REYATAZ 300 mg tvrde kapsule

REYATAZ kapsule, koje se primjenjuju istodobno s niskom dozom ritonavira, indicirane su u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih, koji su zaraženi virusom HIV-1 (vidjeti dio 4.2).

Na temelju dostupnih viroloških i kliničkih podataka u odraslih bolesnika, ne očekuje se da će liječenje biti korisno u bolesnika zaraženih sojevima koji su rezistentni na više inhibitora proteaze (≥ 4 mutacije rezistencije na inhibitore proteaze).

Odabir lijeka REYATAZ za liječenje već liječenih odraslih i pedijatrijskih bolesnika treba biti utemeljen na pojedinačnom testiranju virusne rezistencije i prethodnom liječenju pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV-infekcije.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza REYATAZ kapsula je 300 mg jedanput na dan i uzima se s ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan i s hranom. Ritonavir se koristi kao pojačivač farmakokinetike atazanavira (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1) (vidjeti i „Prekid primjene ritonavira samo pod restriktivnim uvjetima” u dijelu 4.4).

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 godina do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 15 kg) Doza atazanavir kapsula za pedijatrijske bolesnike temelji se na tjelesnoj težini, kako je prikazano u tablici 1, i ne smije biti veća od preporučene doze za odrasle. REYATAZ kapsule moraju se uzimati s ritonavirom i treba ih uzimati s hranom.

Tablica 1: Doza REYATAZ kapsula s ritonavirom za pedijatrijske bolesnike (u dobi od 6 do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 15 kg)

Tjelesna težina (kg) Doza lijeka REYATAZ jedanput na dan

15 do manje od 35 200 mg 100 mg

najmanje 35 300 mg 100 mg

aRitonavir kapsule, tablete ili oralna otopina.

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od najmanje 3 mjeseca i tjelesne težine od najmanje 5 kg): REYATAZ oralni prašak dostupan je za pedijatrijske bolesnike u dobi od najmanje 3 mjeseca i tjelesne težine od najmanje 5 kg (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za REYATAZ oralni prašak). Preporučuje se prelazak s REYATAZ oralnog praška na REYATAZ kapsule čim bolesnici mogu pouzdano progutati kapsule.

Kada se prelazi na s jedne formulacije na drugu, možda će biti potrebna promjena doze. Provjerite tablicu doziranja za određenu formulaciju (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za REYATAZ oralni prašak).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze. Ne preporučuje se primjenjivati REYATAZ s ritonavirom u bolesnika na hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

REYATAZ s ritonavirom nije ispitan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. REYATAZ s ritonavirom treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. REYATAZ s ritonavirom ne smije se primjenjivati u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

U slučaju izostavljanja ritonavira iz početnog preporučenog režima pojačanog ritonavirom (vidjeti dio 4.4), nepojačani REYATAZ može se nastaviti primjenjivati u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre u dozi od 400 mg, a u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre doza se mora smanjiti na 300 mg jedanput na dan i uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2). Nepojačani REYATAZ ne smije se primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće:

REYATAZ od 300 mg s ritonavirom od 100 mg možda neće osigurati dovoljnu izloženost atazanaviru, osobito kad djelovanje atazanavira ili cijelog terapijskog protokola može biti promijenjeno zbog rezistencije na lijek. Budući da su dostupni podaci ograničeni i da postoji varijabilnost između bolesnica tijekom trudnoće, može se razmotriti mogućnost praćenja koncentracije lijeka tijekom liječenja kako bi se osigurala odgovarajuća izloženost.

Rizik od daljnjeg smanjenja izloženosti atazanaviru očekuje se kad se atazanavir daje s lijekovima za koje se zna da smanjuju izloženost atazanaviru (npr., tenofovirdizoproksil ili antagonisti H²-receptora).

• Ako je potrebno primijeniti tenofovirdizoproksil ili antagonist H²-receptora, možda će trebati razmotriti povećanje doze lijeka REYATAZ na 400 mg primijenjenu s ritonavirom od 100 mg uz praćenje koncentracije lijeka (vidjeti dijelove 4.6 i 5.2).

• Ne preporučuje se primjenjivati REYATAZ s ritonavirom u trudnica koje primaju i tenofovirdizoproksil i antagonist H²-receptora.

  (Vidjeti dio 4.4 „Prekid primjene ritonavira samo pod restriktivnim uvjetima”). Tijekom postpartalnog razdoblja:

  Nakon mogućeg smanjenja izloženosti atazanaviru tijekom drugog i trećeg tromjesečja, izloženost

  atazanaviru može biti povećana tijekom prva dva mjeseca nakon porođaja (vidjeti dio 5.2). Stoga, bolesnice u postpartalnom razdoblju treba pažljivo pratiti zbog nuspojava.

• Tijekom ovog vremena, bolesnice u postpartalnom razdoblju trebaju nastaviti s istom dozom kakva se preporučuje bolesnicama koje nisu trudne, uključujući one koje istodobno primaju lijekove za koje se zna da utječu na izloženost atazanaviru (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijski bolesnici (mlađi od 3 mjeseca)

REYATAZ se ne smije primijenjivati u djece mlađe od 3 mjeseca zbog sigurnosnih razloga, osobito kada se uzme u obzir mogući rizik od kernikterusa.

Način primjene:

Za peroralnu primjenu. Kapsule treba progutati cijele.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

REYATAZ je kontraindiciran u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2). Primjena lijeka REYATAZ u kombinaciji s ritonavirom kontraindicirana je u bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Istodobna primjena sa simvastatinom ili lovastatinom (vidjeti dio 4.5).

Kombinacija s inhibitorom PDE5, sildenafilom, samo kad se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) (vidjeti dio 4.5). Za istodobnu primjenu sildenafila zbog liječenja erektilne disfunkcije, vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

Istodobna primjena s lijekovima koji su supstrati izoenzima CYP3A4 citokroma P450 i imaju uzak terapijski raspon (npr. kvetiapin, lurasidon, alfuzozin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, peroralno primijenjen midazolam (za mjere opreza kod parenteralno primijenjenog midazolama, vidjeti dio 4.5) lomitapid i alkaloidi ergota, osobito ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s lijekovima koji su jaki induktori enzima CYP3A4 zbog mogućeg gubitka terapijskog učinka i razvoja moguće rezistencije (npr. rifampicin, gospina trava, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže grazoprevir, uključujući fiksnu kombinaciju elbasvir/grazoprevir (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže fiksnu kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka REYATAZ s ritonavirom u dozama višima od 100 mg jedanput na dan nije klinički procijenjena. Primjena viših doza ritonavira može promijeniti sigurnosni profil atazanavira (učinci na srce, hiperbilirubinemija) te se stoga ne preporučuje. Samo kad se atazanavir s ritonavirom primjenjuje istodobno s efavirenzom može se razmotriti povišenje doze ritonavira na 200 mg jedanput na dan. U tom je slučaju obavezan strogi klinički nadzor (vidjeti „Interakcije s drugim lijekovima” niže).

Bolesnici s drugim istodobno prisutnim bolestima

Oštećenje funkcije jetre: atazanavir se prvenstveno metabolizira u jetri, pa su u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre bile opažene povišene koncentracije atazanavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Sigurnost i djelotvornost lijeka REYATAZ nisu ustanovljene u bolesnika sa značajnom osnovnom bolešću jetre. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni kombinacijom antiretrovirusnih lijekova imaju povećan rizik od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije zbog hepatitisa B ili C treba provjeriti odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije i trebaju biti pod nadzorom sukladno standardnoj praksi. Ako se u tih bolesnika dokaže pogoršanje bolesti jetre, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Oštećenje funkcije bubrega: u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze. Međutim, REYATAZ se ne preporučuje u bolesnika na hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Produljenje QT intervala: u kliničkim je ispitivanjima opaženo asimptomatsko produljenje PR intervala povezano s dozom lijeka REYATAZ. Potreban je oprez kod primjene lijekova za koje se zna da produljuju PR interval. U bolesnika s već prisutnim poremećajima provođenja (atrioventrikularni blok drugog ili višeg stupnja ili kompletni blok grane) REYATAZ treba primjenjivati s oprezom i samo ako su koristi od liječenja veće od rizika (vidjeti dio 5.1). Osobit se oprez treba primijeniti kad se REYATAZ propisuje zajedno s drugim lijekovima koji mogu produljiti QT interval i/ili u bolesnika s već prisutnim čimbenicima rizika (bradikardija, kongenitalno produljeni QT interval, poremećaji elektrolita) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Bolesnici s hemofilijom: U osoba s hemofilijom A i B liječenih inhibitorima proteaze zabilježeni su slučajevi pojačanog krvarenja, uključujući spontani nastanak kožnih hematoma i hemartroze. Nekim se bolesnicima dodatno davao faktor VIII. U više od polovice zabilježenih slučajeva nastavilo se s liječenjem inhibitorima proteaze ili se liječenje ponovno uvelo ako je bilo prekinuto. Smatra se da postoji uzročno-posljedična veza, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnici s hemofilijom stoga trebaju biti svjesni povećane mogućnosti krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanosti s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da REYATAZ s ritonavirom izaziva dislipidemiju u manjem opsegu nego lopinavir s ritonavirom u prethodno neliječenih bolesnika (Ispitivanje 138) ili u bolesnika koji su prethodno bili liječeni (Ispitivanje 045), (vidjeti dio 5.1).

Hiperbilirubinemija

U bolesnika koji su primali REYATAZ nastupilo je reverzibilno povišenje indirektnog (nekonjugiranog) bilirubina povezano s inhibicijom UDP-glukuronozil transferaze (UGT) (vidjeti dio 4.8). Potrebno je provjeriti alternativne uzroke povišenja jetrenih transaminaza koje može nastati uz povišenje bilirubina u bolesnika koji primaju REYATAZ. Može se razmotriti primjena drugih antiretrovirusnih lijekova ako su žutilo kože ili sklera bolesniku neprihvatljivi. Ne preporučuje se snižavati dozu atazanavira zato što to može dovesti do gubitka terapijskog učinka i razvoja rezistencije.

Indinavir je također povezan s indirektnom (nekonjugirani bilirubin) hiperbilirubinemijom zbog inhibicije UGT. Kombinacije lijeka REYATAZ i indinavira nisu ispitane pa se ne preporučuje njihova istodobna primjena (vidjeti dio 4.5).

Prekid primjene ritonavira samo pod restriktivnim uvjetima

Preporučeni standardni režim liječenja je REYATAZ pojačan ritonavirom, čime se osiguravaju optimalni farmakokinetički parametri i optimalna razina virološke supresije.

Iako se izostavljanje ritonavira iz pojačanog režima liječenja lijekom REYATAZ ne preporučuje, ono se može razmotriti u odraslih bolesnika uz dozu od 400 mg jedanput na dan primijenjenu s hranom, ali samo ako su zadovoljeni svi sljedeći restriktivni uvjeti:

• izostanak prethodnog virološkog neuspjeha

• nemjerljivo virusno opterećenje tijekom posljednjih 6 mjeseci liječenja trenutnim režimom

• virusni sojevi koji nisu nositelji mutacija povezanih s rezistencijom HIV-a na trenutni režim liječenja.

Primjena lijeka REYATAZ bez ritonavira ne smije se razmatrati u bolesnika liječenih osnovnim režimom koji sadrži tenofovirdizoproksil i drugim istodobno primjenjivanim lijekovima koji smanjuju bioraspoloživost atazanavira (vidjeti odlomak „Ako se ritonavir izostavi iz preporučenog režima liječenja atazanavirom pojačanim ritonavirom” u dijelu 4.5), kao ni u bolesnika za koje se smatra da bi mogli imati poteškoća s pridržavanjem liječenja.

REYATAZ se bez ritonavira ne smije primjenjivati u trudnica jer to može dovesti do suboptimalne izloženosti lijeku, što je osobito problematično s obzirom na majčinu infekciju i vertikalni prijenos.

Kolelitijaza

U bolesnika koji primaju REYATAZ zabilježena je kolelitijaza (vidjeti dio 4.8). Neki bolesnici su radi daljnjeg liječenja trebali hospitalizaciju, a neki su imali komplikacije. Ako se pojave znakovi i simptomi kolelitijaze, može se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Kronična bubrežna bolest

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljena je kronična bubrežna bolest u bolesnika zaraženih HIV-om, liječenih atazanavirom, sa ili bez ritonavira. Veliko prospektivno opservacijsko ispitivanje pokazalo je povezanost između povećan incidencije kronične bubrežne bolesti i kumulativnog izlaganja režimu koji sadrži atazanavir/ritonavir u bolesnika zaraženih HIV-om, s početno normalnom procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR). Ta povezanost je primijećena neovisno o izloženosti tenofovirdizoproksilu.

Redovito praćenje bubrežnih funkcija u bolesnika, treba se održavati tijekom cijelog trajanja liječenja (vidjeti dio 4.8).

Nefrolitijaza

U bolesnika koji primaju REYATAZ zabilježena je nefrolitijaza (vidjeti dio 4.8). Neki bolesnici su radi daljnjeg liječenja trebali hospitalizaciju, a neki su imali komplikacije. U nekim slučajevima,

nefrolitijaza je povezana s akutnim zatajenjem bubrega ili bubrežnom insuficijencijom. Ako se pojave znakovi i simptomi nefrolitijaze, može se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Sindrom imunosne reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (engl. combination antiretroviral therapy, CART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije zapažene tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci liječenja CART-om. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i upalu pluća uzrokovanu s Pneumocystis jirovecii. Potrebno je provjeriti sve upalne simptome i po potrebi uvesti liječenje. Pojava autoimunosnih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunosnog hepatitisa) također je bila prijavljena prilikom imunosne reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da postoji više uzroka osteonekroze (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze zabilježeni su osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnicima treba preporučiti da potraže liječnički savjet ako osjete bolove ili ukočenost u zglobovima ili imaju otežano kretanje.

Osip i povezani sindromi

Osipi su obično blage do umjereno teške makulopapularne kožne erupcije koje nastaju unutar 3 tjedna

od početka terapije lijekom REYATAZ.

U bolesnika koji primaju REYATAZ zabilježeni su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), multiformni eritem, toksične kožne erupcije i medikamentozni osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Bolesnike treba upozoriti na znakove i simptome i pažljivo ih nadzirati zbog kožnih reakcija. Ako se razvije teški osip, primjenu lijeka REYATAZ treba prekinuti.

Najbolji rezultati u liječenju ovih promjena postižu se ranom dijagnozom i hitrim prekidom primjene svakog sumnjivog lijeka. Ako je bolesnik razvio SJS ili DRESS povezan s primjenom lijeka REYATAZ, REYATAZ se možda neće ponovno uvesti u terapiju.

Interakcije s drugim lijekovima

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka REYATAZ s atorvastatinom (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka REYATAZ s nevirapinom ili efavirenzom (vidjeti dio 4.5).

Ako je potrebno istodobno primjenjivati REYATAZ s nekim NNRTI-jem, može se razmotriti povišenje doze lijeka REYATAZ na 400 mg i ritonavira na 200 mg u kombinaciji s efavirenzom, uz pažljivo praćenje bolesnika.

Atazanavir uglavnom metabolizira enzim CYP3A4. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka REYATAZ i lijekova koji induciraju CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori PDE5 koji se primjenjuju za liječenje erektilne disfunkcije: potreban je poseban oprez kad se propisuju inhibitori PDE5 (sildenafil, tadalafil ili vardenafil) za liječenje erektilne disfunkcije u bolesnika koji primaju REYATAZ. Pri istodobnoj primjeni lijeka REYATAZ i ovih lijekova očekuje se znatno povećanje njihove koncentracije, što može rezultirati nuspojavama povezanima s PDE5, kao što su hipotenzija, poremećaji vida i prijapizam (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola i lijeka REYATAZ s ritonavirom, osim ako procjena omjera koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola.

U većine bolesnika očekuje se smanjena izloženost kako vorikonazolu tako i atazanaviru. U malog broja bolesnika bez funkcionalnog CYP2C19 alela očekuje se značajno povećanje izloženosti vorikonazolu (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka REYATAZ/ritionavir i flutikonazona ili drugih kortikosteroida koje metabolizira enzim CYP3A4, osim ako je moguća korist liječenja veća od rizika od učinaka sistemskih kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežne žlijezde (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena salmeterola i lijeka REYATAZ može rezultirati pojačanim kardiovaskularnim nuspojavama salmeterola. Ne preporučuje se istodobna primjena salmeterola i lijeka REYATAZ (vidjeti dio 4.5).

Apsorpcija atazanavira može biti smanjena kad je povišen želučani pH, bez obzira na uzrok.

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka REYATAZ s inhibitorima protonske pumpe (vidjeti dio 4.5). Ako se prosudi da je kombinacija lijeka REYATAZ s inhibitorom protonske pumpe

neizbježna, preporučuje se pažljiv klinički nadzor u kombinaciji s povišenjem doze lijeka REYATAZ na 400 mg uz 100 mg ritonavira; ne smije se prekoračiti doza inhibitora protonske pumpe koja je usporediva s dozom omeprazola od 20 mg.

Nije ispitana istodobna primjena lijeka REYATAZ i druge hormonske ili oralne kontracepcije koja sadrži progestagene, osim norgestimata ili noretindrona, te se stoga mora izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost

Asimptomatsko produljenje PR intervala bilo je češće u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih. U pedijatrijskih je bolesnika bio zabilježen asimptomatski AV blok prvog i drugog stupnja (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez s lijekovima za koje se zna da izazivaju produljenje PR intervala. U pedijatrijskih bolesnika s već prisutnim poremećajem provođenja (atrioventrikularni blok drugog ili

višeg stupnja ili kompletni blok grane) REYATAZ treba primjenjivati s oprezom i samo ako je korist veća od rizika. Preporučuje se nadzor srčane funkcije na temelju kliničkih znakova (npr. bradikardije).

Djelotvornost

Kombinacija atazanavir/ritonavir nije djelotvorna kod sojeva virusa koji nose višestruke mutacije za rezistenciju.

Pomoćne tvari

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze

ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Kod istodobne primjene lijeka REYATAZ i ritonavira može prevladavati metabolički profil interakcija za ritonavir, zato što je ritonavir jači inhibitor enzima CYP3A4 od atazanavira. Prije početka terapije lijekom REYATAZ i ritonavirom potrebno je pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir.

Atazanavir se metabolizira u jetri putem enzima CYP3A4. Atazanavir inhibira enzim CYP3A4. Stoga je REYATAZ kontraindiciran s lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4 i imaju uzak terapijski raspon, kao što su: kvetiapin, lurasidon, alfuzozin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin,

bepridil, triazolam, peroralno primijenjen midazolam, lomitapid i alkaloidi ergota, osobito ergotamin i dihidroergotamin (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena lijeka REYATAZ s lijekovima koji sadrže grazoprevir, uključujući fiksnu kombinaciju elbasvir/grazoprevir kontraindicirana je zbog povišene koncentracije grazoprevira i elbasvira i postoji rizik povišenja vrijednosti ALT-a zbog povećane koncentracije grazoprevira (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena lijeka REYATAZ s lijekovima koje sadrže fiksnu kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir, kontraindicirana je, jer postoji rizik povišenja vrijednosti ALT-a zbog značajnog povećanja koncentracije glekaprevira i pibrentasvira u plazmi (vidjeti dio 4.3).

Druge interakcije

Interakcije između atazanavira i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (povišenje je označeno kao „↑”, sniženje kao „↓”, bez promjene kao „↔”). Intervali pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) od 90 % navedeni su u zagradi, ako su dostupni. Ako nije drugačije naznačeno, ispitivanja prikazana u tablici 2 provedena su u zdravih ispitanika. Važno je istaknuti da su mnoga ispitivanja provedena s nepojačanim atazanavirom, što nije preporučen oblik liječenja atazanavirom (vidjeti

dio 4.4).

Ako je izostavljanje ritonavira medicinski neophodno, pod ograničenim uvjetima (vidjeti dio 4.4), posebnu pozornost treba obratiti na interakcije koje mogu biti drugačije u odsustvu ritonavira (vidjeti informacije navedene ispod tablice 2).

Interakcije između atazanavira i drugih lijekova, uključujući onih za koje je istodobna primjena kontraindicirana, navedene su u sljedećoj tablici:

Tablica 2: Interakcije između lijeka REYATAZ i drugih lijekova

• za bolesnike s najmanje jednim funkcionalnim CYP2C19 alelom preporučuje se poman klinički nadzor kako bi se uočio eventualni gubitak djelotvornosti vorikonazola (klinički znakovi) i atazanavira (virološki odgovor).

• za bolesnike bez funkcionalnog CYP2C19 alela preporučuje se poman nadzor kliničkih i laboratorijskih parametara koji upućuju na nuspojave povezane s vorikonazolom

Ako se ritonavir izostavi iz preporučenog režima liječenja atazanavirom pojačanim ritonavirom

(vidjeti dio 4.4)

Vrijede iste preporuke za interakcije između lijekova, osim sljedećega:

• Ne preporučuje se istodobna primjena s tenofovirom, inhibitorima protonske pumpe i buprenorfinom, a kontraindicirana je s karbamazepinom, fenitoinom i fenobarbitalom.

• Ne preporučuje se istodobna primjena s famotidinom, ali ako je ona neophodna, atazanavir bez ritonavira treba primijeniti ili 2 sata nakon famotidina ili 12 sati prije njega. Nijedna pojedinačna doza famotidina ne smije biti veća od 20 mg, a ukupna dnevna doza famotidina ne smije biti veća od 40 mg.

• Treba imati na umu da:

  • istodobna primjena apiksabana, dabigatrana ili rivaroksabana i lijeka REYATAZ bez ritonavira može utjecati na koncentracije apiksabana, dabigatrana ili rivaroksabana.

  • istodobna primjena vorikonazola i lijeka REYATAZ bez ritonavira može utjecati na koncentracije atazanavira;

  • istodobna primjena flutikazona i lijeka REYATAZ bez ritonavira može povisiti koncentracije flutikazona u odnosu na koncentracije flutikazona primijenjenog samostalno,

  • ako se istodobno s lijekom REYATAZ bez ritonavira primjenjuje oralni kontraceptiv, preporučuje se da oralni kontraceptiv ne sadrži više od 30 μg etinilestradiola,

  • nije potrebno prilagođavati dozu lamotrigina.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Opsežni podaci u trudnica (više od 2000 ishoda trudnoća) ukazuju da atazanavir nema povećane toksične malformacijske učinke. Ispitivanja na životinjama također ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Može se razmotriti primjena lijeka REYATAZ tijekom trudnoće ako je neophodno.

U kliničkom je ispitivanju AI424-182 REYATAZ/ritonavir (300/100 mg ili 400/100 mg) u kombinaciji sa zidovudinom/lamivudinom bio primijenjen u 41 trudnice tijekom drugog ili trećeg tromjesečja. Šest od 20 (30 %) žena koje su primale REYATAZ/ritonavir 300/100 mg i 13 od 21 (62

%) žene koje su primale REYATAZ/ritonavir 400/100 mg razvilo je hiperbilirubinemiju 3. do

4. stupnja. U kliničkom ispitivanju AI424-182 nije opažen niti jedan slučaj laktacidoze.

Ispitivanjem se procijenilo 40 dojenčadi koja su primala antiretrovirusno profilaktičko liječenje (koje nije uključivalo REYATAZ) i bila negativna na HIV-1 DNK u vrijeme porođaja i/ili tijekom prvih šest mjeseci nakon rođenja. Troje od 20 dojenčadi (15 %) žena liječenih s REYATAZ/ritonavirom

300/100 mg i četvero od 20 dojenčadi (20 %) žena liječenih s REYATAZ/ritonavirom 400/100 mg imalo je bilirubin 3. ‒ 4. stupnja. Nije bilo znakova patološke žutice, a šestero od 40 dojenčadi u ovom ispitivanju primilo je fototerapiju u trajanju od najviše 4 dana. Nije bilo zabilježenih slučajeva kernikterusa u novorođenčadi.

Preporuke za doziranje vidjeti u dijelu 4.2, a farmakokinetičke podatke u dijelu 5.2.

Nije poznato hoće li REYATAZ s ritonavirom primijenjen majci tijekom trudnoće pogoršati fiziološku hiperbilirubinemiju i dovesti do kernikterusa novorođenčeta i dojenčeta. U pretpartalnom razdoblju, potrebno je razmotriti mogućnost dodatnog nadzora.

Dojenje

Atazanavir je pronađen u majčinom mlijeku. Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima utjecaja na plodnost i rani embrionalni razvoj u štakora, atazanavir je promijenio ciklus estrusa bez učinaka na parenje ili plodnost (vidjeti dio 5.3).

Bolesnike treba obavijestiti da je tijekom liječenja protokolima koji sadrže lijek REYATAZ zabilježena omaglica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka REYATAZ procijenjena je u kombiniranoj terapiji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u 1806 odraslih bolesnika koji su primali REYATAZ 400 mg jedanput na dan (1151 bolesnika, srednje trajanje liječenja 52 tjedna i maksimalno trajanje liječenja 152 tjedna) ili REYATAZ 300 mg s ritonavirom 100 mg jedanput na dan

(655 bolesnika, srednje trajanje liječenja 96 tjedana i maksimalno trajanje liječenja 108 tjedana).

Nuspojave u bolesnika koji su primali REYATAZ 400 mg jedanput na dan bile su sukladne nuspojavama u bolesnika koji su primali REYATAZ 300 mg s ritonavirom 100 mg jedanput na dan, osim što su žutica i povišene razine ukupnog bilirubina bile zabilježene češće uz REYATAZ s ritonavirom.

Među bolesnicima koji su primali REYATAZ 400 mg jedanput na dan ili REYATAZ 300 mg s ritonavirom 100 mg jedanput na dan, jedine vrlo često zabilježene nuspojave bilo koje težine s barem mogućom povezanošću s protokolima koji sadrže REYATAZ i jedan ili više NRTI-jeva bile su mučnina (20 %), proljev (10 %) i žutica (13 %). Među bolesnicima koji su primali REYATAZ 300 mg s ritonavirom 100 mg, učestalost žutice bila je 19 %. U većine slučajeva, žutica je bila zabilježena unutar nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljena je kronična bubrežna bolest u bolesnika zaraženih HIV-om, liječenih atazanavirom, sa ili bez ritonavira. Veliko prospektivno opservacijsko ispitivanje pokazalo je povezanost između povećane incidencije kronične bubrežne bolesti i kumulativnog izlaganja režimu koji sadrži atazanavir/ritonavir u bolesnika zaraženih HIV-om, s početno normalnim eGFR-om. Ta povezanost je primijećena nevezano na izloženost tenofovirdizoproksilu. Redovito praćenje bubrežnih funkcija u bolesnika, treba se održavati tijekom cijelog trajanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Procjena nuspojava lijeka REYATAZ temelji se na podacima o sigurnosti iz kliničkih ispitivanja i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Poremećaji imunosnog sustava: manje često: preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane: manje često: smanjenje tjelesne težine, povećanje tjelesne

težine, anoreksija, pojačan apetit

Psihijatrijski poremećaji: manje često: depresija, dezorijentacija, anksioznost, nesanica,

poremećaj spavanja, abnormalni snovi

Poremećaji živčanog sustava: često: glavobolja;

manje često: periferna neuropatija, sinkopa, amnezija, omaglica, somnolencija, disgeuzija

Poremećaji oka: često: ikterus bjeloočnica

Srčani poremećaji: manje često: torsades de pointes^a

rijetko: produljenje QTc intervala^a, edem, palpitacije

Krvožilni poremećaji: manje često: hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

sredoprsja:

manje često: dispneja

Poremećaji probavnog sustava: često: povraćanje, proljev, bol u abdomenu, mučnina, dispepsija;

manje često: pankreatitis, gastritis, distenzija abdomena, aftozni stomatitis, flatulencija, suha usta

Poremećaji jetre i žuči: često: žutica;

manje često: hepatitis, kolelitijaza^a, kolestaza^a; rijetko: hepatosplenomegalija, kolecistitis^a

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: često: osip;

manje često: multiformni eritem^a,b, izbijanje kožnih promjena uzrokovano toksičnim učinkom lijeka^a,b, medikamentozni osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)^a,b, angioedem^a urtikarija, alopecija, pruritus;

rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom^a,b, vezikulobulozni osip, ekcem, vazodilatacija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava

i vezivnog tkiva:

Poremećaji bubrega i mokraćnog

sustava:

Poremećaji reproduktivnog sustava i

dojki:

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

primjene:

manje često: mišićna atrofija, artralgija, mialgija; rijetko: miopatija

manje često: nefrolitijaza, hematurija, proteinurija, polakizurija, intersticijalni nefritis, kronična bubrežna bolest^a;

rijetko: bubrežni bolovi manje često: ginekomastija

često: umor;

manje često: bol u prsištu, malaksalost, pireksija, astenija; rijetko: poremećaj hoda

aOve su nuspojave utvrđene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, premda, učestalost je procijenjena statističkim izračunom na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih lijeku REYATAZ u randomiziranim kontroliranim i drugim dostupnim kliničkim ispitivanjima (n = 2321).

bVidjeti „Opis odabranih nuspojava” za dodatne informacije.

Opis odabranih nuspojava

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može nastupiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunosnih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunosnog hepatitisa) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općenito poznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV-bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost osteonekroze nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Metabolički paramateri

Tjelesna težina i razine lipida i glukoze u krvi mogu biti povećane tijekom antiretrovirusne terapije (vidjeti dio 4.4).

Osip i s time povezani sindromi

Osipi su obično blage do umjereno teške makulopapularne kožne erupcije koje nastaju unutar 3 tjedna

od početka terapije lijekom REYATAZ.

Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), multiformni eritem, toksične kožne erupcije i medikamentozni osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) zabilježeni su kod primjene lijeka REYATAZ (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji laboratorijskih nalaza

Najčešće zabilježeni laboratorijski nalaz u bolesnika koji primaju terapiju lijekom REYATAZ i jednim ili više NRTI-jeva bio je povišen ukupni bilirubin zabilježen pretežno kao povišeni indirektni [nekonjugirani] bilirubin (87 % 1., 2., 3. ili 4. stupnja). Povišenje ukupnog bilirubina 3. ili 4. stupnja bilo je zabilježeno u 37 % bolesnika (4. stupanj u 6 %). Među prethodno liječenim bolesnicima koji su primali REYATAZ 300 mg jedanput na dan sa 100 mg ritonavira jedanput na dan tijekom srednjeg razdoblja od 95 tjedana, 53 % imalo je povišenje ukupnog bilirubina 3. ‒ 4. stupnja. Među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni i primali su REYATAZ 300 mg jedanput na dan sa 100 mg ritonavira jedanput na dan tijekom srednjeg razdoblja od 96 tjedana, 48 % imalo je povišenje ukupnog bilirubina

3. ‒ 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Drugi značajni kliničko-laboratorijski poremećaji (3. ili 4. stupnja) zabilježeni u ≥ 2 % bolesnika koji su primali terapijske protokole s lijekom REYATAZ i jednim ili više NRTI-jeva uključivali su: povišenu kreatin kinazu (7 %), povišen omjer alanin aminotransferaze i serumske glutamin-piruvatne transaminaze (ALT/SGPT) (5 %), nizak broj neutrofila (5 %), povišen omjer aspartat aminotransferaze i serumske glutamat-oksaloctene transaminaze (AST/SGOT) (3 %) i povišenu lipazu (3 %).

Dva posto bolesnika liječenih lijekom REYATAZ imalo je istodobno ALT/AST 3. ‒ 4. stupnja i povišenje ukupnog bilirubina 3. ‒ 4. stupnja.

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju AI424-020 u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do manje od 18 godina koji su primali ili formulaciju oralnog praška ili formulaciju kapsule, srednje trajanje

liječenja lijekom REYATAZ iznosilo je 115 tjedana. Sigurnosni profil u ovom je ispitivanju općenito bio usporediv s onime u odraslih. U pedijatrijskih je bolesnika bio zabilježen i asimptomatski atrioventrikularni blok prvog (23 %) ili drugog stupnja (1 %). Najčešće zabilježeni poremećaj laboratorijskih nalaza u pedijatrijskih bolesnika koji su primali REYATAZ bilo je povišenje ukupnog bilirubina (≥ 2,6 puta iznad gornje granice normale, 3. ‒ 4. stupanj), koje je nastalo u 45 % bolesnika.

U kliničkim ispitivanjima AI424-397 i AI424-451 u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do manje od 11 godina, srednje trajanje liječenja REYATAZ oralnim praškom iznosilo je 80 tjedana. Nije

prijavljen niti jedan smrtni slučaj. Sigurnosni profil u tim ispitivanjima općenito je bio usporediv s onime u prijašnjim pedijatrijskim ispitivanjima i ispitivanjima na odraslima. Najčešće zabilježeni poremećaj laboratorijskih nalaza u pedijatrijskih bolesnika koji su primali REYATAZ oralni prašak bilo je povišenje ukupnog bilirubina (≥ 2,6 GGN, 3. ‒ 4. stupanj; 16 %) i povišena vrijednost amilaze (3. ‒ .4 stupanj; 33 %), općenito porijekla koje nije povezano s gušteračom. Povišenje vrijednosti ALT-a je češće prijavljeno u ovim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih.

Druge posebne populacije

Bolesnici istodobno zaraženi virusom hepatitisa B ili C

Od 1151 bolesnika koji su primali atazanavir 400 mg jedanput na dan, 177 bolesnika istodobno je imalo kroničnu infekciju virusom hepatitisa B ili C, dok je od 655 bolesnika koji su primali atazanavir 300 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan, 97 bolesnika istodobno imalo kroničnu infekciju virusom B ili C. Bolesnici s istodobnim infekcijama češće su imali povišene jetrene transaminaze na početku liječenja nego oni bez kroničnog virusnog hepatitisa. Nisu bile opažene razlike u učestalosti povišenja bilirubina između tih bolesnika i onih bez virusnog hepatitisa.

Učestalost hepatitisa ili povišenja transaminaza koji su se u bolesnika s istodobnim infekcijama razvili tijekom liječenja lijekom REYATAZ bila je slična onoj pri primjeni komparatorskih protokola (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Iskustvo s akutnim predoziranjem lijekom REYATAZ u ljudi je ograničeno. Zdravi dobrovoljci uzimali su jednokratne doze do 1200 mg bez simptomatskih neželjenih učinaka. Pri visokim dozama koje dovode do visoke izloženosti lijeku može se vidjeti žutica zbog indirektne hiperbilirubinemije (nekonjugirani bilirubin) (bez s time povezanih promjena testova jetrene funkcije) ili produljenje PR intervala (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Liječenje predoziranja lijekom REYATAZ treba se sastojati od općih potpornih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i elektrokardiogram (EKG), te promatranja kliničkog stanja bolesnika. Uklanjanje neapsorbiranog atazanavira može se postići poticanjem povraćanja ili ispiranjem želuca, ako za to postoji indikacija. Primjena aktivnog ugljena također se može koristiti kao pomoć u uklanjanju neapsorbiranog lijeka. Ne postoji posebni antidot za predoziranje lijekom REYATAZ. Budući da se atazanavir opsežno metabolizira u jetri i vezan je za proteine plazme u visokom postotku, dijaliza najvjerojatnije neće biti korisna za uklanjanje ovog lijeka u nekoj znatnijoj mjeri.