Dolutegravir Teva 50 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Dolutegravir 50 mg
Dolutegravir Teva je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 14 kg, zaraženih virusom humane imunodeficijencije (HIV).
Dolutegravir Teva moraju propisati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Doziranje
Odrasli
Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 bez dokumentirane ili klinički suspektne rezistencije na skupinu inhibitora integraze
Preporučena doza dolutegravira je 50 mg peroralno jedanput na dan.
Dolutegravir se u toj populaciji mora primjenjivati dvaput na dan ako se uzima istodobno s nekim lijekovima (npr. efavirenzom, nevirapinom, tipranavirom/ritonavirom ili rifampicinom). Molimo pogledajte dio 4.5.
Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 s rezistencijom na skupinu inhibitora integraze (dokumentiranom ili klinički suspektnom)
Preporučena doza dolutegravira je 50 mg dvaput na dan.
U slučaju dokumentirane rezistencije koja uključuje Q148 + ≥2 sekundarne mutacije G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modeliranje upućuje da se može razmotriti povišenje doze u bolesnika s ograničenim mogućnostima liječenja (manje od 2 aktivna lijeka) zbog uznapredovale rezistencije na više skupina lijekova (vidjeti dio 5.2).
Odluku o primjeni dolutegravira u tih bolesnika treba temeljiti po uzorku rezistencije integraze (vidjeti dio 5.1).
Adolescenti u dobi od 12 ili više godina do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 20 kg
U bolesnika zaraženih virusom HIV-1 bez rezistencije na skupinu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira je 50 mg jedanput na dan. Alternativno se može uzimati doza od 25 mg dvaput na dan, ako bolesniku to više odgovara (vidjeti dio 5.2). U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporuku doze dolutegravira u adolescenata.
Djeca u dobi od 6 ili više godina do manje od 12 godina i tjelesne težine od najmanje 14 kg
U bolesnika zaraženih virusom HIV-1 bez rezistencije na skupinu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira određuje se na temelju tjelesne težine djeteta (vidjeti Tablicu 1 i dio 5.2).
Tablica 1 Preporuke za doziranje filmom obloženih tableta u pedijatrijskoj populaciji| Tjelesna težina (kg) | Doza |
| 14 do manje od 20 | 40 mg jedanput na dan |
| 20 ili više | 50 mg jedanput na dan |
Alternativno se, ako bolesniku to više odgovara, doza može podijeliti na dvije jednake doze, od kojih se jedna uzima ujutro, a druga navečer (vidjeti Tablicu 2 i dio 5.2).
Tablica 2 Preporuke za alternativno doziranje filmom obloženih tableta u pedijatrijskoj populaciji| Tjelesna težina (kg) | Doza |
| 14 do manje od 20 | 20 mg dvaput na dan |
| 20 ili više | 25 mg dvaput na dan |
U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporučivanje doze dolutegravira u djece.
Druge jačine mogu biti prikladnije za primjenu kod ove populacije.
Tablete za oralnu suspenziju
Dolutegravir Teva je dostupan u obliku filmom obloženih tableta namijenjenih bolesnicima u dobi od 6 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 14 kg. Dolutegravir je dostupan i u obliku tableta za oralnu suspenziju namijenjenih bolesnicima u dobi od 4 tjedna ili više i tjelesne težine od najmanje 3 kg ili bolesnicima za koje filmom obložene tablete nisu prikladne. Bolesnici mogu prijeći s filmom obloženih tableta na tablete za oralnu suspenziju i obratno. Međutim, bioraspoloživost filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju nije usporediva pa te dvije formulacije nisu međusobno zamjenjive prema načelu miligram za miligram (vidjeti dio 5.2). Primjerice, za odrasle preporučena doza filmom obloženih tableta iznosi 50 mg, a tableta za oralnu suspenziju 30 mg. Bolesnici koji prelaze s filmom obloženih tableta na tablete za oralnu suspenziju i obratno trebaju se pridržavati preporuka za doziranje specifičnih za odabranu formulaciju.
Propuštene doze
Ako bolesnik propusti dozu lijeka Dolutegravir Teva, treba je uzeti što je prije moguće, pod uvjetom da do sljedeće doze nije preostalo manje od 4 sata. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 4 sata, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, nego samo nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu.
Starije osobe
Malobrojni su podaci o primjeni dolutegravira u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. Nema dokaza koji bi ukazivali na to da je starijim bolesnicima potrebna različita doza nego mlađim odraslim bolesnicima (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim (CrCl < 30 ml/min, bolesnik nije na dijalizi) oštećenjem bubrežne funkcije. Nema dostupnih podataka o bolesnicima na dijalizi, iako se u toj populaciji ne očekuju razlike u farmakokinetici (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A ili B). Nema dostupnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) pa se u tih bolesnika dolutegravir mora primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Dolutegravir je dostupan i u obliku tableta za oralnu suspenziju namijenjenih djeci u dobi od 4 tjedna ili više i tjelesne težine od najmanje 3 kg. Međutim, sigurnost i djelotvornost dolutegravira u djece mlađe od 4 tjedna ili tjelesne težine manje od 3 kg nisu još ustanovljene. U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporuku doze dolutegravira u djece i adolescenata. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Dolutegravir Teva se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, Dolutegravir Teva je poželjno uzimati s hranom radi pospješivanja izloženosti (osobito u bolesnika s mutacijama Q148) (vidjeti dio 5.2).
Kako bi se smanjio rizik od gušenja, bolesnici ne smiju progutati više od jedne tablete odjednom, a djeca tjelesne težine od 14 kg do manje od 20 kg po mogućnosti bi trebala uzimati tablete za oralnu suspenziju.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Lijekovi uskih terapijskih širina koji su supstrati prijenosnika organskog kationa 2 (OCT2), što uključuje, ali nije ograničeno na fampridin (također poznat kao dalfampridin; vidjeti dio 4.5).
Osobito važna rezistencija na skupinu inhibitora integraze
Pri donošenju odluke o primjeni dolutegravira u slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, u obzir treba uzeti činjenicu da je djelovanje dolutegravira značajno oslabljeno kod virusnih sojeva koji imaju mutaciju Q148 + ≥ 2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vidjeti dio 5.1). Nije posve jasno u kojoj mjeri dolutegravir pruža dodatnu djelotvornost u slučaju takve rezistencije na skupinu inhibitora integraze (vidjeti dio 5.2).
Reakcije preosjetljivosti
Kod primjene dolutegravira prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje su se manifestirale osipom, sustavnim simptomima te ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući teške jetrene reakcije. Primjena dolutegravira i drugih suspektnih lijekova mora se odmah prekinuti ako se pojave znakovi ili simptomi reakcija preosjetljivosti (uključujući između ostaloga, težak osip ili osip praćen povišenim vrijednostima jetrenih enzima, vrućicu, opću malaksalost, umor, tupe bolove u mišićima ili zglobovima, mjehuriće, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, eozinofiliju, angioedem). Treba pratiti klinički status, uključujući jetrene aminotransferaze i bilirubin. Odgađanje prekida liječenja dolutegravirom ili drugim suspektnim djelatnim tvarima nakon pojave preosjetljivosti može uzrokovati po život opasne alergijske reakcije.
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije uobičajeno javljale unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i Pneumocystis jirovecii pneumonija. Svaki upalni simptom treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje. U uvjetima imunološke rekonstitucije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja.
U nekih bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u skladu sa sindromom imunološke rekonstitucije, primijećena su povišenja biokemijskih pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja dolutegravirom. U bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C preporučuje se praćenje biokemijskih parametara jetre. Kada se terapija utemeljena na dolutegraviru započinje u bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B, osobitu pozornost treba posvetiti uvođenju ili održavanju djelotvorne terapije za hepatitis B (sukladno smjernicama za liječenje) (vidjeti dio 4.8).
Oportunističke infekcije
Bolesnike treba upozoriti da liječenje dolutegravirom ili bilo kojim drugim antiretrovirusnim lijekom ne može izliječiti HIV infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane s HIV infekcijom. Stoga bolesnici moraju biti pod strogim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesti povezanih s HIV infekcijom.
Interakcije s drugim lijekovima
U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze potrebno je izbjegavati čimbenike koji smanjuju izloženost dolutegraviru. To uključuje istodobnu primjenu lijekova koji smanjuju izloženost dolutegraviru (npr. antacid koji sadrži magnezij/aluminij, nadomjesci željeza i kalcija, multivitaminski pripravci i inducirajući lijekovi, etravirin (bez pojačanih inhibitora proteaze), tipranavir/ritonavir, rifampicin, gospina trava i određeni antiepileptici) (vidjeti dio 4.5).
Kad se uzimaju s hranom, Dolutegravir Teva i nadomjesni ili multivitaminski pripravci koji sadrže kalcij, željezo ili magnezij mogu se uzeti istodobno. Ako se Dolutegravir Teva primjenjuje natašte, preporučuje se nadomjesne ili multivitaminske pripravke koji sadrže kalcij, željezo ili magnezij uzeti 2 sata nakon ili 6 sati prije uzimanja lijeka Dolutegravir Teva (vidjeti dio 4.5).
Dolutegravir je povećao koncentracije metformina. Potrebno je razmotriti prilagodbu doze metformina kod započinjanja ili prekidanja istodobne primjene dolutegravira i metformina, da bi se održala kontrola glikemije (vidjeti dio 4.5). Metformin se izlučuje putem bubrega, stoga je važno nadzirati bubrežnu funkciju kada se istodobno primjenjuje s dolutegravirom. Ova kombinacija može povisiti rizik pojave laktacidoze u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (stupanj 3a, klirens kreatinina [CrCl] 45– 59 ml/min) te se preporučuje oprezni pristup. Mora se razmotriti smanjenje doze metformina.
Osteonekroza
Iako se smatra da postoji više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, bifosfonate, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika dugotrajno izloženih kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete tupe bolove i probadanja u zglobovima, zglobnu zakočenost ili teškoće pri kretnjama.
Tjelesna težina i metabolički parametri
Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do porasta tjelesne težine te vrijednosti lipida i glukoze u krvi. Takve bi promjene dijelom mogle biti povezane s kontrolom bolesti i načinom života. Za lipide i tjelesnu težinu su u nekim slučajevima pronađeni dokazi koji govore u prilog tome da se radi o učinku terapije. Za praćenje vrijednosti lipida i glukoze u krvi liječnike se upućuje da slijede ustaljene smjernice za liječenje HIV infekcije. Poremećaje lipida treba zbrinuti u skladu s kliničkom potrebom.
Pomoćne tvari
Dolutegravir Teva sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku dolutegravira
U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, potrebno je izbjegavati sve čimbenike koji smanjuju izloženost dolutegraviru.
Dolutegravir se uglavnom eliminira metabolizmom posredstvom UGT1A1. Dolutegravir je i supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp i BCRP; stoga lijekovi koji induciraju navedene enzime mogu smanjiti koncentracije dolutegravira u plazmi i tako oslabiti terapijski učinak dolutegravira (vidjeti Tablicu 3). Istodobna primjena dolutegravira i drugih lijekova koji inhibiraju spomenute enzime može povećati koncentracije dolutegravira u plazmi (vidjeti Tablicu 3).
Određeni antacidi smanjuju apsorpciju dolutegravira (vidjeti Tablicu 3). Učinak dolutegravira na farmakokinetiku drugih lijekova
In vivo, nije imao učinak na midazolam, probni supstrat za CYP3A4. Na temelju in vivo i/ili/ in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati bilo kojeg od glavnih enzima ili prijenosnika, kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za više informacija vidjeti dio 5.2).
Dolutegravir je in vitro inhibirao bubrežni prijenosnik organskih kationa 2 (OCT2) i prijenosnik za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1. In vivo, je u bolesnika primijećeno smanjenje klirensa kreatinina (udio koji se izlučuje ovisi o prijenosnicima OCT2 i MATE-1) za 10-14%. In vivo dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova čije izlučivanje ovisi o OCT2 i/ili MATE-1 (npr. fampridin [također poznat kao dalfampridin], metformin) (vidjeti Tablicu 3).
In vitro, e dolutegravir inhibirao bubrežne prijenosnike za unos tvari te prijenosnike organskih aniona OAT1 i OAT3. Budući da dolutegravir ne utječe in vivo na farmakokinetiku tenofovira, supstrata za OAT prijenosnike, nije vjerojatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija OAT3 nije ispitivana in vivo.
Dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova čije izlučivanje ovisi o OAT3.
Potvrđene i teorijske interakcije s odabranim antiretrovirusnim lijekovima i lijekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u Tablici 3.
Tablica interakcija
Interakcije između dolutegravira i istodobno primijenjenih lijekova navedene su u Tablici 3 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, stanje bez promjene kao “↔”, površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme kao “AUC”, maksimalna zabilježena koncentracija kao “Cmax”, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao “Cτ”).
Tablica 3 Interakcije s drugim lijekovima Lijekovi po terapijskim područjima Interakcija Promjena geometrijske srednje vrijednosti (%)5
Preporuke za istodobnu primjenuH A L M E D
06 - 08 - 2026
O D O B R E N O| Antivirotici za HIV-1 | ||||
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze | ||||
| Etravirin bez pojačanih inhibitora proteaze | Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ 88%Etravirin ↔(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Etravirin bez pojačanih inhibitora proteaze smanjuje koncentraciju dolutegravira u plazmi.Preporučena doza dolutegravira za odrasle je 50 mg dvaput na dan kad se istodobno primjenjuje s etravirinom bez pojačanih inhibitora proteaze. U pedijatrijskih bolesnika dnevna doza temeljena na tjelesnoj težini koja se inače primjenjuje jednom dnevno treba se primijeniti dvaput dnevno. Dolutegravir se ne smije primjenjivati s etravirinom ako se istodobno ne primjenjuju atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ili lopinavir/ritonavir u bolesnika rezistentnih na inhibitore integraze (vidjeti nastavaktablice). | ||
| Lopinavir/ritonavir+etravirin | Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ 28% LPV ↔RTV ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. | ||
| Darunavir/ritonavir + etravirine | Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ 36%DRV↔ RTV ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. | ||
| Efavirenz | Dolutegravir ↓AUC ↓ 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ 75%Efavirenz ↔ (historical controls)(induction of UGT1A1 and CYP3A enzymes) | Preporučena doza dolutegravira uodraslih pri istodobnoj primjeni s efavirenzom iznosi 50 mg dvaput na dan. U pedijatrijskih bolesnika dnevna doza temeljena na tjelesnoj težini koja se inače primjenjuje jednom dnevno treba se primijeniti dvaput dnevno. U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, treba razmotriti druge kombinacije koje ne uključuju efavirenz (vidjeti dio4.4). | ||
| Nevirapin | Dolutegravir ↓(interakcija nije ispitivana; zbog indukcije se očekuje smanjenje izloženosti slično onome kod primjene efavirenza) | Preporučena doza dolutegravira u odraslih pri istodobnoj primjeni s nevirapinom iznosi 50 mg dvaput na dan. U pedijatrijskih bolesnika dnevna doza temeljena na tjelesnoj težini koja se inače primjenjuje jednom dnevno treba se primijeniti dvaput dnevno. U | ||
| slučaju rezistencije na s | kupinu | |||
| 6 | H A L M E D06 - 08 - 2026O D O B R E N O | |||
| inhibitora integraze, treba razmotriti druge kombinacije koje ne uključuju nevirapin (vidjeti dio 4.4). | ||||
| Rilpivirin | Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12%Cmax ↑ 13%Cτ ↑ 22% Rilpivirin ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. | ||
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze | ||||
| Tenofovir | Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1%Cmax ↓ 3%Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. | ||
| Inhibitori proteaze | ||||
| Atazanavir | Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ 180%Atazanavir ↔ (kontrole iz prethodnih)(inhibicija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu.Dolutegravir Teva se ne smije primjenjivati u dozi većoj od 50 mg dvaput na dan u kombinaciji s atazanavirom (vidjeti dio 5.2) zbog nedostatnih podataka. | ||
| Atazanavir/ritonavir | Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ 121%Atazanavir ↔ Ritonavir ↔(inhibicija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu.Dolutegravir Teva se ne smije primjenjivati u dozi većoj od 50 mg dvaput na dan u kombinaciji s atazanavirom (vidjeti dio 5.2) zbog nedostatnih podataka. | ||
| Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) | Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ 76%(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Preporučena doza dolutegravira u odraslih pri istodobnoj primjeni s tipranavirom/ritonavirom iznosi 50 mg dvaput na dan. U pedijatrijskih bolesnika dnevna doza temeljena na tjelesnoj težini koja se inače primjenjuje jednom dnevno treba se primijeniti dvaput dnevno. U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, ovu kombinaciju treba izbjegavati(vidjeti dio 4.4). | ||
| Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) | Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ 49%(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Ako ne postoji rezistencija na skupinu inhibitora integraze, nije potrebno prilagođavati dozu. U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, treba razmotriti druge kombinacije kojene uključuju fosamprenavir/ritonavir. | ||
| Darunavir/ritonavir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 22% | Nije potrebno prilagođavati dozu. | ||
| 7 | H A L M E D06 - 08 - 2026O D O B R E N O | |||
| Cmax ↓ 11%C24 ↓ 38%(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | ||||
| Lopinavir/ritonavir | Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4%Cmax ↔ 0%C24 ↓ 6% | Nije potrebno prilagođavati dozu. | ||
| Ostali antivirotici | ||||
| Daklatazvir | Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33%Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45% Daclatazvir ↔ | Daklatazvir nije promijenio koncentraciju dolutegravira u plazmi u klinički relevatnoj mjeri. Dolutegravir nije promijenio koncentraciju daklatazvira u plazmi.Nije potrebno prilagođavati dozu. | ||
| Ostali lijekovi | ||||
| Blokatori kalijevih kanala | ||||
| Fampridin (također poznat i kao dalfampridin) | Fampridin↑ | Istodobna primjena dolutegravira može uzrokovati napadaje zbog povećane koncentracije fampridina u plazmi inhibicijom prijenosnika OCT2; istodobna primjena nije proučavana.Istodobna primjena fampridina s dolutegravirom jekontraindicirana (vidjeti dio 4.3). | ||
| Antikonvulzivi | ||||
| Karbamazepin | Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73% | Preporučena doza dolutegravira u odraslih je 50 mg dvaput na dan kad se istodobno primjenjuje s karbamazepinom. U pedijatrijskih bolesnika dnevna doza temeljena na tjelesnoj težini koja se inače primjenjuje jednom dnevno treba se primijeniti dvaput dnevno. Kad je to moguće, bolesnicima rezistentnima na inhibitore integraze umjesto karbamazepina potrebno je primijeniti zamjenskilijek. | ||
| Okskarbazepin Fenitoin Fenobarbital | Dolutegravir ↓(interakcija nije ispitivana; očekuje se smanjenje koncentracije zbog indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A, očekuje se slično smanjenje izloženosti kao što je primijećeno s karbamazepinom) | Preporučena doza dolutegravira u odraslih je 50 mg dvaput na dan kad se istodobno primjenjuje s navedenim metaboličkim induktorima. U pedijatrijskih bolesnika dnevna doza temeljena na tjelesnoj težini koja se inače primjenjuje jednom dnevno treba se primijeniti dvaput dnevno. Kad je to moguće, potrebno je primijeniti zamjenske kombinacije koje ne uključuju navedene metaboličke induktore u bolesnika rezistentnih na | ||
| inhibitore integraze. | ||||
| 8 | H A L M E D06 - 08 - 2026O D O B R E N O | |||
| Azolni antifungici | ||||
| Ketokonazol Flukonazol ItrakonazolPosakonazol Vorikonazol | Dolutegravir ↔ (interakcija nije ispitivana) | Nije potrebno prilagođavati dozu.S obzirom na podatke o drugim inhibitorima CYP3A4, ne očekujese značajno povećanje. | ||
| Biljni lijekovi | ||||
| Gospina trava | Dolutegravir ↓(interakcija nije ispitivana; očekuje se smanjenje koncentracije zbog indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A, očekuje se slično smanjenje izloženosti kao što je primijećeno s karbamazepinom) | Preporučena doza dolutegravira u odraslih je 50 mg dvaput na dan kad se istodobno primjenjuje s gospinom travom. U pedijatrijskih bolesnika dnevna doza temeljena na tjelesnoj težini koja se inače primjenjuje jednom dnevno treba se primijeniti dvaput dnevno. Kad je to moguće potrebno je primijeniti zamjenske kombinacije koje ne uključuju gospinu travu u bolesnikarezistentnih na inhibitore integraze. | ||
| Antacidi i dodaci prehrani | ||||
| Antacid koji sadrži magnezij/aluminij | Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74%Cmax ↓ 72% (stvaranje kompleksa s polivalentnim ionima) | Antacid koji sadrži magnezij/aluminij treba uzeti sa značajnim vremenskim odmakom u odnosu na primjenu dolutegravira (najmanje 2 satanakon ili 6 sati prije uzimanja dolutegravira). | ||
| Nadomjesci kalcija (kad seuzimaju natašte) | Dolutegravir ↓AUC ↓ 39%Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39%(stvaranje kompleksa s polivalentnim ionima) | Dolutegravir Teva i nadomjesni ili multivitaminski pripravci koji sadrže kalcij, željezo ili magnezij mogu se uzeti istodobno.Navedena smanjenja izloženosti dolutegraviru opažena su kad su se dolutegravir i ti nadomjesci uzimali natašte. Kod uzimanja s hranom, na promjene izloženosti dolutegraviru nakon njegova uzimanja zajedno s nadomjescima kalcija ili željeza utjecao je učinak hrane, što je dovelo do izloženosti slične onoj koja sepostže primjenom dolutegravira natašte. | ||
| Nadomjesci željeza (kad se uzimaju natašte) | Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54%Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56%(stvaranje kompleksa s polivalentnim ionima) | |||
| Multivitaminski pripravci (kojisadrže kalcij, željezo i magnezij) (kad se uzimaju natašte) | Dolutegravir ↓AUC ↓ 33%Cmax ↓ 35%C24 ↓ 32%(stvaranje kompleksa s polivalentnim ionima) | |||
| Kortikosteroidi | ||||
| Prednizon | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođa | vati dozu. | |
| 9 | H A L M E D06 - 08 - 2026O D O B R E N O | |||
-
Kad se uzimaju s hranom,
-
Ako se Dolutegravir Teva primjenjuje natašte, takve nadomjeske treba uzeti najmanje 2 sata nakon ili 6 sati prije uzimanja lijeka Dolutegravir Teva.
| AUC ↑ 11%Cmax ↑ 6%Cτ ↑ 17% | |||
| Antidijabetici | |||
| Metformin | Metformin ↑ Kad se istodobno primjenjuje sdolutegravirom 50 mg jedanput na dan: metformin AUC ↑ 79%Cmax ↑ 66%Kad se istodobno primjenjuje s dolutegravirom 50 mg dvaput na dan: metformin AUC ↑ 145 %Cmax ↑ 111% | Potrebno je razmotriti prilagodbu doze metformina kod započinjanja ili prekidanja istodobne primjene dolutegravira i metformina, da bi se održala kontrola glikemije. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije mora se razmotriti prilagodba doze metformina kad se istodobno primjenjuje s dolutegravirom, zbog povišenog rizika pojave laktacidoze u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije uslijed povišene koncentracijemetformina (vidjeti dio 4.4). | |
| Antimikobakterici | |||
| Rifampicin | Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54%Cmax ↓ 43% Cτ ↓72%(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Ako ne postoji rezistencija na skupinu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira u odraslih iznosi 50 mg dvaput na dan. U pedijatrijskih bolesnika dnevna doza temeljena na tjelesnoj težini koja se inače primjenjuje jednom dnevno treba se primijeniti dvaput dnevno. U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, ovu kombinaciju treba izbjegavati(vidjeti dio 4.4). | |
| Rifabutin | Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5%Cmax ↑ 16%Cτ ↓ 30%(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A)) | Nije potrebno prilagođavati dozu. | |
| Oralni kontraceptivi | |||
| Etinilestradiol (EE) i Norelgestromin (NGMN) | Dolutegravir ↔ EE ↔AUC ↑ 3%Cmax ↓ 1%NGMN ↔ AUC ↓ 2%Cmax ↓ 11% | Dolutegravir nije utjecao na farmakodinamiku luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) niti progesterona. Nije potrebno prilagođavati dozu oralnih kontraceptiva pri njihovoj istodobnoj primjeni sdolutegravirom. | |
| Analgetici | |||
| Metadon | Dolutegravir ↔ Metadon ↔AUC ↓ 2%Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1% | Nije potrebno prilagođavati dozu niti jednoga od ovih dvaju lijekova. | |
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Dolutegravir Teva se može primijeniti tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.
Opsežni podaci u trudnica (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuju da djelatna tvar ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični učinak.
Dva velika ispitivanja u kojima su se pratili ishodi poroda (više od 14 000 ishoda trudnoća) provedena u Bocvani (ispitivanje Tsepamo) i Esvatiniju, kao i drugi izvori, ne ukazuju na povećan rizik od defekata neuralne cijevi nakon izlaganja dolutegraviru.
Incidencija defekata neuralne cijevi u općoj populaciji kreće se u rasponu od 0,5 do 1 slučaja na 1000 živorođene djece (0,05 – 0,1%).
Podaci iz ispitivanja Tsepamo pokazuju da nema značajne razlike u prevalenciji defekata neuralne cijevi (0,11%) između dojenčadi čije su majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od 9400 izloženih trudnoća) i one čije su majke tijekom začeća uzimale antiretrovirusne režime koji nisu uključivali dolutegravir (0,11%) ili one čije majke nisu bile zaražene HIV-om (0,07%).
Podaci iz ispitivanja u Esvatiniju pokazuju istu prevalenciju defekata neuralne cijevi (0,08%) u dojenčadi čije su majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od 4800 izloženih trudnoća) i dojenčadi čije majke nisu bile zaražene HIV-om (0,08%).
Analizirani podaci o više od 1000 trudnoća u kojima se u prvom tromjesečju provodilo liječenje dolutegravirom iz Registra trudnica liječenih antiretrovirusnim lijekovima ne ukazuju na povećan rizik od značajnih urođenih mana u odnosu na njihovu osnovnu stopu ili stopu u žena zaraženih HIV-om.
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u životinja nisu primijećeni štetni razvojni ishodi, uključujući defekte neuralne cijevi (vidjeti dio 5.3).
Dolutegravir prolazi kroz posteljicu u ljudi. U trudnica koje žive s HIV-om medijan koncentracije dolutegravira u pupčanoj vrpci fetusa bio je približno 1,3 puta veći od koncentracije u perifernoj plazmi majke.
Nema dovoljno podataka o učincima dolutegravira na novorođenčad. Dojenje
Dolutegravir se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi u malim količinama (utvrđen je medijan omjera koncentracije dolutegravira u majčinom mlijeku i majčinoj plazmi od 0,033). Nema dovoljno podataka o učinku dolutegravira na novorođenčad/dojenčad.
Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.
Plodnost
Nema podataka o učincima dolutegravira na plodnost muškaraca ili žena. Istraživanja na životinjama nisu pokazala da dolutegravir utječe na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).
Bolesnike treba upozoriti da je tijekom liječenja dolutegravirom prijavljena omaglica. Kada se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, treba imati na umu kliničko stanje bolesnika i profil nuspojava dolutegravira.
Sažetak sigurnosnog profila
Najteža nuspojava, primijećena u samo jednog bolesnika, bila je reakcija preosjetljivosti, koja je uključivala osip i teške jetrene nuspojave (vidjeti dio 4.4). Najčešće nuspojave povezane s liječenjem bile su mučnina (13%), proljev (18%) i glavobolja (13%).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave za koje se smatra da bi mogle biti povezane s liječenjem dolutegravirom navedene su prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 to <1/10), manje često (≥1/1 000 to <1/100), rijetko (≥1/10 000 to <1/1 000), vrlo rijetko (<1/10 000), i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 4 Nuspojave| Poremećaji i limfnogsustava | Nepoznato | Sideroblastična anemija1 | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | Manje često | Preosjetljivost (vidjeti dio 4.4) | ||
| Manje često | Sindrom imunološkerekonstitucije (vidjeti dio 4.4)** | |||
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Nesanica | ||
| Često | Neuobičajeni snovi | |||
| Često | Depresija | |||
| Često | Anksioznost | |||
| Manje često | Napadaj panike | |||
| Manje često | suicidalne ideje*, pokušaj suicida* *osobito u bolesnika s već postojećom depresijom ilipsihijatrijskom bolesti | |||
| Rijetko | Izvršen suicid* *osobito ubolesnika s već postojećom depresijom ili psihijatrijskombolesti u anamnezi. | |||
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | Glavobolja | ||
| Često | Omaglica | |||
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Mučnina | ||
| Vrlo često | Proljev | |||
| Često | Povraćanje | |||
| Često | Flatulencija | |||
| Često | Bol u gornjem dijelu abdomena | |||
| Često | Bol u abdomenu | |||
| Često | Nelagoda u abdomenu | |||
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Povišene vrijednosti alaninaminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) | ||
| Manje često | Hepatitis | |||
| Rijetko | Akutno zatajenje jetre, povišenevrijednosti bilirubina3 | |||
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Često | Osip | ||
| Često | Svrbež | |||
| 12 | H A L M E D06 - 08 - 2026O D O B R E N O | |||
| Poremećaji mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva | Manje često | Artralgija |
| Manje često | Mialgija | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Često | Umor |
| Pretrage | Često | Povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK), povećanjetjelesne težine |
1kod primjene terapijskih režima koji sadrže dolutegravir prijavljena je reverzibilna sideroblastična anemija. Doprinos dolutegravira u tim slučajevima nije razjašnjen.
2vidjeti u nastavku, u dijelu „Opis odabranih nuspojava” 3u kombinaciji s povišenim vrijednostima transaminaza.
Opis odabranih nuspojava
Promjene u laboratorijskim nalazima biokemijskih parametara
Povećanje koncentracije kreatinina u serumu nastupilo je u prvome tjednu liječenja dolutegravirom, nakon čega su vrijednosti bile stabilne do 48. tjedna. Nakon 48 tjedana liječenja primijećena je srednja promjena od 9,96 µmol/l u odnosu na početnu vrijednost. Povećanja vrijednosti kreatinina bila su usporediva kod primjene različitih osnovnih režima liječenja. Spomenute promjene ne smatraju se klinički značajnima jer ne odražavaju promjenu u brzini glomerularne filtracije.
Istodobna infekcija hepatitisom B ili C
U ispitivanja faze III mogli su biti uključeni bolesnici s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C, pod uvjetom da im nalazi pretraga biokemijskih parametara jetre na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). Sveukupno je sigurnosni profil u bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C bio sličan onomu primijećenom u bolesnika koji nisu imali istodobnu infekciju hepatitisom B ili C, premda su u svim liječenim skupinama stope odstupanja u vrijednostima AST-a i ALT-a bile nešto više u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C. Na početku liječenja dolutegravirom, u nekih ispitanika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C primijećene su povišene vrijednosti biokemijskih parametara jetre sukladne sindromu imunološke rekonstitucije, osobito u onih bolesnika u kojih je prekinuto liječenje protiv hepatitisa B (vidjeti dio 4.4).
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do njihove pojave je različito pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).
Metabolički parametri
Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do porasta tjelesne težine te vrijednosti lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
S obzirom na dostupne podatke iz ispitivanja P1093 (ING112578) i ODYSSEY (201296), koja se trenutno provode u 172 dojenčadi, djece i adolescenata (u dobi od 4 tjedna ili više do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 3 kg) liječenih preporučenim dozama filmom obloženih tableta ili tableta za oralnu suspenziju jedanput na dan, nisu primijećene dodatne vrste nuspojava u odnosu na one primijećene u odraslih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Trenutno iskustvo s predoziranjem dolutegravirom je ograničeno.
Ograničeno iskustvo s primjenom jednokratnih visokih doza (najviše 250 mg u zdravih ispitanika) nije ukazalo na specifične simptome ni znakove, osim onih navedenih među nuspojavama.
Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za trovanja, ako on postoji. Nema specifičnog liječenja za predoziranje dolutegravirom. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti suportivno te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor. Budući da se dolutegravir u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti dijalizom.
Farmakološka svojstva - Dolutegravir 50 mg
Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, ostali antivirotici, ATK oznaka: J05AJ03
Mehanizam djelovanja
Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezanjem za aktivno mjesto integraze i blokiranjem koraka prijenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNA), koji je ključan za ciklus replikacije HIV-a.
Farmakodinamički učinci
Antivirusna aktivnost u staničnoj kulturi
IC50 za dolutegravir u različitim laboratorijskim sojevima na mononuklearnim stanicama periferne krvi iznosio je 0,5 nM, a na MT-4 stanicama kretao se u rasponu od 0,7-2 nM. Slične vrijednosti IC50 primijećene su i kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podvrstama; na paleti od 24 izolata
HIV-1 iz skupina A, B, C, D, E, F i G te skupine O srednja vrijednost IC50 iznosila je 0,2 nM (raspon: 0,02-2,14). Srednja vrijednost IC50 za 3 izolata HIV-2 iznosila je 0,18 nM (raspon: 0,09-0,61).
Antivirusno djelovanje u kombinaciji s drugim antiviroticima
Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro kod primjene dolutegravira i drugih ispitivanih antiretrovirotika: stavudina, efavirenza, nevirapina, lopinavira, amprenavira, enfuvirtida, maraviroka i raltegravira. Osim toga, nisu primijećeni antagonistički učinci kod primjene dolutegravira i adefovira, a ribavirin nije vidno utjecao na djelovanje dolutegravira.
Utjecaj ljudskog seruma
U 100%-tnom ljudskom serumu srednja vrijednost promjene ekspresije proteina iznosila je 75 puta, što je za posljedicu imalo vrijednost IC90 prilagođenu za proteine od 0,064 μg/ml.
Rezistencija
Rezistencija in vitro
Za ispitivanje razvoja rezistencije in vitro koristi se metoda serijske pasaže. Pri korištenju laboratorijskog soja HIV-1 IIIB za vrijeme pasaže tijekom 112 dana, odabrane mutacije pojavljivale su se polako, sa supstitucijama na položajima S153Y i F, što je za posljedicu imalo maksimalnu promjenu (engl. fold change, FC) u osjetljivosti od 4 (raspon: 2-4). Spomenute mutacije nisu
izdvojene u bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali dolutegravir. Kada se koristio soj NL432, izdvojene su mutacije E92Q (FC 3) i G193E (također FC 3). Mutacija E92Q izdvojena je u bolesnika s već postojećom rezistencijom na raltegravir koji su liječeni dolutegravirom (navodi se kao sekundarna mutacija za dolutegravir).
U daljnjim selekcijskim pokusima na kliničkim izolatima podvrste B, mutacija R263K primijećena je kod svih pet izolata (od 20. tjedna nadalje). U izolatima podvrste C (n=2) i A/G (n=2), supstitucija R263 na integrazi izdvojena je u jednome izolatu, a supstitucija G118R u dvama izolatima. U kliničkom je programu mutacija R263K prijavljena u dva bolesnika s podvrstama B i C koji su prethodno primali antiretrovirotike, ali ne i inhibitore integraze, no ona nije utjecala na osjetljivost na dolutegravir in vitro. Mutacija G118R smanjuje osjetljivost izolata s ciljanom mutagenezom (engl. site directed mutants) na dolutegravir (FC 10), ali nije pronađena u bolesnika koji su primali dolutegravir u programu ispitivanja faze III.
Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije za raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) ne utječu na osjetljivost na dolutegravir in vitro. Kada se u pokusima na. izolatima s ciljanom mutagenezom primarnim mutacijama dodaju mutacije navedene kao sekundarne mutacije povezane s inhibitorima integraze (raltegravirom/elvitegravirom), osjetljivost na dolutegravir ostaje nepromijenjena (FC < 2 u odnosu na virus divljeg tipa), osim u slučaju mutacija Q148, gdje je u kombinacijama s određenim sekundarnim mutacijama zabilježen FC od 5-10 ili više. Učinak mutacija Q148 (H/R/K) potvrđen je i u pokusima pasaže na izolatima s ciljanom mutagenezom. U serijskoj pasaži sa sojem NL432, koja je započela s izolatima s ciljanom mutagenezom i mutacijom N155H ili E92Q, nije primijećena daljnja selekcija rezistencije (FC od približno 1 ostao je nepromijenjen).
Nasuprot tome, ako je pasaža započela s mutantima koji su imali mutaciju Q148H (FC 1), primijećen je niz sekundarnih mutacija i posljedičan porast vrijednosti FC na >10.
Klinički značajna fenotipska krajnja vrijednost (FC u odnosu na virus divljeg tipa) nije utvrđena; genotipska rezistencija bila je bolji pretkazatelj ishoda.
Osjetljivost na dolutegravir analizirana je u 705 izolata rezistentnih na raltegravir prikupljenih u bolesnika koji su prethodno primali raltegravir. FC vrijednost dolutegravira iznosila je 10 ili manje u 94% od 705 kliničkih izolata.
Rezistencija in vivo
U prethodno neliječenih bolesnika koji su u ispitivanjima faze IIb i faze III primali dolutegravir + 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI), nije primijećen razvoj rezistencije na skupinu inhibitora integraze niti na skupinu NRTI-ja (n=1118, praćenje 48-96 tjedana).
U bolesnika koji su neuspješno odgovorili na prethodne terapije, ali nisu primali lijekove iz skupine inhibitora integraze (ispitivanje SAILING), supstitucije uzrokovane inhibitorom integraze primijećene su u 4/354 bolesnika (praćenje od 48 tjedana) liječenih dolutegravirom, koji se primjenjivao u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja po izboru ispitivača. Od ta četiri ispitanika, dva su imala jedinstvenu supstituciju R263K na integrazi uz maksimalni FC od 1,93, jedan je imao polimorfnu supstituciju V151V/I na integrazi uz maksimalni FC od 0,92, a jedan je ispitanik imao otprije postojeće mutacije integraze te se pretpostavlja da je prethodno primao inhibitore integraze ili da je prijenosom bio zaražen virusom rezistentnim na inhibitore integraze. Mutacija R263K također je bila izdvojena in vitro (vidjeti gore).
Među bolesnicima s rezistencijom na skupinu inhibitora integraze (ispitivanje VIKING-3), sljedeće su mutacije izdvojene u 32 bolesnika s protokolom definiranim virološkim neuspjehom (PDVN) do 24. tjedna te uparenim genotipovima (svi su bili liječeni dolutegravirom u dozi od 50 mg dvaput na dan u kombinaciji s optimiziranim osnovnim režimom liječenja): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) te N155H (n=1) i
E157E/Q (n=1). Rezistencija na inhibitore integraze uzrokovana liječenjem obično se javljala u bolesnika s mutacijom Q148 u anamnezi (na početku liječenja ili u prošlosti). Dodatnih pet ispitanika doživjelo je PDVN između 24. i 48. tjedna, a 2 od tih 5 ispitanika imala su mutacije uzrokovane
liječenjem. Primijećene mutacije uzrokovane liječenjem ili kombinacije mutacija bile su L74I (n=1), N155H (n=2).
U ispitivanju VIKING-4 istraživao se dolutegravir (uz optimiziranu osnovnu terapiju) u ispitanika s primarnom genotipskom rezistencijom na inhibitore integraze (INI) kod probira u 30 ispitanika.
Primijećene mutacije uzrokovane liječenjem bile su u skladu s onima primijećenim u ispitivanju VIKING-3.
U pedijatrijskih bolesnika koji nisu odgovorili na prethodne terapije, ali prethodno nisu primali lijekove iz skupine inhibitora integraze, supstitucija G118R, koja uzrokuje rezistenciju na inhibitore integraze, primijećena je u 5/159 bolesnika liječenih dolutegravirom, koji se primjenjivao u kombinaciji s osnovnim terapijskim režimom prema izboru ispitivača. Od tih su pet ispitanika njih 4 imala sljedeće dodatne supstitucije povezane s integrazom: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. ZaFC (četiri od 5 sudionika u kojih se pojavila supstitucija G118R bili su dostupni fenotipski podaci. U ta se četiri ispitanika FC (faktor promjene u odnosu na virus divljeg tipa) za dolutegravir kretao od 6 do 25.
Učinci na elektrokardiogram
Nisu primijećeni značajni učinci na QTc interval pri primjeni doza približno trostruko većih od kliničkih doza.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Bolesnici koji prethodno nisu liječeni
Djelotvornost dolutegravira u bolesnika s HIV infekcijom koji prethodno nisu bili liječeni temelji se na analizi podataka prikupljenih tijekom 96 tjedana u dvama randomiziranim, međunarodnim, dvostruko slijepim aktivno kontroliranim ispitivanjima SPRING-2 (ING113086) i SINGLE (ING114467). Podupiru ih i podaci prikupljeni tijekom 96 tjedana u otvorenom, randomiziranom i aktivno kontroliranom ispitivanju FLAMINGO (ING114915) i dodatni podaci iz otvorene faze ispitivanja SINGLE do 144. tjedna.
Bolesnici koji su neuspješno odgovorili na prethodno liječenje, ali nisu bili izloženi skupini inhibitora integraze
U međunarodnom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju SAILING (ING111762), 719 odraslih osoba s HIV-1 infekcijom koje su prethodno primale antiretrovirusnu terapiju (ART) randomizirano je u skupinu koja je primala ili dolutegravir u dozi od 50 mg jedanput na dan ili raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan s osnovnim režimom liječenja po izboru ispitivača, koji se sastojao od najviše 2 lijeka (uključujući najmanje jedan potpuno aktivan lijek). Na početku ispitivanja medijan dobi bolesnika iznosio je 43 godine, 32% bolesnika bile su žene, 50% bolesnika nisu bili bijelci, 16% bolesnika imalo je istodobnu infekciju hepatitisom B i/ili C, a 46% imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji. Svi su bolesnici na početku ispitivanja imali rezistenciju na najmanje dvije skupine antiretrovirotika, a 49% ispitanika imalo je rezistenciju na najmanje 3 skupine antiretrovirotika.
Ishodi nakon 48 tjedana (uključujući ishode prema ključnim kovarijatama s početka ispitivanja) za ispitivanje SAILING prikazani su u Tablici 5.
Tablica 5 Odgovori u ispitivanju SAILING nakon 48 tjedana (algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava, < 50 kopija/ml)| Dolutegravir 50 mg jedanput na dan + osnovni režim liječenjaN=354§ | RAL 400 mgdvaput na dan + osnovni režim liječenja N=361§ | |
| HIV-1 RNA <50 kopija/mL | 71% | 64% |
| Prilagođena razlika između liječenja‡ | 7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%) | |
| Izostanak virološkog | 20% | 28% |
| odgovora | ||
| HIV-1 RNA < 50 kopija/ml prema početnim kovarijatama | ||
| HIV-1 RNA < 50 kopija/ml prema početnimkovarijatama | ||
| ≤50,000 kopija/mL | 186/249 (75%) | 180/254 (71%) |
| >50,000 kopija/mL | 65/105 (62%) | 50/107 (47%) |
| CD4+ na početku liječenja (stanice/mm3 ) | ||
| <50 | 33/62 (53%) | 30/59 (51%) |
| 50 do <200 | 77/111 (69%) | 76/125 (61%) |
| 200 do <350 | 64/82 (78%) | 53/79 (67%) |
| ≥350 | 77/99 (78%) | 71/98 (72%) |
| Osnovni režim liječenja | ||
| Rezultat za genotipsku | 155/216 (72%) | 129/192 (67%) |
| osjetljivost*<2 | ||
| Rezultat za genotipsku | 96/138 (70%) | 101/169 (60%) |
| osjetljivost* =2 | ||
| Primjena DRV u osnovnom | ||
| režimu liječenja | ||
| Bez primjene DRV | 143/214 (67%) | 126/209 (60%) |
| Primjena DRV s primarnim IP | 58/68 (85%) | 50/75 (67%) |
| mutacijama | ||
| Primjena DRV bez primarnih | 50/72 (69%) | 54/77 (70%) |
| IP mutacija | ||
| Spol | ||
| muškarci | 172/247 (70%) | 156/238 (66%) |
| žene | 79/107 (74%) | 74/123 (60%) |
| Rasa | ||
| bijelci | 133/178 (75%) | 125/175 (71%) |
| afroameričko/afričko/drugopodrijetlo | 118/175 (67%) | 105/185 (57%) |
| Dob (godine) | ||
| <50 | 196/269 (73%) | 172/277 (62%) |
| ≥50 | 55/85 (65%) | 58/84 (69%) |
| Podvrsta HIV virusa | ||
| skupina B | 173/241 (72%) | 159/246 (65%) |
| skupina C | 34/55 (62%) | 29/48 (60%) |
| ostalo † | 43/57 (75%) | 42/67 (63%) |
| Srednje povećanje CD4+ Tstanica (stanica/mm3 ) | 162 | 153 |
| ‡ Prilagođeno za početne faktore stratifikacije.§ 4 ispitanika nisu bila uključena u analizu djelotvornosti zbog integriteta podataka na jednome mjestu ispitivanja* Rezultat za genotipsku osjetljivost (Genotypic Susceptibility Score, GSS) definiran je kao ukupan broj antiretrovirotika u osnovnom režimu liječenja na koje je ispitanikov izolat virusa bio osjetljiv na početku ispitivanja, što je utvrđeno na temelju testova genotipske rezistencije.† Ostale podvrste uključivale su: složenu skupinu (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), sve ostale<10. | ||
U ispitivanju SAILING je virološka supresija (HIV-1 RNA < 50 kopija/m) u skupini koja je primala dolutegravir (71%) nakon 48 tjedana bila statistički superiorna u odnosu na skupinu koja je primala raltegravir (64%) (p=0,03).
Neuspješan odgovor na liječenje uzrokovan rezistencijom integraze nastale uslijed liječenja zabilježen u statistički manjega broja ispitanika liječenih dolutegravirom (4/354, 1%) nego onih liječenih raltegravirom (17/361, 5%) (p=0,003) (za više informacija vidjeti dio „Rezistencija in vivo“ gore).
Bolesnici s neuspješnim odgovorom na prethodno liječenje koje je uključivalo inhibitor integraze (i rezistencija na skupinu inhibitora integraze)
U multicentričnom, otvorenom ispitivanju VIKING-3 (ING112574) s jednom skupinom, odrasli bolesnici s HIV-1 infekcijom koji su prethodno liječeni antiretroviroticima i imali virološki neuspjeh i dokaze trenutno ili ranije postojeće rezistencije na raltegravir i/ili elvitegravir, primali su dolutegravir u dozi od 50 mg dvaput na dan, prvih 7 dana u kombinaciji s trenutnim neuspješnim osnovnim režimom liječenja, a od 8. dana nadalje s optimiziranom osnovnom antiretrovirusnom terapijom. U ispitivanje je uključeno 183 bolesnika, od kojih je pri probiru njih 133 imalo rezistenciju na inhibitore integraze, dok je ostalih 50 bolesnika imalo samo dokaze ranije postojeće rezistencije (ali ne i rezistenciju pri probiru). Raltegravir/elvitegravir je bio dio trenutnog neuspješnog režima liječenja u 98/183 bolesnika (u ostalih je bolesnika bio dio prethodnih neuspješnih terapija). Na početku je ispitivanja medijan dobi bolesnika iznosio 48 godina, 23% bolesnika bile su žene, 29% bolesnika nije bilo bijele rase, a 20% bolesnika imalo je istodobnu infekciju hepatitisom B i/ili C. Medijan vrijednosti CD4+ stanica na početku ispitivanja iznosio je 140 stanica/mm3 , medijan trajanja prethodne antiretrovirusne terapije iznosio je 14 godina, a 56% bolesnika imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji. Ispitanici su na početku ispitivanja imali rezistenciju na više skupina antiretrovirotika: 79% imalo je ≥ 2 značajne NRTI mutacije, 75% ≥ 1 značajne NNRTI mutacije, a 71% ≥ 2 značajne IP mutacije; 62% ispitanika imalo je virus koji nije bio R5.
Srednja vrijednost promjene HIV RNA nakon 8 dana u odnosu na početnu vrijednost (primarna mjera ishoda) iznosila je -1,4 log10 kopija/ml (95% CI -1,3 – -1,5 log10, p<0,001). Odgovor je bio povezan s putom INI mutacije na početku liječenja, kao što je prikazano u Tablici 6.
Tablica 6 Virološki odgovor (8. dan) nakon 7 dana funkcionalne monoterapije u bolesnika koji su primali RAL/EVG kao dio trenutnog neuspješnog režima, VIKING 3| Parametri na početku ispitivanja | Dolutegravir 50 mg dvaput na dan N=88* | ||
| n | Srednja vrijednost (SD) HIV-1 RNA u plazmilog10 kopija/ml | Medijan | |
| Dobivena skupina mutacija integraze na početku ispitivanja prikontinuiranoj primjeni RAL/EVG | |||
| Primarna mutacijaosim Q148H/K/Ra | 48 | -1,59 (0,47) | -1,64 |
| Q148+1 sekundarna mutacijab | 26 | -1,14 (0,61) | -1,08 |
| Q148+≥2 sekundarne mutacijeb | 14 | -0,75 (0,84) | -0,45 |
| * Od 98 ispitanika koji su primali RAL/EVG kao dio trenutnog neuspješnog režima, njih 88 imalo je mjerljive primarne INI mutacije na početku liječenja te ishod za HIV-1 RNA u plazmi 8. dana dostupan za procjenua Uključujući primarne mutacije uzrokovane rezistencijom integraze: N155H, Y143C/H/R, T66A,E92Qb Sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. | |||
U bolesnika u kojih na početku ispitivanja nije pronađena primarna mutacija (N=60) (tj. RAL/EVG nije bio dio trenutne neuspješne terapije) zabilježeno je smanjenje virusnog opterećenja za 1,63 log10 nakon 8 dana.
Nakon faze funkcionalne monoterapije, ispitanici su imali mogućnost reoptimizacije osnovnog režima liječenja, kad god je to bilo moguće. Ukupna stopa odgovora tijekom 24 tjedna liječenja, 69% (126/183), u načelu se održala do 48. tjedna u 116/183 (63%) bolesnika koji su imali razinu HIV-1
RNA < 50 kopija/ml (ITT-E, algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava). Nakon isključivanja bolesnika koji su prekinuli terapiju zbog nedjelotvornosti te bolesnika u kojih je došlo do značajnih odstupanja u protokolu (netočno doziranje dolutegravira, primjena zabranjenih lijekova), odnosno “populacije s virološkim ishodom”, odgovarajuće stope odgovora iznosile su 75% (120/161, 24. tjedan) i 69% (111/160, 48. tjedan).
Odgovor je bio niži kada je mutacija Q148 bila prisutna na početku ispitivanja, osobito ako su uz nju bile prisutne i ≥ 2 sekundarne mutacije; Tablica 7. Rezultat ukupne osjetljivosti (engl. overall susceptibility score, OSS) na optimizirani osnovni režim liječenja (engl. optimised background regimen, OBR) nije bio povezan s odgovorom nakon 24 tjedna niti s odgovorom nakon 48 tjedana.
Tablica 7 Odgovor prema rezistenciji na početku ispitivanja, populacija s virološkim ishodom u ispitivanju VIKING-3 (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml, algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava)| 24. tjedan (N=161) | 48.tjedan (N=160) | |||||
| Dobivena skupina mutacijaintegraze | OSS=0 | OSS=1 | OSS=2 | OSS>2 | Ukupno | Ukupno |
| Bez primarne mutacijeintegraze1 | 2/2 (100%) | 15/20 (75%) | 19/21 (90%) | 9/12 (75%) | 45/55 (82%) | 38/55 (69%) |
| Primarna mutacija osimQ148H/K/R2 | 2/2 (100%) | 20/20 (100%) | 21/27 (78%) | 8/10 (80%) | 51/59 (86%) | 50/58 (86%) |
| Q148 + 1sekundarna mutacija 3 | 2/2 (100%) | 8/12 (67%) | 10/17 (59%) | - | 20/31 (65%) | 19/31 (61%) |
| Q148 + ≥ 2sekundarne mutacije 3 | 1/2 (50%) | 2/11 (18%) | 1/3 (33%) | - | 4/16 (25%) | 4/16 (25%) |
| 1 Prethodno postojeća ili fenotipska rezistencija samo na inhibitore integraze.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: kombinirana genotipska i fenotipska rezistencija (neto ocjena na temelju testova Monogram Biosciences) | ||||||
Prikupljeni podaci pokazali su da je u ispitivanju VIKING-3 medijan promjene broja CD4+ T stanica od početne vrijednosti iznosio 61 stanicu/mm3 nakon 24 tjedna te 110 stanica/mm3 nakon 48 tjedana.
U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju VIKING-4 (ING116529), 30 odraslih bolesnika s HIV-1 infekcijom koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju i koji su na probiru imali primarnu genotipsku rezistenciju na inhibitore integraze, randomizirano je za sedmodnevnu primjenu ili dolutegravira u dozi od 50 mg dvaput na dan ili placeba, u kombinaciji s trenutnim neuspješnim režimom liječenja; nakon toga je uslijedila otvorena faza u kojoj su svi ispitanici primali dolutegravir. Na početku liječenja, medijan dobi bolesnika iznosio je 49 godina, 20% ispitanika bile su žene, 58% ispitanika nisu bili bijelci, i 23% je istodobno imalo infekciju hepatitisom B i/ili C. Početni medijan CD+4 bio je 160 stanica/mm3 , medijan trajanja prethodne antiretrovirusne terapije (ART) bio je 13 godina, i 63% ispitanika imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji. Na početku ispitivanja ispitanici su pokazali rezistenciju na više skupina antiretrovirusnih lijekova: 80% je imalo ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI, i 67% ≥2 IP značajne mutacije; 83% imalo je virus koji nije bio R5. Šesnaest od 30 ispitanika (53%) imalo je virus s mutacijom Q148 na početku ispitivanja. Primarna mjera ishoda nakon 8 dana pokazala je da je dolutegravir u dozi od 50 mg dvaput na dan superioran u
odnosu na placebo, uz prilagođenu srednju razliku između liječenja s obzirom na promjenu plazmatske koncentracije HIV-1 RNA od -1,2 log10 kopija/ml u odnosu na početnu vrijednost (95% CI -1.5 - - 0.8log10 kopija/mL, p<0.001). Odgovori nakon 8 dana u ovom placebom kontroliranom ispitivanju bili su potpuno u skladu s onima viđenima u ispitivanju VIKING-3 (koje nije bilo kontrolirano placebom), pa tako i prema kategorijama rezistencije integraze na početku ispitivanja. U 48. tjednu 12/30 (40%) ispitanika imalo je HIV-1 RNA <50 kopija/mL (ITT-E, algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava (engl. Snapshot algorithm).
U združenoj analizi ispitivanja VIKING-3 i VIKING-4 (n=186, populacija s virološkim ishodom (VO)), udio ispitanika s HIV RNA <50 kopija/mL u 48. Tjednu bio je 123/186 (66%). Udio ispitanika s HIV RNA <50 kopija/mL bio je 96/126 (76%) za ispitanike bez Q148 mutacije, 22/41 (54%) za Q148+1 i 5/19 (26%) za Q148+≥2 sekundarne mutacije.
Pedijatrijska populacija
U 48-tjednom multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I/II koje je u tijeku (P1093/ING112578) ocjenjuju se farmakokinetički parametri, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost dolutegravira u obliku filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju primijenjenih jedanput na dan u sklopu kombiniranih terapijskih režima u dojenčadi, djece i adolescenata u dobi od ≥ 4 tjedna do < 18 godina zaraženih virusom HIV-1, od kojih je većina prethodno već bila liječena.
Rezultati za djelotvornost (Tablica 8) uključuju sudionike koji su primali preporučene doze filmom obloženih tableta ili tableta za oralnu suspenziju, uz primjenu jedanput na dan.
Tablica 8 Antivirusna i imunološka aktivnost do 24. i 48. tjedna u pedijatrijskih bolesnika| 24. tjedan N=75 | 48. tjedan N=66 | |||
| n/N | % (95% CI) | n/N | % (95% CI) | |
| Udio sudionika s razinom HIV RNA < 50kopija/mla,b | 42/75 | 56(44,1; 67,5) | 43/66 | 65,2(52,4; 76,5) |
| Udio sudionika s razinom HIV RNA < 400kopija/mlb | 62/75 | 82,7(72,2; 90,4) | 53/66 | 80,3(68,7; 89,1) |
| Medijan (n) | (K1, K3) | Medijan (n) | (K1, K3) | |
| Promjena početnog broja CD4+ stanica(stanice/mm3) | 145 (72) | (-64; 489) | 184 (62) | (-179, 665) |
| Promjena početnog postotka CD4+stanica | 6 (72) | (2,5; 10) | 8 (62) | (0,4, 11) |
| K1, K3= prvi odnosno treći kvartil.a U ovoj su se analizi rezultati < 200 kopija/ml dobiveni testiranjem na HIV-1 RNA uz donju granicu detekcije od 200 kopija/ml cenzurirali na > 50 kopija/mlb U analizama se koristio algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava | ||||
Među bolesnicima s virološkim neuspjehom, u njih 5/36 pojavila se supstitucija G118R, koja uzrokuje rezistenciju na inhibitore integraze. Od tih pet ispitanika, njih 4 imala su sljedeće dodatne supstitucije povezane s integrazom: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Za četiri od 5 sudionika u kojih se pojavila supstitucija G118R bili su dostupni fenotipski podaci. U ta se četiri ispitanika FC (faktor promjene u odnosu na virus divljeg tipa) za dolutegravir kretao od 6 do 25.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja dolutegravira u pedijatrijskih bolesnika s HIV infekcijom u dobi od 4 tjedna do manje od 6 godina (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nema dostupnih podataka o primjeni dolutegravira plus lamivudina kao dvojnog režima liječenja u pedijatrijskih bolesnika.
Farmakokinetika dolutegravira slična je u zdravih ispitanika i u onih s HIV infekcijom. Farmakokinetička varijabilnost dolutegravira je niska do umjerena. U ispitivanjima faze I u zdravih ispitanika, interindividualna vrijednost CVb% za AUC i Cmax kretala se u rasponu od ~20 do 40%, a za Cτ od 30 do 65% u svim ispitivanjima. Interindividualna farmakokinetička varijabilnost dolutegravira bila je veća u ispitanika s HIV infekcijom nego u zdravih ispitanika. Intraindividualna varijabilnost (CVw%) je niža od interindividualne varijabilnosti.
Filmom obložene tablete i tablete za oralnu suspenziju nemaju istu bioraspoloživost. Relativna bioraspoloživost tableta za oralnu suspenziju približno je 1,6 puta veća od one filmom obloženih tableta. Stoga će se dozom dolutegravira od 50 mg primijenjenom u obliku filmom obložene(ih) tablete(a) postići slična izloženost kao i dozom dolutegravira od 30 mg primijenjenom u obliku šest tableta za oralnu suspenziju od 5 mg. Slično tome, dozom dolutegravira od 40 mg primijenjenom u obliku četiri filmom obložene tablete od 10 mg postići će se izloženost usporediva s onom koja se postiže dozom dolutegravira od 25 mg primijenjenom u obliku pet tableta za oralnu suspenziju od 5 mg.
Apsorpcija
Dolutegravir se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, pri čemu se medijan Tmax postiže 1 do 3 sata nakon primjene doze u obliku filmom obložene tablete ili tablete za oralnu suspenziju.
Hrana je povećala opseg i smanjila brzinu apsorpcije dolutegravira. Bioraspoloživost filmom obloženih tableta dolutegravira ovisi o sadržaju obroka: obroci s niskim, umjerenim odnosno visokim udjelom masnoća povećali su AUC(0-∞) dolutegravira za 33%, 41% odnosno 66%, Cmax za 46%, 52% odnosno 67% te produljili Tmax na 3, 4 odnosno 5 sati u odnosu na Tmax od 2 sata zabilježen kod primjene lijeka natašte. Ta povećanja mogu bili klinički relevantna u slučaju rezistencije na određene skupine inhibitora integraze. Stoga se u bolesnika s HIV infekcijom i rezistencijom na skupinu inhibitora integraze preporučuje primjena dolutegravira zajedno s hranom (vidjeti dio 4.2).
Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije ustanovljena. Distribucija
Na temelju podataka in vitro, dolutegravir se u visokom stupnju (> 99%) veže za proteine u plazmi ljudi. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni volumen distribucije u bolesnika s HIV infekcijom kreće se u rasponu od 17 l do 20 l. Vezanje dolutegravira za proteine u plazmi neovisno je o koncentraciji dolutegravira. Ukupni omjeri koncentracije radioaktivnosti povezane s lijekom u krvi i plazmi u prosjeku su se kretali između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti s krvnim stanicama. Udio nevezanog dolutegravira u plazmi povećava se pri niskim razinama albumina u serumu (< 35 g/l), što je primijećeno u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.
Dolutegravir je pronađen u cerebrospinalnoj tekućini.
Dolutegravir je pronađen u genitalijama žena i muškaraca. AUC u cervikovaginalnoj tekućini, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio je 6-10% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. AUC je u sjemenu iznosio 7%, a u rektalnome tkivu 17% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.
Biotransformacija
Dolutegravir se prvenstveno metabolizira glukuronidacijom putem UGT1A1, a manjim dijelom posredstvom CYP3A. Dolutegravir je glavni cirkulirajući spoj u plazmi; eliminacija djelatne tvari u nepromijenjenu obliku kroz bubrege je niska (< 1% doze). Pedeset i tri posto ukupne peroralne doze izlučuje se u nepromijenjenu obliku u feces. Nije poznato je li sve ili samo dio toga posljedica neapsorpcije djelatne tvari ili izlučivanja glukuronidacijskog konjugata putem žuči, koji se u lumenu crijeva može dalje razgraditi i činiti ishodišni spoj. Trideset i dva posto ukupne peroralne doze izlučuje se u mokraću u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita dobivenog N-dealkilacijom (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom na benzilnom atomu ugljika (3,0% ukupne doze).
Interakcije s lijekovima
In vitro dolutegravir nije pokazao ni izravnu ni slabu inhibiciju (IC50 > 50 μM) enzima citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridin
difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 ili UGT2B7 niti prijenosnika P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ili MRP4. In vitro dolutegravir nije inducirao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na temelju ovih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati za glavne enzime ili prijenosnike (vidjeti dio 4.5).
In vitro, dolutegravir nije bio supstrat ljudskih prijenosnika OATP 1B1, OATP 1B3 ili OCT 1. Eliminacija
Dolutegravir ima terminalni poluvijek od ~14 sati. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) u bolesnika s HIV infekcijom iznosi približno 1 l/h.
Linearnost/nelinearnost
Linearnost farmakokinetike dolutegravira ovisi o dozi i formulaciji lijeka. Nakon peroralne primjene lijeka u obliku filmom obložene tablete dolutegravir je u načelu imao nelinearnu farmakokinetiku; izloženost u plazmi povećavala se manje nego proporcionalno dozi kada se ona povećala s 2 na 100 mg; međutim, povećanje izloženosti dolutegraviru čini se proporcionalnim dozi kod primjene filmom obloženih tableta u rasponu od 25 mg na 50 mg. Kod primjene filmom obloženih tableta u dozi od 50 mg dvaput na dan, izloženost tijekom 24 sata približno se udvostručila u odnosu na primjenu filmom obloženih tableta u dozi od 50 mg jedanput na dan.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
U randomiziranom ispitivanju raspona doza u ispitanika s HIV-1 infekcijom liječenih monoterapijom dolutegravirom (ING111521) primijećeno je brzo i o dozi ovisno antivirusno djelovanje, uz srednje smanjenje HIV-1 RNA za 2,5 log10 nakon 11 dana primjene doze od 50 mg. Taj antivirusni odgovor održao se 3 do 4 dana nakon posljednje doze u skupini koja je primala filmom obložene tablete u dozi od 50 mg.
Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje, koje koristi združene podatke iz kliničkih ispitivanja u bolesnika rezistentnih na inhibitore integraze, sugerira da povišenje doze filmom obloženih tableta s 50 mg dvaput na dan na 100 mg dvaput na dan može povećati učinkovitost dolutegravira u bolesnika s rezistencijom na inhibitore integraze i ograničenim mogućnostima liječenja zbog uznapredovale rezistencije na više skupina lijekova. Bilo je predviđeno da će se udio bolesnika koji reagiraju na liječenje (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 24. tjednu povećati za oko 4-18% u ispitanika s Q148 + ≥2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Iako ovi simulirani rezultati nisu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima, ova viša doza može se razmotriti u prisustvu Q148 +
≥2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I u bolesnika sa sveukupno ograničenim terapijskim mogućnostima zbog uznapredovale rezistencije na više skupina lijekova. Ne postoje
klinički podaci o sigurnosti i djelotvornosti filmom obloženih tableta u dozi od 100 mg dvaput na dan. Istodobno liječenje atazanavirom izrazito povećava izloženost dolutegraviru i ne smije se uzimati u kombinaciji s tom višom dozom, jer sigurnost nastale izloženosti dolutegraviru nije utvrđena.
Posebne populacije bolesnika
Djeca
Farmakokinetika dolutegravira primijenjenog jedanput na dan u obliku filmom obloženih tableta ili tableta za oralnu suspenziju u dojenčadi, djece i adolescenata s HIV-1 infekcijom u dobi od ≥ 4 tjedna do < 18 godina ocjenjuje se u dvama ispitivanjima koja su u tijeku (P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). U Tablici 9 sažeto se navode simulirani podaci o plazmatskoj izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene jedanput na dan u dozama određenima u skladu s kategorijom tjelesne težine.
Tablica 9 Sažetak simuliranih podataka za farmakokinetičke parametre dolutegravira kod primjene jedanput na dan u dozama određenima u skladu s kategorijom tjelesne težine među pedijatrijskim ispitanicima s HIV-1 infekcijom| Kategorija tjelesne težine (kg) | Formulacija dolutegraviraa | Doza za primjenu jedanput na dan(mg) | Farmakokinetički parametar Geometrijska srednja vrijednost (90% CI) | ||
| Cmax (μg/mL) | AUC0-24h(μg*h/mL) | C24h (ng/mL) | |||
| 3 to <6 | TOS | 5 | 4,02 | 49,4 | 1070 |
| (2,12; 7,96) | (21,6; 115) | (247; 3830) | |||
| 6 to <10b | TOS | 10 | 5,90 | 67,4 | 1240 |
| (3,23; 10,9) | (30,4; 151) | (257; 4580) | |||
| 6 to <10c | TOS | 15 | 6,67 | 68,4 | 964 |
| (3,75; 12,1) | (30,6; 154) | (158; 4150) | |||
| 10 to <14 | TOS | 20 | 6,61 | 63,1 | 719 |
| (3,80; 11,5) | (28,9; 136) | (102; 3340) | |||
| 7,17 | 69,5 | 824 | |||
| 14 to <20 | TOSFOT | 2540 | (4,10; 12,6)6,96 | (32,1; 151)72,6 | (122; 3780)972 |
| (3,83; 12,5) | (33,7; 156) | (150; 4260) | |||
| 7,37 | 72,0 | 881 | |||
| 20 to <25 | TOSFOT | 3050 | (4,24; 12,9)7,43 | (33,3; 156)78,6 | (137; 3960)1080 |
| (4,13; 13,3) | (36,8; 171) | (178; 4690) | |||
| 25 to <30 | FOT | 50 | 6,74 | 71,4 | 997 |
| (3,73; 12,1) | (33,2; 154) | (162; 4250) | |||
| 30 to <35 | FOT | 50 | 6,20 | 66,6 | 944 |
| (3,45; 11,1) | (30,5; 141) | (154; 4020) | |||
| ≥35 | FOT | 50 | 4,93 | 54,0 | 814 |
| (2,66; 9,08) | (24,4; 118) | (142; 3310) | |||
| Cilj: geometrijska srednja vrijednost | 46 | 995 | |||
| (37-134) | (697-2260) | ||||
| TOS = tableta za oralnu suspenziju FOT = filmom obložena tabletaa. Bioraspoloživost dolutegravira u obliku tableta za oralnu suspenziju je ~ 1,6 puta veća od bioraspoloživosti dolutegravira u obliku filmom obloženih tableta.b. Dob < 6 mjesecic. Dob ≥ 6 mjeseci | |||||
H A L M E D
U Tablici 10 sažeto se navode simulirani podaci o plazmatskoj izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže uz alternativni režim primjene dvaput na dan u dozama određenima u skladu s kategorijom tjelesne težine. Za razliku od primjene jedanput na dan, simulirani podaci za alternativni režim primjene dvaput na dan nisu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima.
Tablica 10 Sažetak simuliranih podataka za farmakokinetičke parametre dolutegravira kod alternativnog režima primjene dvaput na dan u dozama određenima u skladu s kategorijom tjelesne težine među pedijatrijskim ispitanicima s HIV-1 infekcijom| Kategorija tjelesne težine (kg) | Formulacija dolutegraviraa | Doza za primjenu dvaput nadan (mg) | Farmakokinetički parametar Geometrijska srednja vrijednost (90% CI) | ||
| Cmax(μg/mL) | AUC0-12h(μg*h/mL) | C12h(ng/mL) | |||
| 6 to <10b | TOS | 5 | 4,28 | 31,6 | 1760 |
| (2,10; 9,01) | (14,6; 71,4) | (509; 5330) | |||
| 6 to <10c | TOS | 10 | 6,19 | 43,6 | 2190 |
| (3,15; 12,6) | (19,4; 96,9) | (565; 6960) | |||
| 10 to <14 | TOS | 10 | 4,40 | 30,0 | 1400 |
| (2,27; 8,68) | (13,5; 66,0) | (351; 4480) | |||
| 14 to <20 | TOS | 15 | 5,78 | 39,6 | 1890 |
| FOT | (2,97; 11,4) | (17,6; 86,3) | (482; 6070) | ||
| 20 | 4,98 | 35,9 | 1840 | ||
| (2,55; 9,96) | (16,5; 77,4) | (496; 5650) | |||
| 20 to <25 | TOS | 15 | 5,01 | 34,7 | 1690 |
| (2,61; 9,99) | (15,8; 76,5) | (455; 5360) | |||
| FOT | 25 | 5,38 | 39,2 | 2040 | |
| (2,73; 10,8) | (18,1; 85,4) | (567; 6250) | |||
| 25 to <30 | TOS | 15 | 4,57 | 32,0 | 1580 |
| FOT | (2,37; 9,05) | (14,6; 69,1) | (414; 4930) | ||
| 25 | 4,93 | 35,9 | 1910 | ||
| (2,50; 9,85) | (16,4; 77,4) | (530; 5760) | |||
| 30 to <35 | FOT | 25 | 4,54 | 33,3 | 1770 |
| (2,31; 9,10) | (15,3; 72,4) | (494; 5400) | |||
| ≥35 | FOT | 25 | 3,59 | 26,8 | 1470 |
| (1,76; 7,36) | (12,1; 58,3) | (425; 4400) | |||
| TOS = tableta za oralnu suspenziju FOT = filmom obložena tabletaa. Bioraspoloživost dolutegravira u obliku tableta za oralnu suspenziju je ~ 1,6 puta veća od bioraspoloživosti dolutegravira u obliku filmom obloženih tableta.b. Dob < 6 mjesecic. Dob < 6 mjeseci | |||||
Starije osobe
Populacijska farmakokinetička analiza dolutegravira na temelju podataka prikupljenih u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom pokazala je da dob nije imala klinički značajnog utjecaja na izloženost dolutegraviru.
Farmakokinetički podaci o primjeni dolutegravira u ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.
Oštećenje bubrežne funkcije
Bubrežni klirens djelatne tvari u nepromijenjenu obliku je sporedan put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike jedne doze dolutegravira od 50 mg u obliku filmom obloženih tableta provedeno je u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min), a rezultati su bili u skladu s rezultatima zdravih kontrolnih ispitanika. Izloženost dolutegraviru smanjila se za približno 40% u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Mehanizam koji uzrokuje smanjenje izloženosti je nepoznat. Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije ne smatra se potrebnim. Dolutegravir nije ispitivan u bolesnika na dijalizi.
Oštećenje jetrene funkcije
H A L M E D
Dolutegravir se prvenstveno metabolizira i izlučuje kroz jetru. Jedna doza dolutegravira od 50 mg u obliku filmom obloženih tableta primijenjena je u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) te u 8 kontrolnih zdravih odraslih ispitanika. Iako je ukupna
koncentracija dolutegravira u plazmi bila podjednaka, u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre izloženost nevezanom dolutegraviru bila 1,5 do 2 puta veća nego u zdravih ispitanika. Prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije ne smatra se potrebnom. Utjecaj teškog oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku dolutegravira nije ispitivana.
Polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove
Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U meta-analizi farmakogenomskih uzoraka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca, ispitanici s UGT1A1 (n=7) genotipovima i slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% niži klirens dolutegravira i 46% viši AUC u usporedbi s ispitanicima s genotipovima povezanima s normalnim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).
Spol
Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja faze IIb i faze III u odraslih bolesnika nije ukazala na klinički značajan učinak spola na izloženost dolutegraviru.
Rasa
Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja faze IIb i faze III u odraslih bolesnika nije ukazala na klinički značajan učinak rase na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegravira nakon peroralne primjene jedne doze u ispitanika japanskoga podrijetla čini se sličnom parametrima primijećenima u ispitanika sa zapada (SAD).
Istodobna infekcija hepatitisom B ili C
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istodobna infekcija virusom hepatitisa C nema klinički značajnog utjecaja na izloženost dolutegraviru. Podaci o ispitanicima s istodobnom infekcijom hepatitisom B su malobrojn.
Farmaceutski podaci - Dolutegravir 50 mg
Jezgra tablete manitol (E421)
celuloza, mikrokristalična (E460i) povidon K30
natrijev škroboglikolat (vrste A) natrijev stearilfumarat
Ovojnica tablete
poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)
talk (E553b)
željezov oksid, žuti (E172)
OPA/Alu/PVC//Alu blisteri koji sadrže 30 filmom obloženih tableta, ili OPA/Alu/PVC//Alu perforirani jedinični blisteri koji sadrže 30 x 1 ili 90 x 1 filmom obloženu tabletu.
Bijele HDPE bočice zatvorene bijelim polipropilenskim zatvaračem na navoj sigurnim za djecu i spremnikom sa silikagelom, koje sadrže 30 ili 90 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.