JERAYGO 25 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - JERAYGO 25 mg
JERAYGO je indiciran za liječenje rezistentne hipertenzije u odraslih bolesnika u kombinaciji s najmanje tri antihipertenzivna lijeka (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Preporučena doza je 12,5 mg peroralno jednom dnevno. Doza se može povećati na 25 mg jednom dnevno kod bolesnika koji podnose dozu od 12,5 mg i kojima je potrebna stroža kontrola krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu, treba mu reći da sljedeći dan nastavi s liječenjem i da ne uzima dvije doze u istom danu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi iznad 65 godina (vidjeti dio 5.2). Postoji ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika u dobi iznad 75 godina (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (uključujući teško oštećenje s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije [eGFR] 15 – 29 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Aprocitentan nije ispitivan u bolesnika s eGFR <15 ml/min ili u bolesnika koji su na dijalizi; JERAYGO se ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A ili B) (vidjeti dio 5.2).
Aprocitentan nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C); JERAYGO se ne smije započeti u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost aprocitentana u djece i adolescenata u dobi mlađoj od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
JERAYGO se može uzimati sa ili bez obroka (vidjeti dio 5.2).
Filmom obložene tablete nemaju razdjelnu crtu i namijenjene su za gutanje cijele.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
-
Žene u reproduktivnoj dobi koje ne koriste pouzdanu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).
-
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
-
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C; sa ili bez ciroze) (vidjeti
dio 4.4).
Žene u reproduktivnoj dobi, trudnice i dojilje
JERAYGO je kontraindiciran za primjenu u trudnica, dojilja i žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste pouzdanu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).
Preporučuju se testovi na trudnoću prije početka liječenja, jednom mjesečno tijekom liječenja i mjesec dana nakon prestanka liječenja da bi se omogućilo otkrivanje trudnoće (vidjeti dio 4.6).
Hepatotoksičnost
Povišenje aminotransferaza i hepatotoksičnost poznati su učinci drugih antagonista endotelinskih receptora (engl. endothelin receptor antagonist, ERA). Povišenje transaminaza nije često prijavljeno u kliničkim ispitivanjima aprocitentana (vidjeti dio 4.8).
Primjena lijeka JERAYGO se ne smije započeti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3) i ne preporučuje se u bolesnika s povišenim aminotransferazama (>3 × gornja granica normale [GGN]). Prije početka liječenja lijekom JERAYGO potrebno je napraviti testove jetrenih enzima.
Tijekom liječenja preporučuje se praćenje jetrenih enzima. Ako dođe do dugotrajnih, neobjašnjivih, klinički relevantnih povišenja aminotransferaza ili ako su povišenja popraćena porastom bilirubina
>2 × GGN ili kliničkim simptomima hepatotoksičnosti, potrebno je prekinuti primjenu lijeka JERAYGO.
Retencija tekućine
Periferni edem i retencija tekućine poznati su učinci ERA i primijećeni su u kliničkim ispitivanjima s aprocitentanom (vidjeti dio 4.8). Nakon početka liječenja, bolesnike treba pratiti radi uočavanja znakova retencije tekućine kao što su edem ili povećanje tjelesne težine. Ako se razvije klinički značajna retencija tekućine, bolesnika treba procijeniti da se utvrdi uzrok i potreba za dodatnim suportivnim liječenjem, uključujući dodatne diuretike ili povećanje doze trenutno propisanog diuretika (prema potrebi), prije razmatranja smanjenja doze ili prekida uzimanja lijeka JERAYGO.
U bolesnika liječenih diureticima Henleove petlje prije početka terapije lijekom JERAYGO, diuretik Henleove petlje ne smije se na početku zamijeniti manje učinkovitim diuretikom.
Bolesnici s podležećim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) ili već postojećim zatajenjem srca koji uzimaju JERAYGO mogu biti izloženi većem riziku od razvoja retencije tekućine, kao i stariji bolesnici (>65 godina), bolesnici s dijabetesom ili ozbiljno pretili bolesnici (indeks tjelesne mase [ITM] ≥40 kg/m2). Prilikom prelaska na dozu od 25 mg, u ovih se bolesnika mora uzeti u obzir rizik od povećane retencije tekućine, koja može pogoršati zatajenje srca ili kardiovaskularne događaje.
Kardiovaskularni događaji
Aprocitentan nije ispitivan u bolesnika s nestabilnom ili teškom srčanom bolešću, kao što je nekontrolirana simptomatska aritmija (uključujući fibrilaciju atrija), zatajenje srca stupnja III-IV ili stupnja II s relevantnom bolešću zalistaka prema New York Heart Association, s koncentracijom
NT-proBNP u plazmi ≥500 pg/ml ili s nedavnom (unutar 6 mjeseci) nestabilnom anginom, infarktom miokarda, tranzitornom ishemijskom atakom ili moždanim udarom. JERAYGO se ne preporučuje tim bolesnicima.
Zbog općeg rizika od kardiovaskularnih događaja u bolesnika s rezistentnom hipertenzijom i budući da aprocitentan može uzrokovati retenciju tekućine, bolesnike s visokim rizikom od razvoja kongestivnog zatajenja srca ili drugih kardiovaskularnih događaja treba pratiti radi uočavanja znakova i simptoma retencije tekućine.
Korist i rizik od nastavka ili prekida liječenja lijekom JERAYGO ako bolesnici dožive kardiovaskularne događaje tijekom liječenja treba procijeniti na individualnoj osnovi.
Smanjenje hemoglobina
Smanjenje koncentracije hemoglobina i hematokrita dogodilo se nakon primjene ERA i primijećeno je u kliničkim ispitivanjima s aprocitentanom (vidjeti dio 4.8). Ta smanjenja se pripisuju povećanju volumena plazme (hemodilucija). U kliničkim ispitivanjima aprocitentana, stabilizirali su se nakon
4 tjedna liječenja, ostali su stabilni tijekom kroničnog liječenja i bili su reverzibilni unutar 4 tjedna
nakon prekida.
Uvođenje lijeka JERAYGO ne preporučuje se u bolesnika s teškom anemijom (<8 g/dl). Ako je klinički indicirano, koncentracije hemoglobina treba izmjeriti prije početka liječenja i tijekom liječenja. Ako se primijete klinički relevantni znakovi i simptomi povezani sa smanjenjem hemoglobina, razmotrite prekid liječenja lijekom JERAYGO.
Oštećenje funkcije bubrega
Bolesnici s eGFR ispod 60 ml/min/1,73 m2 mogu imati veći rizik od anemije i edema/retencije tekućine tijekom liječenja lijekom JERAYGO. Stoga se preporučuje praćenje hemoglobina i znakova retencije tekućine ili zatajenja srca.
Nema kliničkog iskustva s primjenom aprocitentana u bolesnika s rezistentnom hipertenzijom i eGFR
<15 ml/min/1,73 m2 ili u bolesnika koji su na dijalizi; stoga se JERAYGO ne preporučuje ovim bolesnicima.
Bolesnici u dobi od ≥75 godina
Bolesnici u dobi od ≥75 godina mogu imati veći rizik od anemije, edema/retencije tekućine, zatajenja srca i cerebrovaskularnih događaja. Preporučuje se praćenje hemoglobina i znakova retencije tekućine ili zatajenja srca.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Laktoza hidrat
JERAYGO sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
JERAYGO sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku aprocitentana
Na temelju njegovog farmakokinetičkog profila, ne očekuje se da će na izloženost aprocitentanu utjecati drugi lijekovi koji su inhibitori ili induktori transportera i/ili CYP enzima.
Učinak aprocitentana na farmakokinetiku drugih lijekova
CYP enzimi i supstrati BCRP-a
U kliničkom ispitivanju provedenom na zdravim ispitanicima, istodobna primjena 50 mg aprocitentana jednom dnevno s osjetljivim supstratom CYP3A4 midazolamom nije utjecala na farmakokinetiku midazolama, što je dovelo do zaključka o odsutnosti interakcije s CYP enzimima, s izuzetkom moguće indukcije enzima CYP2B6 i CYP1A2 opisane u nastavku.
Ispitivanja in vitro nisu donijela zaključke u pogledu potencijala aprocitentana da inducira CYP2B6 i CYP1A2. In vivo indukcija se ne može isključiti. Preporučuje se oprez kada se aprocitentan primjenjuje zajedno sa supstratima CYP1A2 s uskim terapijskim indeksom (npr. tizanidin).
U kliničkom ispitivanju provedenom na zdravim ispitanicima koji su primali 25 mg aprocitentana i rosuvastatin, supstrat BCRP-a, doziranje aprocitentana jednom dnevno povećalo je Cmax rosuvastatina za 40 %; međutim, ukupna izloženost rosuvastatinu izražena kao AUC0-∞ ostala je nepromijenjena.
Stoga se supstrati BCRP-a mogu primjenjivati s aprocitentanom.
Aprocitentan ne utječe na farmakokinetiku lijekova kod kojih je farmakokinetika ovisna o aktivnom transportu, s izuzetkom supstrata OAT3 opisanih u nastavku.
Supstrati OAT3
In vitro, aprocitentan je inhibitor OAT3. Stoga aprocitentan može povećati koncentracije lijekova u plazmi čije izlučivanje ovisi o OAT3. Ne može se isključiti mogućnost da to rezultira klinički relevantnim učinkom na farmakokinetiku istodobno primijenjenih supstrata OAT3 jer nije provedeno posebno ispitivanje interakcija. Stoga je potreban oprez kada se supstrati OAT3 s uskim terapijskim indeksom (npr. metotreksat) daju istodobno.
Hormonska kontracepcija
U kliničkom ispitivanju provedenom na zdravim ispitanicima, jedna doza JERAYGO 25 mg dnevno s jednostrukom dozom oralne kontracepcije (kombinacije 20 µg etinilestradiola i 100 µg levonorgestrela) povećala je Cmax etinilestradiola za prosječnu vrijednost od 21 %, a Cmax i AUC levonorgestrela za prosječnu vrijednost od 38 odnosno 26 %.
Primjena u žena reproduktivne dobi / Kontracepcija u žena
JERAYGO je kontraindiciran za primjenu u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da koriste pouzdane metode kontracepcije tijekom liječenja i mjesec dana nakon prekida liječenja, jer žene tijekom tog razdoblja ne smiju zatrudnjeti.
Ženama u reproduktivnoj dobi preporučuje provođenje testa na trudnoću prije početka liječenja, jednom mjesečno tijekom liječenja i mjesec dana nakon prestanka liječenja da bi se omogućilo rano otkrivanje trudnoće. Ako se utvrdi trudnoća, mora se prekinuti primjena lijeka JERAYGO (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Kartica za bolesnika uključena je u pakiranje. Sadrži informacije o riziku od štetnosti za nerođeno
dijete, potrebi korištenja kontracepcijskih mjera i preporuci za testiranje na trudnoću. Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni aprocitentana u trudnica ograničeni. Budući da su ispitivanja na životinjama s drugim ERA-ima pokazala reproduktivnu toksičnost, JERAYGO je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se aprocitentan/metaboliti u majčino mlijeko. U štakora se aprocitentan izlučivao u mlijeko tijekom laktacije.
Ne može se isključiti rizik za dojenčad. JERAYGO je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Povećana učestalost dilatacije tubula testisa i, kao dugoročne posljedice, degeneracije/atrofije tubula u mužjaka štakora primijećena je nakon liječenja aprocitentanom, slično drugim ERA-ima. Međutim, takvi učinci primijećeni su samo pri dozama aprocitentana koje su mnogo veće od maksimalne preporučene doze za ljude, a nije bilo učinaka na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Smanjeni broj spermija primijećen je u bolesnika koji uzimaju druge ERA. Nije poznato može li aprocitentan negativno utjecati na spermatogenezu u muškaraca.
U ženki štakora aprocitentan je blago povećao gubitak prije implantacije (vidjeti dio 5.3).
Aprocitentan zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, povremeno se mogu pojaviti nuspojave (npr. glavobolja ili hipotenzija) koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave s aprocitentanom bile su edem/retencija tekućine (9,1 % [12,5 mg] i 18,4 % [25 mg]) i smanjenje hemoglobina (3,7 % [12,5 mg] i 1,2 % [25 mg]) (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
Sigurnost aprocitentana procijenjena je u jednom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 3 (vidjeti dio 5.1). U tom ispitivanju, 724 bolesnika primalo je aprocitentan, sa 633 bolesnika liječenih najmanje 26 tjedana, 192 bolesnika najmanje 47 tjedana i 99 bolesnika najmanje 48 tjedana.
Učestalost nuspojava definirana je uz uporabu sljedeće klasifikacije prema učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | Infekcija gornjih dišnih putevaa | Često |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Smanjenje hemoglobinab | Često |
| Poremećaji imunološkog sustava | Preosjetljivostc | Često |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Često |
| Krvožilni poremećaji | Hipotenzija | Manje često |
| Naleti crvenila | Manje često | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Dispnejad | Često |
| Poremećaji jetre i žuči | Povišene transaminaze | Manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Edem/retencija tekućinee | Vrlo često |
| Pretrage | Stopa glomerularne filtracije smanjena tijekom početnog liječenja | Manje često |
| Porast tjelesne težine tijekom početnog liječenja | Manje često |
a Infekcija gornjih dišnih puteva uključuje faringitis, nazofaringitis.
b Smanjenje hemoglobina uključuje anemiju.
c Preosjetljivost uključuje osip, eritem, alergijski edem, alergijski dermatitis.
d Dispneja uključuje dispneju pri naporu.
e Edem/retencija tekućine uključuje uglavnom periferni edem, retenciju tekućine, edem lica.
Opis odabranih nuspojava
Edem/retencija tekućine
Čini se da su događaji edema/retencije tekućine povezani s dozom (9,1 % [12,5 mg] i 18,4 % [25 mg]
tijekom 4-tjednog dvostruko slijepog liječenja).
Tijekom cijelog ispitivanja, 0,8 % bolesnika prekinulo je liječenje aprocitentanom od 25 mg zbog edema/retencije tekućine.
Radnje koje treba poduzeti ako dođe do edema/retencije tekućine opisane su u dijelu 4.4.
Srednja vrijednost povećanja tjelesne težine od +0,4 kg i +0,6 kg primijećeno je kod bolesnika na aprocitentanu od 12,5 odnosno 25 mg, u usporedbi s –0,2 kg kod bolesnika na placebu tijekom
4-tjednog dvostruko slijepog liječenja (1. dio). To je povećanje nestalo tijekom 32-tjednog jednostruko slijepog liječenja (2. dio).
Povišene transaminaze
Povišenja alanin/aspartat aminotransferaze (ALT/AST) >3× GGN prijavljena su u 0 % i 0,4 % bolesnika koji su primali JERAYGO 12,5 mg odnosno 25 mg, u usporedbi s 0,9 % u bolesnika koji su primali placebo tijekom početnog 4-tjednog dvostruko slijepog liječenja (1. dio). 1,5 % bolesnika prijavilo je te događaje tijekom 32-tjednog jednostruko slijepog liječenja (2. dio) kada su svi ispitanici primali 25 mg. 1,3 % bolesnika prijavilo je te događaje tijekom 12-tjednog dvostruko slijepog ispitivanja prekida primjene lijeka (3. dio) na 25 mg, u usporedbi s 1,0 % skupine na placebu. Nije bilo prijava ALT-a i/ili AST-a >3× GGN i ukupnog bilirubina >2× GGN u bolesnika u ispitivanju.
Reakcije preosjetljivosti
Slučajevi reakcija preosjetljivosti (tj. osip, eritem, alergijski edem, alergijski dermatitis) javili su se unutar prva 2 tjedna liječenja i bili su blagi do umjereni. Bilo je 2 bolesnika koji su prekinuli liječenje, od kojih je 1 hospitaliziran.
Smanjenje hemoglobina
Srednja vrijednost hemoglobina na početku bila je 13,9, 13,9 i 14,1 g/dl za aprocitentan od 12,5 mg, odnosno 25 mg i placebo. Tijekom 4-tjednog dvostruko slijepog liječenja (1. dio), srednja vrijednost smanjenja hemoglobina od 0,80 i 0,85 g/dl zabilježeno je kod bolesnika koji su primali aprocitentan od 12,5 odnosno 25 mg, u usporedbi sa smanjenjem od 0,4 g/dl kod bolesnika koji su primali placebo. Na kraju 32-tjednog jednostruko slijepog liječenja (2. dio), tijekom kojeg su svi bolesnici primali aprocitentan od 25 mg, srednja vrijednost smanjenja hemoglobina ostala je nepromijenjena na
0,87 g/dl u usporedbi s početnom vrijednošću. Reverzibilnost učinka primijećena je unutar 4 tjedna
nakon prekida primjene.
Smanjenje koncentracije hemoglobina u odnosu na početnu vrijednost ispod 10 g/dl zabilježeno je u 6,4 % bolesnika tijekom 48-tjedne izloženosti aprocitentanu od 25 mg. Među tim bolesnicima, raspon hemoglobina na početku bio je 10,3 do 15,4 g/dl.
Radnje koje treba poduzeti ako dođe do smanjenja hemoglobina opisane su u dijelu 4.4.
Smanjena stopa glomerularne filtracije
Srednja vrijednost eGFR-a na početku bila je 76,2, 76,7 i 76,2 ml/min/1,73 m2 za aprocitentan
12,5 mg, odnosno 25 mg i placebo. Tijekom 4-tjednog dvostruko slijepog liječenja (1. dio), srednja vrijednost smanjenja eGFR-a od 1,2 i 2,4 ml/min/1,73 m2 zabilježena je kod bolesnika koji su primali aprocitentan od 12,5 odnosno 25 mg, u usporedbi sa smanjenjem od 0,6 ml/min/1,73 m2 kod bolesnika koji su primali placebo. Na kraju 32-tjednog jednostruko slijepog liječenja (2. dio), srednja vrijednost smanjenja eGFR-a bila je 2,3 ml/min/1,73 m2; ostala je stabilna do kraja ispitivanja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Aprocitentan se primjenjivao kao jednokratna doza do 600 mg i kao višestruke doze do 100 mg dnevno zdravim ispitanicima (24 odnosno 4 puta više od najveće odobrene doze).
Uočene su nuspojave glavobolja, začepljenost nosa, mučnina i infekcija gornjih dišnih putova.
U slučaju predoziranja, potrebno je poduzeti standardne potporne mjere, prema potrebi. Zbog mogućeg produljenja QT intervala pri vrlo visokim koncentracijama (tj. više od 22 tablete aprocitentana od 12,5 mg), potrebno je razmotriti praćenje EKG-a. Dijaliza vjerojatno neće biti učinkovita jer se aprocitentan u velikoj mjeri veže za proteine (vidjeti dio 5.2).
Farmakološka svojstva - JERAYGO 25 mg
-
Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: antihipertenzivi, ostali antihipertenzivi, ATK oznaka: C02KN01 Mehanizam djelovanja
Endotelin (ET)-1, preko svojih receptora (ETA i ETB), posreduje u raznim učincima kao što su vazokonstrikcija, fibroza, stanična proliferacija i upala, a reguliran je prema gore kod hipertenzije. Aprocitentan je dvostruki ERA koji inhibira vezanje ET-1 na ETA i ETB receptore, a time i učinke posredovane tim receptorima.
Farmakodinamički učinci
Elektrofiziologija srca
U temeljitom ispitivanju QT intervala u zdravih ispitanika, primjena 25 mg (maksimalna terapijska doza) aprocitentana jednom dnevno u stanju dinamičke ravnoteže nije produžila QTc interval jer je gornja granica 90 %-tnog intervala pouzdanosti srednje vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost u placebom korigiranom QTc-u bila manja od 10 ms.
Kod doze četiri puta veće od maksimalne terapijske doze (100 mg), gornja granica 90 %-tnog intervala pouzdanosti srednje vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost u placebom korigiranom QTc-u bila je 10,4 ms.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost aprocitentana procijenjena je u jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom
kontroliranom multicentričnom ispitivanju faze 3.
Za bolesnike s nekontroliranim krvnim tlakom (sistolički krvni tlak ≥140 mmHg) unatoč primjeni najmanje tri antihipertenzivna lijeka i nakon isključivanja pseudorezistentne hipertenzije (npr. učinak bijele kute, neodgovarajuće mjerenje krvnog tlaka, sekundarni uzroci hipertenzije) smatralo se da imaju rezistentnu hipertenziju.
Bolesnici su prebačeni na standardizirano temeljno antihipertenzivno liječenje koje se sastojalo od blokatora angiotenzinskih receptora (valsartan 160 mg), blokatora kalcijevih kanala (amlodipin 5 ili 10 mg) i diuretika (hidroklorotiazid 25 mg) tijekom cijelog ispitivanja. Bolesnici s istodobnom
primjenom beta-blokatora nastavili su to liječenje tijekom cijelog ispitivanja, uz standardizirano temeljno antihipertenzivno liječenje i ispitivani lijek.
Ukupno 730 bolesnika primalo je ili aprocitentan 12,5 mg, aprocitentan 25 mg ili placebo jednom dnevno tijekom početnog 4-tjednog dvostruko slijepog liječenja (1. dio). Nakon toga, bolesnici su primali aprocitentan 25 mg jednom dnevno tijekom 32-tjednog jednostruko slijepog liječenja (2. dio). Na kraju 32 tjedna, bolesnici su ponovno randomizirani za primanje aprocitentana 25 mg ili placeba, jednom dnevno, tijekom 12-tjednog dvostruko slijepog ispitivanja prekida primjene lijeka (3. dio) (Tablica 2).
Tablica 2: Dizajn ispitivanja faze 3Liječenje 1. dio (4 tjedna) 2. dio (32 tjedna) 3. dio (12 tjedana) Dizajn Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano (1:1:1) Jednostruko slijepo Dvostruko slijepo ispitivanje prekida primjene lijeka, placebo kontrolirano, randomizirano (1:1) Trajanje 0. tjedan – 4.tjedan 4. tjedan – 36.tjedan 36. tjedan – 48. tjedan Liječenje kao dodatak osnovnom liječenju* Aprocitentan 25 mgAprocitentan 12,5 mg Placebo N = 243N = 243N = 244 N = 704 N = 307N = 307 * blokator angiotenzinskih receptora, blokator kalcijevih kanala i diuretik. N = broj bolesnika.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena sistoličkog tlaka u sjedećem položaju (engl. sitting systolic blood pressure, SiSBP) od početne vrijednosti do 4. tjedna tijekom dvostruko slijepog liječenja (1. dio), izmjerena na najnižoj razini lijeka automatskim ordinacijskim mjerenjem tlaka bez nadzora (engl. unattended automated office blood pressure, uAOBP).
Ključna sekundarna mjera ishoda bila je promjena u SiSBP-u izmjerenom na najnižoj razini lijeka uAOBP-om od početne vrijednosti prije dvostruko slijepog ispitivanja prekida primjene lijeka (36. tjedan) do 40. tjedna (3. dio).
Bolesnici su imali srednju vrijednost dobi od 61,7 godina (raspon od 24 do 84 godine; 34,1 % imalo je
≥65 i <75 godina; 9,9 % imalo je ≥75 godina), a 59,5 % bili su muškarci. Bolesnici su bili bijelci
(82,9 %), Afroamerikanci (11,2 %) ili Azijati (5,2 %). Srednja vrijednost tjelesne težine bila je 97,6 kg (raspon od 46 do 196 kg), a srednja vrijednost indeksa tjelesne mase bila je 33,7 kg/m2 (raspon od 18 do 64 kg/m2).
Bolesnici su u anamnezi imali dijabetes melitus tipa 2 (54,1 %), ishemijsku bolest srca (30,8 %), vaskularne poremećaje središnjeg živčanog sustava (23,0 %), stadij 3 i 4 kronične bubrežne bolesti (22,2 %; 19,3 % bolesnika imalo je eGFR 30 –59 ml/min/1,73 m2, a 2,9 % imalo je eGFR 15 –
29 ml/min/1,73 m2), kongestivno zatajenje srca (19,6 %) i sindrom apneje u snu (14,1 %). 63,0 %
bolesnika uzimalo je četiri ili više antihipertenziva.
Populacije koje nisu proučavane u ispitivanju faze 3 opisane su u dijelovima 4.2, 4.3 i 4.4.
Doze aprocitentana od 12,5 i 25 mg pokazale su statistički značajno smanjenje SiSBP-a u odnosu na placebo u 4. tjednu. Učinak liječenja bio je dosljedan za dijastolički tlak u sjedećem položaju (SiDBP) (Tablica 3).
Tablica 3: Smanjenje tlaka u sjedećem položaju (mmHg) pri najnižoj razini lijeka mjereno uAOBP-om u 4. tjednu dvostruko slijepog liječenjaRazlika u odnosu na placebo Liječena skupina N Srednja vrijednost na početku liječenja # LS srednja vrijednost LS srednja vrijednost p-vrijednost SiSBP (primarna mjera ishoda) LS srednja vrijednost (97,5 % CL) LS srednja vrijednost (97,5 % CL) 12,5 mg 243 153,2 −15,3 (−17,4; −13,2) −3,8 (−6,8; −0,8) 0,0042* 25 mg 243 153,3 −15,2 (−17,3; −13,1) −3,7 (−6,7; −0,8) 0,0046* Placebo 244 153,3 −11,5 (−13,6; −9,4) - - SiDBP LS srednja vrijednost (95 % CL) LS srednja vrijednost (95 % CL) 12,5 mg 243 87,9 −10,4 (−11,6; −9,3) −3,9 (−5,6; −2,3) <0,0001 25 mg 243 87,7 −11,0 (−12,1; −9,8) −4,5 (−6,1; −2,9) <0,0001 Placebo 244 87,1 −6,5 (−7,6; −5,3) - - # Opažena početna vrijednost.* Statistički značajno na razini od 2,5 % kako je unaprijed navedeno u strategiji testiranja.CL (engl. confidence limit) = granica pouzdanosti; DB (engl. double-blind) = dvostruko slijepo; LS (engl. least squares) srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; SiDBP (engl. sitting diastolic blood pressure) = dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju; SiSBP (engl. sitting systolicblood pressure) = sistolički krvni tlak u sjedećem položaju; uAOBP (engl. unattended automated office blood pressure) = automatsko ordinacijsko mjerenje krvnog tlaka bez nadzora. Postojanost učinka aprocitentana na snižavanje krvnog tlaka prikazana je u dvostruko slijepom ispitivanju prekida primjene lijeka (3. dio). U bolesnika ponovno randomiziranih za primanje placeba, srednja vrijednost SiSBP-a se povećala, dok je u bolesnika ponovno randomiziranih za primanje aprocitentana 25 mg srednja vrijednost učinka na SiSBP bila stabilna, što je rezultiralo statistički značajnom razlikom. Učinak liječenja bio je dosljedan za dijastolički tlak u sjedećem položaju (SiDBP) (Tablica 4).
Tablica 4: Održano smanjenje tlaka u sjedećem položaju (mmHg) pri najnižoj razini lijeka mjereno uAOBP-om u 40. tjednu dvostruko slijepog ispitivanja prekida primjene lijekaRazlika u odnosu na placebo Liječena skupina N Srednja vrijednost na početku periodaprekida primjene lijeka# LS srednja vrijednost (95 % CL) LS srednja vrijednost (95 % CL) p-vrijednost SiSBP (ključna sekundarna mjera ishoda) 25 mg 307 135,3 −1,5 (−3,0; 0,0) −5,8 (−7,9; −3,7) <0,0001* Placebo 307 136,4 4,4 (2,9; 5,8) - - SiDBP 25 mg 307 76,1 −0,5 (−1,5; 0,5) −5,2 (−6,6; −3,8) <0,0001 Placebo 307 76,3 4,7 (3,7; 5,7) - - #. Opažena početna vrijednost. Početak perioda prekida primjene lijeka: 36. tjedan.* Statistički značajno na razini od 5 % kako je unaprijed navedeno u strategiji testiranja.CL (engl. confidence limit) = granica pouzdanosti; DB-WD (engl. double-blind-withdrawal) = dvostruko slijepo ispitivanje prekida primjene lijeka; LS (engl. least squares) srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; SiDBP (engl. sitting diastolic blood pressure) = dijastolički krvni tlak u sjedećem položaju; SiSBP (engl. sitting systolic blood pressure) = sistolički krvni tlak u sjedećem položaju;uAOBP (engl. unattended automated office blood pressure) = automatsko ordinacijsko mjerenje tlaka bez nadzora. Učinak je također bio dosljedan za sistolički i dijastolički tlak izmjeren ambulantnim praćenjem krvnog tlaka i procijenjen danju, noću i u 24-satnim razdobljima u 4. tjednu (Slika 1) i 40. tjednu.
Slika 1: Placebom korigirane promjene sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u odnosu na početnu vrijednost mjerene ambulantnim praćenjem krvnog tlaka u 4. tjednuABPM (engl. ambulatory blood pressure monitoring) = ambulantno praćenje krvnog tlaka; CL (engl. confidence limits) = granice pouzdanosti; DBP (engl. diastolic blood pressure) = dijastolički krvni tlak; SBP (engl. systolic blood pressure) = sistolički krvni tlak.
Značajan udio (tj. najmanje 90 %) učinka snižavanja krvnog tlaka primijećen je unutar prva dva tjedna liječenja aprocitentanom.
Slika 2: Srednja vrijednost sistoličkog tlaka u sjedećem položaju mjerenog uAOBP-om tijekom 48 tjedanaUčinak aprocitentana bio je dosljedan među podskupinama prema dobi (uključujući bolesnike u dobi
≥75 godina), spolu, rasi (uključujući bolesnike crnog ili afroameričkog podrijetla), indeksu tjelesne mase, početnom omjeru albumina i kreatinina u mokraći (engl. urine albumin-to-creatinine ratio, UACR), početnom eGFR-u i povijesti bolesti dijabetesa, i bio je u skladu s učinkom u ukupnoj populaciji.
Učinci na UACR/eGFR
Nakon 4 tjedna primijećeno je smanjenje UACR-a od 30 % (95 %-tne granice pouzdanosti 20–39 %) i 34 % (95 %-tne granice pouzdanosti 25–42 %) s aprocitentanom od 12,5 odnosno 25 mg, u usporedbi s ispitanicima randomiziranim za primanje placeba. Taj učinak je nestao nakon prekida liječenja. Što se tiče eGFR-a, srednja vrijednost smanjenja od -1,2 ml/min/1,73 m2 za aprocitentan 12,5 mg
i -2,4 ml/min/1,73 m2 za aprocitentan 25 mg zabilježena je tijekom prva 4 tjedna liječenja (nasuprot -0,6 ml/min/1,73 m2 za placebo), nakon čega slijedi stabilizacija eGFR-a, uključujući
bolesnike s niskim (<60 ml/min) početnim vrijednostima, do kraja ispitivanja. Učinak aprocitentana na zaštitu završnih organa nije ispitan.
Učinci na mortalitet i kardiovaskularni morbiditet
Učinci aprocitentana na mortalitet i kardiovaskularni morbiditet nisu proučavani.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja aprocitentana u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hipertenzije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) aprocitentana postignuta je između 4 i 5 h nakon primjene 25 mg. Koncentracije u plazmi porasle su proporcionalno dozi nakon primjene 5 mg, 25 mg i 100 mg jednom dnevno. Apsolutna bioraspoloživost nakon peroralne primjene nije poznata.
Uz primjenu jednom dnevno, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 8. dana, a akumulacija u usporedbi s 1. danom bila je približno 3 puta veća.
Učinak hrane
Kada su zdravi ispitanici uzimali formulaciju kapsule (korištenu u ranim kliničkim ispitivanjima) uz obrok s visokim udjelom masti i kalorija, medijan vremena do Cmax (tmax) aprocitentana postignut je otprilike jedan sat ranije, s Cmax približno 1,7 puta većim nego u stanju natašte. Ukupna izloženost izražena kao AUC0-∞ bila je približno 1,2 puta veća od one opažene u stanju natašte. Učinak hrane nije posebno ispitivan za filmom obloženu tabletu. U pivotalnom ispitivanju faze 3, filmom obložene tablete aprocitentana primjenjivane su neovisno o unosu hrane. Ne očekuje se da će obroci utjecati na apsorpciju aprocitentana.
Distribucija
Aprocitentan je imao prividni volumen distribucije od približno 20 l i bio je visoko vezan za proteine plazme (>99 %). Omjer krvi i plazme iznosio je 0,63.
Biotransformacija
Aprocitentan je gotovo isključivo bio otkriven nepromijenjen u plazmi.
Glavni metabolički putevi aprocitentana bili su N-glukozidacija sulfamidne skupine koju kataliziraju glukuronil transferaze UGT1A1 i UGT2B7, te hidroliza sulfamidne skupine u odgovarajući aminopirimidin. Hidroliza je uglavnom bila neenzimska.
Eliminacija
Nakon primjene radioaktivno obilježene doze aprocitentana, približno 52 % radioaktivnog materijala povezanog s lijekom eliminirano je putem urina, a 25 % putem fecesa. Ukupno 0,2 % odnosno 6,8 % primijenjene doze pronađeno je u urinu i fecesu kao nepromijenjeni aprocitentan.
Prividni tjelesni klirens nakon peroralne primjene je 0,30 l/h. Terminalni poluvijek aprocitentana u plazmi je približno 46 h.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Nije bilo klinički relevantnih učinaka dobi (18–84 godine), spola, tjelesne težine ili rase na farmakokinetiku aprocitentana.
Oštećenje funkcije bubrega
Ukupna izloženost aprocitentanu (AUC) u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15–29 ml/min) u usporedbi sa zdravim ispitanicima bila je povećana u prosjeku za 40 %. To se povećanje
ne smatra klinički relevantnim (vidjeti dio 4.2). Na vezanje aprocitentana za proteine plazme nije utjecala funkcija bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Ukupna izloženost aprocitentanu (AUC) u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) u usporedbi sa zdravim ispitanicima bila je povećana u prosjeku za 23 %. To se povećanje ne smatra klinički relevantnim (vidjeti dio 4.2). Na vezanje aprocitentana za proteine plazme nije utjecala funkcija jetre.
Farmaceutski podaci - JERAYGO 25 mg
Jezgra tablete Karmelozanatrij, umrežena Hidroksipropilceluloza Laktoza hidrat
Magnezijev stearat Celuloza, mikrokristalična
Filmski oblog
Poli(vinilni alkohol)
Hidroksipropilceluloza Trietilcitrat
Talk
Silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani Titanijev dioksid
Željezov oksid, crveni (E172) Željezov oksid, žuti (E172) Željezov oksid, crni (E172)
Čuvati u originalnom pakiranju (HDPE boca ili blisteri) radi zaštite od vlage (nisu potrebni posebni temperaturni uvjeti čuvanja).
HDPE boce čuvati čvrsto zatvorene radi zaštite od vlage.
JERAYGO 12,5 mg filmom obložene tablete
Bijela, neprozirna, HDPE boca sa zatvaračem sigurnim za djecu i indukcijskom folijom, koja sadrži sredstvo za sušenje silikagel i 30 filmom obloženih tableta.
Perforirani blisteri s jediničnom dozom u aluminijskom hladno-oblikovanom filmu sa sredstvom za sušenje i aluminijskom folijom koji sadrže 10 × 1 filmom obloženu tabletu.
JERAYGO 25 mg filmom obložene tablete
Bijela, neprozirna, HDPE boca sa zatvaračem sigurnim za djecu i indukcijskom folijom, koja sadrži sredstvo za sušenje silikagel i 30 filmom obloženih tableta.
Perforirani blisteri s jediničnom dozom u aluminijskom hladno-oblikovanom filmu sa sredstvom za sušenje i aluminijskom folijom koji sadrže 10 × 1 filmom obloženu tabletu.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.