebnim rizikom za pojavu hipotenzije

• Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom izloženi su riziku izrazitog akutnog pada krvnog tlaka i pogoršanja funkcije bubrega zbog djelovanja ACE inhibicije, posebice prilikom prve primjene ACE inhibitora ili istodobne primjene diuretika odnosno kod prvog povećanja doze.

  Znatno aktiviranje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava treba imati na umu, a medicinski nadzor uključujući praćenje krvnog tlaka potreban je npr. u:

  • bolesnika s teškom hipertenzijom

  • bolesnika s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca

  • bolesnika s hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznoga dijela lijeve klijetke (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zaliska)

  • bolesnika s unilateralnom stenozom renalne arterije i urednom funkcijom drugog bubrega

  • bolesnika s postojećim manjkom ili mogućom pojavom manjka tekućine i soli (uključujući bolesnike koji uzimaju diuretike)

  • bolesnika s cirozom jetre i/ili ascitesom

  • bolesnika koji su podvrgnuti većim kirurškim zahvatima ili koji su tijekom anestezije izloženi tvarima koje potiču hipotenziju.

    Općenito, prije početka liječenja preporučuje se korigirati dehidraciju, hipovolemiju ili manjak soli (u bolesnika sa zatajenjem srca takvu korekciju mora se pažljivo procijeniti prema riziku volumnog

    preopterećenja).

  • bolesnika s rizikom pojave ishemijske bolesti srca ili mozga u slučaju akutne hipotenzije. Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Bolesnici sa zatajenjem srca

Bolesnike sa zatajenjem srca treba oprezno liječiti. U dugotrajnom, placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III i IV), zabilježena je veća incidencija plućnog

edema u skupini bolesnika liječenih amlodipinom u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, treba koristiti s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, jer oni mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnost.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Poluvijek amlodipina je produljen i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom; preporuke za doziranje nisu utvrđene. Stoga je primjenu amlodipina potrebno započeti u nižim vrijednostima iz raspona doziranja te je potreban oprez i kod početka liječenja i kod povećanja doze.

Tiazide se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom ili progresivnom bolesti jetre, s obzirom da manje promjene u ravnoteži tekućine i elektrolita mogu precipitirati hepatičku komu.

U bolesnika s oštećenom jetrom maksimalna dnevna doza ramiprila ne smije prelaziti 2,5 mg.

Međutim, Prylar H ne bi smjeli uzimati bolesnici s oštećenom jetrom jer količina ramiprila prelazi maksimalnu dozvoljenu dozu (2,5 mg) kod ovog stanja.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Bubrežnu funkciju mora se procijeniti prije i tijekom liječenja s lijekom Prylar H, a doziranje prilagoditi, osobito u prvim tjednima liječenja. Posebno pažljivo praćenje potrebno je u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Tiazidski diuretici mogu potaknuti azotemiju u bolesnika s

kroničnom bubrežnom bolešću. Kada se Prylar H primjenjuje u bolesnika s oštećenjem bubrega

preporučuje se periodičko praćenje serumskih elektrolita (uključujući kalij), razinu kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Prylar H je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, obostranom

stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kada je u funkciji samo jedan bubreg. Ovaj lijek

se također ne preporučuje u slučaju kada je u funkciji samo jedan bubreg ili u slučaju hipokalemije. Rizik od poremećaja funkcije bubrega prisutan je naročito u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega.

Stariji

Vidjeti dio 4.2.

Kirurški zahvat

Preporučuje se prekinuti liječenje ACE inhibitorima kao što je ramipril, ako je moguće, jedan dan prije kirurškog zahvata.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažjivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Preosjetljivost/angioedem

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom,

everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom,

temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

U slučaju pojave angioedema, primjena ramiprila mora se prekinuti. Treba smjesta primijeniti hitno liječenje. Bolesnik mora biti pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i tek nakon potpunog nestanka svih simptoma bolesnika se može poslati na kućnu njegu.

Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). Ovi su bolesnici imali abdominalnu bol (s ili bez mučnine ili povraćanja).

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i drugih alergena povećana je zbog ACE inhibicije. Prije desenzibilizacije potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ramiprila.

Poremećaj elektrolita u serumu

Kalij u serumu

Hiperkalemija je opažena u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, starijih od 70 godina, bolesnika s nekontroliranom šećernom bolesti ili stanjima kao što su dehidracija, akutna srčana dekompezacija, metabolička acidoza i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij i ostale djelatne tvari koje

povećavaju razinu kalija u serumu (trimetoprim ili kotrimoksazol poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora), može doći do hiperkalijemije. Ako se istodobna primjena navedenih lijekova smatra primjerenom,

preporučuje se redovito praćenje razine kalija u serumu. Diuretike koji štede kalij i blokatore

angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatrijemija opaženi su u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatremije.

Liječenje lijekom Prylar H smije se započeti tek nakon što se korigira hipokalemija i svaka prateća hipomagnezemija. Tiazidski i tijazidima slični diuretici mogu izazvati novi nastup hipokalemije ili pogoršati već postojeću hipokalemiju. Tiazide se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika sa stanjima koja mogu uzrokovati pojačani gubitak kalija, na primjer nefropatije s gubljenjem soli i prerenalno

(kardiogeno) oštećenje funkcije bubrega.

Rizik od pojave hipokalemije (niže od 3,5 mmol/l) mora se prevenirati kod pojedinih visokorizičnih populacija kao što su stariji i/ili pothranjeni bolesnici, bolesnici koji uzimaju veći broj lijekova, bolesnici s cirozom praćenom edemima i ascitesom, bolesnici s koronarnom bolešću ili zatajenjem srca. Kod takvih bolesnika, hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od aritmija.

Bolesnici s produljenim QT intervalom u EKG-u su također izloženi riziku, bilo da je bolest kongenitalna ili jatrogena. Hipokalemija (kao i bradikardija) su predisponirajući čimbenici za nastanak teških aritmija, osobito torsades de pointes, potencijalno fatalnih, pogotovo u prisustvu bradikardije.

Prije početka liječenja tiazidskim diureticima treba korigirati hipokalemiju i hipomagnezemiju u serumu. Prvo mjerenje razine kalija u plazmi treba provesti tijekom prvog tjedna nakon početka liječenja. Nakon toga se preporučuje redovito praćenje kalija u serumu. Elektrolitsku ravnotežu, osobito kalija, treba pratiti kod svih bolesnika koji primaju tiazidske diuretike. Kod kroničnog liječenja, razine kalija treba izmjeriti na početku liječenja. Ovisno o faktorima rizika, može se razmotriti kontrola kroz 3 do 4 tjedna. Nakon toga treba nastaviti praćenje rizičnih bolesnika u redovitim intervalima.

Razine natrija se moraju odrediti prije početka liječenja, a zatim u redovitim intervalima.

Tiazidski diuretici mogu uzrokovati hiponatremiju ili pogoršati postojeću hiponatremiju. U ispitanika sa značajnim smanjenjem serumskog natrija i/ili značajnim smanjenjem volumena, kao što je uočeno u bolesnika koji primaju visoke doze diuretika, simptomatska hipotenzija može se pojaviti u rijetkim slučajevima nakon započinjanja liječenja hidroklorotiazidom.

Sniženje razine natrija u plazmi početku može biti asimptomatsko, stoga ga je iznimno važno redovito provjeravati, a provjeru treba češće provoditi u starijih i/ili pothranjenih bolesnika i bolesnika s cirozom jetre (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

Opaženi su izolirani slučajevi hiponatremije, praćene neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija). Liječenje tijazidskim diureticima smije se započeti tek nakon normaliziranja volumena tekućine i/ili postojećeg volumena krvi. U suprotnom liječenje treba započeti pod strogim

liječničkim nadzorom. Sve bolesnike koji primaju tijazidske diuretike potrebno je periodički pratiti zbog moguće neravnoteže elektrolita, osobito kalija, natrija i magnezija.

Hiperkalcijemija

Hidroklorotiazid stimulira reapsorpciju kalcija u bubrezima te može uzrokovati hiperkalcijemiju. To može interferirati s pretragama za funkciju paratiroidne žlijezde.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u

dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je

ograničavanje izloženosti sunčevoj svjetlosti i UV zrakama, a u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. Također, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno ponovno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti također dio 4.8).

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija rijetko su primijećene, a zabilježena je i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje bijele krvne slike radi otkrivanja moguće leukopenije. Savjetuje se češće praćenje u početnoj fazi liječenja te u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega i bolesnika s kolagenom bolešću (npr. eritematozni lupus ili sklerodermija) i u svih onih bolesnika liječenih drugim lijekovima koji mogu promijeniti krvnu sliku (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u pripadnika crne rase nego u pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje djelotvoran u snižavanju krvnog tlaka u osoba crne rase nego kod drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije hipertenzije s niskom razinom renina, u populaciji crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Tijekom liječenja ACE inhibitorima zabilježen je kašalj. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, tvrdokoran i nestaje nakon prekida liječenja. U diferencijalnoj dijagnostici kašlja treba razmotriti kašalj uzrokovan ACE inhibitorima.

Fotoosjetljivost

Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti uz tijazidske diuretike (vidjeti dio 4.8).

Ako dođe do pojave reakcije fotoosjetljivosti tijekom liječenja, preporučuje se prekid liječenja. Ako se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita dijelova tijela izloženih suncu ili umjetnom UVA zračenju.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta.

Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili očne boli i tipično se javljaju u roku nekoliko sati do tjedana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni glaukom uskog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje obuhvaća prekid uzimanja hidroklorotiazida što je brže moguće.

Potrebno je razmotriti hitno medicinsko ili kirurško liječenje u slučaju da intraokularni tlak ostaje nekontroliran. Rizični čimbenici za razvoj glaukoma uskog kuta mogu uključivati alergiju na sulfonamide ili penicilin u povijesti bolesti.

Glikemija i lipidemija

Liječenje tiazidima može narušiti toleranciju glukoze i povisiti razinu kolesterola i triglicerida u serumu. U bolesnika sa šećernom bolešću može biti potrebna prilagodba doze inzulina ili oralnih hipoglikemijskih lijekova.

Mokraćna kiselina

Hidroklorotiazid kao i drugi diuretici može povisiti razinu mokraćne kiseline u plazmi zbog smanjenog izlučivanja mokraćne kiseline urinom i posljedičnog razvoja hiperuricemije ili hiperuricemija može pogoršati od ranije postojeće napadaje gihta u podložnih bolesnika.

Dozu treba prilagoditi u odnosu na razinu mokraćne kiseline u plazmi.

Kombinacije antihipertenziva

Preporučuje se smanjiti dozu, barem na početku terapije, kada se kombinirani lijekovi primjenjuju s drugim antihipertenzivnim lijekovima.

Antihipertenzivni učinak ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili inhibitora renina pojačava se pri primjeni s lijekovima koji povisuju aktivnost renina u plazmi (diuretici).

Savjetuje se oprez kada se ACE inhibitor, blokator angiotenzin II receptora ili direktni inhibitor renina primjenjuje zajedno s hidroklorotiazidom, osobito kod bolesnika koji imaju manjak natrij klorida i/ili kod bolesnika s hipovolemijom.

Sportaši

Sportaši trebaju obratiti pažnju na to da ovaj proizvod sadrži aktivnu tvar koja može uzrokovati pozitivnu reakciju kod testiranja na doping.

Ostalo

Lupus: u primjeni tiazidskih diuretika, uključujući i hidroklorotiazid zabilježena je egzacerbacija ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa.

Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid češće su u bolesnika koji imaju alergiju ili bronhalnu astmu.

Prylar H sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tvrdoj kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena formalna ispitivanja o interakcijama lijeka Prylar H s drugim lijekovima. Stoga su u ovom dijelu navedene samo one informacije o interakcijama koje su poznate za pojedinačne djelatne tvari.

Međutim, važno je uzeti u obzir da Prylar H može povećati hipotenzivni učinak drugih antihipertenzivnih lijekova (npr. diuretici).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Oprez kod primjene

Dvostruka blokada RAAS-a s ACE inhibitorima, blokatorima angiotenzin II rceptora ili aliskirenom Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora (engl. angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI), blokatora angiotenzin II receptora (engl. angiotensin II receptor blockers, ARB) ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i

smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Prylar H se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Uzimanje lijeka Prylar H je kontraindicirano tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Vezano za ramipril

Epidemiološki podaci vezani uz rizik teratogenog učinka nakon izloženosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu konkluzivni; međutim, mali se rizik ne može isključiti. Ukoliko nastavak

liječenja ACE inhibitorom nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju koristiti zamjensko antihipertenzivno liječenje čija se primjena u trudnoći pokazala sigurnom. Kad se potvrdi trudnoća,

liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti i ako je potrebno, započeti zamjensko liječenje. Poznato je da izloženost ACE inhibitoru/ blokatoru angiotenzin II receptora tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje) i neonatalne toksičnosti (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti također dio 5.3). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitoru od drugog tromjesečja trudnoće,

preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lubanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, mora se pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Vezano uz amlodipin

Sigurnost primjene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama zabilježena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Primjena amlodipina u trudnoći preporučuje se samo ako nema sigurnijeg zamjenskog lijeka i ako sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Vezano uz hidroklorotiazid

Dugotrajna primjena hidroklorotiazida tijekom trećeg tromjesečja trudnoće u ljudi može uzrokovati feto- placentarnu ishemiju te rizik od zaostatka u rastu. Rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije

zabilježeni su u novorodenčadi kada su bila izložena lijeku blizu termina poroda.

Hidroklorotiazid može uzrokovati smanjenje volumena plazme kao i uteroplacentarnog protoka krvi.

Ramipril/amlodipin/hidroklorotiazid

Nema iskustva s primjenom lijeka Prylar H u trudnica. Na temelju postojećih podataka o pojedinim komponentama, primjena lijeka Prylar H ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja, dok je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Primjena lijeka Prylar H je kontraindicirana tijekom dojenja. Odluku o nastavku dojenja/prekidu dojenja ili nastavku liječenja/prekidu liječenja treba donijeti uzimajući u obzir korisnost dojenja za dijete i korisnost liječenja za majku.

Primjena ramiprila i hidroklorotiazida je kontraindicirana tijekom dojenja.

Ramipril i hidroklorotiazid se izlučuju u majčino mlijeko, u količinama koje će vjerojatno imati učinka na dojenče, ako su dojiljama propisane terapijske doze ramiprila i hidroklorotiazida. Podaci o upotrebi

ramiprila tijekom dojenja su nedostatni te se preporučuje koristiti zamjensko liječenje s bolje utvrđenim profilom sigurnosti primjene tijekom dojenja, posebno ako se doji novorođenče ili nedonošče.

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Primjena tijazida tijekom dojenja može dovesti do smanjenja ili čak prekida izlučivanja mlijeka. Mogu se javiti preosjetljivost na djelatne tvari derivate sulfonamida, hipokalemija i kernikterus. Zbog mogućnosti ozbiljnih reakcija dojenčadi na obje djelatne tvari, treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili o prekidu liječenja, uzimajući u obzir važnost liječenja za majku.

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 – 7 %, uz maksimum od 15 %. Učinak amlodipina na

dojenčad nije poznat.

Plodnost

Vezano uz amlodipin

Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija zabilježene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. Klinički podaci nisu dovoljni za utvrđivanje potencijalnog djelovanja amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima, zabilježeni su štetni učinci na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3.).

Vezano uz hidroklorotiazid

Nema podataka o učincima hidroklorotiazida na plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala štetan učinak na plodnost i reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Neke nuspojave (npr. simptomi sniženja krvnog tlaka poput omaglice) mogu oslabiti bolesnikovu sposobnost koncentracije i reagiranja, što predstavlja rizik u situacijama gdje su te sposobnosti bitne (npr. sposobnost upravljanja vozilima i strojevima).

To se pogotovo može dogoditi na početku liječenja ili prilikom prelaska sa drugih lijekova. Nekoliko sati nakon uzimanja prve doze, ili kasnije nakon povećavanja doze, ne preporučuje se upravljati vozilom ili raditi sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Ramipril

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom primjene ramiprila su povišena razina kalija u krvi, glavobolja, omaglica, hipotenzija, ortostatska hipotenzija, sinkopa, suhi nadražajni kašalj, bronhitis, sinusitis, dispneja, gastrointestinalna upala, poremećaji probave, nelagoda u abdomenu, dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje, osip, posebice makulopapularni, mišićni spazmi, mijalgija, bol u prsima, umor.

Ozbiljne nuspojave uključuju agranulocitozu, pancitopeniju, hemolitičku anemiju, infarkt miokarda, angioedem, vaskulitis, bronhospazam, akutni pankreatitis, poremećaj funkcije jetre, akutno zatajenje bubrega, hepatitis, eksfolijativni dermatitis, toksičnu epidermalnu nekrolizu, Stevens-Johnsonov sindrom i eritrema multiforme.

Amlodipin

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom primjene amlodipina su pospanost, omaglica, glavobolja, palpitacije, napadaji crvenila i vrućine, bol u abdomenu, mučnina, oticanje zglobova, edemi i umor. Ozbiljne nuspojave uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, infarkt miokarda, atrijsku fibrilaciju, ventrikularnu tahikardiju, vaskulitis, akutni pankreatitis, hepatitis, angioedem, eritrema multiforme, eksfolijativni dermatitis i Stevens-Johnsonov sindrom.

Hidroklorotiazid

Djelatna tvar hidroklorotiazid može pogoršati metabolizam glukoze, lipida i mokraćne kiseline te imati suprotan učinak na razine kalija u plazmi.

Nuspojave opažene u monoterapiji s jednom komponentom navedene su u tablici u nastavku.

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

*Uglavnom uz kolestazu

**Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, primijećena je povezanost između NMSC-a i hidroklorotiazida, ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Vezano uz ramipril

Simptomi vezani za predoziranje ACE inhibitorima mogu uključivati izrazitu perifernu vazodilataciju (s izrazitom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i zatajenje bubrega. Bolesnika se mora pažljivo pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere liječenja uključuju primarno detoksikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti uključujući primjenu alfa1-adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni djelatni metabolit ramiprila slabo se odstranjuje hemodijalizom iz sistemske cirkulacije.

Vezano uz amlodipin

Ograničeno je iskustvo s namjernim predoziranjem u ljudi.

Dostupni podaci pokazuju da predoziranje velikom količinom amlodipina može dovesti do izrazite periferne vazodilatacije te moguće refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i potencijalno produljena sustavna hipotenzija, uključujući šok sa smrtnim ishodom

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Vezano uz hidroklorotiazid

U predisponiranih bolesnika (npr. s hiperplazijom prostate) predoziranje hidroklorotiazidom može uzrokovati akutnu urinarnu retenciju.

Predoziranje hidroklorotiazidom povezano je s manjkom elektrolita (hipokalemija, hipokloremija, hiponatrijemija) i dehidracijom zbog prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalemija može izazvati spazam mišića i/ili pojačati srčane aritmije koje se mogu pojaviti uz istodobnu primjenu glikozida digitalisa ili nekih antiaritmika.

Liječenje

Liječenje treba biti treba biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere liječenja uključuju primarno detoksikaciju kao na primjer primjenu adsorbensa. U slučaju hipotenzije treba razmotriti primjenu α1-

adrenergičkih agonista (npr. norepinefrin, dopamin) ili angiotenzin II (angiotenzinamid) uz nadomjestke volumena i soli.

Vazokonstriktor može biti od koristi u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka ukoliko nema kontraindikacije za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat može biti koristan u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

U pokušaju eliminacije ramiprila ili ramiprilata, iskustvo je ograničeno i/ili nema iskustva o učinkovitosti potaknute diureze, promjene pH urina, hemofiltracije ili dijalize.

Ako se razmišlja o dijalizi ili hemofiltraciji, treba uzeti u obzir povećani rizik od anafilaktoidnih reakcija kod primjene visokoprotočnih (high-flux) membrana.

Ispiranje želuca može biti korisno u nekim slučajevima. Pokazalo se da primjena aktivnog ugljena u zdravih dobrovoljaca odmah ili do 2 sata nakon ingestije 10 mg amlodipina smanjuje njegovu apsorpciju. Budući da je amlodipin u velikoj mjeri vezan za proteine, nije vjerojatno da će dijaliza biti od koristi. klanja hemodijalizom. Uklanjanje hidroklorotiazida hemodijalizom također je zanemarivo.

Općenito se preporučuje nadomjestiti volumen tekućine, vratiti ravnotežu elektrolita, a hiponatremiju korigirati postepeno.

Potrebno je pristupiti aktivnoj kardiovaskularnoj potpori, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje udova i praćenje cirkulirajućeg volumena i diureze.