Liječenje primarne apneje nedonešene novorođenčadi (nedonoščadi).

Liječenje kofeincitratom treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u neonatalnoj intenzivnoj skrbi. Liječenje se smije provoditi samo u jedinici neonatalne intenzivne skrbi u kojoj je dostupna prikladna oprema za nadzor i praćenje bolesnika.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja u prethodno neliječene novorođenčadi je udarna doza od 20 mg kofein- citrata po kilogramu tjelesne težine primijenjena sporom intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta pomoću infuzijske pumpe za štrcaljku ili drugog infuzijskog sustava s mjernom napravom. Nakon razdoblja od 24 sata mogu se primjenjivati doze održavanja od 5 mg po kg tjelesne težine sporom intravenskom infuzijom u trajanju od 10 minuta svaka 24 sata. Drugi je način da se doze održavanja od 5 mg po kg tjelesne težine primjenjuju peroralno, npr. kroz nazogastričnu sondu, svaka 24 sata.

Preporučene udarne doze i doze održavanja kofeincitrata prikazane su u sljedećoj tablici koja objašnjava odnos između ubrizganih volumena i primijenjenih doza izraženih u obliku kofeincitrata. Doza kofeina izražena u obliku baze iznosi polovicu doze izražene u obliku kofeincitrata (10 mg kofeincitrata ekvivalentno je 5 mg kofeina u obliku baze).

* Počinje 24 sata nakon udarne doze.

U nedonoščadi s nedostatnim kliničkim odgovorom na preporučenu udarnu dozu može se nakon 24

sata dati druga udarna doza od najviše 10-20 mg/kg.

U slučaju nedostatnog odgovora može se razmotriti primjena više doze održavanja od 10 mg/kg tjelesne težine, s tim da pritom treba uzeti u obzir nakupljanje kofeina zbog dugog poluvijeka u nedonoščadi i progresivno povećanje sposobnosti metaboliziranja kofeina povezano s gestacijskom dobi (vidjeti dio 5.2). Potrebno je pratiti razine kofeina u plazmi, kada je to klinički indicirano. Ako nedonoščad ne odgovori prikladno na drugu udarnu dozu ili dozu održavanja od 10 mg/kg na dan, možda će biti potrebno ponovno razmotriti dijagnozu apneje u nedonoščadi (vidjeti dio 4.4).

Prilagođavanje doze i praćenje

Možda će biti potrebno povremeno određivati koncentracije kofeina u plazmi tijekom cijelog trajanja

liječenja, u slučaju nepotpunog kliničkog odgovora ili znakova toksičnosti.

Uz to, možda će biti potrebna prilagodba doze sukladno medicinskoj procjeni nakon rutinskog

određivanja koncentracije kofeina u plazmi u rizičnim situacijama kao što su:

• vrlo nezrela nedonoščad (gestacijske dobi < 28 tjedna i/ili tjelesne težine < 1000 g), osobito kada

  prima parenteralnu prehranu

• novorođenčad s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

• novorođenčad s konvulzijskim poremećajima

• novorođenčad s poznatom ili klinički značajnom srčanom bolešću

• novorođenčad koja istodobno prima lijekove za koje je poznato da utječu na metabolizam kofeina (vidjeti dio 4.5)

• novorođenčad čije majke konzumiraju kofein u razdoblju dojenja djeteta. Savjetuje se izmjeriti početne koncentracije kofeina u:

• novorođenčadi čije su majke unijele u organizam velike količine kofeina prije porođaja (vidjeti dio 4.4)

• novorođenčadi koja su prethodno bila liječena teofilinom, koji se metabolizira do kofeina.

Poluvijek kofeina je produljen u nedonoščadi i postoji mogućnost njegova nakupljanja, zbog čega može biti nužno nadzirati nedonoščad koja se liječi dulje vrijeme (vidjeti dio 5.2).

U slučaju terapijskog neuspjeha uzorke krvi za određivanje kofeina treba uzeti neposredno prije

sljedeće doze, a kada se sumnja na toksičnost 2 do 4 sata nakon prethodne doze.

Iako u literaturi nije utvrđen terapijski raspon koncentracije kofeina u plazmi, u ispitivanjima su se razine kofeina povezane s kliničkom koristi kretale u rasponu od 8 do 30 mg/l i obično nije bilo nedoumica u pogledu sigurnosti kod razina nižih od 50 mg/l.

Trajanje liječenja

Optimalno trajanje liječenja nije ustanovljeno. U najnovijem velikom multicentričnom ispitivanju u

nedonoščadi zabilježen je medijan vremena trajanja liječenja od 37 dana.

U kliničkoj praksi, liječenje obično traje sve dok nedonošče ne dosegne gestacijsku dob od 37 tjedana, do koje apneja nedonoščeta obično spontano nestaje. Međutim, ta granica u pojedinim slučajevima može biti i promijenjena sukladno kliničkoj procjeni, ovisno o odgovoru na liječenje, upornom ponavljanju epizoda apneje unatoč liječenju ili drugim kliničkim razlozima. Preporučuje se prekinuti primjenu kofeincitrata kad bolesnik tijekom 5-7 dana nema značajniji napad apneje.

Ako bolesnik ima rekurentnu apneju, može se ponovno započeti s primjenom kofeincitrata u dozi održavanja ili polovicom udarne doze, ovisno o vremenskom razdoblju od prestanka primjene kofein- citrata do ponovne pojave apneje.

Zbog spore eliminacije kofeina u ove populacije bolesnika, nije potrebno postupno smanjivati dozu da bi se prekinulo liječenje.

Budući da postoji rizik od ponavljanja apneja nakon prestanka liječenja kofeincitratom, bolesnike

treba nastaviti pratiti još približno tjedan dana.

Oštećenje jetre i bubrega

Iskustvo s primjenom u bolesnika s oštećenjem bubrega i jetre je ograničeno. U ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, učestalost nuspojava u malog broja vrlo nezrele nedonoščadi s oštećenjem bubrega/jetre činila se višom nego u nedonoščadi bez oštećenja organa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

U slučaju kada je prisutno oštećenje funkcije bubrega postoji povećana mogućnost njegova nakupljanja. Dnevna doza održavanja kofeincitrata treba biti smanjena, a u određivanju veličine doze potrebno se voditi mjerenjima kofeina u plazmi.

U vrlo nezrele nedonoščadi, klirens kofeina ne ovisi o funkciji jetre. Metabolizam kofeina u jetri progresivno se razvija u tjednima nakon rođenja i kod starije novorođenčadi, bolest jetre može ukazati na potrebu praćenja razine kofeina u plazmi i zahtijevati prilagodbu doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Kofeincitrat se može primijeniti intravenskom infuzijom i peroralnim putem. Lijek se ne smije primijeniti intramuskularnom, supkutanom, intratekalnom ili intraperitonealnom injekcijom.

Kada se kofeincitrat daje intravenski, primjenjuje se samo kontroliranom intravenskom infuzijom

pomoću infuzijske pumpe za štrcaljku ili drugog infuzijskog sustava s mjernom napravom. Kofeincitrat se može primijeniti bez razrjeđivanja ili razrijeđen sterilnom otopinom za infuziju, kao što je 5 %-tna otopina glukoze (50 mg/ml), 0,9 %-tna otopina natrijevog klorida (9 mg/ml) ili 10 %-tna otopina kalcijevog glukonata (100 mg/ml) neposredno nakon izvlačenja iz ampule (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Apneja

Dijagnoza apneje nedonoščeta postavlja se isključivanjem drugih uzroka. Prije početka liječenja kofeincitratom potrebno je isključiti druge uzroke apneje (npr., poremećaji središnjeg živčanog sustava, primarna bolest pluća, anemija, sepsa, metabolički poremećaji, kardiovaskularne abnormalnosti ili opstruktivna apneja) ili ih pravilno liječiti. Izostanak odgovora na liječenje kofeinom (ako je potrebno, potvrđuje se mjerenjem razine u plazmi) može biti pokazatelj drugog uzroka apneje.

Konzumacija kofeina

U novorođenčadi majki koje su konzumirale velike količine kofeina prije porođaja treba izmjeriti početne koncentracije kofeina u plazmi prije početka liječenja kofeincitratom, zato što kofein lako prolazi kroz posteljicu i ulazi u fetalni krvotok (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Majke koje doje svoju novorođenčad liječenu kofeincitratom ne smiju konzumirati hranu i pića koja sadrže kofein ili lijekove koji sadrže kofein (vidjeti dio 4.6), jer se kofein izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.2).

Teofilin

U novorođenčadi prethodno liječene teofilinom, prije početka liječenja kofeincitratom treba izmjeriti

početne koncentracije kofeina u plazmi zato što se teofilin u nedonoščadi metabolizira u kofein. Konvulzije

Kofein je stimulans središnjeg živčanog sustava pa su zabilježeni napadaji u slučajevima predoziranja kofeinom. Nužan je krajnji oprez ako se kofeincitrat primjenjuje u novorođenčadi s konvulzijskim poremećajima.

Kardiovaskularne reakcije

U objavljenim ispitivanjima pokazano je da kofein povećava frekvenciju srca, minutni volumen lijevog ventrikula i udarni volumen. Stoga se kofeincitrat mora primjenjivati s oprezom u novorođenčadi s poznatom kardiovaskularnom bolešću. Postoje dokazi da kofein uzrokuje tahiaritmije u osjetljivih pojedinaca. U novorođenčadi je to obično jednostavna sinusna tahikardija. Ako su prije rođenja djeteta prisutni neobični poremećaji ritma na kardiotokografiji (CTG-u), kofeincitrat treba primijeniti s oprezom.

Oštećenje bubrega i jetre

Kofeincitrat treba primjenjivati s oprezom u nedonoščadi s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre. U ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, učestalost nuspojava u malog broja vrlo nezrele nedonoščadi s oštećenjem bubrega/jetre činila se višom nego u nedonoščadi bez oštećenja organa (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2). Doze treba prilagoditi sukladno praćenju koncentracije kofeina u plazmi kako bi se izbjegla toksičnost u ove populacije.

Nekrotizirajući enterokolitis

Nekrotizirajući enterokolitis česti je uzrok pobola i smrtnosti u nedonoščadi. Zabilježeni su slučajevi moguće povezanosti primjene metilksantina s razvojem nekrotizirajućeg enterokolitisa. Međutim, uzročno-posljedična veza između primjene kofeina ili drugih metilksantina i nekrotizirajućeg enterokolitisa nije ustanovljena. Što se tiče sve nedonoščadi, onu liječenu kofeincitratom treba pažljivo nadzirati zbog mogućeg razvoja nekrotizirajućeg enterokolitisa (vidjeti dio 4.8).

Kofeincitrat treba primjenjivati s oprezom u novorođenčadi koja boluje od gastroezofagealnog

refluksa, jer liječenje može pogoršati ovu bolest.

Kofeincitrat uzrokuje opće pojačanje metabolizma, koje može rezultirati većim energetskim i

nutritivnim potrebama tijekom terapije.

Možda će biti potrebno korigirati poremećaj tekućine i elektrolita zbog diureze i gubitka elektrolita

izazvanih kofeincitratom.

U nedonoščadi dolazi do interkonverzije kofeina i teofilina. Ove djelatne tvari ne smiju se istodobno primjenjivati.

Citokrom P450 1A2 (CYP1A2) glavni je enzim uključen u metabolizam kofeina u ljudi. Stoga kofein može ulaziti u interakcije s djelatnim tvarima koje su supstrati CYP1A2, inhibiraju CYP1A2 ili induciraju CYP1A2. Međutim, metabolizam kofeina u nedonoščadi je ograničen zbog nezrelosti enzimskog sustava jetre.

Iako je premalo podataka o interakcijama kofeina s drugim djelatnim tvarima u nedonoščadi, kod istodobne primjene djelatnih tvari za koje je zabilježeno da smanjuju uklanjanje kofeina u odraslih (npr. cimetidin i ketokonazol) mogu biti potrebne niže doze kofeincitrata, a više doze kofeincitrata mogu biti potrebne nakon istodobne primjene djelatnih tvari koje povećavaju uklanjanje kofeina (npr. fenobarbital i fenitoin). U slučajevima kada se sumnja na mogućnost interakcije potrebno je mjeriti koncentracije kofeina u plazmi.

Kako je pretjerano umnožavanje bakterija u crijevu povezano s razvojem nekrotizirajućeg enterokolitisa, istodobna primjena kofeincitrata s lijekovima koji potiskuju lučenje želučane kiseline (antihistaminski blokatori H² receptora ili inhibitori protonske pumpe) može, teoretski, povisiti rizik od nekrotizirajućeg enterokolitisa (vidjeti dio 4.4 i 4.8).

Istodobna primjena kofeina i doksaprama može pojačati njihov stimulacijski učinak na kardiorespiratorni i središnji živčani sustav. Ako je indicirana istovremena primjena, srčani ritam i krvni tlak moraju se pažljivo nadzirati.

Trudnoća

U ispitivanjima na životinjama, kofein je u visokim dozama pokazao embriotoksične i teratogene učinke. S obzirom na kratkotrajnu primjenu u populacije nedonoščadi, ti učinci nisu važni (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Kofein se izlučuje u majčino mlijeko, dobro prolazi posteljicu i ulazi u fetalni krvotok (vidjeti dio 5.2). Majke koje doje novorođenčad liječenu kofeincitratom ne smiju konzumirati hranu, pića i lijekove koji sadrže kofein.

U novorođenčadi majki koje su uzimale velike količine kofeina prije porođaja potrebno je izmjeriti

koncentracije kofeina u plazmi prije početka liječenja kofeincitratom (vidjeti dio 4.4). Plodnost

Učinci na reproduktivnost uočeni kod životinja nisu relevantni za njegovu indikaciju u nedonoščadi

(vidjeti dio 5.3).

Nije značajno.

Sažetak profila sigurnosti

Vjerojatne nuspojave kofeincitrata mogu se predvidjeti na temelju poznavanja farmakologije i toksikologije kofeina i drugih metilksantina. Opisani učinci uključuju stimulaciju središnjeg živčanog sustava (SŽS) kao što su konvulzije, razdražljivost, nemir i nervoza, učinke na srce poput tahikardije, aritmije, hipertenzije i povećanog udarnog volumena, poremećaje metabolizma i prehrane kao što je hiperglikemija. Ovi učinci ovisni su o dozi i zbog njih može biti potrebno mjeriti razine kofeina u plazmi i sniziti dozu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave opisane u kratkotrajno i dugotrajno objavljenoj literaturi te dobivene iz ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet koje mogu biti povezane s kofeincitratom navedene su niže prema klasifikaciji organskih sustava i standardnim izrazima (MedDRA).

Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih nuspojava

Nekrotizirajući enterokolitis česti je uzrok pobola i smrtnosti u nedonoščadi. Zabilježena je moguća povezanost između primjene metilksantina i razvoja nekrotizirajućeg enterokolitisa. Međutim, uzročno-posljedična veza između primjene kofeina i drugih metilksantina i nekrotizirajućeg enterokolitisa nije ustanovljena.

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju kofeincitrata u 85-ero nedonoščadi (vidjeti dio 5.1), nekrotizirajući enterokolitis bio je dijagnosticiran u slijepoj fazi ispitivanja u dvoje nedonoščadi liječene djelatnom tvari i jednog nedonoščeta koje je primalo placebo te u troje nedonoščadi koje je primalo kofein tijekom otvorene faze ispitivanja. Troje nedonoščadi koje je razvilo nekrotizirajući enterokolitis tijekom ispitivanja je umrlo. Veliko multicentrično ispitivanje (n=2006) koje je istraživalo dugotrajni ishod u nedonoščadi liječene kofeincitratom (vidjeti dio 5.1) nije pokazalo povećanu učestalost nekrotizirajućeg enterokolitisa u skupini koja je primala kofein u usporedbi s placebom. Što se tiče sve nedonoščadi, onu liječenu kofeincitratom potrebno je pažljivo nadzirati zbog mogućnosti razvoja nekrotizirajućeg enterokolitisa (vidjeti dio 4.4).

Primijećeni su oštećenje mozga, konvulzije i gluhoća, ali bili su češći u placebo skupini. Kofein može potisnuti sintezu eritropoetina i tako smanjiti koncentraciju hemoglobina kod dugotrajnijeg liječenja.

Prolazno sniženje tiroksina (T4) zabilježeno je u nedonoščadi na početku terapije, ali nije se zadržalo

kod dugotrajnije terapije.

Dostupni dokazi ne pokazuju da postoje ikakve dugotrajne nuspojave terapije kofeinom u nedonoščadi u pogledu ishoda neurološkog razvoja, izostanka napredovanja ili učinaka na kardiovaskularni, probavni ili endokrini sustav. Čini se da kofein ne pogoršava cerebralnu hipoksiju niti pogoršava ikakvo posljedično oštećenje, iako se ta mogućnost ne može isključiti.

Druge posebne populacije

U ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet kod 506 nedonoščadi liječene kofeincitratom, podatci o sigurnosti primjene prikupljeni su u 31 vrlo nezrelog nedonoščeta s oštećenjem bubrega/jetre. Činilo se da su nuspojave češće u ove podskupine s oštećenjem organa nego u druge promatrane nedonoščadi bez oštećenja organa. Najčešće su bili prijavljeni srčani poremećaji (tahikardija, uključujući jedan slučaj aritmije).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Raspon objavljenih razina kofeina u plazmi nakon predoziranja bio je približno 50 mg/l do 350 mg/l. Simptomi

Znakovi i simptomi zabilježeni u literaturi nakon predoziranja kofeinom u nedonoščadi uključuju hiperglikemiju, hipokalemiju, fini tremor ruku i nogu, nemir, hipertoniju, opistotonus, toničko- kloničke kretnje, napadaje, tahipneju, tahikardiju, povraćanje, nadraženost želuca, gastrointestinalno krvarenje, pireksiju, nervozu, povišenu ureju u krvi i povećan broj bijelih krvnih stanica, nevoljne pokrete čeljusti i usnica. Zabilježen je jedan slučaj predoziranja kofeinom kompliciran razvojem intraventrikularnog krvarenja i dugotrajnih neuroloških posljedica. Nije zabilježen niti jedan smrtni slučaj povezan s predoziranjem kofeinom u nedonoščadi.

Zbrinjavanje

Predoziranje kofeinom prvenstveno se liječi simptomatski i potpornim mjerama. Potrebno je pratiti koncentracije kalija i glukoze u plazmi i korigirati hipokalemiju i hiperglikemiju. Pokazalo se da se koncentracije kofeina u plazmi smanjuju nakon zamjenske transfuzije. Konvulzije se mogu liječiti intravenskom primjenom antikonvulziva (diazepama ili barbiturata kao što je pentobarbital natrij ili fenobarbital).