Liječenje kofeincitratom treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u neonatalnoj intenzivnoj skrbi. Liječenje se smije provoditi samo u jedinici neonatalne intenzivne skrbi u kojoj je dostupna prikladna oprema za nadzor i praćenje bolesnika.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja u prethodno neliječene novorođenčadi je udarna doza od 20 mg kofein- citrata po kilogramu tjelesne težine primijenjena sporom intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta pomoću infuzijske pumpe za štrcaljku ili drugog infuzijskog sustava s mjernom napravom. Nakon razdoblja od 24 sata mogu se primjenjivati doze održavanja od 5 mg po kg tjelesne težine sporom intravenskom infuzijom u trajanju od 10 minuta svaka 24 sata. Drugi je način da se doze održavanja od 5 mg po kg tjelesne težine primjenjuju peroralno, npr. kroz nazogastričnu sondu, svaka 24 sata.

Preporučene udarne doze i doze održavanja kofeincitrata prikazane su u sljedećoj tablici koja objašnjava odnos između ubrizganih volumena i primijenjenih doza izraženih u obliku kofeincitrata. Doza kofeina izražena u obliku baze iznosi polovicu doze izražene u obliku kofeincitrata (10 mg kofeincitrata ekvivalentno je 5 mg kofeina u obliku baze).

	Doza kofeincitrata (volumen)	Doza kofeincitrata (mg/kg tjelesne težine)	Put primjene	Učestalost primjene
Udarna doza	2,0 ml/kg tjelesne težine	20 mg/kg tjelesne težine	intravenska infuzija (tijekom 30 minuta)	jedanput
Doza održavanja*	0,5 ml/kg tjelesne težine	5 mg/kg tjelesne težine	intravenska infuzija (tijekom 10 minuta) ili peroralna primjena	svaka 24 sata*

* Počinje 24 sata nakon udarne doze.

U nedonoščadi s nedostatnim kliničkim odgovorom na preporučenu udarnu dozu može se nakon 24

sata dati druga udarna doza od najviše 10-20 mg/kg.

U slučaju nedostatnog odgovora može se razmotriti primjena više doze održavanja od 10 mg/kg tjelesne težine, s tim da pritom treba uzeti u obzir nakupljanje kofeina zbog dugog poluvijeka u nedonoščadi i progresivno povećanje sposobnosti metaboliziranja kofeina povezano s gestacijskom dobi (vidjeti dio 5.2). Potrebno je pratiti razine kofeina u plazmi, kada je to klinički indicirano. Ako nedonoščad ne odgovori prikladno na drugu udarnu dozu ili dozu održavanja od 10 mg/kg na dan, možda će biti potrebno ponovno razmotriti dijagnozu apneje u nedonoščadi (vidjeti dio 4.4).

Prilagođavanje doze i praćenje

Možda će biti potrebno povremeno određivati koncentracije kofeina u plazmi tijekom cijelog trajanja

liječenja, u slučaju nepotpunog kliničkog odgovora ili znakova toksičnosti.

Uz to, možda će biti potrebna prilagodba doze sukladno medicinskoj procjeni nakon rutinskog

određivanja koncentracije kofeina u plazmi u rizičnim situacijama kao što su:

vrlo nezrela nedonoščad (gestacijske dobi < 28 tjedna i/ili tjelesne težine < 1000 g), osobito kada

prima parenteralnu prehranu
novorođenčad s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)
novorođenčad s konvulzijskim poremećajima
novorođenčad s poznatom ili klinički značajnom srčanom bolešću
novorođenčad koja istodobno prima lijekove za koje je poznato da utječu na metabolizam kofeina (vidjeti dio 4.5)
novorođenčad čije majke konzumiraju kofein u razdoblju dojenja djeteta. Savjetuje se izmjeriti početne koncentracije kofeina u:
novorođenčadi čije su majke unijele u organizam velike količine kofeina prije porođaja (vidjeti dio 4.4)
novorođenčadi koja su prethodno bila liječena teofilinom, koji se metabolizira do kofeina.

Poluvijek kofeina je produljen u nedonoščadi i postoji mogućnost njegova nakupljanja, zbog čega može biti nužno nadzirati nedonoščad koja se liječi dulje vrijeme (vidjeti dio 5.2).

U slučaju terapijskog neuspjeha uzorke krvi za određivanje kofeina treba uzeti neposredno prije

sljedeće doze, a kada se sumnja na toksičnost 2 do 4 sata nakon prethodne doze.

Iako u literaturi nije utvrđen terapijski raspon koncentracije kofeina u plazmi, u ispitivanjima su se razine kofeina povezane s kliničkom koristi kretale u rasponu od 8 do 30 mg/l i obično nije bilo nedoumica u pogledu sigurnosti kod razina nižih od 50 mg/l.

Trajanje liječenja

Optimalno trajanje liječenja nije ustanovljeno. U najnovijem velikom multicentričnom ispitivanju u

nedonoščadi zabilježen je medijan vremena trajanja liječenja od 37 dana.

U kliničkoj praksi, liječenje obično traje sve dok nedonošče ne dosegne gestacijsku dob od 37 tjedana, do koje apneja nedonoščeta obično spontano nestaje. Međutim, ta granica u pojedinim slučajevima može biti i promijenjena sukladno kliničkoj procjeni, ovisno o odgovoru na liječenje, upornom ponavljanju epizoda apneje unatoč liječenju ili drugim kliničkim razlozima. Preporučuje se prekinuti primjenu kofeincitrata kad bolesnik tijekom 5-7 dana nema značajniji napad apneje.

Ako bolesnik ima rekurentnu apneju, može se ponovno započeti s primjenom kofeincitrata u dozi održavanja ili polovicom udarne doze, ovisno o vremenskom razdoblju od prestanka primjene kofein- citrata do ponovne pojave apneje.

Zbog spore eliminacije kofeina u ove populacije bolesnika, nije potrebno postupno smanjivati dozu da bi se prekinulo liječenje.

Budući da postoji rizik od ponavljanja apneja nakon prestanka liječenja kofeincitratom, bolesnike

treba nastaviti pratiti još približno tjedan dana.

Oštećenje jetre i bubrega

Iskustvo s primjenom u bolesnika s oštećenjem bubrega i jetre je ograničeno. U ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, učestalost nuspojava u malog broja vrlo nezrele nedonoščadi s oštećenjem bubrega/jetre činila se višom nego u nedonoščadi bez oštećenja organa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

U slučaju kada je prisutno oštećenje funkcije bubrega postoji povećana mogućnost njegova nakupljanja. Dnevna doza održavanja kofeincitrata treba biti smanjena, a u određivanju veličine doze potrebno se voditi mjerenjima kofeina u plazmi.

U vrlo nezrele nedonoščadi, klirens kofeina ne ovisi o funkciji jetre. Metabolizam kofeina u jetri progresivno se razvija u tjednima nakon rođenja i kod starije novorođenčadi, bolest jetre može ukazati na potrebu praćenja razine kofeina u plazmi i zahtijevati prilagodbu doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Kofeincitrat se može primijeniti intravenskom infuzijom i peroralnim putem. Lijek se ne smije primijeniti intramuskularnom, supkutanom, intratekalnom ili intraperitonealnom injekcijom.

Kada se kofeincitrat daje intravenski, primjenjuje se samo kontroliranom intravenskom infuzijom

pomoću infuzijske pumpe za štrcaljku ili drugog infuzijskog sustava s mjernom napravom. Kofeincitrat se može primijeniti bez razrjeđivanja ili razrijeđen sterilnom otopinom za infuziju, kao što je 5 %-tna otopina glukoze (50 mg/ml), 0,9 %-tna otopina natrijevog klorida (9 mg/ml) ili 10 %-tna otopina kalcijevog glukonata (100 mg/ml) neposredno nakon izvlačenja iz ampule (vidjeti dio 6.6).