Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Kao što je slučaj s bilo kojim liječenjem koje se započinje u bolesnika s demencijom, liječenje rivastigminom treba započeti jedino

ako postoji njegovatelj koji će redovito pratiti uzimanje lijeka. Doziranje

Početna doza

Liječenje se započinje dozom od 4,6 mg/24 h.

Doza održavanja

Nakon najmanje četiri tjedna liječenja te ako se lijek prema mišljenju liječnika dobro podnosi, dozu od 4,6 mg/24 h potrebno je povećati na 9,5 mg/24 h, dnevnu preporučenu djelotvornu dozu, s kojom treba nastaviti dokle god bolesnik od toga ima terapijsku korist.

Povećavanje doze

9,5 mg/24 h je preporučena dnevna djelotvorna doza s kojom treba nastaviti dokle god bolesnik od nje ima terapijske koristi. Ako se dobro podnosi i tek nakon najmanje šest mjeseci liječenja dozom od

9,5 mg/24 h, liječnik može razmotriti povećavanje doze na 13,3 mg/24 h u bolesnika u kojih se dokaže značajno pogoršanje kognitivnih funkcija (npr. smanjenje na MMSE-u) i/ili funkcionalnih sposobnosti (na temelju prosudbe liječnika) dok uzimaju preporučenu dnevnu djelotvornu dozu od 9,5 mg/24 h (vidjeti dio 5.1).

Kliničku korist rivastigmina potrebno je redovito procjenjivati. Potrebno je razmotriti prekid liječenja kada više nema dokaza terapijskog učinka pri optimalnoj dozi.

Liječenje treba privremeno prekinuti ako dođe do gastrointestinalnih nuspojava, dok se te nuspojave ne povuku. Liječenje transdermalnim flasterom može se nastaviti u istoj dozi, ako liječenje nije prekinuto na duže od tri dana. U suprotnom, liječenje treba ponovno započeti pri dozi od 4,6 mg/24 h.

Prijelaz s kapsula ili oralne otopine na transdermalne flastere

Na temelju usporedive izloženosti oralnom i transdermalnom rivastigminu (vidjeti dio 5.2), bolesnici liječeni Prometax kapsulama ili oralnom otopinom mogu prijeći na Prometax transdermalne flastere na sljedeći način:

• Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 3 mg/dan može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

• Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 6 mg/dan može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

• Bolesnik na stabilnoj dozi od 9 mg/dan oralnog rivastigmina koju dobro podnosi može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 9,5 mg/24 h. Ako oralna doza od 9 mg/dan nije bila stabilna i nije se dobro podnosila, preporučuje se prebacivanje na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

• Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 12 mg/dan može prijeći na transdermalni flaster u dozi od 9,5 mg/24 h.

  Nakon prijelaza na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h, pod uvjetom da se dobro podnosi nakon najmanje četiri tjedna liječenja, dozu od 4,6 mg/24 h potrebno je povećati na 9,5 mg/24 h, što je preporučena djelotvorna doza.

  Prvi transdermalni flaster preporučuje se primijeniti prvi sljedeći dan nakon posljednje oralne doze. Posebne populacije

• Pedijatrijska populacija: Nema relevantne primjene Prometaxa u pedijatrijskoj populaciji u

  liječenju Alzheimerove bolesti.

• Bolesnici tjelesne težine ispod 50 kg: Valja biti posebno oprezan kod titriranja doze u bolesnika s tjelesnom težinom ispod 50 kg iznad preporučene djelotvorne doze od 9,5 mg/24 h (vidjeti dio 4.4). Mogli bi osjetiti više nuspojava te uslijed toga biti skloniji prekidu liječenja zbog nuspojava.

• Oštećenje jetre: Zbog veće izloženosti kod blagog do umjerenog oštećenja jetre koja je bila uočena kod oralnih formulacija, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti. Bolesnici s klinički značajnim oštećenjem jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre. Potreban je poseban oprez kod titriranja doze u tih bolesnika (vidjeti dijelove 5.2).

• Oštećenje bubrega: U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

  Način primjene

  Transdermalne flastere potrebno je primjenjivati jedanput na dan na čistu, suhu, neoštećenu, zdravu kožu bez dlaka, na gornjem ili donjem dijelu leđa, nadlaktici ili prsima, na mjestu koje neće doticati uska odjeća. Ne preporučuje se postavljanje transdermalnog flastera na natkoljenciu ili na trbuh, zbog smanjene bioraspoloživosti rivastigmina, uočene kada se transdermalni flaster primjenjuje na te površine tijela.

  Transdermalni flaster ne smije se primjenjivati na kožu koja je crvena, nadražena ili ima posjekotine. Ponovnu primjenu na isto mjesto unutar 14 dana treba izbjegavati, kako bi se potencijalni rizik od nadraživanja kože sveo na najmanju moguću mjeru.

  Bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti važne upute o primjeni:

• Flaster od prethodnog dana mora se ukloniti prije primjene novog flastera svakog dana (vidjeti dio 4.9).

• Flaster treba zamijeniti novim nakon 24 sata. Odjednom se smije nositi samo jedan flaster (vidjeti dio 4.9).

• Flaster treba držati čvrsto pritisnut dlanom najmanje 30 sekundi dok se rubovi dobro ne zalijepe.

• Ako flaster otpadne, potrebno je primijeniti novi za ostatak dana, a zatim ga treba zamijeniti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

• Flaster se može koristiti u svakodnevnim situacijama, uključujući tijekom kupanja i za vrućeg vremena.

• Flaster ne smije biti izložen nikakvim vanjskim izvorima vrućine (npr. prekomjernoj sunčevoj svjetlosti, saunama, solariju) tijekom duljih vremenskih razdoblja.

• Flaster se ne smije rezati na komadiće.

Preosjetljivost na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju s povećanjem doze, osobito kod promjena doze. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 4,6 mg/24 h.

Neodgovarajuća primjena lijeka i pogreške u doziranju koje rezultiraju predoziranjem

Neodgovarajuća primjena lijeka i pogreške u doziranju s Prometax transdermalnim flasterom imale su za posljedicu ozbiljne nuspojave; neki su slučajevi zahtijevali hospitalizaciju, a rijetko imali i smrtni ishod (vidjeti dio 4.9). Većina slučajeva neodgovarajuće primjene lijeka i pogrešaka u doziranju

uključivala je neuklanjanje starog flastera kod stavljanja novog te primjenu više flastera istodobno. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju dobiti važne upute o primjeni Prometax transdermalnog flastera (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Gubitak tjelesne težine

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću tijekom uzimanja inhibitora kolinesteraze, što uključuje i rivastigmin. Tijekom liječenja Prometax transdermalnim flasterima potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

Bradikardija

Produljenje QT intervala na elektrokardiogramu može se javiti u bolesnika liječenih određenim inhibitorima kolinesteraze, uključujući rivastigmin. Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s već postojećim ili produljenjem QTc intervala u obiteljskoj anamnezi ili s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes; primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno uzimaju lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT- intervala i/ili torsades de pointes. Kliničko praćenje (EKG) također može biti potrebno (vidjeti dijelove 4.8).

Druge nuspojave

Potreban je oprez kod propisivanja Prometax transdermalnih flastera:

• u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8);

• u bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja, budući da rivastigmin može povećati gastrično izlučivanje (vidjeti dio 4.8);

• bolesnicima koji imaju predispozicije za urinarnu opstrukciju i napadaje, budući da kolinomimetici mogu izazvati ili pogoršati te bolesti;

• u bolesnika koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

  Kožne reakcije na mjestu primjene

  Kod primjene flastera rivastigmina, mogu se pojaviti kožne reakcije na mjestu primjene i obično su blagog ili umjerenog intenziteta. Bolesnicima i njegovateljima je potrebno dati uputu u skladu s time.

  Takve reakcije same po sebi nisu indikacija senzitizacije. No, primjena flastera rivastigmina može dovesti do alergijskoga kontaktnog dermatitisa.

  Valja posumnjati na alergijski kontaktni dermatitis ako se reakcije s mjesta primjene prošire na površinu kože koja nije bila pokrivena flasterom, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. pojačani eritem, edem, papule, vezikule) i ako u roku od 48 sati nakon uklanjanja flastera ne dođe do značajnog poboljšanja simptoma. U takvim slučajevima, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

  Bolesnike u kojih dođe do reakcije na mjestu primjene, koja upućuje na alergijski kontaktni dermatitis na flaster rivastigmina, a kojima je još uvijek potrebno liječenje rivastigminom, trebalo bi samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnih rezultata alergološkog testiranja i pod strogim

  nadzorom liječnika. Moguće je da neki bolesnici, senzitizirani na rivastigmin izlaganjem flasteru rivastigmina, ne mogu uzimati rivastigmin niti u jednom obliku.

  Poslije stavljanja lijeka u promet, zabilježene su rijetke pojave alergijskog dermatitisa (diseminiranog) u bolesnika kod primjene rivastigmina, neovisno o putu primjene (peroralno, transdermalno). U takvim slučajevima, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

  Ostala upozorenja i mjere opreza

  Rivastigmin može pogoršati ili izazvati ekstrapiramidne simptome.

  Potrebno je izbjegavati kontakt s očima nakon rukovanja Prometax transdermalnim flasterima (vidjeti dio 5.3). Nakon uklanjanja flastera, ruke treba oprati vodom i sapunom. U slučaju dodira s očima, ili ako oči postanu crvene nakon rukovanja flasterom, odmah ih isperite s puno vode i zatražite liječnički savjet ako se simptomi ne povuku.

  Posebne populacije

• Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava (vidjeti dio 4.2). Potrebno je pažljivo titrirati i nadzirati te bolesnike zbog nuspojava (npr. prekomjerne mučnine ili povraćanja) i razmotriti smanjivanje doze za održavanje na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h ako se razviju takve nuspojave.

• Oštećenje jetre: Bolesnici s klinički značajnim oštećenjem jetre mogli bi osjetiti više nuspojava. Moraju se strogo slijediti preporuke za titriranje u skladu s individualnom podnošljivošću. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu bili ispitivani. Potreban je poseban oprez kod titriranja doze u tih bolesnika (vidjeti dijelove 5.2).

Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s Prometax transdermalnim flasterima.

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati produljenje QT intervala ili torsades de pointes kao što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između oralnog rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena oralnog rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na

srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i oralnog rivastigmina.

Istodobna primjena rivastigmina s često propisivanim lijekovima kao što su antacidi, antiemetici, antidijabetici, antihipertenzivi sa središnjim djelovanjem, blokatori kalcijevih kanala, inotropni lijekovi, antianginalni lijekovi, nesteroidni protuupalni lijekovi, estrogeni, analgetici, benzodiazepini i antihistaminici, nije bila povezana s promjenom u kinetici rivastigmina ili s povećanim rizikom od klinički relevantnih nepovoljnih učinaka.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće, primijećeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao koristiti za vrijeme trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

Alzheimerova bolest može postupno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do sinkope ili delirija. Posljedično, rivastigmin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog toga u bolesnika s demencijom, koji se liječe rivastigminom, liječnik treba rutinski procjenjivati mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Kožne reakcije na mjestu primjene (obično blagi do umjereni eritem na mjestu primjene), najučestalije su nuspojave uočene s primjenom Prometax transdermalnih flastera. Sljedeće po učestalosti nuspojave su gastrointestinalne prirode, uključujući mučninu i povraćanje.

Nuspojave u Tablici 1 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do

<1/10); manje često(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 prikazuje nuspojave zabilježene u 1670 bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom i aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima s Prometax transdermalnim flasterom u trajanju od 24-48 tjedana te iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 1

*U 24-tjednom kontroliranom ispitivanju u japanskih bolesnika, eritem na mjestu primjene, edem na mjestu primjene i pruritus na mjestu primjene bili su zabilježeni kao „vrlo česti“.

Opis odabranih nuspojava

Kada su se doze više od 13,3 mg/24 h primjenjivale u gore navedenom placebo ispitivanju, nesanica i zatajenje srca bili su učestaliji nego kod 13,3 mg/24 h ili placeba, što upućuje na povezanost doze i učinka. Međutim, ti se događaji nisu javljali učestalije s Prometax transdermalnim flasterima od

13,3 mg/24 h nego s placebom.

Sljedeće su nuspojave uočene samo s Prometax kapsulama i oralnom otopinom, a ne u kliničkim ispitivanjima s Prometax transdermalnim flasterima: malaksalost, smetenost, pojačano znojenje (često); ulkus na dvanaesniku, angina pectoris (rijetko); gastrointestinalno krvarenje (vrlo rijetko); a neki slučajevi teškog povraćanja bili su povezani s rupturom jednjaka (nepoznato).

Nadražaj kože

U dvostruko slijepim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, reakcije na mjestu primjene bile su uglavnom blage do umjerene težine. Incidencija kožnih reakcija na mjestu primjene koje su dovele do prekida terapije bila je ≤2,3% u bolesnika liječenih Prometax transdermalnim flasterima. Incidencija kožnih reakcija na mjestu primjene koje su dovele do prekida terapije bila je viša u azijskoj populaciji, s 4,9% u kineskoj i 8,4% u japanskoj populaciji.

U dva 24-tjedna dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja, kožne reakcije mjerile su se na svakom posjetu pomoću ljestvice za ocjenjivanje nadražaja kože. Kada je bio uočen u bolesnika liječenih Prometax transdermalnim flasterima, nadražaj kože bio je uglavnom neznatan ili blag po težini. Bio je ocijenjen kao težak u ≤2,2% bolesnika u tim ispitivanjima te u ≤3,7% bolesnika liječenih Prometax transdermalnim flasterima u jednom japanskom ispitivanju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja oralnim rivastigminom nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja zbunjenosti, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti. Predoziranje Prometax transdermalnim flasterom koje je posljedica neodgovarajuće primjene/pogreške u doziranju (primjene više flastera istodobno) zabilježeno je nakon stavljanja lijeka u promet te rijetko u kliničkim ispitivanjima.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko 3,4 sata, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja svi Prometax transdermalni flaster moraju se odmah ukloniti i novi se transdermalni flaster ne smije primijeniti sljedeća 24 sata. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

Kod masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin sulfata intravenski, a ostale doze ovise o kliničkom odgovoru. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.