Orphacol je indiciran za liječenje prirođenih grešaka u primarnoj sintezi žučne kiseline zbog deficijencije 3β-hidroksi-Δ⁵-C27-steroid oksidoreduktaze ili deficijencije Δ⁴-3-oksosteroid-5β-reduktaze u dojenčadi, djece i adolescenata u dobi od 1 mjeseca do 18 godina te odraslih osoba.

Liječenje mora započeti i pratiti iskusan gastroenterolog/hepatolog ili pedijatar- gastroenterolog/hepatolog u slučaju pedijatrijskih bolesnika.

U slučaju dugotrajnog izostanka terapijskog odgovora na monoterapiju kolatnom kiselinom treba uzeti u obzir druge opcije liječenja (vidjeti dio 4.4). Bolesnici se trebaju pratiti kako slijedi: svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, svakih 6 mjeseci tijekom naredne tri godine, a nakon toga jednom godišnje (vidjeti dalje u tekstu).

Doziranje

Doza se mora prilagoditi svakom bolesniku u specijaliziranim jedinicama u skladu s kromatografskim profilima žučne kiseline u krvi i/ili urinu.

Deficijencija 3β-hidroksi-Δ⁵-C27-steroid oksidoreduktaze

Raspon dnevne doze kreće se od 5 do 15 mg/kg u dojenčadi, djece, adolescenata i odraslih osoba. Za sve starosne grupe minimalna doza iznosi 50 mg te se prilagođava u koracima od po 50 mg. Dnevna doza za odrasle osobe ne smije premašiti 500 mg.

Deficijencija Δ⁴-3-oksosteroid-5β-reduktaze

Raspon dnevne doze kreće se od 5 do 15 mg/kg u dojenčadi, djece, adolescenata i odraslih osoba. Za sve starosne grupe minimalna doza iznosi 50 mg te se prilagođava u koracima od po 50 mg. Dnevna doza za odrasle osobe ne smije premašiti 500 mg.

Dnevna doza može se rasporediti tijekom dana, ako se sastoji od više od jedne kapsule, kako bi se oponašalo kontinuirano stvaranje kolatne kiseline u tijelu te se smanjio broj kapsula koji se mora uzeti prilikom svake primjene lijeka.

U početnoj fazi terapije i fazi prilagođavanja terapije razine žučne kiseline u serumu i/ili urinu moraju se intenzivno pratiti (najmanje svaka tri mjeseca tijekom prve godine liječenja te svakih šest mjeseci tijekom druge godine). Navedene razine prate se pomoću odgovarajućih analitičkih metoda. Potrebno je utvrditi

koncentracije abnormalnih metabolita žučne kiseline sintetiziranih u deficijenciji 3β-hidroksi-Δ⁵-C27- steroid oksidoreduktaze (3β, 7α-dihidroksi- i 3β, 7α, 12α-trihidroksi-5-kolanske kiseline) ili u deficijenciji Δ⁴-3-oksosteroid-5β-reduktaze (3-okso-7α-hidroksi- i 3-okso-7α, 12α-dihidroksi-4-kolanske kiseline). Pri svakom pregledu potrebno je razmotriti potrebu prilagođavanja doze. Treba odabrati najmanju dozu kolatne kiseline koja djelotvorno smanjuje metabolite žučne kiseline na vrijednost što je moguće bliže nuli.

Bolesnici koji su prethodno liječeni drugim žučnim kiselinama ili drugim pripravcima kolatne kiseline trebaju se pažljivo pratiti na isti način tijekom početne faze liječenja lijekom Orphacol. Doza se mora primjereno prilagoditi, kako je opisano ranije u tekstu.

Potrebno je pratiti i parametre jetre, i to po mogućnosti češće od razina žučne kiseline u serumu i/ili urinu. Istodobno povišene vrijednosti serumske gama glutamiltransferaze (GGT), alanin aminotransferaze (ALT) i/ili žučnih kiselina u serumu iznad normalnih razina može biti indikacija predoziranja. Uočena su prolazna povišenja vrijednosti transaminaza u početnoj fazi liječenja kolatnom kiselinom, ali to nije indikacija za smanjivanje doze ako razina GGT-a nije povišena i ako se razine žučne kiseline u serumu smanjuju ili se nalaze u rasponu normalnih vrijednosti.

Po završetku početnog vremenskog razdoblja parametri žučnih kiselina u serumu i/ili urinu (pomoću

odgovarajućih analitičkih metoda) i jetreni parametri trebaju se određivati najmanje jednom godišnje, te se doze moraju primjereno uskladiti. Dodatne ili češće pretrage trebaju se provoditi s ciljem praćenja terapije tijekom razdoblja brzoga rasta, istodobne bolesti i trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Posebne populacije

Starija populacija (≥65godina starosti)

Nema iskustva primjene u starijih bolesnika. Doza kolatne kiseline treba se individualno prilagoditi.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema dostupnih podataka za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega. Doza kolatne kiseline treba se individualno prilagoditi.

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su ograničeni podaci u bolesnika s manjim do teškim oštećenjem jetre povezanim s pomanjkanjem 3β-hidroksi-Δ⁵-C27-steroid oksidoreduktaze ili pomanjkanjem

Δ⁴-3-oksosteroid-5β-reduktaze. Očekuje se da bolesnici imaju određeni stupanj oštećenja funkcije jetre

prilikom postavljanja dijagnoze, što se poboljšava promjenom terapije kolatnom kiselinom. Doza kolatne kiseline treba se individualno prilagoditi.

Nema iskustva u liječenju bolesnika s oštećenjem funkcije jetre koje je uzrokovano drugim uzrocima, a ne pomanjkanjem 3β-hidroksi-Δ⁵-C27-steroid-oksidoreduktaze ili pomanjkanjem

Δ⁴-3-oksosteroid-5β-reduktaze te stoga nije moguće dati preporuke za doziranje. Bolesnici s oštećenjem

funkcije jetre trebaju se pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.4).

Obiteljska hipertrigliceridemija

Očekuje se slaba apsorpcija kolatne kiseline u crijevima u bolesnika s novodijagnosticiranom ili s anamnezom obiteljske hipertrigliceridemije. Doza kolatne kiseline za bolesnike s obiteljskom hipertrigliceridemijom treba se utvrditi i prilagoditi kako je opisano, no povećana doza, odnosno doza veća od 500 mg, što predstavlja dnevno ograničenje za odrasle bolesnike, može biti potrebna i sigurna.

Pedijatrijska populacija

Terapija kolatnom kiselinom primjenjuje se u dojenčadi u dobi od jednog mjeseca te u djece i adolescenata. Preporuke za doziranje odražavaju uporabu u ovoj populaciji. Dnevna doza u dojenčadi starosti od 1 mjeseca do 2 godine, djece i adolescenata iznosi od 5 do 15 mg/kg i mora se individualno prilagoditi za svakog bolesnika.

Način primjene

Orphacol kapsule uzimaju se sa hranom otprilike u isto vrijeme svaki dan, i to ujutro i/ili uvečer.

Uzimanje lijeka s hranom može povećati bioraspoloživost i poboljšati toleranciju. Redovita i utvrđena vremena za uzimanje lijeka potiču suradljivost bolesnika i pružatelja skrbi.

Kapsule se moraju progutati cijele s vodom i ne smiju se žvakati.

Za dojenčad i djecu koja ne mogu progutati kapsule, kapsule se mogu otvoriti te se sadržaj može dodati u pripravke za dojenčad ili sok. Za dodatne informacije vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena fenobarbitala i primidona s kolatnom kiselinom (vidjeti dio 4.5).

Slučajevi teške hepatotoksičnosti, uključujući i one sa smrtnim ishodom, prijavljeni su uz primjenu kolatne kiseline. Liječenje kolatnom kiselinom u bolesnika s postojećim oštećenjem funkcije jetre mora se provoditi uz pažljivo praćenje te se u svih bolesnika mora prekinuti ako se abnormalna funkcija jetrenih stanica, izmjerena protrombinskim vremenom, ne poboljša u roku od 3 mjeseca od početka liječenja kolatnom kiselinom. Treba biti zabilježeno istodobno smanjivanje ukupnih žučnih kiselina u urinu.

Liječenje treba prekinuti ranije ako postoje jasni indikatori teškog zatajenja jetre.

Obiteljska hipertrigliceridemija

Očekuje se slaba apsorpcija kolatne kiseline u crijevima u bolesnika s novodijagnosticiranom ili s anamnezom obiteljske hipertrigliceridemije. Doza kolatne kiseline u takvih bolesnika treba se utvrditi i prilagoditi kako je opisano, no povećana doza, odnosno doza veća od 500 mg, što predstavlja dnevno ograničenje za odrasle bolesnike, može biti potrebna.

Pomoćne tvari

Orphacol kapsule sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Fenobarbital i primidon, koji se djelomično metabolizira u fenobarbital, su antagonisti djelovanja kolatne kiseline. Kontraindicirana je primjena fenobarbitala ili primidona u bolesnika s pomanjkanjem 3β- hidroksi-Δ⁵-C27-steroid oksidoreduktaze ili pomanjkanjem Δ⁴-3-oksosteroid-5β-reduktaze liječenih kolatnom kiselinom (vidjeti dio 4.3). Potrebna je primjena alternativnih metoda liječenja.

Ciklosporin mijenja farmakokinetiku kolatne kiseline tako što inhibira jetreni unos i hepatobilijarnu sekreciju žučnih kiselina, kao i farmakodinamiku kolatne kiseline tako što inhibira kolesterol

7α-hidroksilazu. Treba izbjegavati istodobnu primjenu. Ako se primjena ciklosporina smatra potrebnom, razine žučne kiseline u serumu i/ili urinu moraju se pozorno pratiti te se doza kolatne kiseline treba prilagoditi prema potrebi.

Sekvestranti žučne kiseline (kolestiramin, kolestipol, kolesevelam) i određeni antacidi (primjerice aluminijev hidroksid) vežu žučne kiseline i uzrokuju njihovu eliminaciju iz tijela. Primjena ovih lijekova može smanjiti djelovanje kolatne kiseline. Doza sekvestranta žučne kiseline ili antacida mora se uzimati odvojeno od doze kolatne kiseline u intervalima od 5 sati, bez obzira koji se lijek uzima prvi.

Ursodeoksikolatna kiselina kompetitivno inhibira apsorpciju drugih žučnih kiselina, uključujući kolatnu kiselinu, i zamjenjuje ih u enterohepatičkom bazenu, smanjujući učinkovitost inhibicije negativne povratne sprege na sintezu žučne kiseline koju osigurava oralna kolatna kiselina. Za bolesnike kojima je propisana kombinacija ursodeoksikolatne kiseline i kolatne kiseline u pojedinačnim dozama, primjenu ta dva lijeka treba razdvojiti: jedan lijek treba dati ujutro, a drugi navečer, bez obzira na to koji lijek se daje prvi. Za one bolesnike kojima je propisana kombinacija ursodeoksikolatne kiseline i kolatne kiseline, u podijeljenim dozama kolatne kiseline i/ili ursodeoksikolatne kiseline tijekom dana, davanje ovih lijekova treba biti u razmacima od nekoliko sati.

Nije ispitan učinak hrane na bioraspoloživost kolatne kiseline. Postoji teorijska mogućnost da primjena lijeka s hranom može povećati bioraspoloživost kolatne kiseline te poboljšati toleranciju.

Žene reproduktivne dobi

Ne postoji potreba za mjerama kontracepcije u žena reproduktivne dobi koje su liječene kolatnom

kiselinom ili u njihovih partnera. Žene reproduktivne dobi trebaju napraviti test trudnoće čim posumnjaju na trudnoću.

Trudnoća

Podaci o primjeni kolatne kiseline u trudnica su ograničeni (manje od 20 ishoda trudnoća). U trudnoćama koje su bile izložene lijeku nisu se pojavile nuspojave na kolatnu kiselinu i rezultirale su normalnom, zdravom djecom. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Iznimno je važno da trudnice nastave svoju terapiju tijekom trudnoće. Kao mjera opreza preporučuje se pažljivo pratiti trudnice i njihovu nerođenu djecu.

Dojenje

Kolatna kiselina i njezini metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko, ali se pri terapijskoj dozi lijeka Orphacol ne očekuju učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad. Orphacol se može koristiti tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o utjecaju kolatne kiseline na plodnost. Ne očekuju se učinci na plodnost pri terapijskoj dozi lijeka.

Kolatna kiselina ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Zbog rijetke učestalosti bolesti, informacije o najozbiljnijim i/ili najčešćim nuspojavama su ograničene. Proljev, povišene transaminaze i pruritus povezani su s predoziranjem te nestaju nakon smanjenja doze. Razvoj žučnih kamenaca povezan s dugoročnim liječenjem prijavljen je na ograničenom broju bolesnika.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeća tablica navodi nuspojave prijavljene u literaturi za liječenje kolatnom kiselinom. Učestalost ovih nuspojava nije poznata (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Opis odabranih nuspojava

Uočen je razvoj svrbeža i/ili proljeva tijekom liječenja lijekom Orphacol. Ove nuspojave se povlače nakon smanjivanja doze i upućuju na predoziranje. U bolesnika sa svrbežom i/ili perzistirajućim proljevom treba provjeriti potencijalno predoziranje pomoću testa za žučne kiseline u serumu i/ili urinu (vidjeti dio 4.9).

Žučni kamenci prijavljeni su nakon dugotrajne terapije. Pedijatrijska populacija

Navedene sigurnosne informacije izvedene su načelno od pedijatrijskih bolesnika. Dostupna literatura nije

dostatna za otkrivanje razlika u sigurnosti kolatne kiseline unutar različitih pedijatrijskih dobnih skupina ili između pedijatrijskih bolesnika i odraslih osoba.

Ostale posebne populacije

Za primjenu Orphacola u posebnim populacijama, vidjeti dio 4.2.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljene su epizode simptomatskog predoziranja, uključujući i slučajno predoziranje. Kliničke karakteristike ograničene su na svrbež i proljev. Laboratorijski testovi pokazali su povećanje serumske gama glutamiltransferaze (GGT), transaminaza i koncentracija žučne kiseline u serumu. Smanjenje doza rezultiralo je povlačenjem kliničkih znakova i ispravkom abnormalnih laboratorijskih parametara.

U slučaju slučajnog predoziranja, liječenje se treba nastaviti u preporučenoj dozi nakon normalizacije kliničkih znakova i/ili bioloških abnormalnosti.