Dzuveo 30 mikrograma sublingvalna tableta
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Dzuveo 30 mikrograma
Dzuveo treba davati zdravstveni radnik isključivo u okruženju koje je pod liječničkim nadzorom. Okruženje pod liječničkim nadzorom mora imati opremu i osoblje osposobljeno za otkrivanje i liječenje hipoventilacije te dostupnost dopunskog kisika i opioidnih antagonista, kao što je nalokson. Dzuveo smiju propisivati i davati samo zdravstveni radnici s iskustvom upravljanja opioidnom terapijom, posebice nuspojavama opioida, kao što je respiratorna depresija (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Dzuveo se isporučuje u jednokratnom aplikatoru za jednu dozu koju treba dati pružatelj zdravstvenih usluga ovisno o potrebama pojedinog bolesnika, ali ne više od jednom svaki sat, što rezultira maksimalnom dozom od 720 mikrograma na dan. U bolesnika s većim intenzitetom boli jedan sat nakon početka liječenja sufentanilom bilo je potrebno češće ponovno doziranje u usporedbi s bolesnicima s nižim intenzitetom boli nakon jednog sata.
Dzuveo se ne smije primjenjivati dulje od 48 sati.
Starije osobe
U starijih bolesnika nije potrebna nikakva posebna prilagodba doze. Međutim, starije bolesnike treba pomno promatrati radi nuspojava sufentanila (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Sufentanil treba davati oprezno bolesnicima s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.4.).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost sufentanila u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđene. Nema
dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za sublingvalnu primjenu.
Dzuveo treba davati zdravstveni radnik isključivo iz jednokratnog aplikatora za jednu dozu (vidjeti dio 6.6.). Aplikator zdravstvenom radniku služi kao pomagalo za stavljanje tablete pod jezik, prema potrebi i zahtjevu bolesnika, pri čemu između doza treba proći najmanje jedan sat.
Sublingvalna tableta koja je stavljena pod jezik treba se otopiti pod jezikom te se ne smije žvakati ili progutati. Ako se proguta, oralna bioraspoloživost lijeka Dzuveo je samo 9 % što bi rezultiralo dozom koja je manja od terapijske doze. Bolesnici ne smiju jesti niti piti te trebaju što manje govoriti tijekom 10 minuta nakon svake doze sufentanila u obliku sublingvalne tablete od 30 μg. U slučaju pretjerane suhoće usta, bolesnicima se mogu dati kockice leda. Neke netopljive pomoćne tvari u tableti mogu ostati u ustima nakon što se otapanje dovrši. To je normalno i ne naznačuje nedostatak apsorpcije sufentanila iz tablete.
Vidjeti dio 6.6. radi uputa o rukovanju Dzuveo sublingvalnom tabletom i aplikatorom.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Znatna respiratorna depresija ili smanjenje funkcije pluća.
Respiratorna depresija
Sufentanil može uzrokovati respiratornu depresiju čiji je stupanj/težina povezan s dozom. Respiratorne učinke sufentanila potrebno je procijeniti kliničkim praćenjem, npr. brzine disanja, razine sedacije i zasićenosti kisikom. Bolesnici s većim rizikom su oni s oštećenjem respiratorne funkcije ili smanjenom respiratornom rezervom. Respiratorna depresija uzrokovana sufentanilom može se suzbiti opioidnim antagonistima. Možda će biti potrebna ponovljena primjena antagonista jer trajanje respiratorne depresije može biti dulje od trajanja djelovanja antagonista (vidjeti dio 4.9.).
Rizik od istodobne primjene sedativnih lijekova kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi
Istodobna uporaba sufentanila i sedativnih lijekova, kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi, može dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog tih rizika, istodobno propisivanje s tim sedativnim lijekovima treba se ograničiti na bolesnike za koje alternativne mogućnosti liječenja nisu moguće ili kada se sufentanil upotrebljava u hitnim slučajevima.
Intrakranijalni tlak
Sufentanil treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji mogu biti posebno osjetljivi na cerebralne učinke zadržavanja CO2, poput onih s dokazanim povišenim intrakranijalnim tlakom ili poremećajem svijesti. Sufentanil može prikriti klinički tijek u bolesnika s ozljedom glave. Savjetuje se oprez pri primjeni sufentanila u bolesnika s tumorima mozga.
Kardiovaskularni učinci
Sufentanil može izazvati bradikardiju. Stoga se savjetuje oprez pri primjeni u bolesnika s prethodnim
ili postojećim bradiaritmijama.
Sufentanil može prouzročiti hipotenziju, posebice u bolesnika s hipovolemijom. Potrebno je poduzeti
odgovarajuće mjere za održavanje stabilnog arterijskog tlaka.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Sufentanil se prvenstveno metabolizira u jetri te se izlučuje u urinu i izmetu. Trajanje aktivnosti može
se produžiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i bubrega. Dostupni su samo ograničeni
podaci o primjeni sufentanila u tih bolesnika. Bolesnike s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre ili teškim oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti zbog simptoma predoziranja sufentanilom (vidjeti dio 4.9.).
Tolerancija i poremećaj uporabe opioida (zlouporaba i ovisnost)
Ponavljanom primjenom opioida mogu se razviti tolerancija, fizička i psihička ovisnost te poremećaj
uporabe opioida (engl. opioid use disorder, OUD).
Zlouporaba ili namjerna pogrešna primjena lijeka Dzuveo mogu dovesti do predoziranja i/ili smrti. Rizik od razvoja OUD-a povećan je u bolesnika koji imaju poremećaj uzimanja opojnih sredstava (uključujući poremećaj uzimanja alkohola) u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi (roditelji ili braća i sestre), trenutnih korisnika duhana ili u bolesnika s drugim psihičkim poremećajima (npr. velikom depresijom, anksioznošću i poremećajima osobnosti) u osobnoj anamnezi.
Bolesnike je potrebno pratiti radi mogućih znakova ponašanja povezanog s traženjem lijeka (npr. preuranjeni zahtjevi za novim izdavanjem lijeka). To uključuje provjeru istodobno uzimanih opioida i psihoaktivnih lijekova (kao što su benzodiazepini). Za bolesnike sa znakovima i simptomima OUD-a, potrebno je razmotriti savjetovanje sa specijalistom za ovisnosti.
Gastrointestinalni učinci
Sufentanil kao agonist μ-opioidnih receptora može usporiti gastrointestinalnu pokretljivost. Stoga se savjetuje oprez pri primjeni sufentanila u bolesnika s rizikom od ileusa.
Sufentanil kao agonist μ-opioidnih receptora može uzrokovati grčenje Oddijeva sfinktera. Stoga se savjetuje oprez pri primjeni sufentanila u bolesnika s bolešću žučnog trakta, uključujući akutni pankreatitis.
Hiperalgezija izazvana opioidima
Kao i kod drugih opioida, u slučaju da kontrola boli kao odgovor na povišenu dozu sufentanila nije zadovoljavajuća, potrebno je razmotriti vjerojatnost razvoja hiperalgezije izazvane opioidima. Može biti indicirano sniziti dozu sufentanila, prekinuti terapiju sufentanilom ili ponovno procijeniti liječenje.
Poremećaji disanja povezani sa spavanjem
Opioidi mogu prouzročiti poremećaje disanja povezane sa spavanjem, uključujući centralnu apneju u spavanju (engl. central sleep apnoea, CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida povećava rizik od CSA-e ovisno o dozi. U bolesnika u kojih se javi CSA potrebno je razmotriti smanjenje ukupne doze opioida.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Interakcije s enzimom citokrom P450-3A4
Sufentanil se prvenstveno metabolizira humanim enzimom citokrom P450-3A4. Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, može znatno povećati sistemsku izloženost sublingvalnom sufentanilu (povećanje maksimalnih razina u plazmi (Cmax) od 19 %, povećanje ukupne izloženosti djelatnoj tvari (AUC) od 77 %) te produljiti vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije za 41 %. Ne mogu se isključiti slični učinci s drugim snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. itrakonazol, ritonavir). Svaka promjena djelotvornosti/podnošljivosti povezana s povećanom izloženosti u praksi bi se nadoknadila povećanjem količine vremena među dozama (vidjeti dio 4.2.).
Interakcije s blokatorima kalcijevih kanala ili beta blokatorima
Incidencija i stupanj bradikardije i hipotenzije sa sufentanilom mogu biti veći u bolesnika s kroničnom
terapijom blokatorima kalcijevih kanala ili beta blokatorima.
Potreban je oprez u bolesnika koji istodobno uzimaju te lijekove te ih je potrebno pomno pratiti. Depresori središnjeg živčanog sustava
Istodobna primjena depresora središnjeg živčanog sustava, uključujući barbiturate, benzodiazepine, neuroleptike ili druge opioide, halogene plinove ili druge neselektivne depresore središnjeg živčanog sustava (npr. alkohol) može pojačati respiratornu depresiju.
Istodobna primjena opioida i gabapentinoida (gabapentina i pregabalina) povećava rizik od
predoziranja opioidima, respiratorne depresije i smrti.
Pri razmatranju primjene sufentanila u bolesnika koji uzimaju depresor središnjeg živčanog sustava, potrebno je procijeniti trajanje primjene depresora središnjeg živčanog sustava i odgovor bolesnika na lijek, uključujući stupanj tolerancije koja se razvila na depresiju središnjeg živčanog sustava. Ako se donese odluka o početku primjene sufentanila, potrebno je pažljivo pratiti bolesnika i razmotriti propisivanje manje doze istodobno primijenjenog depresora središnjeg živčanog sustava.
Serotoninergički lijekovi
Istodobna primjena sufentanila sa serotoninergičkim lijekovima, poput selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili inhibitora monoaminooksidaze (MAOI), može povećati rizik od serotoninskog sindroma, stanja potencijalno opasnog po život. Inhibitori monoaminooksidaze ne smiju se uzimati dva tjedna prije primjene lijeka Dzuveo ni tijekom primjene lijeka Dzuveo.
Ostali
Interakcije s drugim proizvodima koji se primjenjuju sublingvalno ili proizvodima koji su namijenjeni za razrjeđivanje / uspostavljanje učinka u usnoj šupljini nisu procijenjene te je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu.
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni sufentanila u trudnica ili je njihova količina ograničena. Ispitivanja provedena na životinjama utvrdila su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Sufentanil se ne smije upotrebljavati u trudnoći jer prolazi kroz posteljicu, a respiratorno središte fetusa osjetljivo je na opijate. Ako se tijekom tog razdoblja sufentanil daje majci, protulijek za dijete treba biti lako dostupan. Nakon dugoročnog liječenja sufentanilom može doći do simptoma ustezanja (apstinencijske krize) u novorođenčeta.
Ne preporučuje se primjena sufentanila tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne upotrebljavaju kontracepciju.
Dojenje
Sufentanil se izlučuje u majčino mlijeko do te mjere da su izgledni učinci na novorođenčad/dojenčad. Mora se donijeti odluka o prestanku dojenja ili trajnom/privremenom prekidu terapije sufentanilom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o učincima sufentanila na plodnost. Istraživanja provedena na štakorima pokazala su smanjenu plodnost i povećanu smrtnost embrija (vidjeti dio 5.3.).
Sufentanil značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba savjetovati da ne voze niti rade sa strojevima ako uoče somnolenciju, omaglicu ili poremećaj vida tijekom uzimanja sufentanila ili nakon liječenja sufentanilom. Bolesnici smiju voziti i raditi sa strojevima samo ako je proteklo dovoljno vremena od posljednje primjene sufentanila.
Sažetak sigurnosnog profila
Najozbiljnija nuspojava sufentanila je respiratorna depresija, koja je u kliničkim ispitivanjima sufentanila bila prisutna u stopi od 0,6 %.
Najčešće zabilježene nuspojave lijekova koji sadržavaju sufentanil u kliničkim ispitivanjima i na temelju iskustva nakon stavljanja na tržište su mučnina, povraćanje i pireksija (≥ 1/10 bolesnika) (vidjeti dio 4.4.).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave koje su identificirane u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja na tržište s drugim lijekovima koji sadržavaju sufentanil nalaze se u tablici u nastavku. Učestalost se određuje kako slijedi:
| Vrlo često | ≥1/10 |
| Često | od ≥1/100 do <1/10 |
| Manje često | od ≥1/1000 do <1/100 |
| Rijetko | od ≥ 1/10 000 do < 1/1000 |
| Vrlo rijetko | < 1/10 000 |
| nepoznato | ne može se procijeniti iz dostupnih podataka |
| Klasifikacija organskih sustavaprema MedDRA-i | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | BronhitisInfektivni konjunktivitis Faringitis | |||
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | Lipom | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Anemija Leukocitoza | Trombocitopenija | ||
| Poremećajiimunološkog sustava | Preosjetljivost | Anafilaktičkišok | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Hipokalcemija Hipoalbuminemija Hipokalemija Hiponatrijemija | Hipomagnezijemija Hipoproteinemija Hiperkalemija Šećerna bolest Hiperglikemija Hiperlipidemija Hipofosfatemija Hipovolemija |
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Psihijatrijski poremećaji | Nesanica Anksioznost Stanje konfuzije | Agitacija ApatijaKonverzivni poremećaj Dezorijentacija Euforično raspoloženje HalucinacijaPromjene mentalnog stanjaŽivčanost | ||
| Poremećaji živčanogsustava | Glavobolja Omaglica Somnolencija Sedacija | Tremor Ataksija Distonija Hiperrefleksija Tremor Peckanje Presinkopa Parestezija Hipoestezija LetargijaPoremećaj pamćenjaMigrenaTenzijska glavobolja | Konvulzije Koma | |
| Poremećaji oka | Bol okaPoremećaj vida | Mioza | ||
| Srčani poremećaji | Tahikardija Sinusnatahikardija | Bradikardija Angina pektoris Atrijalna fibrilacija Ventrikularne ekstrasistole | ||
| Krvožilni poremećaji | Hipotenzija Hipertenzija | Ortostatska hipertenzija Navala crvenila Dijastolička hipotenzija Ortostatska hipotenzija | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Hipoksija Faringolaringalna bolRespiratorna depresija | Bradipneja Epistaksa Štucanje Apneja Atelektaza HipoventilacijaPlućna embolija PlućniedemRespiratorni distres Zatajenje disanja Piskanje pri disanju | Respirator ni zastoj |
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećajiprobavnog sustava | Mučnina Povraćanje | Zatvor Dispepsija Nadutost Suha usta | Proljev EruktacijaNagon na povraćanje Nelagoda u abdomenu Distenzija abdomena Bol u gornjem dijelu abdomena Epigastrična nelagoda GastritisBolest gastroezofagealnog refluksaOralna hipoestezija | |
| Poremećaji jetre ižuči | Hiperbilirubinemija | |||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | Pruritus | Hiperhidroza Hipoestezija lica Generalizirani pruritus PlikoviOsipSuha koža | Eritem | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | Mišićni grčeviTrzanje mišića | Bol u leđima Mišićno-koštana bolMišićno-koštana bol u prsnom košuBol u udovima | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Urinarna retencija | Odgađanje uriniranja OligurijaZatajenje bubrega Bol u mokraćnom sustavu | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Pireksija | Osjećaj vrućineUmor Astenija ZimicaLokalno oticanje Nekardijalna bol u prsnom košu Nelagoda u prsnom košu | Sindrom ustezanja (apstinenci jske krize) |
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Pretrage | Smanjena zasićenostkisikom Povišena tjelesna temperatura | Povišeni krvni tlak Smanjena brzina disanja Povišena razina glukoze u krviPovišena razina bilirubina u krvi Smanjeno izlučivanje urinaPovišena razina aspartat aminotransferaze Povišena razina ureje u krviElektrokardiogram T- vala abnormalan Elektrokardiogram abnormalanPovišena razina jetrenihenzimaAbnormalni pokazatelji funkcije jetre | ||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | Postoperativna anemija | Mučnina tijekom postupka Postoperativni ileus Povraćanje tijekom postupka Komplikacija gastrointestinalne stomeBol tijekom postupka |
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Znakovi i simptomi
Predoziranje sufentanilom manifestira se pretjeranošću njegovih farmakoloških učinaka. Ovisno o individualnoj osjetljivosti, klinička slika određuje se stupnjem respiratorne depresije. To može biti u rasponu od hipoventilacije do respiratornog zastoja. Drugi simptomi koji mogu nastati su gubitak svijesti, koma, kardiovaskularni šok i krutost mišića.
Liječenje
Liječenje predoziranja sufentanilom treba biti usmjereno na liječenje simptoma agonizma μ- opioidnih receptora, uključujući davanje kisika. Primarnu pozornost treba posvetiti opstrukciji dišnih putova i nužnosti potpomognute ili kontrolirane ventilacije.
Antagonist opijata (npr. nalokson) treba primijeniti u slučaju respiratorne depresije. To ne isključuje primjenu izravnijih protumjera. Treba uzeti u obzir kraće trajanje djelovanja antagonista opijata u usporedbi sa sufentanilom. U tom slučaju, opioidni antagonist može se davati u više navrata ili infuzijom.
Farmakološka svojstva - Dzuveo 30 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: anestetici, opioidni anestetici, ATK oznaka: N01AH03.
Mehanizam djelovanja
Sufentanil je sintetički, snažan opioid s izrazito selektivnim vezivanjem na μ-opioidne receptore. Sufentanil djeluje kao potpuni agonist μ-opioidnih receptora. Sufentanil ne inducira otpuštanje histamina. Svi učinci sufentanila mogu se odmah i potpuno blokirati primjenom specifičnog antagonista kao što je nalokson.
Primarni farmakodinamički učinci
Analgezija
Smatra se da je analgezija inducirana sufentanilom posredovana aktivacijom μ-opioidnih receptora prvenstveno unutar središnjeg živčanog sustava kako bi se izmijenili procesi koji utječu na percepciju i odgovor na bol. U ljudi je potentnost od sedam do deset puta veća od fentanila te od 500 do 1000 puta veća nego od morfina (primijenjenog peroralno). Visoka lipofilnost sufentanila omogućuje da se primjeni sublingvalno i postigne brz nastup analgetskog učinka.
Sekundarni farmakodinamički učinci
Respiratorna depresija
Sufentanil može uzrokovati respiratornu depresiju (vidjeti dio 4.4.), a potiskuje i refleks kašlja.
Druge nuspojave središnjeg živčanog sustava
Poznato je da visoke doze intravenski primijenjenog sufentanila uzrokuju krutost mišića, vjerojatno kao posljedica utjecaja na crnu tvar i striatnu jezgru. Hipnotička aktivnost može se prikazati promjenama na EEG-u.
Gastrointestinalni učinci
Analgezijske koncentracije sufentanila u plazmi mogu izazvati mučninu i povraćanje iritacijom kemoreceptorske okidačke zone.
Gastrointestinalni učinci sufentanila uključuju smanjenu propulzivnu pokretljivost, smanjenu sekreciju i povećani tonus mišića (sve do grčenja) sfinktera gastrointestinalnog trakta (vidjeti dio 4.4.).
Kardiovaskularni učinci
Male doze intravenskog sufentanila povezana s vjerojatnošću vagalne (kolinergičke) aktivnosti uzrokuju blagu bradikardiju i blago smanjenu sistemsku vaskularnu otpornost bez značajnog snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4.).
Kardiovaskularna stabilnost također je posljedica minimalnih učinaka na srčano predopterećenje,
brzinu srčanog protoka i miokardijalnu potrošnju kisika. Nisu zapaženi izravni učinci sufentanila na funkciju miokarda.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Analgezija
Djelotvornost lijeka Dzuveo procijenjena je u dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja koja su uključivala 221 bolesnika s umjerenom do teškom akutnom postoperativnom boli (intenzitet boli ≥ 4 na ljestvici od 0 do 10) nakon operacije abdomena (praćena do 48 sati) ili ortopedske operacije (operacija čukljeva) (praćena do 12 sati). Od 221 bolesnika, 147 je primilo aktivno liječenje, a 74 je primalo placebo. Bolesnici su bili pretežito žene (63 %), srednja vrijednost dobi bila je 41 godina (raspon od 18 do 74 godine), ITM od 15,8 do 53,5 kg/m2, rasa je bila pretežito bijela (69 %) i crna ili afroamerička (21 %). Srednja vrijednost (standardna pogreška) početnog intenziteta u ovim ispitivanjima bila je 6,48 (0,21) za 12-satno ispitivanje operacije čukljeva u bolesnika liječenih sufentanilom i 5,98 (0,30) u bolesnika koji su primali placebo. U ispitivanju operacije abdomena, srednja vrijednost početnog intenziteta boli bila je 5,61 (0,13) u bolesnika liječenih sufentanilom i 5,48 (0,18) u bolesnika koji su primali placebo.
U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda djelotvornosti bio vremenski ponderirani zbroj razlike intenziteta boli (engl. sum of pain intensity difference, SPID) prema početnoj vrijednosti (izmjeren na brojčanoj ljestvici s 11 točaka) tijekom 12 sati (SPID12). Bolesnici koji su uzimali Dzuveo imali su srednju vrijednost SPID12 rezultata višu od one u bolesnika koji su uzimali placebo (25,8 u usporedbi s 13,1) u bolesnika s operacijom abdomena (p < 0,001) i (5,93 u usporedbi s -6,7) u bolesnika s operacijom čukljeva (p = 0,005).
U oba ispitivanja dopuštena je analgezija za hitno ublažavanje boli, s većim udjelom bolesnika u skupini koja je uzimala placebo kojima je bio potreban lijek za hitno ublažavanje boli zbog neodgovarajuće analgezije (64,8 %, 100 %, operacija abdomena, operacija čukljeva) nego u skupini koja je primala sufentanil (27,1 %, 70,0 %; operacija abdomena, operacija čukljeva). Početak analgezije, mjeren razlikom intenziteta boli u usporedbi s početnim vrijednostima, bio je brži
(p < 0,05) za sufentanil u odnosu na placebo za 15 minuta nakon prve doze u ispitivanju operacije abdomena i 30 minuta u ispitivanju operacije čukljeva. Većina (> 90 %) zdravstvenih radnika ocijenila je lijek Dzuveo jednostavnim za upotrebu.
U dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja, srednja vrijednost broja doza korištenih u prvih
6 sati doziranja iznosila je 2,8 tableta, uz manje često doziranje u sljedećih 6 sati (srednja vrijednost od 1,7 tableta). Tijekom 24 sata, srednja vrijednost broja primijenjenih doza lijeka Dzuveo bila je
7,0 (210 mikrograma dnevno). U bolesnika s većim intenzitetom boli jedan sat nakon početka liječenja lijekom Dzuveo, bilo je potrebno češće ponovno doziranje u usporedbi s bolesnicima s nižim vrijednostima intenziteta boli nakon jednog sata.
Respiratorna depresija
Analgezijske doze sufentanila rezultirale su učincima respiratorne depresije u nekih bolesnika u kliničkim ispitivanjima, međutim kod nijednog bolesnika liječenog lijekom Dzuveo nije bila potrebna primjena lijeka za reverziju opioidnog učinka (npr. naloksona).
Apsorpcija
Farmakokinetika sufentanila nakon primjene lijeka Dzuveo može se opisati kao dvodijelni model s apsorpcijom prvog reda. Ovim putem primjene dolazi do veće apsolutne bioraspoloživosti nego peroralnom primjenom (gutanjem), izbjegavanjem intestinalnog metabolizma i metabolizma prvog prolaska kroz jetru putem enzima CYP3A4. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti nakon jedne sublingvalne primjene tablete sufentanila u odnosu na jednominutnu intravenoznu infuziju iste doze sufentanila bila je 53 %.
U ispitivanju sa sublingvalnom tabletom sufentanila od 15 mikrograma (s jednakom formulacijom kao i u tableti od 30 mikrograma), uočena je znatno manja bioraspoloživost od 9 % nakon peroralnog unosa (gutanja). Bukalna primjena pokazala je povećanu bioraspoloživost od 78 % kada
su tablete postavljene ispred prednjih donjih zuba.
Maksimalne koncentracije sufentanila postižu se otprilike 60 minuta nakon jedne doze; to se skraćuje na otprilike 40 minuta nakon ponavljanja doziranja svaki sat. Kada se Dzuveo primjenjuje svakih sat vremena, koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se u sedam doza.
Distribucija
Središnji volumen distribucije nakon intravenske primjene sufentanila iznosi otprilike 14 litara, a volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi otprilike 350 litara.
Biotransformacija
Biotransformacija se odvija prvenstveno u jetri i tankom crijevu. Sufentanil se u ljudi uglavnom metabolizira enzimskim sustavom citokrom P450-3A4 (vidjeti dio 4.5.). Sufentanil se brzo metabolizira u niz neaktivnih metabolita, pri čemu su oksidacijska N- i O-dealkilacija glavni putevi eliminacije.
Eliminacija
S lijekom Dzuveo, klirens prve doze u tipičnog bolesnika težine 78,5 kg i starosti 47 godina je 84,2 l/h. Klirens u stanju dinamičke ravnoteže je 129,3 l/h. Težina i dob bolesnika ključne su kovarijate klirensa.
Nakon jednokratne primjene lijeka Dzuveo zabilježena je srednja vrijednost poluvijeka terminalne faze od 13,4 sati (raspon od 2,5 do 34,4 sati). Nakon višestrukih primjena, opažena je dulja srednja vrijednost terminalnog poluvijeka od 12,68 sati (raspon od 5,30 do 26,91 sati), zbog većih koncentracija sufentanila u plazmi postignutih nakon ponovljenog doziranja i zbog mogućnosti kvantificiranja tih koncentracija tijekom dužeg vremenskog perioda.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Uz primjenu lijeka Dzuveo, kliničko trajanje analgezije je u velikoj mjeri određeno vremenom koje je potrebno da se koncentracija sufentanila u plazmi smanji od Cmax do 50 % Cmax-a nakon prekida doziranja (poluvijek ovisan o kontekstu ili CST½, engl. context sensitive half-time), a ne terminalnim poluvijekom. Nakon jednokratne doze ili višestrukih doza svaki sat tijekom 12 sati, medijan CST½ -a ostao je 2,3 sata: stoga, sublingvalni način primjene doza znatno produljuje trajanje djelovanja povezanog s intravenskom primjenom sufentanila (CST½ od 0,1 sati). Slične vrijednosti CST½ zabilježene su nakon jednokratne i ponovljene primjene, pokazujući da postoji predvidljivo i dosljedno trajanje djelovanja nakon višestrukog doziranja sublingvalne tablete.
Bolesnici su tražili doziranje lijekom Dzuveo koje održava koncentraciju sufentanila u plazmi u prosjeku od 40 – 50 pg/ml u 12 sati, bez učinka utemeljenog na dobi ili indeksu tjelesne mase (ITM) ili blagom do umjerenom oštećenju funkcije bubrega ili jetre.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Analizom populacijske farmakokinetike provedenom na koncentraciji sufentanila u plazmi nakon primjene lijeka Dzuveo bubrežna funkcija nije zabilježena kao značajna kovarijata za klirens.
Međutim, zbog ograničenog broja bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su ispitivani, u
tih bolesnika Dzuveo treba oprezno primjenjivati (vidjeti dio 4.4.).
Oštećenje funkcije jetre
Na temelju analize populacijske farmakokinetike za Dzuveo, funkcija jetre nije zabilježena kao
značajna kovarijata za klirens. Zbog ograničenog broja bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, možda nije bio zabilježen potencijalni učinak disfunkcije jetre kao kovarijate za klirens. Stoga Dzuveo treba oprezno primjenjivati u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.4.).
Pedijatrijska populacija
Nema farmakokinetičkih podataka za sufentanil u pedijatrijskih bolesnika.
Starije osobe
Nisu provedena posebna ispitivanja populacije primjenom lijeka Dzuveo u starijih osoba. Analiza populacijske farmakokinetike za lijek Dzuveo pokazala je učinak dobi uz smanjenje klirensa od 18 % u starijih osoba (starijih od 65 godina).
Učinak ITM-a na doziranje
Analiza populacijske farmakokinetike s težinom kao kovarijatom pokazala je da su bolesnici s višim ITM-om primali učestalije doze.
