Tegsedi 284 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tegsedi 284 mg
Tegsedi je indiciran u liječenju 1. stadija ili 2. stadija polineuropatije u odraslih bolesnika s nasljednom transtiretinskom amiloidozom (engl. hereditary transthyretin amyloidosis, hATTR).
Liječenje treba započeti i nastaviti nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s nasljednom transtiretinskom amiloidozom.
Doziranje
Preporučena doza je 284 mg inotersena primijenjeno supkutanom injekcijom. Doze je potrebno primijeniti jedanput tjedno. Radi konzistentnosti u doziranju, bolesnike treba upozoriti da trebaju primiti injekciju svaki tjedan na isti dan.
Prilagođavanje doze u slučaju smanjenja broja trombocita
Inotersen je povezan sa smanjenjem broja trombocita, što može rezultirati trombocitopenijom.
Doziranje treba prilagoditi prema laboratorijskim vrijednostima kako slijedi:
Tablica 1. Praćenje kod liječenja inotersenom i preporuke za doziranje u skladu s brojem trombocita| Broj trombocita (x 109/l) | Učestalost praćenja | Doziranje |
| > 100 | Svaka 2 tjedna | Treba nastaviti tjedno doziranje. |
| ≥ 75 do < 100* | Svaki tjedan | Učestalost doziranja trebasmanjiti na 284 mg svaka 2 tjedna. |
| < 75* | Dvaput tjedno do postizanja 3 puta zaredom vrijednosti iznad 75, zatim tjedno praćenje. | Doziranje treba pauzirati do postizanja 3 puta zaredom vrijednosti > 100. Kod ponovnog započinjanjaliječenja učestalost doziranja |
| Broj trombocita (x 109/l) | Učestalost praćenja | Doziranje |
| treba smanjiti na 284 mg svaka 2 tjedna. | ||
| < 50‡† | Dvaput tjedno do postizanja 3 puta zaredom vrijednosti iznad 75, zatim tjedno praćenje.Uzeti u obzir češće praćenje ako su prisutni dodatni rizični čimbenici za krvarenje. | Doziranje treba pauzirati do postizanja 3 puta zaredom vrijednosti > 100. Kod ponovnog započinjanja liječenja učestalost doziranja treba smanjiti na 284 mg svaka 2 tjedna.Uzeti u obzir primjenu kortikosteroida ako su prisutni dodatni rizični čimbenici zakrvarenje. |
| < 25† | Svakodnevno do postizanja 2 puta zaredom vrijednosti iznad 25. Zatim praćenje dvaput tjedno do postizanja 3 puta zaredom vrijednostiiznad 75. Zatim tjedno praćenjedo postizanja stabilnosti. | Liječenje treba prekinuti. Preporučuju se kortikosteroidi. |
*Ako sljedeće pretrage potvrđuju rezultate početnih pretraga, tada je potrebno prilagoditi učestalost praćenja i doziranja onako kako je preporučeno u tablici.
‡ Dodatni rizični čimbenici za krvarenje uključuju dob > 60 godina, primanje antikoagulacijskih ili antitrombocitnih lijekova i/ili događaje velikog krvarenja u povijesti bolesti
† Izričito se preporučuje da bolesnik prima terapiju glukokortikoidima, osim ako su kortikosteroidi kontraindicirani, radi reverzije smanjenja broja trombocita. Bolesnici koji prekinu liječenje inotersenom jer je broj trombocita ispod 25 x 109/l ne smiju ponovno započeti liječenje.
Propuštene doze
U slučaju propuštanja doze inotersena, potrebno je primijeniti dozu što prije, osim ako je sljedeća planirana doza unutar dva dana. U tom slučaju propuštenu dozu treba preskočiti i primijeniti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu doziranja.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 i više godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Inotersen se ne smije primjenjivati u bolesnika s omjerom proteina i kreatinina u urinu (engl. urine protein to creatinine ratio, UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) ili procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR)
< 45 ml/min/1,73 m2 (vidjeti dio 4.3).
Zbog rizika od glomerulonefritisa i mogućeg smanjenja funkcije bubrega, potrebno je tijekom liječenja inotersenom pratiti UPCR i eGFR (vidjeti dio 4.4). Ako je akutni glomerulonefritis potvrđen, potrebno je uzeti u obzir trajni prekid liječenja.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Inotersen se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
dio 4.3).
Bolesnici podvrgnuti transplantaciji jetre
Inotersen nije procjenjivan u bolesnika koji se podvrgavaju transplantaciji jetre. Stoga se preporučuje
prekid primjene inotersena u ispitanika koji se podvrgavaju transplantaciji jetre.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost inotersena u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.
Nema dostupnih podataka. Način primjene
Samo za supkutanu primjenu. Jedna napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.
Prvu injekciju koju primjenjuje bolesnik ili skrbnik treba obaviti pod vodstvom odgovarajuće kvalificiranog zdravstvenog radnika. Bolesnike i/ili skrbnike potrebno je educirati za supkutanu primjenu lijeka Tegsedi.
Mjesta za injekciju uključuju abdomen, prednji dio natkoljenice, ili vanjsko područje nadlaktice. Važno je kružno mijenjati mjesto injekcije. Ako se injekcija primjenjuje u nadlakticu, treba je primijeniti druga osoba. Treba izbjegavati primjenu injekcije u području struka i druga mjesta gdje može doći do pritiska ili trljanja rublja. Tegsedi se ne smije injektirati u područja oboljele ili oštećene kože. Potrebno je također izbjegavati tetovaže i ožiljke.
Napunjena štrcaljka treba dostići sobnu temperaturu prije injekcije. Potrebno ju je izvaditi iz hladnjaka najmanje 30 minuta prije primjene. Ne smiju se koristiti druge metode zagrijavanja.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Broj trombocita < 100 x 109/l prije liječenja.
Omjer proteina i kreatinina u urinu (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) prije liječenja.
Procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2.
Teško oštećenje funkcije jetre.
Trombocitopenija
Inotersen je povezan sa smanjenim brojem trombocita, što može rezultirati trombocitopenijom bilo kada tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti broj trombocita svaka 2 tjedna tijekom cijelog trajanja liječenja inotersenom i tijekom 8 tjedana nakon prekida liječenja. Preporuke za prilagođavanje učestalosti praćenja i doziranja inotersena navedene su u tablici 1 (vidjeti dio 4.2).
Bolesnike treba upozoriti da odmah prijave liječniku ako primijete znakove neuobičajenog ili produženog krvarenja (npr. petehije, spontanu pojavu modrica, supkonjunktivalno krvarenje, krvarenje iz nosa, krvarenje desni, krv u urinu ili stolici, krvarenje iz bjeloočnica), ukočen vrat ili atipičnu jaku glavobolju jer je te simptome možda prouzročilo krvarenje u mozgu.
Potreban je poseban oprez u starijih bolesnika, u bolesnika koji uzimaju antitrombotske lijekove, antitrombocitne lijekove ili lijekove koji mogu smanjiti broj trombocita (vidjeti dio 4.5) te u bolesnika s događajima velikog krvarenja u povijesti bolesti.
Glomerulonefritis / smanjenje funkcije bubrega
U bolesnika liječenih inotersenom razvio se glomerulonefritis (vidjeti dio 4.8). Također je opaženo
smanjenje funkcije bubrega u nekoliko ispitanika bez znakova glomerulonefritisa (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je pratiti UPCR i eGFR svaka 3 mjeseca ili češće, kako je klinički indicirano, na temelju povijesti kronične bolesti bubrega i/ili bubrežne amiloidoze. Potrebno je pratiti UPCR i eGFR tijekom 8 tjedana nakon prekida liječenja. Potrebno je pratiti svaka 4 tjedna bolesnike sa UPCR-om većim ili jednakim dvostrukoj vrijednosti gornje granice normale, ili eGFR-om < 60 ml/min koji su potvrđeni ponovljenim testiranjem i ako ne postoji drukčije objašnjenje.
U slučaju smanjenja eGFR-a > 30 %, ako ne postoji drukčije objašnjenje, potrebno je uzeti u obzir stanku u doziranju inotersena dok se dodatno ne procijeni uzrok.
U slučaju da je UPCR ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), što je potvrđeno ponovljenim testiranjem, potrebno je pauzirati doziranje inotersena dok se ne obavi daljnja procjena radi utvrđivanja akutnog glomerulonefritisa. Ako je akutni glomerulonefritis potvrđen, potreban je trajni prekid inotersena. Ako je glomerulonefritis isključen, doziranje se može nastaviti ako je klinički indicirano, i to nakon poboljšanja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).
Potrebno je uzeti u obzir rani početak imunosupresijske terapije ako je potvrđena dijagnoza
glomerulonefritisa.
Potreban je oprez s nefrotoksičnim lijekovima i drugim lijekovima koji mogu narušiti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).
Nedostatak vitamina A
Na temelju mehanizma djelovanja, očekuje se da će inotersen smanjiti količinu vitamina A (retinola) u
plazmi ispod normalnih razina (vidjeti dio 5.1).
Potrebno je korigirati razine vitamina A (retinola) u plazmi koje su ispod donje granice normalnih vrijednosti, kao i okularne simptome ili znakove nedostatka vitamina A prije početka liječenja inotersenom.
Bolesnici koji dobivaju inotersen trebaju uzimati peroralno suplementaciju od približno 3000 IU vitamina A dnevno kako bi smanjili mogući rizik okularne toksičnosti zbog nedostatka vitamina A. Preporučuje se upućivanje oftalmologu ako bolesnici razviju okularne simptome koji odgovaraju nedostatku vitamina A, uključujući: smanjen noćni vid ili noćnu sljepoću, ustrajno suhe oči, upalu oka, upalu ili ulkus rožnice, zadebljanje rožnice, perforaciju rožnice.
Tijekom prvih 60 dana trudnoće previsoke ili preniske razine vitamina A mogu biti povezane s povećanim rizikom od malformacije ploda. Stoga je potrebno isključiti trudnoću prije početka liječenja, a žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6). Ako žena namjerava zatrudniti, potrebno je prekinuti primjenu inotersena i suplementacije vitaminom A, pratiti razine vitamina A u plazmi, te ih vratiti u normalu prije pokušaja začeća.
U slučaju neplanirane trudnoće, potrebno je prekinuti primjenu inotersena. Zbog dugog poluvijeka inotersena (vidjeti dio 5.2), do nedostatka vitamina A može doći i nakon prekida liječenja. Nije moguće dati preporuku o nastavku ili prekidu suplementacije vitaminom A tijekom prvog tromjesečja neplanirane trudnoće. Ako se nastavlja suplementacija vitaminom A, dnevna doza ne smije prekoračiti 3000 IU dnevno zbog nedostatka podataka u korist viših doza. Stoga je potrebno nastaviti suplementaciju vitaminom A od 3000 IU dnevno u drugom i trećem tromjesečju ako se razine retinola u plazmi još nisu vratile u normalu jer postoji povećan rizik od nedostatka vitamina A u trećem tromjesečju.
Nije poznato hoće li suplementacija vitaminom A u trudnoći biti dovoljna za sprječavanje nedostatka vitamina A ako trudna žena nastavlja primati inotersen. Međutim, nije vjerojatno da će povećanje suplementacije vitaminom A iznad 3000 IU dnevno tijekom trudnoće ispraviti razine retinola u plazmi zbog mehanizma djelovanja inotersena i može biti štetno za majku i plod.
Praćenje jetrene funkcije i oštećenje jetre uzrokovano lijekom
Povišene razine transaminaza česta su pojava u bolesnika liječenih inotersenom. Zabilježeni su i ozbiljni slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom (engl. drug induced liver injury, DILI), uključujući slučajeve koji su nastali nakon dugo vremena (do 1 godine). Prije početka liječenja inotersenom potrebno je provjeriti funkciju jetre. Potrebno je mjeriti jetrene enzime 4 mjeseca nakon početka liječenja inotersenom i jedanput godišnje nakon toga, ili češće ako je klinički indicirano. U bolesnika u kojih se pojave simptomi koji mogu ukazivati na oštećenje jetre, uključujući umor, anoreksiju, nelagodu u gornjem desnom dijelu abdomena, tamnu boju urina ili žuticu, potrebno je brzo provesti kliničku procjenu i pretrage funkcije jetre, po mogućnosti u roku od 72 sata. Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka sve dok se ne završi s kliničkom procjenom i procjenom funkcije jetre. Ako se sumnja da je u bolesnika došlo do oštećenja jetre zbog primjene inotersena, primjenu inotersena treba trajno prekinuti.
Inotersen se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
Odbacivanje presatka jetre
U kliničkim se ispitivanjima inotersen nije procjenjivao u bolesnika kojima se presađivala jetra
(dio 4.2). U bolesnika liječenih inotersenom prijavljeni su slučajevi odbacivanja presatka jetre. Bolesnike koji su prethodno podvrgnuti transplantaciji jetre treba nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi odbacivanja presatka tijekom liječenja inotersenom. U tih je bolesnika potrebno provoditi testove funkcije jetre jednom mjesečno. Potrebno je razmotriti prekid liječenja inotersenom
u bolesnika kod kojih se pojavi odbacivanje presatka jetre. Mjere opreza prije početka primjene inotersena
Prije početka primjene lijeka Tegsedi potrebno je izmjeriti broj trombocita, procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR), omjer proteina i kreatinina u urinu (UPCR), jetrene enzime, provesti test na trudnoću i odrediti razinu vitamina A.
U nekih bolesnika moguća su prolazna povećanja razine C-reaktivnog proteina (CRP) i trombocita nakon početka primjene inotersena. Ta reakcija obično prolazi spontano nakon nekoliko dana liječenja.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija na 1,5 ml, tj. sadrži zanemarive količine natrija.
Potreban je oprez s antitrombotskim lijekovima, antitrombocitnim lijekovima te lijekovima koji mogu smanjiti broj trombocita, npr. acetilsalicilatna kiselina, klopidogrel, varfarin, heparin, heparin male molekularne mase, inhibitori faktora Xa kao što su rivaroksaban i apiksaban te inhibitori trombina kao što je dabigatran (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Potreban je oprez kod istodobne primjene nefrotoksičnih lijekova i drugih lijekova koji mogu narušiti funkciju bubrega, kao što su sulfonamidi, antagonisti aldosterona, anilidi, prirodni alkaloidi opijuma i drugi opioidi (vidjeti dio 4.4). Nije provedena sustavna procjena istodobne primjene inotersena i potencijalno nefrotoksičnih lijekova.
Žene reproduktivne dobi
Inotersen će smanjiti razine vitamina A u plazmi, koji je ključan za normalan razvoj ploda. Nije poznato hoće li suplementacija vitaminom A biti dovoljna za smanjenje rizika za plod (vidjeti dio 4.4). Zbog tih razloga potrebno je isključiti trudnoću prije početka liječenja inotersenom, a žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni inotersena u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućeg teratogenog rizika koji proizlazi iz neuravnoteženih razina vitamina A, inotersen se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje inotersenom. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja inotersenom.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se inotersen/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se metaboliti inotersena izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Tegsedi uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učincima inotersena na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na utjecaj inotersena na mušku ili žensku plodnost.
Tegsedi ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja inotersenom bili su događaji vezani uz reakcije na mjestu injekcije (50,9 %). Druge najčešće prijavljivane nuspojave s inotersenom bile su mučnina (31,3 %), glavobolja (23,2 %), pireksija (19,6 %), periferni edem (18,8 %), zimica (17,9 %),
povraćanje (15,2 %), anemija (13,4 %), trombocitopenija (13,4 %) i smanjen broj trombocita (10,7 %).
Tablični prikaz nuspojava
Tablica 2 prikazuje nuspojave lijeka navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema učestalosti, a prvo je navedena najčešća nuspojava. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave lijeka prikazane su u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nadalje, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko
(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih
podataka).
Tablica 2. Popis nuspojava u kliničkim ispitivanjima i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | trombocitopenija anemijasmanjen broj trombocita | eozinofilija | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost | |||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen apetit | |||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | |||
| Krvožilni poremećaji | ortostatskahipotenzija hipotenzijahematom | |||
| Poremećajiprobavnog sustava | povraćanje mučnina | |||
| Poremećaji jetre i žuči | povišene transaminaze | oštećenje jetre uzrokovano lijekom | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | svrbežosip | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | glomerulonefritis proteinurijazatajivanje bubregaakutno zatajenje bubregaoštećenje funkcije bubrega | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrućica zimica reakcije namjestu injiciranjaperiferni edem | bolest nalik gripi periferno oticanjepromjena boje na mjestu injiciranja | ||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | kontuzija |
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu injiciranja
Najčešće prijavljeni događaji uključivali su one vezane uz reakcije na mjestu injiciranja (bol na mjestu injiciranja, eritem, svrbež, oticanje, osip, otvrdnuće, masnice i krvarenje). Ti su događaji obično samoograničavajući ili se mogu kontrolirati simptomatskim liječenjem.
Trombocitopenija
Inotersen je povezan sa smanjenim brojem trombocita, što može rezultirati trombocitopenijom. U fazi 3 ispitivanja NEURO-TTR, smanjenja broja trombocita ispod normalne vrijednosti (140 x 109/l) opažena su u 54 % bolesnika liječenih inotersenom i 13 % bolesnika na placebu; smanjenja ispod
100 x 109/l opažena su u 23 % bolesnika liječenih inotersenom i 2 % bolesnika koji su primali placebo; potvrđeni broj trombocita od < 75 x 109/l opažen je u 10,7 % bolesnika liječenih inotersenom. U tri (3 %) bolesnika zabilježeni broj trombocita bio je < 25 x 109/l; jedan od tih bolesnika imao je intrakranijalno krvarenje sa smrtnim ishodom. Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočila trombocitopenija tijekom liječenja inotersenom (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
U pivotalnom ispitivanju faze 2/3, 30,4 % bolesnika liječenih inotersenom imali su pozitivne rezultate testova na protutijela na lijek nakon 15 mjeseci liječenja. Razvoj protutijela na lijek u slučaju inotersena bio je karakteriziran kasnom pojavom (medijan pojave > 200 dana) i niskim titrom (medijan najvišeg titra od 284 u pivotalnom ispitivanju). Nije opažen utjecaj na farmakokinetička svojstva (maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax), područje ispod krivulje (AUC) ili poluvijek) i djelotvornost inotersena u prisutnosti protutijela na lijek, ali bolesnici s protutijelima na lijek imali su više reakcija na mjestu injekcije.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Tegsedi 284 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav, ATK oznaka: N07XX15 Mehanizam djelovanja
Inotersen je 2′-O-2-metoksietil (2′-MOE) fosforotioat antisens oligonukleotidni (ASO) inhibitor proizvodnje ljudskog transtiretina (TTR). Selektivno vezanje inotersena za TTR glasničku RNA (mRNA) izaziva razgradnju TTR mRNA mutiranog i divljeg (normalna) tipa. To sprječava sintezu TTR proteina u jetri, što rezultira značajnim smanjenjem u razinama mutiranog i divljeg tipa TTR proteina koji jetra izlučuje u krvotok.
TTR je proteinski nosač retinol-vezujućeg proteina 4 (RBP4) koji je glavni nosač vitamina A (retinol). Stoga se očekuje da će smanjenje TTR-a u plazmi rezultirati smanjenjem razina retinola u plazmi ispod donje granice normale.
Farmakodinamički učinci
U pivotalnom ispitivanju, randomiziranom ispitivanju faze 2/3, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, za procjenu djelotvornosti i sigurnosti inotersena, poznatog i kao ISIS 420915, u bolesnika s nasljednom amiloidnom polineuropatijom (ispitivanje NEURO-TTR), u skupini liječenoj inotersenom opaženo je znatno smanjenje u razinama TTR-a u cirkulaciji tijekom razdoblja liječenja od 15 mjeseci, sa srednjom vrijednosti postotka promjena u odnosu na početne vrijednosti TTR-a u serumu u rasponu od 68,41 % do 74,03 % (medijan raspona: 74,64 % do 78,98 %) od 13. tjedna do
65. tjedna (slika 1). U skupini placeba, srednja vrijednost koncentracije TTR-a u serumu smanjila se za
Tjedan ispitivanja
Placebo Inotersen
promjena od početne vrijednosti
LSM (±SE)
8,50 % u 3. tjednu i zatim je ostala prilično konstantna kroz cijelo razdoblje liječenja.
Transtiretin (TTR)
Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl. Least Squares Mean, LSM) Standardna pogreška (SE)
Slika 1. Postotna promjena od početne vrijednosti TTR-a u serumu tijekom vremenaKlinička djelotvornost i sigurnost
Multicentrično, dvostruko slijepo i placebom kontrolirano ispitivanje NEURO-TTR uključivalo je 172 liječenih bolesnika s nasljednom transtiretinskom amiloidozom s polineuropatijom (hATTR-PN). Bolest hATTR-PN klasificirana je u 3 stadija kako slijedi: i) bolesnici u 1. stadiju ne zahtijevaju pomoć pri hodanju, ii) bolesnici u 2. stadiju zahtijevaju pomoć pri hodanju, a iii) bolesnici u 3. stadiju vezani su uz invalidsku stolicu. Ispitanici s 1. i 2. stadijem hATTR-PN i bodovima za neuropatsko oštećenje (engl. Neuropathy Impairment Score, NIS) ≥10 i ≤ 130 bili su uključeni u pivotalno ispitivanje NEURO-TTR. U ispitivanju se ocjenjivalo liječenje inotersenom u dozi od 284 mg primijenjenih u obliku jedne supkutane injekcije jedanput tjedno, tijekom 65 tjedana liječenja.
Bolesnici su bili randomizirani 2:1 za primanje inotersena ili placeba. Primarne mjere ishoda bile su promjena od početne vrijednosti do 66. tjedna u kompozitnom rezultatu testova modificiranih bodova za neuropatsko oštećenje + 7 (engl. Modified Neuropathy Impairment Score + 7, mNIS+7) i ukupnom rezultatu Norfolk upitnika o kvaliteti života - dijabetička neuropatija (engl. Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Bolesnici su bili stratificirani prema stadiju bolesti (1. stadij naspram 2. stadija), mutaciji TTR-a (V30M naspram non-V30M) i prethodno liječenje tafamidisom ili diflunizalom (da naspram ne). Početni demografski podaci i početna obilježja bolesti prikazani su u tablici 3.
Tablica 3. Početni demografski podaci| Placebo (N = 60) | Inotersen (N = 112) | |
| Dob (godine), srednja vrijednost (SD) | 59,5 (14,05) | 59,0 (12,53) |
| Dob 65 godina ili više, n ( %) | 26 (43,3) | 48 (42,9) |
| Muškarac, n ( %) | 41 (68,3) | 77 (68,8) |
| mNIS+7, srednja vrijednost (SD) | 74,75 (39,003) | 79,16 (36,958) |
| Norfolk QoL-DN, srednja vrijednost (SD) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Stadij bolesti, n ( %) | ||
| 1. stadij | 42 (70,0) | 74 (66,1) |
| 2. stadij | 18 (30,0) | 38 (33,9) |
| V30M TTR mutacija1, n (%) | ||
| Da | 33 (55,0) | 56 (50,0) |
| Ne | 27 (45,0) | 56 (50,0) |
| Prethodno liječenje tafamidisom ili difluzinalom1, n (%) | ||
| Da | 36 (60,0) | 63 (56,3) |
| Ne | 24 (40,0) | 49 (43,8) |
| hATTR-CM2, n (%) | 33 (55,0) | 75 (66,4) |
| hATTR-PN trajanje bolesti3 (mjeseci) | 64,0 (52,34) | 63,9 (53,16) |
| srednja vrijednost (SD) | ||
| hATTR-CM trajanje bolesti3 (mjeseci) | 34,1 (29,33) | 44,7 (58,00) |
| srednja vrijednost (SD) |
1 Na temelju kliničke baze podataka
2 Definirano kao svi bolesnici s dijagnozom nasljedne transtiretinske amiloidoze s kardiomiopatijom (hATTR-CM) pri ulasku u ispitivanje ili debljine stijenke lijeve klijetke > 1,3 cm na ultrazvuku srca bez poznate perzistirajuće hipertenzije u anamnezi
3 Trajanje od pojave simptoma do datuma informiranog pristanka Modificirani bodovi za neuropatsko oštećenje (mNIS)
Kvaliteta života-dijabetička neuropatija (QoL-DN)
Nasljedna transtiretinska amiloidoza s polineuropatijom (hATTR-PN) Standardno odstupanje (SD)
Promjene u odnosu na početne vrijednosti u objema primarnim mjerama ishoda (mNIS+7 i Norfolk
QoL-DN) dokazale su statistički značajne koristi liječenja inotersenom u 66. tjednu (tablica 4).
Rezultati svih višestrukih obilježja bolesti [TTR mutacija (V30M, non-V30M)], stadij bolesti
(1. stadij, 2. stadij), prethodna liječenja tafamidisom ili diflunizalom (da, ne), prisutnost hATTR-CM (da, ne) u 66. tjednu pokazali su statistički značajne koristi u svim podskupinama na temelju kompozitnog rezultata prema mNIS+7 i sve osim jedne od ovih podskupina (CM-Echo Set; p = 0,067) na temelju ukupnog rezultata prema Norfolk QoL-DN (tablica 5). Nadalje, rezultati svih sastavnih dijelova mNIS+7 i domena kompozitnih rezultata Norfolk QoL-DN odgovarali su analizi primarnih mjera ishoda, pokazujući korist s obzirom na motornu, osjetilnu i autonomnu neuropatiju (slika 2).
Tablica 4. Analiza primarnih mjera ishoda, mNIS+7 i Norfolk QoL-DN| mNIS+7 | Norfolk-QOL-DN | |||
| Placebo (N = 60) | Inotersen (N = 112) | Placebo (N = 60) | Inotersen (N = 112) | |
| Početna vrijednost | ||||
| n | 60 | 112 | 59 | 111 |
| Srednja vrijednost | 74,75 (39,003) | 79,165 (36,958) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| (SD) | ||||
| Promjena u 66. tjednu nLSM (SE)95 % CIRazlika u LSM(Tegsedi – Placebo)95 % CIp-vrijednost | 60 | 112 | 59 | 111 |
| 25,43 (3,225) | 10,54 (2,397) | 12,94 (2,840) | 4,38 (2,175) | |
| 19,11; 31,75 | 15,85; 15,24 | 7,38; 18,51 | 0,11; 8,64 | |
| -14,89 | -8,56 | |||
| -22,55; -7,22 | -15,42; -1,71 | |||
| < 0,001 | 0,015 | |||
Kvaliteta života-dijabetička neuropatija (QoL-DN) Standardno odstupanje (SD)
Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (LSM)
Tablica 5. Analiza mNIS+7 i Norfolk QoL-DN prema podskupinama| mNIS+7 | Norfolk QoL-DN | |||||
| Promjena od početnevrijednosti inotersen – placebo | Promjena od početnevrijednosti inotersen – placebo | |||||
| Podskupina | n (placebo,inotersen) | LSMrazlika (SE) | p-vrijednost | n (placebo,inotersen) | LSMrazlika (SE) | p-vrijednost |
| 66. tjedan | ||||||
| V30M | 32; 58 | -13,52 | p < 0,001 | 32; 58 | -8,14 | p = 0,042 |
| (3,795) | (3,998) | |||||
| Non-V30 | 28; 54 | -19,06 | p < 0,001 | 27; 53 | -9,87 | p = 0,034 |
| (5,334) | (4,666) | |||||
| 1. stadij | 39; 74 | -12,13 | p = 0,002 | 38; 73 | -8,44 | p = 0,023 |
| bolesti | (3,838) | (3,706) | ||||
| 2. stadij | 21; 38 | -24,79 | p < 0,001 | 21; 38 | -11,23 | p = 0,033 |
| bolesti | (5,601) | (5,271) | ||||
| Prethodna | 33; 61 | -18,04 | p < 0,001 | 32; 60 | -9,26 | p = 0,022 |
| primjenastabilizatora | (4,591) | (4,060) | ||||
| Nisu | 27; 51 | -14,87 | p < 0,001 | 27; 51 | -10,21 | p = 0,028 |
| prethodnoliječeni | (4,377) | (4,659) | ||||
| CM-Echo | 33; 75 | -14,94 | p < 0,001 | 33; 75 | -7,47 | p = 0,067 |
| Set | (4,083) | (4,075) | ||||
| Non-CM- | 27; 37 | -18,79 | p < 0,001 | 26; 36 | -11,67 | p = 0,006 |
| Echo Set | (5,197) | (4,213) | ||||
Izmijenjen+7 (p = 0,020) NIS-W (p < 0,001) NIS-R (p = 0,177) NIS-S (p < 0,001)
HRDB Odgovor frekvencije srca na duboko disanje (p = 0,704) Provodnost živaca (p = 0,051)Dodir-pritisak (p = 0,101)
Toplina-Bol (p = 0,007)
Prednost inotersena Prednost placeba Razlika u promjeni od početne vrijednosti u 66. tjednu (Inotersen-Placebo, veličina učinka, 95 % CI)Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (LSM) Kvaliteta života-dijabetička neuropatija (QoL-DN)
Modificirani bodovi za neuropatsko oštećenje (mNIS)
NIS-W – podbodovi za slabost
NIS-R – podbodovi za reflekse istezanja mišića
NIS-S – podbodovi za kliničke osjete
Otkucaji srca tijekom dubokog disanja (HRDB)
Slika 2. Razlika u promjeni srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata (LSM) u odnosu na početne vrijednosti između terapijskih skupina u mNIS+7 i njegovim sastavnim dijelovimaAnaliza bolesnika koji su odgovorili na liječenje mNIS+7 koristeći pragove povećanja s početne razine u rasponu od 0 bodova do 30 bodova (koristeći set sigurnosti), pokazala je da je skupina liječena inotersenom imala približno 2 puta veću stopu odgovora nego skupina placeba pri svakom ispitanom pragu, što dokazuje dosljednost odgovora. Bolesnik koji je odgovorio na liječenje definiran je kao ispitanik koji je imao promjenu od početne vrijednosti manju ili jednaku vrijednosti praga.
Ispitanici koji prekinu liječenje prijevremeno bez obzira na razlog ili čiji podaci u 66. tjednu nedostaju smatraju se osobama koje nisu postigle odgovor. Statistička značajnost u korist inotersena bila je dokazana pri svim pragovima iza praga promjene od 0 bodova.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tegsedi u svim podskupinama pedijatrijske populacije s transtiretinskom amiloidozom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene, inotersen se brzo apsorbira u sistemski krvotok ovisno o dozi, s medijanom vremena do maksimalne koncentracije inotersena u plazmi (Cmax) tipično dostignutim u roku od 2 do 4 sata.
Distribucija
Inotersen se veže u visokom postotku za proteine ljudske plazme (> 94 %) i vezana frakcija je neovisna o koncentraciji. Prividni volumen distribucije inotersena u stanju dinamičke ravnoteže je 293 l u bolesnika sa hATTR. Veliki volumen distribucije ukazuje da se inotersen opsežno raspodjeljuje u tkiva nakon supkutane primjene.
Biotransformacija
Inotersen nije supstrat za CYP450 metabolizam, a u tkivima ga metaboliziraju endonukleaze koje formiraju kraće neaktivne oligonukleotide koji su supstrati za dodatni metabolizam od strane egzonukleaza. Neizmijenjen inotersen je glavna komponenta u cirkulaciji.
Eliminacija
Eliminacija inotersena obuhvaća metabolizam u tkivima i izlučivanje u urinu. Inotersen i njegovi kraći metaboliti, oligonukleotidi, izlučuju se u urinu ljudi. Izlučivanje nepromijenjene djelatne tvari u urinu ograničeno je na manje od 1 % u roku od 24 sata nakon primjene doze. Nakon supkutane primjene, poluvijek eliminacije inotersena približno je 1 mjesec.
Posebne populacije
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, dob, tjelesna masa, spol ili rasa nemaju klinički značajan utjecaj na izloženost inotersenu. Definitivne procjene bile su ograničene u određenim slučajevima jer su kovarijante bile ograničene općim niskim brojevima.
Starije osobe
Nisu uočene opće razlike u farmakokinetici između drugih odraslih i starijih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje da blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nema klinički značajnog utjecaja na sistemsku izloženost inotersenu. Nema dostupnih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika inotersena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana. Inotersen se ne uklanja prvenstveno metabolizmom u jetri, nije supstrat za CYP450 oksidaciju i metabolizira se opsežno nukleazama u svim tkivima distribucije. Stoga farmakokinetika ne bi smjela biti izmijenjena u blagom do umjerenom oštećenju funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - Tegsedi 284 mg
voda za injekcije
kloridna kiselina (za prilagodbu pH) natrijev hidroksid (za prilagodbu pH)
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
-
godina.
Tegsedi se može čuvati izvan hladnjaka do 6 tjedana ispod 30 °C. Ako se ne iskoristi u roku od
-
tjedana, treba se baciti.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
1,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od prozirnog stakla tipa 1. Podložak s pokrovom koji se može odlijepiti.
Veličine pakiranja od 1 ili 4 napunjene štrcaljke. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine
pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Tegsedi treba vizualno pregledati prije upotrebe. Otopina mora biti bistra i bezbojna do blijedožuta. Ako je otopina zamućena ili sadrži vidljive čestice, sadržaj se ne smije injicirati.
Svaka napunjena štrcaljka se smije upotrijebiti samo jedanput i zatim odložiti u spremnik za oštre
predmete radi zbrinjavanja.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.