Rivastigmin HEXAL 3 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Rivastigmin 3 mg
Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.
Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.
Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.
Doziranje
Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok. Kapsule treba cijele progutati.
Početna doza
1,5 mg dva puta na dan.
Titriranje doze
Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također temeljiti na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja s tom dozom.
Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma (npr. tremor), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave ustraju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.
Doza održavanja
Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.
Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.
Individualni odgovor pojedinca na rivastigmin ne može se predvidjeti. No veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću s umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću s vizualnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).
Terapijski učinak nije proučavan u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima duljim od
6 mjeseci.
Ponovni početak liječenja
Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta
dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.
Oštećenje bubrega i jetre
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze.
No, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju radi titriranja prema individualnoj podnošljivosti jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisno o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, no kapsule rivastigmina mogu se koristiti u ovoj populaciji bolesnika uz pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene rivastigmina u pedijatrijskoj populaciji kod liječenja Alzheimerove bolesti.
Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).
Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).
Kožne reakcije na mjestu primjene mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera i one su uobičajeno blage ili umjerene. Te reakcije same po sebi nisu indikacija senzibilizacije. Primjena rivastigminskog flastera ipak može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.
Sumnja na alergijski kontaktni dermatitis opravdana je u slučajevima širenja reakcija na mjestu primjene izvan veličine flastera, postojanja dokaza intenzivnije lokalne reakcije (npr. sve veći erithem, edem, papule, vezikule) i simptomi nisu se značajno poboljšali unutar 48 sata nakon uklanjanja flastera. U tim je slučajevima potrebno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.3).
Bolesnike u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster te koje još treba liječiti rivastigminom treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju i držati pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.
Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U takvim slučajevima liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).
O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.
Titriranje doze: nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena rivastigmina (vidjeti dio 4.8).
Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućinom te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.
Bolesnici s Alzheimerovom bolešću mogu izgubiti na težini. Inhibitori kolinesteraze, uključujući i rivastigmin, povezani su s gubitkom tjelesne težine tih bolesnika. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.
U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.
Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika liječenih određenim inhibitorima kolinesteraze, uključujući rivastigmin, može doći do produljenja QT-a na elektrokardiogramu. Rivastigmin može izazvati bradikardiju koja predstavlja faktor rizika za pojavu torsade de pointes, pretežno u bolesnika s faktorima rizika. Savjetuje se oprez u bolesnika kod kojih postoji produljenje QTc-a od ranije ili je prisutno u obiteljskoj anamnezi ili koji imaju povećan rizik od razvoja torsade de pointes; primjerice onih s nekompenziranim zastojem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalemiju ili hipomagnezemiju ili pri istodobnoj primjeni s lijekovima za koje je poznato da izazivaju produljenje QT-a i/ili torsade de pointes. Može biti potrebno i kliničko praćenje (EKG) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).
Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.
Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.
Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinarnu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.
Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezano s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.
Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu naspram 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.
Posebne populacije
U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju radi titriranja prema
individualnoj podnošljivosti. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. No rivastigmin se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.
Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.
Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ako je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.
S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguća aditivna djelovanja, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).
Aditivna djelovanja koja dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) prijavljena su prilikom kombinirane primjene raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina.
Očekuje se da su kardiovaskularni beta blokatori povezani s većim rizikom, ali su također primljena izvješća u bolesnika koji koriste druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim lijekovima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijskih kanala, glikozidima digitalisa, pilokarpinom).
Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji izazivaju produljenje QT-a ili torsades de pointes kao što su antipsihotici tj. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).
U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.
Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.
Trudnoća
U skotnih životinja rivastigmin i/ili metaboliti prolaze kroz posteljicu. Nije poznato događa li se to i kod ljudi. Ne postoje klinički podaci o primjeni tijekom trudnoće. U perinatalnim/postnatalnim ispitivanjima na štakorima uočeno je povećano vrijeme gestacije. Rivastigmin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako nije nužno.
Dojenje
U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Stoga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.
Plodnost
Na štakorima nisu zapažena štetna djelovanja rivastigmina na plodnost ili mogućnost reprodukcije (vidjeti dio 5.3). Nisu poznata djelovanja rivastigmina na ljudsku plodnost.
Alzheimerova bolest može postupno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i somnolencije, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga nadležan liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji primaju rivastigmin mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće zabilježene nuspojave (ADR) su gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA sustavu klasifikacije organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko
(< 1/10 000); nije poznato (ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Sljedeće nuspojave navedene ispod u Tablici 1 prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih rivastigminom.
Tablica 1
| Infekcije i infestacijeVrlo rijetko | Infekcija urinarnog trakta |
| Poremećaji metabolizma i prehraneVrlo često ČestoNije poznato | Anoreksija Smanjen apetitDehidracija |
| Psihijatrijski poremećajiČesto Često Često ČestoManje često Manje često Vrlo rijetko Nije poznato | Agitacija Konfuzija Tjeskoba Noćne more Nesanica Depresija HalucinacijeAgresivnost, nemir |
| Poremećaji živčanog sustavaVrlo često Često Često ČestoManje često Rijetko Vrlo rijetkoNije poznato | Omaglica Glavobolja Somnolencija Tremor Sinkopa NapadajiEkstrapiramidalni simptomi (uključujući pogoršanje Parkinsonove bolesti)Pleurototonus (Pisa sindrom) |
| Srčani poremećajiRijetko Vrlo rijetkoNije poznato | Angina pektorisAritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni blok, fibrilacija atrija i tahikardija)Sindrom bolesnog sinusnog čvora |
| Krvožilni poremećajiVrlo rijetko | Hipertenzija |
| Poremećaji probavnog sustavaVrlo često Vrlo često Vrlo često Često Rijetko Vrlo rijetko Vrlo rijetkoNije poznato | Mučnina Povraćanje ProljevBol u abdomenu i dispepsija Ulkusi želuca i dvanaesnika Gastrointestinalno krvarenje PankreatitisNeki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.4). |
| Poremećaji jetre i žučiManje često Nije poznato | Povišeni rezultati testova funkcije jetreHepatitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaČesto RijetkoNije poznato | HiperhidrozaOsipSvrbež, alergijski dermatitis (diseminirani) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneČesto ČestoManje često | Umor i astenija MalaksalostPad |
| PretrageČesto | Gubitak tjelesne težine |
Sljedeće dodatne nuspojave primijećene su kod primjene rivastigminskih transdermalnih flastera: delirij, pireksija, smanjen apetit, urinarna inkontinencija (često), psihomotorna hiperaktivnost (manje često), eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (nepoznato).
Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigminskim kapsulama.
Tablica 2
| Poremećaji metabolizma i prehraneČesto Često | Smanjeni tek Dehidracija |
| Psihijatrijski poremećajiČesto Često Često Često ČestoNije poznato | Nesanica Tjeskoba NemirHalucinacije, vizualne DepresijaAgresivnost |
| Poremećaji živčanog sustavaVrlo često Često Često Često Često Često Često Često ČestoManje često Nije poznato | Tremor Omaglica Somnolencija GlavoboljaParkinsonova bolest (pogoršanje) BradikinezijaDiskinezija HipokinezijaRigor s fenomenom zupčanika DistonijaPleurototonus (Pisa sindrom) |
| Srčani poremećajiČesto Manje često Manje čestoNije poznato | Bradikardija Fibrilacija atrija Atrioventrikularni blokSindrom bolesnog sinusnog čvora |
| Krvožilni poremećajiČesto Manje često | Hipertenzija Hipotenzija |
| Poremećaji probavnog sustavaVrlo često Vrlo često Često Često Često | Mučnina Povraćanje ProljevBol u abdomenu i dispepsija Prekomjerno lučenje sline |
| Poremećaji jetre i žučiNije poznato | Hepatitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaČestoNije poznato | HiperhidrozaAlergijski dermatitis (diseminirani) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneVrlo često Često Često Često | PadUmor i astenija Poremećaj hodaHod kod Parkinsonove bolesti |
Sljedeća dodatna nuspojava primijećena je u ispitivanju bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigminskim transdermalnim flasterima: agitacija (često).
Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog s rivastigminom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.
Tablica 3
| Unaprijed definirane nuspojave koje mogu odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću | Rivastigmin n (%) | Placebo n (%) |
| Ukupan broj ispitanih bolesnika Ukupan broj bolesnika s unaprijeddefiniranom nuspojavom (nuspojavama) | 362 (100)99 (27,3) | 179 (100)28 (15,6) |
| Tremor PadParkinsonova bolest (pogoršanje) Prekomjerno lučenje sline DiskinezijaParkinsonizam Hipokinezija Poremećaj kretanja Bradikinezija Distonija Poremećaj hoda Mišićna rigidnostPoremećaj ravnoteže Muskuloskeletna ukočenost TresavicaMotorička disfunkcija | 37 (10,2)21 (5,8)12 (3,3)5 (1,4)5 (1,4)8 (2,2)1 (0,3)1 (0,3)9 (2,5)3 (0,8)5 (1,4)1 (0,3)3 (0,8)3 (0,8)1 (0,3)1 (0,3) | 7 (3,9)11 (6,1)2 (1,1)01 (0,6)1 (0,6)003 (1,7)1 (0,6)002 (1,1)000 |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom unutar 24 sata od predoziranja.
Kolinergička toksičnost zabilježena je s muskarinskim simptomima koji su tipični za umjereno trovanje poput mioze, rumenila, probavnih poremećaja, uključujući bol u trbuhu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardije, bronhospazma i povećane bronhijalne sekrecije, hiperhidroze, nehotičnog mokrenja i/ili defekacije, suzenja, hipotenzije i hipersekrecije sline.
U težim slučajevima mogu se pojaviti nikotinska djelovanja kao što su mišićna slabost, fascikulacije, napadaji i prestanak disanja s mogućim smrtnim ishodom.
Osim toga, postojala su rijetka iskustva poput vrtoglavice, tremora, glavobolja, pospanosti, konfuznog stanja, hipertenzije, halucinacija i slabosti.
Zbrinjavanje
S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.
U slučaju masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza intravenskog atropin sulfata od 0,03 mg/kg, dok sljedeće doze ovise o kliničkom odgovoru. Ne preporučuje se primjena skopolamina kao antidota.
Farmakološka svojstva - Rivastigmin 3 mg
Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03
Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.
Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljanim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibitorno djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE-a u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE-a.
Klinička ispitivanja kod Alzheimerove demencije
Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri neovisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (engl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (engl. Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljnu globalnu procjenu bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (engl.
Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije itd.).
Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 – 24 na MMSE ljestvici (engl. Mini-Mental State
Examination - kratki pregled mentalnog stanja).
U Tablici 4 ispod su prikazani rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna multicentrična ispitivanja u trajanju od 26 tjedana u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.
Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na
CIBIC-Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu valjana.
Tablica 4
| Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%) | ||||
| Populacija planirana za liječenje | Zadnje zapažanje preneseno dalje | |||
| Mjerilo odgovora | Rivastigmin6–12 mgN=473 | PlaceboN=472 | Rivastigmin6–12 mgN=379 | PlaceboN=444 |
| ADAS-Cog: poboljšanje od najmanje 4 boda | 21*** | 12 | 25*** | 12 |
| CIBIC-Plus: poboljšanje | 29*** | 18 | 32*** | 19 |
| PDS: poboljšanje od najmanje 10% | 26*** | 17 | 30*** | 18 |
| Poboljšanje odnajmanje 4 boda na ADAS-Cog bez pogoršanja naCIBIC-Plus i PDS | 10* | 6 | 12** | 6 |
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Klinička ispitivanja kod demencije povezane s Parkinsonovom bolešću
Djelotvornost rivastigmina kod demencije povezane s Parkinsonovom bolešću demonstrirana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju te njegovoj 24-tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (engl. Mini-Mental State Examination) vrijednost od 10 – 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od
6 mjeseci kako je prikazano u donjoj Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (engl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću – globalna procjena bolesnika od strane liječnika).
Tablica 5
| Demencija povezana s Parkinsonovom bolešću | ADAS-CogRivastigmin | ADAS-CogPlacebo | ADCS-CGICRivastigmin | ADCS-CGICPlacebo |
| Populacija ITT + RDO | (n=329) | (n=161) | (n=329) | (n=165) |
| Početna prosječna vrijednost | 23,8 ± 10,2 | 24,3 ± 10,5 | n/p | n/p |
| ± SD | ||||
| Prosječna promjena nakon | 2,1 ± 8,2 | -0,7 ± 7,5 | 3,8 ± 1,4 | 4,3 ± 1,5 |
| 24 tjedna ± SD | ||||
| Prilagođena razlika | ||||
| u liječenju | 2,881 | n/p | ||
| p-vrijednost u odnosu na | <0,0011 | 0,0072 | ||
| placebo | ||||
| Populacija ITT - LOCF | (n=287) | (n=154) | (n=289) | (n=158) |
| Početna prosječna vrijednost | 24,0 ± 10,3 | 24,5 ± 10,6 | n/p | n/p |
| ± SD | ||||
| Prosječna promjena nakon | 2,5 ± 8,4 | -0,8 ± 7,5 | 3,7 ± 1,4 | 4,3 ± 1,5 |
| 24 tjedna ± SD | ||||
| Prilagođena razlika u liječenjup-vrijednost u odnosu na placebo | 3,541<0,0011 | n/p<0,0012 |
1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.
2 Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa
ITT: (engl. Intent-To-Treat; populacija planirana za liječenje); RDO: (engl. Retrieved Drop Outs – slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF: (engl. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje preneseno dalje).
Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vizualnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).
Tablica 6
| Demencija povezana s Parkinsonovom bolešću | ADAS-CogRivastigmin | ADAS-CogPlacebo | ADAS-CogRivastigmin | ADAS-CogPlacebo |
| Bolesnici s vizualnim halucinacijama | Bolesnici bez vizualnih halucinacija | |||
| Populacija ITT + RDO | (n=107) | (n=60) | (n=220) | (n=101) |
| Početna prosječna vrijednost ± SD | 25,4 ± 9,9 | 27,4 ± 10,4 | 23,1 ± 10,4 | 22,5 ± 10,1 |
| Prosječna promjena nakon | ||||
| 24 tjedna ± SD | 1,0 ± 9,2 | -2,1 ± 8,3 | 2,6 ± 7,6 | 0,1 ± 6,9 |
| Prilagođena razlika | ||||
| u liječenju | 4,271 | 2,091 | ||
| p-vrijednost u odnosu na placebo | 0,0021 | 0,0151 | ||
| Bolesnici s umjerenom demencijom (MMSE 10-17) | Bolesnici s blagom demencijom (MMSE 18-24) | |||
| Populacija ITT + RDO | (n=87) | (n=44) | (n=237) | (n=115) |
| Početna prosječna vrijednost ± SD | 32,6 ± 10,4 | 33,7 ± 10,3 | 20,6 ± 7,9 | 20,7 ± 7,9 |
| Prosječna promjena nakon | ||||
| 24 tjedna ± SD | 2,6 ± 9,4 | -1,8 ± 7,2 | 1,9 ± 7,7 | -0,2 ± 7,5 |
| Prilagođena razlika | ||||
| u liječenju | 4,731 | 2,141 | ||
| p-vrijednost u odnosu na placebo | 0,0021 | 0,0101 | ||
1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.
ITT: (engl. Intent-To-Treat; populacija planirana za liječenje); RDO: Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka s rivastigminom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon
doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za 90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.
Distribucija
Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do – 2,7 l/kg.
Biotransformacija
Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno
1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).
Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.
Eliminacija
Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C-, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1 % primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan u bolesnika s Alzheimerovom bolešću uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23 % (n = 75 pušača i 549 nepušača).
Starija populacija
Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.
Oštećenje jetre
Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.
Oštećenje bubrega
U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.
