Wilate 500, 500 IU vWF / 500 IU FVIII, prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Von Willebrandova bolest (VWB)

Prevencija i liječenje krvarenja ili krvarenja kod kirurških zahvata kod von Willebrandove bolesti (VWB), kada je liječenje samo s dezmopresinom (DDAVP) neučinkovito ili kontraindicirano.

Hemofilija A

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (nasljednim nedostatkom faktora VIII).

Liječenje se mora provoditi pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju poremećaja zgrušavanja. Lijek je za jednokratnu uporabu i potrebno je primijeniti cijeli sadržaj bočice. U slučaju preostalog sadržaja, potrebno ga je ukloniti sukladno lokalnim propisima.

Von Willebrandova bolest (VWB)

Omjer između VWF:RCo i FVIII:C je približno 1:1. Općenito, 1 IU/kg tjelesne težine VWF:RCo i FVIII:C povisuje razinu u plazmi za 1,5-2% normalne aktivnosti navedenih proteina.

Potrebno je postići razine VWF:RCo od > 0,6 IU/ml (60%) i FVIII:C od > 0,4 IU/ml (40%).

Za postizanje odgovarajuće hemostaze obično je potrebno 20 do 50 IU lijeka Wilate po kilogramu tjelesne težine.

Potrebna početna doza može biti od 50 do 80 IU Wilate/kg, osobito u bolesnika s VWB tipa 3, kod kojih su za održavanje odgovarajućih razina u plazmi potrebne veće doze nego kod drugih tipova VWB.

Za sprečavanje krvarenja u slučaju kirurških zahvata, Wilate je potrebno primijeniti 1-2 sata prije početka zahvata. Potrebno je postići razine VWF:RCo od ≥ 60 IU/dL (≥60%) i FVIII:C od ≥ 40 IU/dL (≥ 40%).

Odgovarajuće doze potrebno je ponovo primijeniti svakih 12-24 sata liječenja. Doza i trajanje liječenja ovise o kliničkom statusu bolesnika, vrsti i ozbiljnosti krvarenja, te razinama i VWF:RCo i FVIII:C. Bolesnicima koji primaju lijekove s VWF koji sadrže FVIII, potrebno je nadzirati razine FVIII:C u

plazmi kako bi se otkrile trajne prekomjerne razine FVIII:C u plazmi, što može povećati rizik

trombotskih događaja, osobito u bolesnika s poznatim kliničkim ili laboratorijskim faktorima rizika. U slučaju uočenih prekomjernih razina FVIII:C u plazmi, treba razmotriti smanjenje doze i/ili produljeni interval između doza ili primjenu lijeka s VWF koji sadrži nisku razinu FVIII.

Profilaksa:

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s VWB, potrebno je primijeniti doze od 20-40 IU/kg 2 do 3 puta tjedno. U nekim slučajevima, kao na primjer u bolesnika s gastrointestinalnim krvarenjima, mogu biti potrebne i veće doze.

Pedijatrijska populacija

Wilate se može primjenjivati u djece svih dobi. Doziranje se temelji na istim smjernicama kao i za odrasle i mora se prilagoditi kliničkom stanju bolesnika, kao i razini VWF:Rco i FVIII:C u plazmi. U mlađih će bolesnika možda biti potrebni kraći intervali doziranja ili više doze jer u njih lijek postiže niže koncentracije i brže se uklanja iz organizma nego u odraslih (vidjeti dio 5.2). Za liječenje krvarenja u djece u dobi < 6 godina preporučuju se početne doze od 50 do 80 IU/kg i doze održavanja od 30 do 50 IU/kg. Na početku dugoročne profilakse krvarenja u djece u dobi od < 6 godina potrebno je razmotriti primjenu doza od 30 do 50 IU/kg 2 do 3 puta tjedno.

Hemofilija A Praćenje liječenja

U svrhu određivanja potrebne doze i učestalosti ponavljanja infuzija, preporučuje se tijekom liječenja odgovarajuće određivanje razina faktora VIII. Odgovor na liječenje faktorom VIII može se razlikovati u pojedinih bolesnika pokazivanjem različitog poluvijeka i oporavka. Doza temeljena na tjelesnoj težini može zahtijevati prilagodbu u pothranjenih i pretilih bolesnika. Osobito u slučaju većih kirurških zahvata, neophodno je pažljivo praćenje nadomjesnog liječenja analizom zgrušavanja (aktivnost faktora VIII u plazmi).

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesnog liječenja ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu i jačini krvarenja te kliničkom stanju bolesnika.

Broj jedinica primijenjenog faktora VIII izražen je u međunarodnim jedinicama (IU), prema važećem standardu WHO za koncentrat za lijekove s faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili poželjno u međunarodnim jedinicama (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje po potrebi (On demand treatment):

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskom nalazu da 1 međunarodna jedinica (IU) faktora VIII po kg tjelesne težine povisuje razinu u plazmi za 1,5 do 2% od normalne aktivnosti. Potrebna doza određuje se prema sljedećoj formuli:

Potrebno jedinica = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (%) (IU/dL) x 0,5 IU/kg

Količina koju treba primijeniti i učestalost primjene uvijek trebaju biti usmjerene ka kliničkoj učinkovitosti u pojedinačnom slučaju. U slučaju sljedećih krvarenja, razina aktivnosti FVIII ne smije pasti ispod navedenih razina u plazmi (u % od normale ili u IU/dL) u odgovarajućem vremenu.

Sljedeća tablica se može koristiti kao smjernica za doziranje u epizodama krvarenja i kirurškim zahvatima:

Profilaksa:

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su od 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, osobito u mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći razmaci primjene ili veće doze.

Kontinuirana infuzija:

Prije kirurškog zahvata mora se provesti farmakokinetička analiza kako bi se dobila procjena klirensa. Početna brzina infuzije može se izračunati na sljedeći način:

Brzina infuzije (IU/kg/sat) = klirens (ml/kg/sat) x željene razine u stanju ravnoteže (IU/ml)

Nakon početna 24 sata kontinuirane infuzije, svaki dan treba ponovo izračunati klirens korištenjem jednadžbe stanja ravnoteže s izmjerenom razinom i poznatom brzinom infuzije.

Pedijatrijska populacija

Nema dostatnih podataka kako bi se preporučila uporaba Wilatea u hemofiliji A u djece dobi do 6 godina.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Brzina injiciranja ili infuzije ne smije biti veća od 2-3 ml u minuti. U djece tjelesne težine između 6 kg i manje od 10 kg, brzina infuzije ne smije biti veća od 2 ml u minuti. U djece tjelesne težine manje od 6 kg, brzina infuzije ne smije biti veća od 1 ml u minuti.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Radi poboljšanja sljedivosti bioloških lijekova, potrebno je evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Preosjetljivost

S primjenom lijeka Wilate moguć je nastanak reakcija preosjetljivosti. Pored faktora VIII, lijek sadrži i tragove drugih ljudskih proteina. Ukoliko se jave simptomi preosjetljivosti, bolesnike se mora savjetovati da odmah prekinu liječenje i obrate se svom liječniku.

Bolesnike se mora upoznati s ranim znakovima reakcija preosjetljivosti, uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, napetost u prsima, piskutavo disanje, hipotenziju i anafilaksiju.

U slučaju šoka, primijeniti standardno medicinsko liječenje za šok.

Prenosivi uzročnici bolesti

Standardne mjere za sprječavanje zaraza koje bi rezultirale primjenom lijekova pripremljenih iz ljudske krvi ili plazme uključuju odabir davatelja, testiranje pojedinačnih donacija i pulova plazme na

specifične markere zaraze, te uključivanje učinkovitih proizvodnih postupaka za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Unatoč tome, mogućnost prijenosa zaraznih uzročnika nakon primjene lijekova pripremljenih iz ljudske krvi ili plazme ne može se potpuno isključiti. To se također odnosi na još nepoznate ili nove viruse i druge patogene uzročnike.

Poduzete mjere smatraju se učinkovitima kod virusa s ovojnicom, kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), virus hepatitisa B (HBV) i virus hepatitisa C (HCV), te kod virusa bez ovojnice kao što je virus hepatitisa A (HAV). Poduzete mjere mogu biti ograničene učinkovitosti kod virusa bez ovojnice, kao što je parvovirus B19.

Zaraza parvovirusom B19 može biti ozbiljna za trudnice (fetalna infekcija), za imunodeficijentne osobe i osobe s povećanom eritrocitopoezom (npr. hemolitička anemija).

Mora se razmotriti odgovarajuće cijepljenje (hepatitis A i B) u bolesnika koji redovito/ponovljeno primaju lijekove s VWF/faktorom VIII proizvedene iz ljudske plazme.

Strogo je preporučeno da se svaki put kod primjene Wilatea u bolesnika zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se uvijek mogla utvrditi veza između bolesnika i serije lijeka.

Von Willebrandova bolest (VWB) Tromboembolijski događaji

Kada se koristi lijek VWF koji sadrži FVIII, nadležni liječnik mora znati da kontinuirano liječenje može uzrokovati prekomjerni porast FVIII:C. U bolesnika koji primaju lijekove s VWF koji sadrže FVIII, potrebno je nadzirati razine FVIII:C u plazmi kako bi se otkrile neprekidne prekomjerne razine FVIII:C u plazmi, što može povećati rizik trombotskih događaja.

Kod primjene lijekova s VWF koji sadrže FVIII, postoji rizik nastanka trombotskih događaja, osobito u bolesnika s poznatim kliničkim ili laboratorijskim faktorima rizika. Rizične bolesnike se stoga mora promatrati zbog ranih znakova tromboze. Prema trenutnim preporukama, potrebno je uvesti profilaksu venske tromboembolije.

Inhibitori

Bolesnici s VWB, osobito tipa 3, mogu razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitore) na VWF. Ukoliko nisu postignute očekivane razine aktivnosti VWF:RCo u plazmi ili krvarenje nije pod kontrolom uz odgovarajuće doze, potrebno je učiniti prikladni test kojim bi se odredilo prisustvo inhibitora VWF.

Liječenje s VWF može biti neučinkovito u bolesnika s visokim razinama inhibitora, te se moraju razmotriti druge mogućnosti liječenja. Zbrinjavanje takvih bolesnika trebaju odrediti liječnici s iskustvom u liječenju bolesnika s hemostatskim poremećajima.

Hemofilija A Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulacijske aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme pomoću modificiranog testa. Rizik od razvijanja inhibitora u korelaciji je s težinom bolesti, kao i s izloženošću faktoru VIII, a najveći je unutar prvih 50 dana izloženosti te se nastavlja tijekom života iako je tada rizik manje čest.

Klinički značaj razvoja inhibitora ovisit će o titru inhibitora, pri čemu inhibitori s niskim titrom predstavljaju manji rizik za pojavu nedovoljnog kliničkog odgovora u odnosu na inhibitore s visokim titrom.

Općenito, sve bolesnike liječene lijekovima koji sadrže koagulacijski faktor VIII potrebno je pažljivo pratiti na razvoj inhibitora pomoću odgovarajućih kliničkih pregleda i laboratorijskih testova. Ako se ne postignu očekivane razine aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može kontrolirati

primjenom odgovarajuće doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, terapija faktorom VIII možda neće biti učinkovita te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika trebaju voditi liječnici s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Kardiovaskularni događaji

U bolesnika s prisutnim kardiovaskularnim faktorima rizika, zamjenska terapija faktorom VIII može povećati kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako je potreban centralni venski kateter (CVK), potrebno je razmotriti rizik od komplikacija povezanih s CVK-om uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera.

Ovaj lijek sadrži do 58,7 mg natrija po bočici za 500 IU VWF i FVIII / bočici, te do 117,3 mg natrija po bočici za 1000 IU VWF i FVIII / bočici, što odgovara 2,94% odnosno 5,87% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se i na odrasle i na djecu.

Nisu prijavljene interakcije ljudskog koagulacijskog faktora VIII s drugim lijekovima.

Nisu provedena ispitivanja reprodukcije u životinja s VWF/faktorom VIII. Von Willebrandova bolest (VWB)

Iskustva u liječenju trudnica ili dojilja nisu dostupna.

Wilate se smije primijeniti u trudnica ili dojilja s nedostatkom VWF samo ako je nedvojbeno indiciran, uzimajući u obzir da porod predstavlja povećani rizik od hemoragijskih događaja u ovih bolesnica.

Hemofilija A

Temeljeno na rijetkoj pojavi hemofilije A u žena, iskustvo u liječenju tijekom trudnoće i dojenja nije dostupno. Wilate se stoga tijekom trudnoće i dojenja smije primijeniti samo ako je nedvojbeno indiciran.

Wilate ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i bockanje na mjestu infuzije, zimicu, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, eritem, pruritus, osip,

glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, napetost u prsima, dispneju, trnce, povraćanje, piskutavo disanje) primijećene su manje često i mogu se u nekim slučajevima razviti u tešku anafilaksiju (uključujući šok).

Von Willebrandova bolest (VWB)

Bolesnici s VWB, osobito tipa 3, vrlo rijetko mogu razviti neutralizirajuća protutijela na VWF. Ukoliko se inhibitori pojave, stanje će se očitovati kao nedovoljan klinički odgovor. Ova protutijela javljaju se istovremeno s anafilaktičkim reakcijama. Zbog toga je u bolesnika u kojih su se javile anafilaktičke reakcije potrebno odrediti postojanje inhibitora.

U svim navedenim slučajevima preporuča se obratiti se centru specijaliziranom za hemofiliju.

Postoji rizik nastanka trombotskih događaja, osobito u bolesnika s poznatim kliničkim ili laboratorijskim faktorima rizika. Prema trenutnim preporukama, potrebno je uvesti profilaksu venske tromboembolije.

U bolesnika koji primaju lijekove s VWF koji sadrže FVIII, neprekidne prekomjerne razine FVIII:C u plazmi mogu povećati rizik trombotskih događaja.

Hemofilija A

Do razvoja neutralizirajućih antitijela (inhibitora) može doći u bolesnika s hemofilijom A koji su liječeni faktorom VIII, uključujući sa Wilateom, vidjeti dio 5.1. Ako se pojave takvi inhibitori, stanje će se manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.Za sigurnost u vezi prijenosa zaraznih uzročnika, vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje pregled nuspojava opaženih u kliničkim ispitivanjima, ispitivanjima sigurnosti primjene nakon stavljanja lijeka u promet i iz drugih izvora nakon stavljanja lijeka u promet, nuspojave su klasificirane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (engl. SOC), razinama preporučenih pojmova (engl. Preferred Term Level, PT) i učestalosti.

Učestalosti su procijenjene prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Za spontano prijavljene nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet, učestalost nuspojave je kategorizirana kao nepoznata.

* Učestalost se temelji na ispitivanjima sa svim lijekovima s FVIII koja su uključivala bolesnike s teškom hemofilijom A. PTPs = prethodno liječeni bolesnici (engl. previously-treated patients), PUPs

= prethodno neliječeni bolesnici (engl. previously-untreated patients)

Opis odabranih nuspojava

Za opis odabranih nuspojava, vidjeti dio 4.4.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava; navedenog u Dodatku V.

Simptomi predoziranja ljudskim VWF ili faktorom VIII nisu prijavljeni. Tromboembolijski događaji se mogu javiti u slučaju masivnog predoziranja.