Nolvadex 10 mg filmom obložene tablete

Nolvadex se koristi za liječenje raka dojke.

Doziranje

Liječenje raka dojke

Odrasli

Uobičajena preporučena dnevna doza tamoksifena iznosi 20 mg. Nikakva dodatna korist, u vidu odgođenog relapsa ili boljeg preživljenja, nije dokazana korištenjem većih doza. Značajni dokazi koji podupiru uzimanje 30-40 mg tamoksifena na dan nisu dostupni, iako su te doze korištene u liječenju nekih bolesnica s uznapredovalom bolešću.

Starije osobe

Slične su doze korištene i za liječenje starijih osoba, a za neke od njih Nolvadex je bio jedini lijek.

Pedijatrijska populacija

Primjena Nolvadexa u djece se ne preporučuje, s obzirom na to da sigurnost primjene i djelotvornost nisu potvrđene (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Nolvadex ne smiju uzimati trudnice.

Žene u fertilnoj dobi treba pomno pregledati prije početka liječenja raka dojke tamoksifenom, radi isključenja trudnoće (vidjeti također dio 4.6).

U dijelu populacije žena u premenopauzi liječenje raka dojke Nolvadexom može spriječiti menstruaciju.

Primijećena je povećana incidencija promjena endometrija u žena koje uzimaju Nolvadex, uključujući hiperplaziju, polipe i nastanak karcinoma endometrija i sarkoma uterusa (najčešće je to miješani maligni Mullerianov tumor), koja je povezana s liječenjem Nolvadexom. Učestalost i način pojavljivanja sugeriraju da bi mehanizam nastanka tih promjena mogao biti povezan s estrogenim učinkom Nolvadexa. Bolesnice koje uzimaju ili su ranije uzimale Nolvadex, a jave se sa znacima ginekoloških poremećaja, posebice vaginalnog krvarenja, neredovite menstruacije, vaginalnog iscjetka ili bolova u zdjelici, treba odmah pregledati.

U bolesnika s nasljednim angioedemom primjena tamoksifena može izazvati ili pogoršati simptome angioedema.

U kliničkim je studijama, nakon liječenja raka dojke tamoksifenom, prijavljen i određeni broj ostalih primarnih tumora na mjestima različitima od endometrija i druge dojke. Uzročno-posljedična povezanost i klinički značaj ovih nalaza ostaje nerazjašnjen.

Venska tromboembolija (VTE)

• 2-3 puta povećanje rizika od nastanka VTE je bilo primijećeno u zdravih žena koje su dobivale tamoksifen (vidjeti dio 4.8).

• Liječnik koji propisuje lijek bolesnici s rakom dojke treba uzeti detaljnu osobnu i obiteljsku povijest bolesti vezano uz vensku tromboemboliju (VTE). Ukoliko nešto u povijesti bolesti ukazuje na protrombotski rizik, bolesnicu treba odrediti faktore trombofilije. Bolesnicama čiji je nalaz pozitivan treba dati savjete glede trombotskog rizika. Odluka hoće li takve bolesnice uzimati tamoksifen mora se temeljiti na procjeni ukupnoga rizika za bolesnicu. U nekih bolesnica može biti opravdana primjena tamoksifena s profilaktičnom antikoagulantnom terapijom (vidjeti dio 4.5).

• Izrazita pretilost, starija dob i ostali čimbenici rizika od VTE dodatno povećavaju opasnost od venske tromboembolije. Prije liječenja tamoksifenom za svaku bolesnicu treba pomno procijeniti rizike i koristi od uzimanja lijeka. Rizik se u bolesnica s karcinomom dojke povećava s istodobnom kemoterapijom (vidjeti dio 4.5).

  Dugotrajna profilaktička primjena antikoagulansa može biti opravdana u onih bolesnica s karcinomom dojke koje imaju višestruke čimbenike rizika za VTE.

• Kirurški zahvat i nepokretnost:

  U bolesnica s karcinomom dojke liječenje tamoksifenom treba prekinuti samo u slučajevima kada je rizik od tamoksifenom inducirane tromboze veći od rizika koji su povezani s prekidom liječenja.

  Sve bolesnice trebaju se pridržavati primjerenih profilaktičkih mjera, što uključuje kompresijske čarape tijekom hospitalizacije, što raniju pokretljivost i ukoliko je moguće, antikoagulacijsku terapiju.

• Ako se u bilo koje bolesnice pojave znaci venske tromboembolije, uzimanje tamoksifena treba odmah prekinuti i započeti s odgovarajućim mjerama protiv tromboze. Odluku o ponovnom uvođenju tamoksifena treba donijeti imajući u vidu ukupan rizik za bolesnicu. U nekih je bolesnica s karcinomom dojke opravdana trajna primjena tamoksifena s profilaktičnom antikoagulacijskom terapijom.

• Sve bolesnice treba upozoriti da odmah kontaktiraju svoga liječnika, ako primijete bilo koji simptom venske tromboembolije.

  Kod primjene lijeka Nolvadex prijavljene su teške kožne nuspojave, uključujući Stevens Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. U trenutku propisivanja lijeka bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome tih nuspojava te ih je potrebno pomno pratiti kako bi se uočila moguća pojava kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah obustaviti primjenu lijeka Nolvadex i razmotriti zamjensko liječenje (ako je prikladno). U slučaju da se tijekom primjene lijeka Nolvadex u bolesnika razvije ozbiljna reakcija kao što je SJS ili TEN, nikada se ne smije ponovno uvesti liječenje tog bolesnika lijekom Nolvadex.

  Kod odgođene mikrokirurške rekonstrukcije dojke Nolvadex može povećati rizik od mikrovaskularnih komplikacija režnja.

  U nekontroliranom kliničkom ispitivanju provedenom na 28 djevojčica u dobi od 2-10 godina s McCune Albright sindromom (MAS), koje su dobivale 20 mg tamoksifena jednom dnevno u trajanju do 12 mjeseci, srednji volumen maternice se povećao nakon 6 mjeseci liječenja te udvostručio na kraju jednogodišnje studije.

  Ovaj nalaz je u skladu s farmakodinamičkim osobinama tamoksifena, međutim uzročno-posljedična povezanost nije bila utvrđena (vidjeti dio 5.1).

  Nolvadex u preporučenoj dozi može produljiti QTc interval na elektrokardiogramu (EKG), osobito kod bolesnika s podležećim rizikom za produljenje QT intervala, uključujući bolesnike s popratnim srčanim bolestima ili one koji se trenutno liječe drugim lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval (vidjeti dio 4.5). Kod takvih se bolesnika preporučuju praćenje EKG-a i kontroliranje vrijednosti elektrolita.

  U ispitivanjima provedenima kod žena u predmenopauzi koje su liječene tamoksifenom za smanjenje rizika od raka dojke ili u sklopu liječenja raka dojke prijavljeno je smanjenje mineralne gustoće kostiju. Žene u predmenopauzi koje uzimaju lijek Nolvadex treba savjetovati o mjerama za

  očuvanje zdravlja kostiju u skladu s lokalnim kliničkim smjernicama.

  U literaturi je zabilježeno da spori metabolizatori CYP2D6 imaju sniženu plazmatsku koncentraciju endoksifena, jednog od najvažnijih aktivnih metabolita tamoksifena (vidjeti dio 5.2).

  Istovremena primjena lijekova koji inhibiraju CYP2D6 može dovesti do sniženih koncentracija aktivnog metabolita endoksifena.

  Stoga se snažni inhibitori CYP2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, kinidin, cinakalcet ili bupropion) trebaju izbjegavati tijekom liječenja tamoksifenom kad god je moguće (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

  Nolvadex sadrži natrij

  Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

  Nolvadex sadrži laktozu

  Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Nolvadex primijenjen s antikoagulansima kumarinskog tipa može znatno pojačati njihov antikoagulantni učinak. Ukoliko se Nolvadex primjenjuje s takvim lijekovima, preporučuje se pojačan nadzor nad bolesnikom.

Kada se Nolvadex primjenjuje zajedno s citostaticima za liječenje raka dojke, povećava se rizik nastanka tromboembolije (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.8). Zbog ovog povećanja rizika za nastanak

tromboembolije, treba razmotriti uvođenje mjera za profilaksu tromboze kod pacijentica tijekom razdoblja istodobnog liječenja.

Uporaba tamoksifena u kombinaciji s aromataznim inhibitorom kao adjuvantnom terapijom nije pokazala poboljšanje djelotvornosti u usporedbi s primjenom tamoksifena u monoterapiji. Stoga se istovremena primjena tamoksifena i aromataznog inhibitora ne preporučuje.

Kako se Nolvadex metabolizira putem citokroma P450 3A4, potreban je nadzor pacijenta kod primjene zajedno s lijekovima kao što je rifampicin, koji induciraju ovaj enzim i time mogu smanjiti razinu tamoksifena. Klinički značaj ovakvog smanjenja razine lijeka nije poznat.

U literaturi je zabilježena farmakokinetička interakcija s inhibitorima CYP2D6, koji smanjuju razinu aktivnog metabolita tamoksifena, 4-hidroksi-N-demetil-tamoksifena (endoksifen) u krvi.

Nolvadex u preporučenoj dozi može produljiti QTc interval na elektrokardiogramu (EKG), pa njegova istodobna primjena s drugim lijekovima za koje se zna da također produljuju QT interval može dodatno pojačati produljenje QT intervala. Stoga se u slučaju primjene takve kombinacije preporučuju oprez te praćenje EKG-a i kontroliranje vrijednosti elektrolita u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetička interakcija s inhibitorima CYP2D6 zabilježena u literaturi pokazala je 65-75%-tno sniženje razine jednog od nekoliko aktivnih oblika lijeka, tj. endoksifena. U pojedinim studijama bila je prijavljena smanjena učinkovitost tamoksifena tijekom istovremenog liječenja pojedinim SSRI antidepresivima (npr. paroksetinom). Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, kinidin, cinakalcet ili bupropion) treba izbjegavati kad god je to moguće, s obzirom na to da se ne može isključiti smanjena učinkovitost tamoksifena (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Trudnoća

Nolvadex se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Postoji mali broj prijavljenih slučajeva spontanih pobačaja, fetalnih smrti i oštećenja u rođene djece u žena koje su uzimale Nolvadex, iako uzročno-posljedična veza nije utvrđena.

Reproduktivne toksikološke studije na štakorima, zečevima i majmunima nisu pokazale teratogeni potencijal lijeka.

U modelima razvoja reproduktivnog sustava na glodavcima tamoksifen je djelovao slično estradiolu, etinilestradiolu, klomifenu i dietilstilbestrolu (DES). Iako klinički značaj ovih rezultata nije utvrđen, neki od njih, posebice vaginalna adenoza, slični su onima viđenima u mladih žena koje su in utero bile izložene dietilstilbestrolu i kod kojih se izgledi razvoja karcinoma vagine ili cerviksa procjenjuju na 1 na 1000. Mali je broj trudnica koje su bile izložene tamoksifenu. Nakon tih trudnoća, u mladih žena koje su in utero bile izložene tamoksifenu, nisu prijavljeni slučajevi posljedičnog nastanka vaginalne adenoze ili karcinoma vagine ili cerviksa.

Ženama treba savjetovati da izbjegavaju začeće tijekom liječenja i devet mjeseci po prestanku liječenja Nolvadexom i da koriste mehanička ili ostala nehormonska kontracepcijska sredstva, ukoliko su spolno aktivne. Bolesnice u premenopauzi treba pomno pregledati kako bi se isključila trudnoća. Žene koje tijekom liječenja ili devet mjeseci po prestanku liječenja Nolvadexom zatrudne treba upoznati s mogućim štetnim posljedicama po plod.

Dojenje

Ograničeni podaci upućuju na to da se Nolvadex i njegovi aktivni metaboliti izlučuju i nakupljaju tijekom vremena u majčinom mlijeku, stoga se ne preporučuje njegova primjena tijekom dojenja. Pri donošenju odluke o prekidu dojenja ili prestanku primjene Nolvadexa, mora se uzeti u obzir važnost liječenja za majku.

Nolvadex ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljen je umor prilikom korištenja lijeka Nolvadex te je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima dok su prisutni takvi simptomi.

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Ukoliko nije drugačije specificirano, sljedeće kategorije učestalosti nuspojava izračunate su iz broja štetnih događaja prijavljenih u velikoj studiji faze III provedenoj na 9366 žena u postmenopauzi s operabilnim rakom dojke, koje su liječene tijekom 5 godina. Ukoliko nije drugačije specificirano, u obzir nije uzeta učestalost u komparativnoj skupini ili ako ispitivači nisu smatrali da je povezano s ispitivanim lijekom.

Tablica 1. Nuspojave primijećene prilikom liječenja Nolvadexom

^a Ova nuspojava nije prijavljena za tamoksifen (n=3094) u navedenoj studiji.

Ipak, bila je prijavljena u drugim ispitivanjima ili iz drugih izvora. Učestalost je izračunata korištenjem gornje granice 95%-tnog intervala pouzdanosti za procjenu parametra (engl. point

estimate) (na temelju 3/X, gdje X predstavlja ukupnu veličinu uzorka npr. 3094). Ovo je izračunato kao 3/3094, što odgovara kategoriji učestalosti ”rijetko”.

^b Događaj nije bio primijećen u drugim velikim kliničkim studijama. Učestalost je izračunata korištenjem gornje granice 95%-tnog intervala pouzdanosti za procjenu parametara (engl. point estimate) (na temelju 3/X, gdje X predstavlja ukupnu veličinu uzorka od 13357 pacijenata u velikim kliničkim studijama). Ovo je izračunato kao 3/13357, što odgovara kategoriji učestalosti “vrlo rijetko”.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave o kojima postoje izvještaji mogu se klasificirati ili kao posljedica farmakološkog djelovanja lijeka: npr. naleti vrućine, vaginalno krvarenje, sekret iz vagine, pruritus vulve i privremeno pojačavanje znakova bolesti ili mogu biti i općenitije, npr. probavne smetnje, glavobolja, omaglica, ponekad nakupljanje tjelesne tekućine i alopecija.

Teže nuspojave moguće je ublažiti jednostavnim smanjenjem doze (do najniže doze od 20 mg na dan), bez gubitka terapijskog učinka lijeka. Liječenje je potrebno prekinuti ako ova mjera ne utječe na ublažavanje nuspojava.

Prijavljeni su kožni osipi (uključujući rijetke izvještaje eritema multiforme, Stevens-Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize, kožnog vaskulitisa i buloznog pemfigoida) i rijetke reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem.

Manje često se u bolesnica s metastazama kostiju u početku liječenja razvila hiperkalcemija.

Tijekom liječenja Nolvadexom zabilježene su smetnje vida, uključujući rijetko prijavljene promjene na rožnici, te često prijavljene katarakte i retinopatije. Zabilježena je česta incidencija katarakti povezana s liječenjem Nolvadexom.

Tijekom liječenja tamoksifenom u pacijenata su zabilježeni slučajevi neuropatije i neuritisa optičkog živca, a u manjem broju slučajeva pojavila se i sljepoća.

U bolesnika koji su primali Nolvadex često su prijavljeni poremećaji osjeta (uključujući paresteziju i disgeuziju).

Postoje izvještaji o razvoju uterinih fibroida, endometrioze te endometrijalnih promjena uključujući hiperplaziju i polipe.

U bolesnica s karcinomom dojke liječenih Nolvadexom zapaženo je prolazno smanjenje broja trombocita, obično do 80 000 ili 90 000 /mm³, ponekad i niže.

U početku liječenja Nolvadexom primijećena je leukopenija, ponekad povezana s anemijom i/ili trombocitopenijom. Neutropenija se javljala rijetko, poneka teže naravi; također prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi agranulocitoze.

Postoje dokazi o povećanoj incidenciji ishemijskih cerebrovaskularnih događaja, tromboembolija, uključujući duboku vensku trombozu, trombozu malih krvnih žila (mikrovaskularna tromboza) i plućnu emboliju, tijekom liječenja Nolvadexom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Kada se Nolvadex primjenjuje zajedno s citostaticima, povećan je rizik nastanka tromboembolijskih događaja.

Grčevi u nogama i mialgija su često zabilježeni u pacijenata tijekom liječenja Nolvadexom. Manje često su zabilježeni slučajevi intersticijskog pneumonitisa tijekom liječenja Nolvadexom.

Tijekom liječenja Nolvadexom primijećene su promjene jetrenih enzima, i niz težih jetrenih poremećaja, koji su u pojedinim slučajevima imali smrtni ishod, uključujući masnu jetru, kolestazu i hepatitis, zatajenje jetre, cirozu i hepatocelularnu ozljedu jetre (uključujući nekrozu jetre).

Porast razine serumskih triglicerida, u nekim slučajevima s pankreatitisom, često može biti povezan s korištenjem Nolvadexa.

Oticanje cisti jajnika je bilo rijetko primijećeno kod žena koje su uzimale Nolvadex. Vaginalni polipi su bili rijetko primijećeni kod žena koje su uzimale Nolvadex.

Kožni eritemski lupus je bio vrlo rijetko primijećen u bolesnica koje su dobivale Nolvadex. Kutana porfirija tarda je bila vrlo rijetko primijećena u bolesnica koje su dobivale Nolvadex.

Manje česta učestalost karcinoma endometrija i rijetka učestalost sarkoma uterusa (uglavnom malignog miješanog Mullerian tumora) je zabilježena tijekom liječenja Nolvadexom.

Umor je vrlo često prijavljen kod pacijenata koji uzimaju Nolvadex. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Teorijski gledano, pri predoziranju se očekuje pogoršanje gore spomenutih farmakoloških nuspojava. Opažanja na životinjama pokazuju da ekstremno predoziranje (100 do 200 puta više od preporučene dnevne doze) može izazvati estrogeni učinak.

Podaci u literaturi ukazuju da Nolvadex primijenjen u nekoliko puta višoj dozi od standardne može dovesti do produljenja QT intervala u elektrokardiogramu.

Specifični antidot za uklanjanje posljedica predoziranja nije poznat pa je liječenje simptomatsko.