RAYVOW 200 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - RAYVOW 200 mg
RAYVOW je indiciran za akutno liječenje faze glavobolje tijekom napadaja migrene s aurom ili bez
nje u odraslih bolesnika.
Doziranje
Preporučena početna doza u odraslih u pravilu iznosi 100 mg lasmiditana za akutno liječenje napadaja migrene. Doza se po potrebi može povećati na 200 mg radi veće djelotvornosti ili smanjiti na 50 mg radi bolje podnošljivosti.
Ako se migrenska glavobolja ponovi unutar 24 sata nakon prvotnog odgovora bolesnika na dozu od 50 mg ili 100 mg lasmiditana, može se primijeniti druga doza iste jačine. Druga doza ne smije se uzeti unutar 2 sata od inicijalne doze.
Ne smije se uzeti više od 200 mg lijeka u 24 sata.
U slučaju da bolesnik ne reagira na prvu dozu, nije vjerojatno da će druga doza djelovati na isti napadaj migrene.
Lasmiditan se može uzimati s hranom ili bez nje.
Starije osobe (> 65 godina)
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Primjena lasmiditana nije se ispitivala u osoba s teškim oštećenjem jetrene funkcije i stoga se ne preporučuje u toj populaciji (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lasmiditana u djece i adolescenata u dobi od 6 do < 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Nema relevantne primjene lasmiditana u djece mlađe od 6 godina za liječenje migrene. Način primjene
Peroralna primjena.
Učinci na središnji živčani sustav (SŽS) i smanjena sposobnost upravljanja vozilima
Lasmiditan je povezan s nuspojavama u SŽS-u. U ispitivanju utemeljenom na simulaciji vožnje u zdravih ispitanika lasmiditan je značajno smanjio sposobnost upravljanja vozilom (vidjeti dio 4.7). Bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne poduzimaju nikakve druge aktivnosti koje zahtijevaju pojačanu pozornost tijekom najmanje 8 sati nakon uzimanja svake doze lasmiditana, čak i ako se osjećaju dovoljno dobro za takve aktivnosti. Bolesnici koji se ne mogu pridržavati te preporuke ne smiju uzimati lasmiditan.
Serotoninski sindrom
Prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma, koji se može javiti kod primjene lasmiditana ili istodobne primjene drugih serotonergičkih lijekova (npr. selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina [engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI], inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina [engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI], tricikličkih antidepresiva [TCA] i inhibitora monoaminooksidaze [MAO]). Ograničeno je kliničko iskustvo s primjenom lasmiditana i triptana u bliskom vremenskom razmaku. Može postojati aditivan rizik od razvoja serotoninskog sindroma. Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene psihičkog stanja (npr. agitaciju, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog živčanog sustava (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak, hipertermiju), neuromišićne znakove (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost) i/ili znakove i simptome u probavnom sustavu (npr. mučninu, povraćanje, proljev). Te reakcije mogu biti teške. Simptomi se obično javljaju unutar nekoliko minuta do nekoliko sati nakon primjene novog serotonergičkog lijeka ili veće doze trenutnog lijeka. Ako je istodobna primjena drugih serotonergičkih lijekova klinički potrebna, preporučuje se odgovarajuće praćenje bolesnika, naročito tijekom uvođenja liječenja i pri povećanju doze. U slučaju sumnje na serotoninski sindrom primjenu lasmiditana treba prekinuti.
Depresori SŽS-a
Budući da lasmiditan može uzrokovati sedaciju, ali i druge kognitivne i/ili neuropsihijatrijske nuspojave, treba ga uzimati uz oprez ako se primjenjuje u kombinaciji s alkoholom ili nekim drugim depresorima SŽS-a.
Mogućnost namjerne pogrešne uporabe ili zlouporabe lijeka
U ispitivanju mogućnosti zlouporabe lijeka u ljudi provedenom među rekreacijskim korisnicima droga jednokratne doze lasmiditana od 100 mg ili 200 mg bile su povezane s većim užitkom korisnika u odnosu na placebo. U jednom drugom ispitivanju nije bilo znakova fizičkog ustezanja u zdravih ispitanika nakon naglog prekida primjene lijeka poslije 7 dana uzimanja.
U bolesnika treba procijeniti rizik od zlouporabe lijeka te ih pratiti zbog mogućih znakova namjerne pogrešne uporabe ili zlouporabe lasmiditana.
Glavobolja uzrokovana prekomjernom uporabom lijekova
Prekomjerna uporaba bilo koje vrste lijekova za glavobolju može dovesti do pogoršanja glavobolja. Ako se to dogodi ili se sumnja na takav slučaj, treba potražiti medicinski savjet i prekinuti liječenje. Na dijagnozu glavobolje uzrokovane prekomjernom uporabom lijekova treba posumnjati u bolesnika koji imaju česte ili svakodnevne glavobolje unatoč redovitoj primjeni lijekova za glavobolju (ili zbog nje).
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Lijekovi koji smanjuju srčanu frekvenciju
Lasmiditan je povezan sa smanjenjem srčane frekvencije. Kod istodobne primjene propranolola i lasmiditana srednja vrijednost maksimalnog smanjenja srčane frekvencije iznosila je 19,3 otkucaja u minuti, što je dodatno smanjenje za 5,1 otkucaj u minuti u odnosu na sam propranolol. To treba uzeti u obzir u bolesnika kod kojih smanjenja srčane frekvencije tog reda veličine mogu biti zabrinjavajuća, uključujući bolesnike koji uzimaju lijekove koji smanjuju srčanu frekvenciju.
Serotonergički lijekovi
Istodobna primjena lasmiditana i lijekova koji povisuju razine serotonina (npr. SSRI, SNRI, TCA) može povećati rizik od serotoninskog sindroma. Ograničeno je kliničko iskustvo s primjenom lasmiditana i triptana u bliskom vremenskom razmaku. Može postojati aditivan rizik od razvoja serotoninskog sindroma. Preporučuje se oprez (vidjeti dio 4.4).
Potencijal lasmiditana da utječe na druge lijekove
Svakodnevna primjena lasmiditana nije promijenila farmakokinetiku midazolama, kofeina ni tolbutamida, koji su supstrati CYP3A, CYP1A2 odnosno CYP2C9. Istodobna primjena lasmiditana i sumatriptana (supstrata MAO-A i OCT1) ili propranolola (supstrata CYP2D6) nije dovela do klinički značajnih promjena u izloženosti tim lijekovima. Nakon primjene jedne doze lasmiditana došlo je do blagog smanjenja (11%) bubrežnog klirensa kreatinina tijekom 24 sata u odnosu na placebo, ali bez promjena u brzini glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR).
Lasmiditan je in vitro inhibitor P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). U ispitivanju interakcije između lijekova lasmiditan je povećao sistemsku izloženost istodobno primijenjenom dabigatranu (supstratu P-gp-a) za približno 25%. Stoga kod istodobne primjene lijeka RAYVOW sa supstratima P-gp-a uskog terapijskog indeksa (kao što je digoksin) povećanja sistemske izloženosti istodobno primijenjenom lijeku mogu biti klinički značajna (vidjeti dio 5.2). U istom ispitivanju nije opažena značajna promjena u farmakokinetici rosuvastatina (supstrata BCRP-a) kad se primjenjivao istodobno s lasmiditanom.
Potencijal drugih lijekova da utječu na lasmiditan
Nije opažena nikakva promjena u farmakokinetici lasmiditana nakon istodobne primjene s dabigatraneteksilatom, rosuvastatinom, sumatriptanom ili propranololom. S obzirom na puteve metaboličkog klirensa lasmiditana, nije vjerojatno da će inhibitori ili induktori CYP enzima utjecati na izloženost tom lijeku te nije opažena nikakva promjena u farmakokinetici lasmiditana nakon njegove istodobne primjene s topiramatom (induktorom CYP3A4 i inhibitorom CYP2C19).
Trudnoća
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lasmiditana u trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Učinci lasmiditana na razvoj ploda u ljudi nisu poznati. Ne preporučuje se primjena lijeka RAYVOW tijekom trudnoće.
Dojenje
Lasmiditan i/ili njegovi metaboliti izlučivali su se u mlijeko ženki štakora u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o prisutnosti lasmiditana u majčinu mlijeku, kao ni o njegovim učincima na dojenče ili proizvodnju mlijeka.
Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za majku, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili trajno/privremeno prekinuti liječenje lijekom RAYVOW. Izloženost novorođenčeta može se minimizirati izbjegavanjem dojenja unutar 24 sata nakon primjene lijeka.
Plodnost
Nije poznato utječe li lasmiditan na reproduktivni potencijal u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju ni na kakav učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Lasmiditan značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Sposobnost upravljanja vozilima ocjenjivala se koristeći računalnu simulaciju vožnje. Primarna mjera ishoda bila je razlika u odnosu na placebo s obzirom na standardno odstupanje od sredine vozne trake (engl. standard deviation of lateral position, SDLP), koje je mjerilo sposobnosti upravljanja vozilom.
Primjena jedne doze lasmiditana od 50 mg, 100 mg ili 200 mg značajno je smanjila sposobnost vožnje ispitanika 90 minuta nakon primjene lijeka. U jednom drugom ispitivanju lasmiditana u dozi od
100 mg ili 200 mg nije dosegnut prag za smanjenu sposobnost upravljanja vozilom 8 ili više sati nakon primjene bilo koje od navedenih doza lijeka RAYVOW.
Bolesnicima treba savjetovati da ne poduzimaju aktivnosti koje zahtijevaju pojačanu pozornost, poput rada sa strojevima ili upravljanja vozilima, najmanje 8 sati nakon primjene svake doze lasmiditana, čak i ako se osjećaju dovoljno dobro za takve aktivnosti. Bolesnici koji se ne mogu pridržavati te preporuke ne smiju uzimati lasmiditan (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave su omaglica (19,9%), somnolencija (7,8%), umor (7,7%), parestezija (6,8%),
mučnina (4,9%), vrtoglavica (2,6%), hipoestezija (2,5%) i mišićna slabost (2,3%). Za većinu štetnih događaja utvrđena je povezanost između doze i odgovora.
Tablični prikaz nuspojava
U sljedećoj su tablici nuspojave prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).
Tablica 1. Nuspojave
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost | |||
| Psihijatrijski poremećaji | poremećaji spavanja | konfuzija halucinacije euforično raspoloženje anksioznostnemir | ||
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica | nekoordiniranost parestezija hipoestezija somnolencija | letargijaporemećaj pozornosti kognitivni poremećaj psihički poremećaj tremorporemećaji govora | serotoninski sindrom |
| Poremećaji oka | poremećaj vida | |||
| Poremećaji uha i labirinta | vrtoglavica | |||
| Srčani poremećaji | palpitacije |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | dispneja | |||
| Poremećaji probavnogsustava | povraćanje mučnina | |||
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | mišićna slabost | mišićni grčevi nelagoda u udovima | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | neuobičajeno osjećanje umormalaksalost | nelagoda u prsnom košuosjećaj vrućine ili hladnoće |
Opis odabranih nuspojava
Smanjenje srčane frekvencije
U ispitivanjima kliničke farmakologije lasmiditan je bio povezan sa smanjenjem srčane frekvencije za
5 – 10 otkucaja u minuti u odnosu na smanjenje za 2 – 5 otkucaja u minuti opaženo uz placebo. Incidencija bradikardije (< 50 otkucaja u minuti i smanjenje za ≥ 15 otkucaja u minuti u odnosu na početnu vrijednost) opažena u ispitanika liječenih lasmiditanom iznosila je 7% uz dozu od 50 mg, 3% uz dozu od 100 mg, 4% uz dozu od 200 mg i 1% uz placebo.
Povišenje krvnog tlaka
Primjena jedne doze lasmiditana može dovesti do prolaznog povišenja krvnog tlaka. Sat vremena nakon primjene 200 mg lasmiditana u zdravih dobrovoljaca koji nisu bili starije dobi opažena je srednja vrijednost povišenja početnog sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u pokretu za približno 2 – 3 mmHg, u odnosu na povišenje za približno 1 mmHg opaženo kod primjene placeba. U zdravih dobrovoljaca starijih od 65 godina srednja vrijednost povišenja početnog sistoličkog krvnog tlaka u
pokretu sat vremena nakon primjene 200 mg lasmiditana iznosila je 7 mmHg, u usporedbi sa srednjom vrijednošću povišenja od 4 mmHg koje je opaženo kod primjene placeba. Nakon 2 sata nije bilo povišenja srednje vrijednosti krvnog tlaka uz lasmiditan u odnosu na placebo. Klinički podaci o primjeni lasmiditana u bolesnika s ishemijskom bolešću srca su ograničeni.
Preosjetljivost
U bolesnika liječenih lasmiditanom zabilježeni su događaji preosjetljivosti, uključujući angioedem, osip i reakciju fotoosjetljivosti. U kliničkim je ispitivanjima preosjetljivost prijavljena u
0,1% bolesnika liječenih lasmiditanom, dok u onih koji su primali placebo nije zabilježen nijedan takav slučaj; svi su događaji bili blage do umjerene težine i javili su se unutar nekoliko minuta do jednog dana nakon primjene lasmiditana. U slučaju ozbiljne ili teške reakcije preosjetljivosti treba uvesti odgovarajuću terapiju i prekinuti primjenu lasmiditana.
Omaglica
U kliničkim je ispitivanjima najčešća nuspojava bila omaglica, koja je prijavljena u 19,9% bolesnika. U pravilu je bila blage do umjerene težine (teška omaglica: 1,2%) i samoograničavajuća, a medijan vremena do njezina nastupa iznosio je 0,7 sati, dok je medijan trajanja iznosio 2 sata. U bolesnika koji su prijavili omaglicu nije zabilježena nijedna nezgoda ni ozljeda. Učestalost prijavljivanja omaglice i drugih čestih štetnih događaja u pravilu se smanjuje s višekratnom primjenom lijeka.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustvo s predoziranjem lasmiditanom u kliničkim ispitivanjima je ograničeno. U slučajevima koji su prijavljeni kao predoziranje opaženi štetni događaji bili su slični onima zabilježenima pri nižim dozama, uključujući omaglicu, somnolenciju, umor, paresteziju i hipoesteziju, no nisu bili povezani s povećanjem težine ni učestalosti događaja. Međutim, budući da se u slučaju predoziranja mogu javiti nuspojave, bolesnike treba nadzirati zbog mogućih znakova ili simptoma nuspojava te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje. Nema poznatog protulijeka za predoziranje lasmiditanom.
Farmakološka svojstva - RAYVOW 200 mg
Farmakoterapijska skupina: Analgetici, lijekovi za liječenje migrene, ATK oznaka: N02CC08 Mehanizam djelovanja
Lasmiditan je agonist 5-hidroksitriptaminskog receptora 1F (5-HT1F) koji ima visok afinitet i prodire u središnji živčani sustav. Točan mehanizam djelovanja lasmiditana nije poznat, no njegovi terapijski učinci u liječenju migrene vjerojatno uključuju agonističke učinke na receptor 5-HT1F, smanjenje oslobađanja neuropeptida i inhibiciju signalizacijskih putova koji sudjeluju u razvoju boli, uključujući trodijelni živac.
Farmakodinamički učinci
U in vitro ispitivanjima vezivanja, lasmiditan je pokazao > 440 puta veću selektivnost za receptor
5-HT1F nego za receptore 5-HT1B i 5-HT1D. Lasmiditan ne sužava ljudske koronarne arterije ex vivo, ljudske unutarnje prsne arterije ex vivo ni ljudske srednje meningealne arterije ex vivo, što je vjerojatno rezultat niskog afiniteta za vazokonstriktivni receptor 5-HT1B.
Elektrofiziologija srca
U temeljitom ispitivanju utjecaja na QT interval, lasmiditan je bio povezan sa smanjenjem srčane frekvencije za 6 otkucaja u minuti u odnosu na placebo, te je primjena supra-terapijske doze od 400 mg ukazivala na produljenje QT intervala u žena. Analize podskupina ukazale su na razlike u odnosu na spol, s obzirom da je izraženije produljenje QT intervala opaženo u podskupini žena. Međutim, budući da je najviša preporučena doza ograničena na 200 mg, nije očekivan klinički značajan učinak.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost lasmiditana ispitivale su se u trima randomiziranim, placebom kontroliranim, dvostruko slijepim ispitivanjima faze 3 provedenima u odraslih bolesnika (N = 5910). U ispitivanja su bili uključeni bolesnici u dobi od 18 ili više godina koji su imali 3 – 8 napadaja migrene mjesečno i barem umjereno onesposobljavajuću migrenu (rezultat ≥ 11 na ljestvici za ocjenu onesposobljenosti uzrokovane migrenom [engl. Migraine Disability Assessment, MIDAS]).
Ispitivanja primjene kod samo jednog napadaja
Populaciju uključenu u ispitivanja primjene kod samo jednog napadaja (SAMURAI i SPARTAN) pretežno su činile žene (84%) srednje vrijednosti dobi od 42,3 godine. Bolesnici su u prosjeku imali 5,2 napadaja migrene mjesečno u 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje i srednju vrijednost ukupnog MIDAS rezultata od 31,7. U ispitivanju SAMURAI, ali ne i SPARTAN, nisu mogli sudjelovati bolesnici s utvrđenom bolešću koronarnih arterija, klinički značajnom aritmijom ili nekontroliranom hipertenzijom. Osim migrene, 78,3% bolesnika imalo je i ≥ 1 faktor kardiovaskularnog rizika, uključujući dob > 40 godina (54,2%), nisku razinu
HDL-kolesterola (31,1%), visok krvni tlak/hipertenziju (21,3%), status aktivnog pušača (14,3%), visoke razine ukupnog kolesterola (10,9%) i šećernu bolest u anamnezi (5,9%). Lijekove za prevenciju migrene imalo je propisano 21,7% bolesnika, a njih 37% uzimalo je triptan unutar 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje. Najneugodniji simptom bila je fotofobija (50,3%), nakon koje su slijedile mučnina (22,2%) i fonofobija (20,6%). U ovim je ispitivanjima u slučaju perzistentne ili rekurentne migrene bila dopuštena primjena druge doze ispitivanog lijeka ili nekog drugog lijeka 2 – 24 sata nakon prvobitnog liječenja.
Primarna i ključna sekundarna mjera ishoda u oba ispitivanja bile su udio bolesnika koji su postigli povlačenje boli i udio onih koji su postigli povlačenje najneugodnijeg simptoma u odnosu na placebo 2 sata nakon primjene lijeka.
U oba su ispitivanja postignute primarna i ključna sekundarna mjera ishoda. Uz sve doze lasmiditana ostvareno je statistički značajno i klinički važno poboljšanje postotka bolesnika koji su postigli povlačenje boli, onih koji su postigli povlačenje najneugodnijeg simptoma te onih koji su postigli ublažavanje boli (koje se definiralo kao smanjenje težine boli s umjerene ili teške na početku ispitivanja na blagu bol ili izostanak boli odnosno s blage boli na izostanak boli) 2 sata nakon primjene lijeka (vidjeti Tablicu 2). Na Slici 1 prikazano je vrijeme nastupa povlačenja boli; nastup ublažavanja boli slijedio je isti obrazac kao i povlačenje boli pri dozama od 50 mg i 100 mg, dok je uz dozu od
200 mg dodatno razdvajanje od krivulje za placebo opaženo ranije, tj. nakon 30 minuta (17,7% uz 200 mg naspram 11,6% uz placebo, p = 0,004 u ispitivanju SAMURAI; 18,6% uz 200 mg naspram 14,7% uz placebo, p = 0,014 u ispitivanju SPARTAN).
Tablica 2. SAMURAI i SPARTAN: Sažetak podataka o djelotvornosti
| SAMURAI | SPARTAN | ||||||
| lasmiditan | lasmiditan | ||||||
| 100 mg | 200 mg | placebo | 50 mg | 100 mg | 200 mg | placebo | |
| Povlačenje boli nakon 2 sata | |||||||
| N | 503 | 518 | 524 | 556 | 532 | 528 | 540 |
| Bolesnici s odgovorom (%) | 28,2 | 32,2 | 15,3 | 28,6 | 31,4 | 38,8 | 21,3 |
| p-vrijednost | < 0,001 | < 0,001 | 0,006 | < 0,001 | < 0,001 | ||
| Povlačenje najneugodnijeg simptoma nakon 2 sata | |||||||
| N | 469 | 481 | 488 | 512 | 500 | 483 | 514 |
| Bolesnici s odgovorom (%) | 40,9 | 40,7 | 29,5 | 40,8 | 44,2 | 48,7 | 33,5 |
| p-vrijednost | < 0,001 | < 0,001 | 0,018 | < 0,001 | < 0,001 | ||
| Ublažavanje boli nakon 2 sata | |||||||
| N | 562 | 555 | 554 | 598 | 571 | 565 | 576 |
| Bolesnici s odgovorom (%) | 54,1 | 54,6 | 39,2 | 55,5 | 59,7 | 60,7 | 44,9 |
| p-vrijednost | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | ||
Slika 1. Postotak bolesnika koji su postigli povlačenje migrenske boli unutar 2 sata u ispitivanjima SAMURAI i SPARTAN
| SAMURAI | SPARTAN |
‡ Statistička značajnost za LTN 200 mg u odnosu na placebo; † Statistička značajnost za LTN 100 mg u odnosu na placebo; * Statistička značajnost za LTN 50 mg u odnosu na placebo
Kratice: LTN = lasmiditan
Ispitivanje dosljednosti terapijskog učinka
U ispitivanju u kojem se ocjenjivala dosljednost terapijskog učinka bolesnici su primali lasmiditan u dozi od 100 mg ili 200 mg ili kontrolnu terapiju za liječenje 4 napadaja migrene (CENTURION).
Bolesnici u kontrolnoj skupini primili su jednu dozu lasmiditana od 50 mg za liječenje trećeg ili četvrtog napadaja, dok su za ostale napadaje primili placebo. Populaciju uključenu u ispitivanje pretežno su činile žene (84%) srednje vrijednosti dobi od 41,4 godine. Bolesnici su u prosjeku imali 4,9 napadaja migrene mjesečno u 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje i srednju vrijednost ukupnog MIDAS rezultata od 31,9. U ispitivanju su mogli sudjelovati i bolesnici s kardiovaskularnim bolestima, a 58,5% bolesnika je osim migrene imalo i ≥ 1 faktor kardiovaskularnog rizika, uključujući dob > 40 godina (52,8%), visoke razine ukupnog kolesterola (10,8%), visok krvni
tlak/hipertenziju (16,9%) i šećernu bolest u anamnezi (3,1%). Pri uključivanju u ispitivanje 28,8% bolesnika imalo je propisane lijekove za prevenciju migrene, a njih 65,0% prethodno je uzimalo triptan. Najneugodniji simptom bila je fotofobija (39,7%), nakon koje su slijedile mučnina (31,9%) i fonofobija (19,3%).
Koprimarne mjere ishoda bile su udio bolesnika koji su postigli povlačenje boli 2 sata nakon primjene doze kod prvog napadaja i udio onih koji su postigli povlačenje boli kod najmanje 2 od 3 napadaja u odnosu na placebo.
U ispitivanju su postignute primarne i sve ključne sekundarne mjere ishoda. I uz dozu od 100 mg i uz dozu od 200 mg lasmiditana ostvareno je statistički značajno i klinički važno poboljšanje postotka bolesnika koji su postigli povlačenje boli, onih koji su postigli ublažavanje boli (smanjenje težine boli s umjerene ili teške na početku ispitivanja na blagu bol ili izostanak boli odnosno s blage boli na izostanak boli), onih koji su postigli povlačenje najneugodnijeg simptoma 2 sata nakon primjene lijeka kao i onih koji su postigli održan izostanak boli nakon 24 sata (vidjeti Tablicu 3). Na Slici 2 prikazano je vrijeme nastupa povlačenja boli. Nastup ublažavanja boli slijedio je isti obrazac kao i povlačenje boli pri dozama od 50 mg i 100 mg, dok je uz dozu od 200 mg učinak opažen ranije, tj. nakon
30 minuta (22,4% uz 200 mg lasmiditana naspram 14,0% uz placebo, p = 0,001).
Obje su doze postigle dosljedan učinak uz statistički značajno i klinički važno poboljšanje postotka bolesnika koji su postigli povlačenje odnosno ublažavanje boli kod najmanje 2 od 3 napadaja (vidjeti Tablicu 3).
Tablica 3. CENTURION: Sažetak podataka o djelotvornosti
| lasmiditan | |||
| 100 mg | 200 mg | placebo | |
| Mjere ishoda za djelotvornost kod samo jednog napadaja (ITT) | N = 419 | N = 434 | N = 443 |
| Povlačenje boli 2 sata nakon primjene doze kod prvog napadaja | |||
| Bolesnici s odgovorom (%) | 25,8 | 29,3 | 8,4 |
| p-vrijednost u odnosu na placebo | < 0,001 | < 0,001 | |
| Ublažavanje boli 2 sata nakon primjene doze kod prvog napadaja | |||
| Bolesnici s odgovorom (%) | 65,4 | 65,2 | 41,3 |
| p-vrijednost u odnosu na placebo | < 0,001 | < 0,001 | |
| Održan izostanak boli 24 sata nakon primjene doze kod prvog napadaja | |||
| Bolesnici s odgovorom (%) | 13,6 | 17,3 | 4,3 |
| p-vrijednost u odnosu na placebo | < 0,001 | < 0,001 | |
| Povlačenje najneugodnijeg simptoma 2 sata nakon primjene doze kod prvog napadaja | N = 376 | N = 395 | N = 396 |
| Bolesnici s odgovorom (%) | 40,4 | 39,0 | 28,0 |
| p-vrijednost u odnosu na placebo | < 0,001 | 0,001 | |
| Mjere ishoda za dosljednost učinka (ITT populacija za ocjenu dosljednosti učinka) | |||
| Povlačenje boli 2 sata nakon primjene doze kod najmanje 2 od 3 napadaja | N = 340 | N = 336 | N = 373 |
| Bolesnici s odgovorom (%) | 14,4 | 24,4 | 4,3 |
| p-vrijednost u odnosu na placebo | < 0,001 | < 0,001 | |
| Ublažavanje boli 2 sata nakon primjene doze kod najmanje 2 od 3 napadaja | N = 332 | N = 333 | N = 320 |
| Bolesnici s odgovorom (%) | 62,3 | 66,7 | 36,9 |
| p-vrijednost u odnosu na placebo | < 0,001 | < 0,001 | |
Kratice: ITT (engl. intent-to-treat) = populacija predviđena za liječenje
Slika 2. Postotak bolesnika koji su postigli povlačenje migrenske boli unutar 2 sata u ispitivanju CENTURION.
‡ Statistička značajnost za LTN 200 mg u odnosu na placebo; † Statistička značajnost za LTN 100 mg u odnosu na placebo
Kratice: LTN = lasmiditan Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka RAYVOW u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje migrenskih glavobolja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Lasmiditan se nakon peroralne primjene brzo apsorbira uz medijan tmax od 1,8 sati. U bolesnika s migrenom farmakokinetika lasmiditana nije se razlikovala tijekom napadaja migrene i tijekom razdoblja između dvaju napadaja. Na temelju rezultata populacijske farmakokinetičke analize, predviđena apsolutna bioraspoloživost lijeka u rasponu kliničkih doza od 50 do 200 mg iznosi
50 – 58%. Primjena lasmiditana uz obrok s visokim udjelom masti povećala je srednje vrijednosti Cmax i AUC-a lasmiditana za 22% odnosno 19% i produljila medijan tmax za 1 sat. Ne očekuje se da će ta razlika u izloženosti biti klinički značajna. Lasmiditan se u kliničkim ispitivanjima djelotvornosti primjenjivao neovisno o hrani.
Distribucija
Vezivanje lasmiditana za proteine u ljudskoj plazmi iznosi približno 55 – 60% i ne ovisi o koncentraciji u rasponu od 15 do 500 ng/ml. Procijenjena srednja vrijednost volumena distribucije iznosi 304 l.
Biotransformacija
Lasmiditan se metabolizira u jetri i izvan nje, prvenstveno posredstvom enzima koji ne pripadaju skupini CYP enzima, pri čemu je glavni metabolički put redukcija ketona na S-M8. Sljedeći enzimi
nisu bili uključeni u metabolizam lasmiditana: MAO-A, MAO-B, flavin monooksigenaza 3, CYP450 reduktaza, ksantin oksidaza, alkohol dehidrogenaza, aldehid dehidrogenaza i aldo-keto reduktaze.
Lasmiditan također prolazi oksidaciju do M7 na piperidinskom prstenu. U odnosu na lasmiditan, njegovi su metaboliti farmakološki neaktivni. Lasmiditan je supstrat P-gp-a in vitro.
Lasmiditan i njegovi glavni metaboliti induktori su CYP enzima in vitro. Lasmiditan inhibira CYP2D6 in vitro. Lasmiditan i njegov glavni metabolit nisu inhibitori MAO-A. Lasmiditan inhibira efluksne prijenosnike P-gp, BCRP i OCT1 in vitro. Lasmiditan inhibira bubrežne prijenosnike OCT2, MATE1 i MATE2-K in vitro.
Kliničko ispitivanje interakcija između lijekova ukazuje na to da je lasmiditan slab inhibitor P-gp-a (vidjeti dio 4.5).
Eliminacija
Lasmiditan se eliminirao uz geometrijsku srednju vrijednost t½ od približno 5,7 sati. Kod svakodnevne primjene nije opažena akumulacija lasmiditana. Procijenjena srednja vrijednost ukupnog klirensa lijeka iz tijela iznosila je 66,2 l/h. Lasmiditan u pravilu pokazuje linearnu farmakokinetiku unutar kliničkog raspona doza od 50 do 200 mg. Lasmiditan se prvenstveno eliminira metabolizmom.
Izlučivanje kroz bubrege sporedan je put klirensa lasmiditana, pa je tako približno 3% doze pronađeno u mokraći u obliku neizmijenjenog lijeka. Metabolit S-M8 činio je približno 66% doze u mokraći, pri čemu je većina doze pronađena unutar 48 sati nakon primjene lijeka.
Posebne populacije
Dob, spol, rasa, etničko podrijetlo i tjelesna težina
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob, spol, rasa, etničko podrijetlo i tjelesna težina nisu u značajnoj mjeri utjecali na izloženost lasmiditanu. U jednom je ispitivanju spol utjecao na farmakokinetiku lasmiditana, pa su tako u žena opažene veće vrijednosti Cmax (~20 – 30%) i
AUC-a (~30%) nego u muškaraca, neovisno o tome je li se lasmiditan primjenjivao uz obrok ili natašte. Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob, spol, rasu, etničko podrijetlo ni tjelesnu težinu.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod primjene lasmiditana u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR
< 30 ml/min/1,73 m2) opažena je 18% veća izloženost prema AUC(0-∞) i 13% veći Cmax nego u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Ne očekuje se da će ta razlika u izloženosti biti klinički značajna. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A odnosno B) izloženost lasmiditanu bila je 11% odnosno 35% veća [AUC(0-∞)] nego u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Vrijednost Cmax bila je 19% veća u ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije i 33% veća u onih s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Ne očekuje se da će ta razlika u izloženosti biti klinički značajna. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Primjena lasmiditana nije se ispitivala u osoba s teškim oštećenjem jetrene funkcije i stoga se ne preporučuje u toj populaciji.
Farmaceutski podaci - RAYVOW 200 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat
škrob, prethodno geliran natrijev laurilsulfat
Film ovojnica (50 mg i 200 mg)
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350
talk
željezov oksid, crni (E172) Film ovojnica (100 mg)
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350
talk
željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172)
Perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze, koji su načinjeni od poliklorotrifluoroetilena (PCTFE)/polivinilklorida (PVC) i zatvoreni aluminijskom folijom, a dolaze u pakiranjima od 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 filmom obložene tablete.
Perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze, koji su načinjeni od polivinilklorida (PVC) i zatvoreni aluminijskom folijom, a dolaze u pakiranjima od 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 filmom obložene tablete.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.