Spectrila 10 000 U prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Spectrila je indicirana kao komponenta antineoplastične kombinirane terapije za liječenje akutne limfoblastične leukemije (ALL) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od rođenja do 18. godine te u odraslih.

Spectrilu smiju propisivati i primjenjivati samo liječnici i zdravstveno osoblje s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova. Smije se davati samo u bolničkom okruženju gdje je na raspolaganju odgovarajuća oprema za oživljavanje.

Doziranje

Spectrila se obično primjenjuje kao dio kemoterapijskih protokola kombiniranih s drugim antineoplastičnim lijekovima (vidjeti također dio 4.5).

Odrasli i djeca starija od 1 godine

Preporučena intravenska doza asparaginaze iznosi 5000 jedinica po četvornom metru (U/m²) tjelesne

površine (BSA), a daje se svaki treći dan.

Liječenje se može pratiti na temelju najniže aktivnosti asparaginaze u serumu izmjerene tri dana nakon primjene Spectrile. Ako vrijednosti asparaginaze ne uspiju doseći ciljane razine, može se razmotriti prijelaz na neki drugi pripravak asparaginaze (vidjeti dio 4.4).

Djeca u dobi od 0 do 12 mjeseci

Na temelju ograničenih podataka, za dojenčad se preporučuje sljedeća doza:

• dojenčad mlađa od 6 mjeseci: 6700 U/m² tjelesne površine

• od 6 do 12 mjeseci: 7500 U/m² tjelesne površine

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti Spectrile u odraslih su ograničeni.

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti Spectrile u postindukcijskim fazama liječenja vrlo su ograničeni.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Međutim, Spectrila se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Starije osobe

Podaci o liječenju bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni.

Način primjene

Spectrila je namijenjena za primjenu samo intravenskom infuzijom.

Dnevnu količinu Spectrile potrebnu bolesniku može se razrijediti do konačnog volumena u 50 do 250 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za infuziju. Infuzija razrijeđene otopine asparaginaze može se davati u trajanju od 0,5 do 2 sata.

Asparaginaza se ne smije davati kao bolusna doza.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar, bilo koji nativni (nepegilirani) pripravak asparaginaze dobiven iz E. coli ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• pankreatitis

• teško oštećenje funkcije jetre (bilirubin > 3 puta iznad gornje granice normale [GGN];

  transaminaze > 10 puta iznad GGN-a)

• prethodno postojeća poznata koagulopatija (npr. hemofilija)

• pankreatitis, ozbiljno krvarenje ili ozbiljna tromboza u anamnezi uz prijašnju terapiju asparaginazom.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Opće informacije i praćenje

Tijekom liječenja asparaginazom u svim se dobnim skupinama bolesnika mogu pojaviti ove situacije

koje ugrožavaju život:

• akutni pankreatitis

• hepatotoksičnost,

• anafilaksija

• poremećaji koagulacije uključujući simptomatsku trombozu povezanu s upotrebom centralnih

  venskih katetera

• hiperglikemijska stanja.

  Prije započinjanja terapije potrebno je odrediti vrijednosti bilirubina, jetrenih transaminaza i parametre koagulacije (npr. parcijalno tromboplastinsko vrijeme [PTV], protrombinsko vrijeme [PV], antitrombin III i fibrinogen).

  Nakon primjene bilo kojeg pripravka asparaginaze preporučuje se pomno praćenje bilirubina, jetrenih transaminaza, glukoze u krvi/mokraći, parametara koagulacije (npr. PTV, PV, antitrombin III, fibrinogen i D-dimer), amilaze, lipaze, triglicerida i kolesterola.

  Akutni pankreatitis

  Liječenje asparaginazom treba prekinuti u bolesnika koji su razvili akutni pankreatitis. Akutni pankreatitis razvio se u manje od 10% bolesnika. U rijetkim slučajevima razvije se hemoragijski ili nekrotizirajući pankreatitis. Postoje izolirane prijave smrtnih ishoda. Klinički simptomi uključuju bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i anoreksiju. Serumske amilaza i lipaza obično su povišene, iako u nekih bolesnika te vrijednosti mogu biti normalne zbog narušene sinteze proteina. Bolesnici s teškom hipertrigliceridemijom pod povećanim su rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa.

  Ove se bolesnike dalje ne smije liječiti ni jednim pripravkom asparaginaze (vidjeti također

  dijelove 4.3 i 4.8). Hepatotoksičnost

  U rijetkim slučajevima opisano je teško oštećenje funkcije jetre, uključujući kolestazu, ikterus, hepatičku nekrozu i zatajenje jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dijelove 4.8 i 4.5). Prije i tijekom liječenja asparaginazom potrebno je pomno pratiti parametre funkcije jetre.

  Liječenje asparaginazom treba privremeno prekinuti ako bolesnici razviju teško oštećenje funkcije jetre (bilirubin > 3 puta iznad GGN-a; transaminaze > 10 puta iznad GGN-a), tešku hipertrigliceridemiju, hiperglikemiju ili poremećaj koagulacije (npr. trombozu venskih sinusa, teško krvarenje).

  Alergija i anafilaksija

  Zbog rizika od teških anafilaktičkih reakcija, asparaginazu se ne smije primjenjivati kao intravensku

  bolus injekciju.

  Prethodno se može provesti intrakutani test ili dati mala intravenska probna doza. Oba postupka, međutim, ne omogućuju točno predviđanje koji bolesnik će razviti alergijsku reakciju.

  Ako se pojave simptomi alergije, primjenu asparaginaze treba odmah prekinuti i uvesti odgovarajuće liječenje, što može uključiti antihistaminike i kortikosteroide.

  Poremećaji koagulacije

  Zbog inhibicije sinteze proteina (smanjena sinteza faktora II, V, VII, VIII i IX, proteina C i S, antitrombina III [AT III]) prouzročene asparaginazom, mogu se pojaviti poremećaji koagulacije koji se mogu očitovati ili kao tromboza, diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK) ili krvarenje. Čini se da je rizik od tromboze veći od rizika od krvarenja. Opisane su također simptomatske tromboze povezane s upotrebom centralnih venskih katetera.

  Otprilike polovica trombotskih događaja lokalizirana je u krvnim žilama mozga. Može se razviti

  tromboza venskog sinusa. Ishemijski moždani udari događaju se rijetko.

  Povezano s vaskularnim komplikacijama, opisani su i stečeni ili genetski smanjeni fiziološki inhibitori

  koagulacije (protein C, protein S, antitrombin).

  Prije i tijekom liječenja asparaginazom, važno je učestalo procjenjivati parametre koagulacije. U slučajevima kada je AT III snižen potrebno je zatražiti stručni savjet.

  Hiperglikemijska stanja

  Asparaginaza može prouzročiti hiperglikemiju kao posljedicu smanjene proizvodnje inzulina. Osim toga, može smanjiti lučenje inzulina iz β-stanica gušterače i narušiti funkciju receptora za inzulin. Sindrom je obično samoograničavajući. Međutim, u rijetkim slučajevima može rezultirati

  dijabetičkom ketoacidozom. Istovremeno liječenje kortikosteroidima pridonosi tom učinku. Potrebno je redovito pratiti razine glukoze u serumu i mokraći i to zbrinjavati kako je klinički indicirano.

  Antineoplastični lijekovi

  Uništenje tumorskih stanica potaknuto asparaginazom može osloboditi velike količine uratne (mokraćne) kiseline, što dovodi do hiperuricemije. Tom učinku pridonosi istovremena primjena drugih antineoplastičnih lijekova. Agresivna alkalinizacija urina i primjena alopurinola mogu spriječiti uričnu nefropatiju.

  Glukokortikoidi

  Veći rizik od razvoja tromboze za vrijeme indukcijskog liječenja asparaginazom i prednizonom zabilježen je u djece s genetskim protrombotskim čimbenikom rizika (mutacije faktora V G1691A, varijacija gena za protrombin G20210A, metilentetrahidrofolat reduktaza [MTHFR] genotip T677T, povećani lipoprotein A, hiperhomocisteinemija).

  Kontracepcija

  Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite kontracepcijske mjere tijekom liječenja asparaginazom i 7 mjeseci nakon završetka liječenja. Budući da se neizravna interakcija između sastojaka oralne kontracepcije i asparaginaze ne može isključiti, oralna kontracepcija ne smatra se dovoljno pouzdanom u takvoj kliničkoj situaciji (vidjeti dio 4.6).

  Bolesnici pozitivni na Philadelphia kromosom

  Djelotvornost i sigurnost primjene Spectrile nije ustanovljena u bolesnika pozitivnih na Philadelphia kromosom.

  Preporučene kontrolne pretrage za bolesnike svih dobnih skupina

  Aktivnost asparaginaze

  Mjerenje razine aktivnosti asparaginaze u serumu ili plazmi može se provesti kako bi se isključilo ubrzano smanjenje aktivnosti asparaginaze. Poželjno je razine aktivnosti mjeriti tri dana nakon zadnje primjene asparaginaze, tj. obično neposredno prije davanja sljedeće doze asparaginaze. Niske razine aktivnosti asparaginaze često su popraćene pojavom protutijela protiv asparaginaze. U tim slučajevima potrebno je razmisliti o prijelazu na neki drugi pripravak asparaginaze. Prije toga treba zatražiti stručni savjet.

  Hipoalbuminemija

  Kao posljedica narušene sinteze proteina, u bolesnika liječenih asparaginazom vrlo često dolazi do smanjenja razine proteina u serumu (osobito albumina). Budući da je serumski protein važan za funkciju vezanja i prijenosa nekih djelatnih tvari, potrebno je redovito praćenje razine proteina u serumu.

  Hiperamonemija

  U svih bolesnika s neobjašnjivim neurološkim simptomima ili teškim i produljenim povraćanjem potrebno je odrediti razine amonijaka u plazmi. U slučaju hiperamonemije s teškim kliničkim simptomima, potrebno je započeti s terapijskim i farmakološkim mjerama koje brzo snižavaju razine amonijaka u plazmi (npr. ograničeni unos proteina i hemodijaliza), reverzibilno utječu na katabolička stanja i povećavaju uklanjanje otpadnih dušikovih spojeva te zatražiti stručni savjet.

  Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije

  Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) može se u rijetkim slučajevima pojaviti tijekom liječenja bilo kojom asparaginazom (vidjeti dio 4.8). Taj sindrom očituje se na snimkama magnetske rezonancije (MRI) reverzibilnim (od nekoliko dana do nekoliko mjeseci) lezijama/edemom, prvenstveno u posteriornoj regiji mozga. Simptomi RPLS-a u osnovi uključuju

  povišeni krvni tlak, napadaje, glavobolje, promjene mentalnog statusa i akutno oštećenje vida (prvenstveno kortikalna sljepoća ili homonimna hemianopsija). Nije jasno je li RPLS prouzročen asparaginazom, istovremenim liječenjem ili osnovnom bolešću.

  RPLS se liječi simptomatski, uključujući mjere za liječenje bilo kakvih napadaja. Može biti potreban prekid ili smanjenje doze istodobno primjenjivanih imunosupresivnih lijekova. Potrebno je zatražiti stručni savjet.

Općenito

Asparaginaza može povećati toksičnost drugih lijekova svojim učinkom na funkciju jetre, npr. povećanu hepatotoksičnost primjenom potencijalno hepatotoksičnih lijekova, povećanu toksičnost lijekova koji se metaboliziraju u jetri ili se vežu na proteine plazme te promijenjenu farmakokinetiku i farmakodinamiku lijekova vezanih na proteine u plazmi. Stoga je potreban oprez u bolesnika koji primaju druge lijekove koji se metaboliziraju putem jetre.

Parametre funkcije jetre treba pratiti kada se potencijalno hepatotoksični lijekovi primjenjuju istovremeno s asparaginazom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Mijelosupresivni lijekovi

Tijekom liječenja režimima koji uključuju asparaginazu mogu se pojaviti mijelosupresija, koja potencijalno utječe na sve tri mijeloidne stanične linije (eritrocite, leukocite, trombocite), i infekcije. Istovremeno liječenje mijelosupresivnim lijekovima i onima za koje je poznato da uzrokuju infekcije veliki su dodatni čimbenici pa je bolesnike potrebno pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma mijelosupresije i infekcije (vidjeti dio 4.8).

Vinkristin

Toksičnost vinkristina može biti aditivna toksičnosti asparaginaze ako se oba lijeka primjenjuju istovremeno. Stoga vinkristin treba dati od 3 do 24 sata prije primjene asparaginaze, kako bi se smanjila toksičnost.

Glukokortikoidi i/ili antikoagulansi

Istovremena primjena glukokortikoida i/ili antikoagulansa s asparaginazom može povećati rizik od

promjene u parametrima koagulacije (vidjeti dio 4.4).

To može povećati sklonost krvarenju (antikoagulansi) ili trombozi (glukokortikoidi). Stoga je potreban oprez kada se antikoagulansi (npr. kumarin, heparin, dipiridamol, acetilsalicilatna kiselina ili nesterodini protuupalni lijekovi) ili glukokortikoidi daju u isto vrijeme.

Metotreksat (MTX)

Pokazalo se da inhibicija sinteze proteina uslijed deplecije asparagina izazvane asparaginazom oslabljuje citotoksični učinak metotreksata koji za svoje antineoplastično djelovanje zahtijeva umnožavanje stanica. Taj antagonizam se opaža ako se asparaginaza primjenjuje prije ili istovremeno s metotreksatom. Nasuprot tomu, protutumorski učinci metotreksata povećavaju se kada se asparaginaza primjenjuje 24 sata nakon terapije metotreksatom. Pokazalo se da taj režim smanjuje gastrointestinalne i hematološke učinke metotreksata.

Citarabin

Laboratorijski in vitro i in vivo podaci pokazuju da se djelotvornost visokih doza citarabina smanjuje s prethodnom primjenom asparaginaze. Međutim, kada se asparaginaza daje poslije citarabina, opažen je sinergistički učinak. Taj je učinak bio najizraženiji uz interval liječenja od otprilike 120 sati.

Cijepljenje

Istovremeno cijepljenje živim cjepivima povećava rizik od ozbiljne infekcije. Stoga se imunizaciju živim cjepivima smije provoditi nakon najmanje 3 mjeseca od završenog ciklusa terapije protiv leukemije.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju i izbjeći trudnoću dok se liječe kemoterapijom koja sadrži asparaginazu i 7 mjeseci nakon završetka liječenja. Budući da se neizravna interakcija između sastojaka oralne kontracepcije i asparaginaze ne može isključiti, oralni kontraceptivi ne smatraju se dovoljno pouzdanima u takvoj kliničkoj situaciji. Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati metodu kontracepcije koja nije oralna (vidjeti dio 4.4).

Muškarci moraju primjenjivati djelotvorne mjere kontracepcije i treba im savjetovati da ne začinju

dijete dok primaju asparaginazu i 4 mjeseca nakon završetka liječenja. Trudnoća

Nema podataka o primjeni asparaginaze u trudnica. Nisu provedena ispitivanja učinka asparaginaze na reprodukciju u životinja, ali ispitivanja s pripravcima asparaginaze u miševa, štakora, pilića i kunića pokazala su embriotoksične i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama i prema mehanizmu djelovanja, Spectrila se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje asparaginazom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se asparaginaza u majčino mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava koje se mogu pojaviti u dojenčadi, primjenu Spectrile treba prekinuti u razdoblju dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku asparaginaze na plodnost u ljudi.

Spectrila umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, osobito preko mogućih učinaka na živčani i gastrointestinalni sustav (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Primarna toksičnost asparaginaze rezultat je imunoloških reakcija prouzročenih izloženošću proteinu bakterije. Reakcije preosjetljivosti kreću se u rasponu od prolaznih navala vrućina ili osipa i urtikarije do bronhospazma, angioedema i anafilaksije.

Osim toga, liječenje asparaginazom može rezultirati smetnjama u organskim sustavima koji pokazuju visoku razinu sinteze proteina. Smanjena sinteza proteina može pretežno dovesti do oštećenja funkcije jetre, akutnog pankreatitisa, smanjene proizvodnje inzulina s hiperglikemijom, smanjene proizvodnje faktora koagulacije (osobito fibrinogena i antitrombina III) što dovodi do poremećaja koagulacije (tromboze, krvarenja) te do smanjene proizvodnje lipoproteina što rezultira hipertrigliceridemijom.

Najozbiljnije nuspojave primjene Spectrile uključuju teške reakcije preosjetljivosti, kao što su anafilaktički šok (rijetko), tromboembolijski događaji (često), akutni pankreatitis (često) i teška hepatotoksičnost, npr. žutica, hepatička nekroza, zatajenje jetre (rijetko).

Najčešće (vrlo često) opažene nuspojave Spectrile uključuju reakcije preosjetljivosti, hiperglikemiju, hipoalbuminemiju, mučninu, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, edem, umor i promjenu laboratorijskih parametara (npr. transaminaza, bilirubina, lipida u krvi, parametara koagulacije).

Budući da se Spectrila obično koristi u kombiniranoj terapiji s drugim antineoplastičnim lijekovima, često je teško odrediti granicu neželjenih učinaka drugih lijekova.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene u tablici 1, prikupljene su u kliničkim ispitivanjima Spectrile u

125 djece s novodijagnosticiranom akutnom limfoblastičnom leukemijom te iz iskustva u djece i odraslih s drugim pripravcima asparaginaze dobivene iz E. coli poslije njihova stavljanja na tržište. Nuspojave su razvrstane po naslovima prema učestalosti, s tim da su najčešće nuspojave navedene prve. Unutar svake skupine nuspojave su navedene slijedom od veće prema manjoj ozbiljnosti.

Učestalosti prikazane u ovoj tablici definirane su prema sljedećem pravilu:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji imunološkog sustava

Spectrila može potaknuti stvaranje protutijela različitih razreda imunoglobulina (IgG, IgM, IgE). Ta protutijela mogu izazvati kliničke alergijske reakcije, deaktivirati enzimatsku aktivnost ili ubrzati eliminaciju asparaginaze.

Alergijske reakcije mogu se manifestirati kao navale vrućine, osip, bol (bol u zglobovima, bol u leđima i bol u abdomenu), hipotenzija, edem/angioedem, urtikarija, dispneja, bronhospazam pa sve do anafilaktičkog šoka.

Vjerojatnost pojave alergijskih reakcija raste s brojem primijenjenih doza; međutim, u vrlo rijetkim slučajevima reakcije se mogu pojaviti već nakon prve doze asparaginaze. Većina reakcija preosjetljivosti na asparaginazu opažene su tijekom kasnijih faza liječenja (reindukcijsko liječenje, odgođena intenzifikacija).

U kliničkom ispitivanju u djece s novodijagnosticiranim ALL-om (ispitivanje MC-ASP.5/ALL), opažene su sljedeće učestalosti alergijskih događaja (tablica 2).

Tablica 2: Učestalost bolesnika s alergijskim reakcijama (ispitivanje MC-ASP.5/ALL; skupina za sigurnosnu analizu)

Tijekom liječenja Spectrilom, od 12 dojenčadi mlađe od 1 godine ni u jednog nisu opažene alergijske

reakcije (ispitivanje MC-ASP.6/INF).

U slučaju pojave simptoma alergije, primjenu Spectrile treba odmah obustaviti (vidjeti dio 4.4).

Imunogeničnost

U ispitivanju provedenom na djeci/adolescentima u dobi od 1 do 18 godina s de novo ALL (ispitivanje MC-ASP.5/ALL), do 33. dana indukcijskog liječenja ustanovljeno je da je 10 bolesnika u skupini koja je primala Spectrilu (10,3%), a 9 u referentnoj skupini (8,9%) bilo pozitivno na protutijela protiv asparaginaze u najmanje jednoj vremenskoj točki.

U obje skupine sličan udio bolesnika razvio je protutijela protiv asparaginaze prije početka faze postindukcijskog liječenja (54,6% u skupini koja je primala Spectrilu naspram 52,5% u skupini koja je primala referentnu asparaginazu dobivenu iz E. coli). Većina protutijela protiv asparaginaze razvila se u razmaku između posljednje infuzije asparaginaze 33. dana i početka postindukcijskog liječenja

79. dana.

Ni u jednog dojenčeta od njih 12 mlađih od 1 godine nisu opažena protutijela protiv asparaginaze tijekom liječenja Spectrilom (ispitivanje MC-ASP.6/INF).

Hipotireoza

Zabilježeni su slučajevi tranzitorne sekundarne hipotireoze vjerojatno prouzročene smanjenjem

serumskog globulina koji veže tiroksin, zbog inhibicije sinteze proteina prouzročene asparaginazom.

Hipoalbuminemija

Kao posljedica oštećene sinteze proteina, u bolesnika liječenih asparaginazom vrlo se često smanjuje razina proteina u serumu (osobito albumina) (vidjeti dio 4.4). Kao posljedica hipoalbuminemije može se razviti edem.

Dislipidemija

Blage do umjerene promjene u vrijednostima lipida u krvi (npr. povišeni ili sniženi kolesterol, povišeni trigliceridi, povišena frakcija VLDL-a i snižen LDL, povišena aktivnost lipoproteinske lipaze) vrlo su često opažene u bolesnika liječenih asparaginazom, što se u većini slučajeva pokazalo bez kliničkih simptoma. Istovremena primjena glukokortikoida može biti čimbenik koji tome pridonosi. Međutim, u rijetkim slučajevima zabilježena je teška hipertrigliceridemija (trigliceridi

> 1000 mg/dl) što povećava rizik od razvoja akutnog pankreatitisa. Hiperlipidemiju povezanu s

primjenom asparaginaze treba liječiti ovisno o njenoj težini i kliničkim simptomima.

Hiperamonijemija

Hiperamonijemija je manje često zabilježena u bolesnika liječenih protokolima koji uključuju asparaginazu, osobito u bolesnika koji dodatno imaju oštećenje funkcije jetre. U vrlo rijetkim slučajevima zabilježena je teška hiperamonijemija, što može potaknuti neurološke poremećaje kao što su napadaji i koma.

Hiperglikemija i hipoglikemija

Promjene endokrine funkcije gušterače opažene su vrlo često tijekom liječenja asparaginazom, a

manifestiraju se uglavnom kao hiperglikemija. Ti su događaji obično prolazni. U rijetkim slučajevima zabilježena je dijabetička ketoacidoza.

Hipoglikemija, većinom bez kliničkih simptoma, često je opažena u bolesnika liječenih

asparaginazom. Mehanizam koji dovodi do te reakcije nije poznat.

Poremećaji živčanog sustava

Nuspojave središnjeg živčanog sustava opažene u bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji sadrže asparaginazu, uključuju promjene EEG-a, napadaje, omaglicu, somnolenciju, komu i glavobolju.

Uzroci tih poremećaja živčanog sustava nisu jasni. Hiperamonijemija i tromboza venskog sinusa možda trebaju biti isključeni.

U rijetkim slučajevima, tijekom terapije režimima koji sadrže asparaginazu opažen je RPLS.

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina/povraćanje vrlo često su opažene nuspojave u bolesnika liječenih režimima koji uključuju asparaginazu, ali obično su blage. Zabilježene su također anoreksija, gubitak apetita, grčevi u abdomenu, proljev i gubitak težine.

Akutni pankreatitis razvio se u manje od 10% bolesnika. U rijetkim slučajevima razvije se hemoragijski ili nekrotizirajući pankreatitis. Postoje izolirane prijave smrtnih ishoda. U literaturi je zabilježeno nekoliko slučajeva parotitisa izazvanih asparaginazom.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni su podaci o primjeni Spectrile u dojenčadi mlađe od 1 godine. Odrasli i druge posebne populacije

Kvalitativno gledano, nuspojave opažene uz primjenu asparaginaze jednake su i u odraslih i djece; međutim, poznato je da se neki od neželjenih učinaka (npr. tromboembolijski događaji) javljaju većom učestalošću u odraslih bolesnika u usporedbi s pedijatrijskom populacijom.

Zbog veće učestalosti komorbiditeta kao što su oštećenje funkcije jetre i/ili bubrega, bolesnici stariji

od 55 godina obično podnose liječenje asparaginazom lošije nego pedijatrijski bolesnici.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nije zabilježen slučaj predoziranja asparaginazom s kliničkim simptomima. Nema posebnog antidota. Liječenje je simptomatsko i potporno.