Irumed 2,5 mg tablete

Lizinopril se primjenjuje u liječenju hipertenzije.

Zatajivanje srca

Lizinopril se primjenjuje u liječenju simptomatskog zatajivanja srca.

Akutni infarkt miokarda

Lizinopril se primjenjuje za kratkotrajno liječenje (kroz 6 tjedana) hemodinamski stabilnih bolesnika unutar 24 sata od akutnog infarkta miokarda.

Renalne komplikacije šećerne bolesti

Lizinopril se primjenjuje u liječenju bubrežnih komplikacija u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i početnom nefropatijom (vidjeti dio 5.1.).

Doziranje

Doziranje je individualno i treba ga prilagoditi svakom pojedinom bolesniku, ovisno o vrijednostima krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4.).

Lizinopril se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima (vidjeti dijelove 4.3., 4.4., 4.5. i 5.1.).

Početna doza

U bolesnika s hipertenzijom preporučuje se liječenje započeti dozom od 10 mg na dan.

U bolesnika sa snažnijom aktivacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron (posebice onih s renovaskularnom hipertenzijom, deplecijom soli i/ili volumena krvi, dekompenzacijom srca ili teškom hipertenzijom) može nakon primjene početne doze doći do značajnog pada krvnog tlaka. U tih je bolesnika preporučena početna doza lizinoprila 2,5 mg/dan do 5 mg/dan, a terapiju treba započeti pod pažljivim nadzorom liječnika.

Liječenje treba započeti manjom dozom i u bolesnika sa zatajivanjem bubrega (vidjeti Tablicu 1).

Doza održavanja

Uobičajena učinkovita doza održavanja je 20 mg, primijenjena kao jednokratna dnevna doza. U nekih je bolesnika za postizanje optimalnih vrijednosti krvnog tlaka potrebno 2 do 4 tjedna terapije. Ukoliko nije postignut zadovoljavajući terapijski učinak, dozu treba postupno povećavati. Maksimalna doza lizinoprila koja se primjenjivala tijekom dugotrajnih kontroliranih kliničkih ispitivanja iznosila je 80 mg na dan.

Bolesnici koji uzimaju diuretike

Na početku liječenja lizinoprilom može doći do pojave simptomatske hipotenzije. To je češće u bolesnika koji uzimaju diuretike. Stoga treba biti oprezan, s obzirom na to da ti bolesnici mogu imati smanjeni volumen tekućine i/ili razinu soli. Po mogućnosti, primjenu diuretika treba prekinuti 2 do 3 dana prije početka liječenja lizinoprilom. U hipertenzivnih bolesnika u kojih primjenu diuretika nije moguće prekinuti, liječenje lizinoprilom treba započeti dozom od 5 mg na dan. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i razinu kalija. Daljnje doziranje treba prilagoditi vrijednostima krvnog tlaka. U slučaju potrebe može se ponovo započeti s primjenom diuretika (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Bolesnici s poremećenom funkcijom bubrega

Doziranje u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega treba prilagoditi na temelju vrijednosti klirensa kreatinina kao što je prikazano u Tablici 1:

Tablica 1. Doziranje u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega

* Doziranje i/ili učestalost primjene treba prilagoditi u skladu s vrijednostima krvnog tlaka.

Doza se može povećavati sve dok se ne uspostavi kontrola krvnog tlaka ili do najviše 40 mg na dan.

Pedijatrijski bolesnici u dobi 6-16 godina koji boluju od hipertenzije

Preporučena početna doza je 2,5 mg jednom dnevno u bolesnika tjelesne mase od 20 kg do manje od 50 kg ili 5 mg jednom dnevno u bolesnika tjelesne mase ≥ 50 kg. Doza se mora individualno prilagoditi

do najveće doze od 20 mg dnevno u bolesnika mase od 20 kg do manje od 50 kg ili 40 mg u bolesnika mase ≥ 50 kg. Doze veće od 0,61 mg/kg (odnosno iznad 40 mg) nisu bile ispitivane u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1.).

U djece sa smanjenom funkcijom bubrega treba razmotriti primjenu manje početne doze ili povećati razmak između doza.

U bolesnika sa simptomatskim zatajivanjem srca lizinopril se treba primjenjivati zajedno s diureticima te ukoliko je potrebno, s digitalisom ili beta-blokatorima.

Uobičajena početna doza, koja se mora primijeniti pod liječničkim nadzorom kako bi se odredio početni učinak na krvni tlak, iznosi 2,5 mg jednom na dan.

Kasnije se doza može povećavati na sljedeći način:

• za najviše 10 mg odjednom

• u intervalima koji ne smiju biti kraći od 2 tjedna

• do najveće doze koju bolesnik podnosi, odnosno do maksimalno 35 mg na dan. Prilagođavanje doze treba temeljiti na kliničkom odgovoru svakog pojedinog bolesnika.

  U bolesnika kod kojih postoji visoki rizik od simptomatske hipotenzije, tj. u onih kod kojih postoji gubitak soli s ili bez hiponatrijemije, odnosno u onih koji su uzimali velike doze diuretika, spomenuta stanja treba korigirati, ako je moguće prije početka liječenja lizinoprilom. Potrebno je kontrolirati funkciju bubrega te vrijednosti kalija u serumu (vidjeti dio 4.4.).

  Akutni infarkt miokarda

  Bolesnici moraju uzimati uobičajenu standardnu terapiju koja se sastoji od trombolitika, acetilsalicilatne kiseline i beta-blokatora. Gliceriltrinitrat u intravenskom ili transdermalnom obliku može se primjenjivati istodobno s lizinoprilom.

  Početna doza (prva 3 dana nakon infarkta miokarda)

  Liječenje lizinoprilom može započeti unutar 24 sata od početka simptoma. Lizinopril se ne smije primijeniti ukoliko je sistolički krvni tlak niži od 100 mmHg. Prva doza lizinoprila iznosi 5 mg oralno, zatim 5 mg nakon 24 sata, 10 mg nakon 48 sati i nakon toga 10 mg jedanput na dan.

  Na početku liječenja ili tijekom prva tri dana nakon infarkta, bolesnicima s niskim sistoličkim krvnim tlakom (120 mmHg ili niži) treba dati manju dozu lizinoprila – 2,5 mg (vidjeti dio 4.4.).

  U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min), početnu dozu lizinoprila treba uskladiti s vrijednostima klirensa kreatinina (vidjeti Tablicu 1).

  Doza održavanja

  Uobičajena doza održavanja je 10 mg lizinoprila jedanput na dan. Ukoliko dođe do hipotenzije (sistolički tlak manji ili jednak 100 mmHg), može se primijeniti dnevna doza od 5 mg koja se može, ako je potrebno, privremeno smanjiti na 2,5 mg. U slučaju duljeg trajanja hipotenzije (sistolički tlak niži od 90 mmHg dulje od 1 sata), liječenje lizinoprilom treba prekinuti.

  U bolesnika s akutnim infarktom miokarda lijek treba primjenjivati tijekom 6 tjedana, a zatim treba načiniti ponovnu evaluaciju stanja bolesnika.

  Bolesnici u kojih se razviju simptomi zatajivanja srca trebaju nastaviti s primjenom lizinoprila (vidjeti dio 4.2.).

  Renalne komplikacije šećerne bolesti

  U hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i početnom nefropatijom uobičajena doza lizinoprila iznosi 10 mg jedanput na dan. Doza se može, prema potrebi, povećati na 20 mg jedanput na dan, kako bi se postigle vrijednosti dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju ispod 90 mmHg.

  U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min), početnu dozu lizinoprila treba uskladiti s vrijednostima klirensa kreatinina (vidjeti Tablicu 1).

  Pedijatrijska populacija

  U djece mlađe od 6 godina koja boluju od hipertenzije postoje ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti primjene lizinoprila, dok o primjeni u drugim indikacijama nema podataka (vidjeti dio 5.1.).

  Primjena lizinoprila se ne preporučuje u djece mlađe od 6 godina ili u djece s teškim oštećenjem bubrega (GFR< 30 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dio 5.2.).

  Stariji bolesnici

  Tijekom kliničkih ispitivanja nije bilo promjena učinkovitosti i sigurnosti primjene lijeka u odnosu na dob bolesnika. Ipak, ako je uznapredovala dob povezana sa smanjenom funkcijom bubrega, treba primijeniti smjernice iz Tablice 1, kako bi se odredila početna doza lizinoprila. Nakon toga dozu treba uskladiti s vrijednostima krvnog tlaka.

  Bolesnici s transplantiranim bubregom

  Nema dovoljno iskustava s primjenom lizinoprila u bolesnika s transplantiranim bubregom, stoga se njegova primjena u tih bolesnika ne preporučuje.

  Način primjene

  Lijek se primjenjuje kroz usta.

  Lizinopril treba primjenjivati jedanput na dan, otprilike u isto vrijeme.

  Hrana nema utjecaj na apsorpciju lizinoprila pa se lizinopril može uzimati neovisno o obroku.

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ili neki drugi lijek iz skupine ACE-inhibitora

• angioedem u anamnezi povezan s ranijim uzimanjem nekog od ACE-inhibitora

• hereditarni ili idiopatski angioedem

• drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.)

• istodobna primjena lizinoprila s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.)

• istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje lizinoprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.5).

U slučajevima nekomplicirane hipertenzije, simptomatska hipotenzija se rijetko viđa. U hipertenzivnih bolesnika koji primjenjuju lizinopril, do hipotenzije češće dolazi kada postoji gubitak volumena izazvan terapijom diureticima, smanjenjem soli u prehrani, dijalizom, proljevom ili povraćanjem, odnosno u teškim oblicima hipertenzije ovisne o reninu (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.). U bolesnika sa zatajivanjem srca, sa ili bez pridruženog zatajenja bubrega, zabilježeni su slučajevi simptomatske hipotenzije. Ona je bila češća u bolesnika s težim oblikom zatajivanja srca, a kao odraz primjene velikih doza diuretika Henleove petlje, hiponatrijemije ili smanjene funkcije bubrega. U takvih bolesnika liječenje treba započeti pod liječničkim nadzorom, a bolesnika treba pažljivo pratiti prilikom svakog prilagođavanja doze.

Slična pravila vrijede i za bolesnike s ishemičkom bolešću srca ili cerebrovaskularnom bolešću u kojih pretjerani pad krvnog tlaka može dovesti do srčanog infarkta ili cerebrovaskularnog inzulta.

U slučaju hipotenzije bolesnika treba poleći, te ako je potrebno, primijeniti intravensku infuziju fiziološke otopine. Prolazna hipotenzivna reakcija nije kontraindikacija za sljedeću dozu lijeka, koja se može primijeniti uobičajeno, bez poteškoća, jednom kad je krvni tlak uspostavljen povećanjem volumena.

U nekih bolesnika sa zatajivanjem srca koji imaju normalan ili nizak krvni tlak, može doći do dodatnog sniženja krvnog tlaka pri primjeni lizinoprila. Ovaj je učinak prihvatljiv i obično nije razlog za prekid liječenja. U slučaju kad hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjiti dozu lijeka ili prekinuti liječenje lizinoprilom.

U bolesnika s akutnim infarktom miokarda liječenje lizinoprilom ne smije se započeti ako postoji rizik od daljnjih ozbiljnih hemodinamskih poremećaja nakon terapije vazodilatatorima. Tu se radi o bolesnicima sa sistoličkim krvnim tlakom od 100 mmHg ili nižim, odnosno bolesnicima u kardiogenom šoku. Tijekom prva tri dana nakon infarkta dozu lijeka treba smanjiti, ukoliko je sistolički krvni tlak 120 mmHg ili niži. Dozu održavanja treba smanjiti na 5 mg ili privremeno na 2,5 mg, ako je sistolički krvni tlak 100 mmHg ili niži. U slučaju kad hipotenzija potraje (sistolički krvni tlak niži od 90 mmHg dulje od 1 sata), primjenu lizinoprila treba prekinuti.

Kao i ostale ACE-inhibitore, lizinopril treba primjenjivati s oprezom u bolesnika sa stenozom mitralne valvule te opstrukcijom istisnog dijela lijeve klijetke, kao što je slučaj kod aortalne stenoze ili hipertrofičke kardiomiopatije.

U bolesnika sa zatajivanjem bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min), početnu dozu lizinoprila treba uskladiti s vrijednostima klirensa kreatinina (vidjeti Tablicu 1, u dijelu 4.2.), a kasnije s vrijednostima krvnog tlaka. Praćenje razine kalija i kreatinina u serumu je dio uobičajenog postupka kod tih bolesnika.

U bolesnika sa zatajivanjem srca pojava hipotenzije nakon početka liječenja ACE-inhibitorima može dovesti do daljnjeg oštećenja funkcije bubrega. U takvim je slučajevima opisano i akutno zatajivanje bubrega, obično reverzibilno.

U nekih bolesnika s obostranom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije solitarnog bubrega koji su bili liječeni inhibitorom enzima pretvorbe angiotenzina, uočen je porast ureje i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prestanka liječenja. Ovo je posebno često u bolesnika sa zatajivanjem bubrega. Ukoliko istodobno postoji i renovaskularna hipertenzija, postoji povećani rizik od teške hipotenzije i zatajivanja bubrega. U tih je bolesnika potrebno liječenje započeti pod liječničkim nadzorom, niskim dozama lizinoprila te pažljivo prilagođavati dozu. Budući da istodobna primjena diuretika može doprinijeti razvoju gore navedenog stanja, terapiju diureticima treba prekinuti te pažljivo kontrolirati funkciju bubrega tijekom prvih tjedana primjene lizinoprila.

U nekih je bolesnika s hipertenzijom bez prethodne očite bolesti krvnih žila bubrega opažen porast ureje i kreatinina u serumu, uglavnom blag i prolazan, naročito kada je lizinopril primjenjivan istodobno s diureticima. Do toga češće dolazi u bolesnika s već postojećim poremećajem funkcije bubrega. Može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid primjene diuretika i/ili lizinoprila.

U bolesnika s akutnim infarktom miokarda liječenje lizinoprilom ne smije se započeti u slučaju kada se radi o bolesnicima s očitom disfunkcijom bubrega, definiranom kao koncentracija kreatinina u serumu koja prelazi 177 µmol/l i/ili proteinurijom koja premašuje vrijednost od 500 mg/24 sata. Ako tijekom liječenja lizinoprilom dođe do zatajivanja bubrega (vrijednost kreatinina u serumu premašuje 265 µmol/l ili je podvostručena u odnosu na vrijednost prije početka liječenja), liječnik treba razmotriti mogućnost prekida liječenja lizinoprilom.

Angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana uočen je rijetko u bolesnika koji su liječeni inhibitorom enzima pretvorbe angiotenzina, uključujući lizinopril. Do toga može doći

tijekom bilo kojeg razdoblja liječenja. U tom slučaju liječenje lizinoprilom treba odmah prekinuti i odgovarajuće pratiti bolesnika do potpunog povlačenja simptoma. Čak i u slučajevima u kojima je otok ograničen samo na lice i usne, bez respiratornih poremećaja, bolesnik se mora pažljivo nadzirati do povlačenja simptoma budući da primjena antihistaminika i kortikosteroida može biti nedovoljna.

Zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi smrtnog ishoda kod angioneurotskog edema udruženog s edemom grkljana ili edemom jezika. U bolesnika u kojih su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan može doći do opstrukcije dišnih puteva, posebice u onih koji su ranije imali neki kirurški zahvat u području dišnih puteva. Takvi slučajevi zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć koja uključuje primjenu adrenalina i/ili mjere za osiguranje prohodnosti dišnih puteva. Ti bolesnici moraju biti pod stalnim liječničkim nadzorom sve dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma.

Opaženo je kako se angioedem povezan s primjenom ACE-inhibitora javlja češće u bolesnika crne rase u odnosu na bolesnike drugih rasa.

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze lizinoprila. Liječenje lizinoprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Bolesnici koji u anamnezi navode podatak o angioedemu koji nije u svezi s prethodnim liječenjem ACE- inhibitorima, mogu imati povećani rizik od razvoja angioedema za vrijeme trajanja liječenja ACE- inhibitorom (vidjeti dio 4.3.).

Reakcija slična anafilaktičkoj uočena je u bolesnika koji su bili na hemodijalizi membranom visokog protoka (npr. AN 69) i istodobno uzimali ACE-inhibitor. U takvih bolesnika treba razmotriti primjenu druge vrste dijalizatorne membrane ili druge vrste antihipertenziva.

Zabilježeni su rijetki slučajevi po život opasnih anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su dobivali ACE-inhibitor za vrijeme LDL afereze s dekstran sulfatom. Spomenute reakcije mogu se izbjeći privremenim prestankom primjene ACE-inhibitora prije svake afereze.

Bolesnici koji uzimaju ACE-inhibitore tijekom desenzibilizacije na himenopteru mogu, iako rijetko, razviti po život opasnu reakciju sličnu anafilaktičkoj. To se može izbjeći privremenim prekidom liječenja ACE-inhibitorom prije svake desenzibilizacije.

U vrlo rijetkim slučajevima primjena ACE-inhibitora bila je povezana sa sindromom koji je započeo pojavom kolestatske žutice te zatim progresijom do fulminantne nekroze jetre i (ponekad) smrtnog ishoda. Mehanizam nastanka spomenutog sindroma nije objašnjen. Bolesnici koji primjenjuju lizinopril u kojih se razvije žutica ili se javi značajan porast vrijednosti jetrenih enzima moraju prestati uzimati lizinopril te biti pod odgovarajućim liječničkim nadzorom.

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija opisane su u bolesnika koji su dobivali ACE- inhibitor. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega bez drugih komplikacija, neutropenija se javlja rijetko. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne nakon prekida primjene lijeka. Lizinopril se mora s posebnim oprezom primjenjivati u bolesnika s kolagenom bolešću krvnih žila, u onih koji dobivaju imunosupresivnu terapiju, odnosno koji su na terapiji alopurinolom ili prokainamidom te u bolesnika koji imaju kombinaciju spomenutih čimbenika rizika, posebice ukoliko je funkcija bubrega otprije poremećena. Neki od spomenutih bolesnika razvili su teške infekcije, koje u nekoliko slučajeva nisu reagirale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril primjenjuje u tih bolesnika, preporučuje se povremeno praćenje broja leukocita, a bolesnike se mora upozoriti da liječnika obavijeste o svakom znaku moguće infekcije.

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ACE-inhibitori uzrokuju veću učestalost angioedema u bolesnika crne rase u odnosu na pripadnike drugih rasa.

Kao i ostali ACE-inhibitori, lizinopril može imati manju učinkovitost u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase, možda zbog veće prevalencije hipertenzije povezane s niskom razinom renina u bolesnika crne rase.

Pri primjeni ACE-inhibitora može se pojaviti karakteristični kašalj koji je neproduktivan, trajan i nestaje nakon prekida terapije. Pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja treba uzeti u obzir i mogućnost da je on posljedica primjene ACE-inhibitora.

U bolesnika koji se moraju podvrgnuti većem kirurškom zahvatu ili tijekom anestezije preparatima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može sekundarno blokirati stvaranje angiotenzina II uslijed kompenzacijskog oslobađanja renina.

Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je posljedica tog mehanizma, može se popraviti povećanjem volumena krvi.

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika koji uzimaju oralne antidijabetike ili inzulin, tijekom prvih mjeseci primjene ACE-inhibitora mora se provoditi pažljiva kontrola glikemije (vidjeti dio 4.5.).

Ne preporučuje se istodobna primjena lizinoprila i litija (vidjeti dio 4.5.).

Ne smije se započeti s primjenom lizinoprila tijekom trudnoće. Osim ukoliko je za zdravlje bolesnica presudan nastavak liječenja ACE-inhibitorom, pri planiranju trudnoće trebalo bi terapiju zamijetiti s nekim drugim antihipertenzivom koji ima potvrđen profil neškodljivosti tijekom primjene u trudnoći. Kad se ustanovi trudnoća, liječenje ACE-inhibitorima treba odmah prekinuti te prema mogućnosti uvesti alternativnu terapiju (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena tih lijekova može pojačati hipotenzivni učinak lizinoprila. Istodobna primjena gliceriltrinitrata kao i drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može još više sniziti krvni tlak.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

U slučaju kada se bolesnicima koji uzimaju lizinopril doda u terapiju diuretik, antihipertenzivni učinak je obično aditivan.

U bolesnika koji već uzimaju diuretike, a posebno u onih koji su ih nedavno počeli uzimati, može ponekad doći do pretjeranog pada krvnog tlaka kada se u terapiju doda lizinopril.

Kako bi se mogućnost pojave simptomatske hipotenzije pri primjeni lizinoprila svela na minimum, preporučuje se prekid liječenja diureticima prije početka primjene lizinoprila (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih lizinoprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se lizinopril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija lizinoprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Tijekom istodobne primjene litija i ACE-inhibitora zabilježeni su slučajevi prolaznog povećanja koncentracije litija u serumu i posljedične toksičnosti. Istodobna primjena tijazidskih diuretika može povećati rizik toksičnosti litija te tako još više pojačati njegovu toksičnost izazvanu istodobnom primjenom ACE-inhibitora. Istodobna primjena lizinoprila i litija se ne preporučuje, međutim, ukoliko je ona neophodna, potrebna je pažljiva kontrola razine litija u serumu (vidjeti dio 4.4.).

Kada se ACE-inhibitori primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilatna kiselina primijenjena u dozama za protuupalno liječenje, COX-2 inhibitori i neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi) može doći do smanjenja antihipertenzivnog učinka. Istodobna primjena ACE-inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova može uzrokovati pogoršanje funkcije bubrega, uključujući i moguće zatajenje bubrega te povećanje razine kalija u serumu, posebno u bolesnika s već poremećenom funkcijom bubrega. Spomenuti učinci su obično reverzibilni. Stoga te lijekove treba istodobno primijeniti uz oprez, posebno u starijih osoba. Bolesnika treba dovoljno hidrirati, a posebnu pažnju treba posvetiti praćenju funkcije bubrega na početku njihove istodobne primjene te povremeno nakon toga.

Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije, uključujući crvenilo lica, mučninu, omaglicu i hipotenziju, koji mogu biti vrlo teški) nakon injekcije zlata (npr. natrijev aurotiomalat) češće su zabilježene u bolesnika koji uzimaju ACE-inhibitore.

Istodobna primjena nekih anestetika, tricikličkih antidepresiva ili antipsihotika s ACE-inhibitorima može imati za posljedicu još veće sniženje vrijednosti krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4.).

Simpatomimetici mogu umanjiti hipertenzivni učinak ACE-inhibitora.

H A L M E D

Epidemiološke studije su pokazale da istodobna primjena ACE-inhibitora i antidijabetika (inzulina ili oralnih hipoglikemika) može dovesti do jačeg sniženja vrijednosti glukoze u krvi te na taj način povećati rizik od hipoglikemije. Veća vjerojatnost za pojavu spomenutog učinka je tijekom prvih tjedana istodobne primjene te u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega.

Istodobna primjena tkivnog aktivatora plazminogena može povećati rizik za razvoj angioedema.

Lizinopril se može primjenjivati istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom (u dozama za kardiološke indikacije), tromboliticima, beta-blokatorima i/ili nitratima.

Trudnoća

Ne preporučuje se primjena ACE-inhibitora tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Kontraindicirana je primjena ACE-inhibitora tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Iako nema konačnih epidemioloških podataka vezanih uz rizik za teratogenost nakon izloženosti ACE- inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće, ne može se isključiti malen porast rizika. Tijekom trudnoće ne smije se započeti s primjenom lizinoprila. Osim ukoliko je za zdravlje bolesnica presudan nastavak liječenja ACE-inhibitorom, pri planiranju trudnoće trebalo bi terapiju zamijeniti s nekim drugim antihipertenzivom koji ima potvrđen profil neškodljivosti tijekom primjene u trudnoći. Kad se ustanovi trudnoća, liječenje ACE-inhibitorima treba odmah prekinuti te prema mogućnosti uvesti alternativnu terapiju.

Poznato je da dugotrajna izloženost lizinoprilu tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće uzrokuje fetotoksičnost u ljudi (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporavanje osifikacije lubanje) te neonatalnu toksičnost (zatajivanje bubrega, hipotenziju, hiperkalemiju (vidjeti dio 5.3.).

Ukoliko dođe do ekspozicije lizinoprilu od drugog tromjesečja trudnoće, potrebno je ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i osifikacije lubanje u fetusa.

Djecu čije su majke uzimale lizinopril treba pažljivo motriti zbog mogućnosti razvoja hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Dojenje

Budući da nema odgovarajućih podataka o primjeni lizinoprila tijekom dojenja, lizinopril se ne preporučuje, a prednost se daje alternativnoj terapiji s bolje potvrđenim profilom neškodljivosti tijekom dojenja, osobito pri dojenju novorođenčadi i nedonoščadi.

Ponekad se pri primjeni lizinoprila mogu javiti omaglica i umor, stoga bolesnici koji upravljaju vozilima ili strojevima o tome trebaju voditi računa.

Tijekom primjene lizinoprila i drugih ACE-inhibitora opažene su i prijavljene sljedeće nuspojave, uz sljedeću učestalost:

• vrlo često (≥1/10)

  - često (≥1/100 i <1/10)

  - manje često (≥1/1000 i <1/100)

  - rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

• vrlo rijetko (<1/10 000)

• nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

  Poremećaji krvi i limfnog sustava

• rijetko: smanjenje vrijednosti hemoglobina i hematokrita

• vrlo rijetko: depresija koštane srži, anemija, trombocitopenija, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza (vidjeti dio 4.4.), hemolitička anemija, limfadenopatija, autoimuna bolest.

  Poremećaji metabolizma i i prehrane

• vrlo rijetko: hipoglikemija.

  Poremećaji živčanog sustava i psihijatrijski poremećaji

• često: omaglica, glavobolja

• manje često: promjene raspoloženja, parestezije, vrtoglavica, poremećaji okusa, poremećaji spavanja, halucinacije

• rijetko: mentalna konfuzija, poremećaji njuha

• nepoznata učestalost: simptomi depresije, sinkopa.

  Srčani i krvožilni poremećaji

• često: ortostatski učinci (uključujući hipotenziju)

• manje često: infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj, moguće kao posljedica izražene hipotenzije u bolesnika s visokim rizikom (vidjeti dio 4.4.), palpitacije, tahikardija, Raynaudov fenomen.

  Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

• često: kašalj

• manje često: rinitis

• vrlo rijetko: bronhospazam, sinuitis, alergijski alveolitis/eozinofilna pneumonija.

  Poremećaji probavnog sustava

• često: proljev, povraćanje

• manje često: mučnina, bolovi u trbuhu, poremećaj probave

• rijetko: suha usta

• vrlo rijetko: pankreatitis, intestinalni angioedem, hepatitis – hepatocelularni ili kolestatski, žutica i zatajivanje jetre (vidjeti dio 4.4.).

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

• manje često: osip, svrbež

• rijetko: urtikarija, opadanje kose, psorijaza, preosjetljivost/angioneurotski edem: angioneurotski edem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana (vidjeti dio 4.4.)

• vrlo rijetko: pojačano znojenje, pemfigus, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, erythema multiforme, kožni pseudolimfom.

  Opisan je skup simptoma koji može obuhvaćati sve ili samo neke od sljedećih simptoma: vrućica, vaskulitis, mijalgija, artralgija/artritis, pozitivni ANA (antinuklearna antitijela), ubrzana sedimentacija eritrocita, eozinofilija i leukocitoza. Mogu se javiti osip, fotosenzitivnost ili neke druge kožne promjene.

  Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

• često: disfunkcija bubrega

• rijetko: uremija, akutno zatajenje bubrega

• vrlo rijetko: oligurija/anurija.

  Endokrini poremećaji

• rijetko: sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona.

  Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

• manje često: impotencija

• rijetko: ginekomastija.

  Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

• manje često: umor, astenija.

  Pretrage

• manje često: povećanje vrijednosti ureje i kreatinina u krvi, jetrenih enzima, hiperkalemija

• rijetko: povećanje vrijednosti bilirubina, hiponatremija.

Podaci o sigurnosti primjene dobiveni tijekom kliničkih ispitivanja ukazuju da se lizinopril općenito dobro podnosi u hipertenzivnih pedijatrijskih bolesnika i da sigurnosni profil u toj dobnoj skupini odgovara sigurnosnom profilu u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Podaci o predoziranju lizinoprilom u ljudi su oskudni. Simptomi povezani s predoziranjem ACE- inhibitorima mogu uključivati: hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, omaglicu, tjeskobu i kašalj.

Terapija kod predoziranja

Preporučuje se primjena intravenske infuzije fiziološke otopine. Ukoliko dođe do hipotenzije, bolesnik se mora postaviti u šok-položaj. Ukoliko je dostupan, može se primijeniti i angiotenzin II u infuziji i/ili katekolamini iv.

Ako je od predoziranja proteklo kratko vrijeme, potrebno je poduzeti mjere za odstranjenje lijeka iz probavnog sustava (tj. izazvati povraćanje, izvršiti ispiranje želuca, primijeniti neki absorbens i natrijev sulfat).

Lizinopril je moguće odstraniti iz cirkulacije hemodijalizom (vidjeti dio 4.4.).

Ako je prisutna bradikardija otporna na terapiju, može se primijeniti srčani elektrostimulator (pacemaker). Potrebne su česte kontrole vitalnih znakova te koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu.