INTELENCE 100 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - INTELENCE 100 mg
INTELENCE je indiciran u kombinaciji s pojačanim inhibitorom proteaze i drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih bolesnika koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima i u pedijatrijskih bolesnika koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima u dobi od 2 godine i više (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1).
Terapiju treba započeti liječnik koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije. Doziranje
INTELENCE se uvijek mora davati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.
Odrasli
Preporučena doza etravirina za odrasle je 200 mg (jedna tableta od 200 mg ili dvije tablete od 100 mg), peroralno, dva puta dnevno nakon obroka (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija (u dobi od 2 godine do manje od 18 godina)
Preporučena doza etravirina za pedijatrijske bolesnike (u dobi od 2 godine do manje od 18 godina i težine najmanje 10 kg) temeljeno je na tjelesnoj težini (vidjeti tablicu ispod). INTELENCE tabletu(e) mora se uzeti peroralno, nakon obroka (vidjeti dio 5.2).
Tablica 1: Preporučena doza etravirina za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 godine do manje od 18 godina
| Tjelesna težina | Doza | Tablete |
| ≥ 10 do < 20 kg | 100 mg dva puta dnevno | četiri tablete od 25 mg dva puta dnevno ili jedna tableta od 100 mg dva puta dnevno |
| ≥ 20 do < 25 kg | 125 mg dva puta dnevno | pet tableta od 25 mg dva puta dnevno ili jedna tableta od 100 mg i jedna tableta od 25 mgdva puta dnevno |
| ≥ 25 do < 30 kg | 150 mg dva puta dnevno | šest tableta od 25 mg dva puta dnevno ili jedna tableta od 100 mg i dvije tablete od 25 mgdva puta dnevno |
| ≥ 30 kg | 200 mg dva puta dnevno | osam tableta od 25 mg dva puta dnevno ili dvije tablete od 100 mg dva puta dnevnoili jedna tableta od 200 mg dva puta dnevno |
Propuštena doza
U slučaju da bolesnik propusti dozu lijeka INTELENCE unutar 6 sati od njenog uobičajenog vremena uzimanja, bolesnik ju mora uzeti čim prije nakon obroka, a potom sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme uzimanja. Ukoliko bolesnik propusti dozu dulje od 6 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, nego jednostavno ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom uzimanja lijeka.
Ako bolesnik povraća unutar 4 sata od uzimanja lijeka, potrebno je što prije uzeti drugu dozu lijeka INTELENCE nakon obroka. Ako bolesnik povraća nakon više od 4 sata nakon uzimanja lijeka, bolesnik ne treba uzeti drugu dozu do idućeg uobičajenog vremena uzimanja po rasporedu.
Starije osobe
Za primjenu lijeka INTELENCE kod populacije bolesnika starijih od 65 godina potreban je oprez s obzirom na to da su dostupni ograničeni podaci (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre
Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A ili B), međutim, INTELENCE treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Farmakokinetika etravirina nije ispitivana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga se INTELENCE ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4 i 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija (u dobi manje od 2 godine)
INTELENCE se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci o primjeni u djece u dobi od 1 do 2 godine opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 te ukazuju na to da koristi primjene lijeka ne nadmašuju rizike u ovoj dobnoj skupini. Nema dostupnih podataka o primjeni u djece mlađe od 1 godine.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Bolesnike treba uputiti da progutaju tabletu(e) cijele s tekućinom kao što je voda. Bolesnici koji ne mogu progutati cijelu tabletu(e) mogu tabletu(e) rastopiti u čaši vode (vidjeti dio 4.4).
Za uputu o rastapanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena lijeka INTELENCE s elbasvirom/grazoprevirom (vidjeti dio 4.5).
INTELENCE je optimalno koristiti u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima koji pokazuju aktivnost protiv virusa u bolesnika (vidjeti dio 5.1).
Smanjeni virološki odgovor na etravirin primijećen je kod bolesnika koji imaju sojeve virusa s 3 ili više sljedećih mutacija: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V i G190A/S (vidjeti dio 5.1).
Zaključci vezani uz važnost pojedinih mutacija ili mutacijskih obrazaca podložni su promjenama s nadopunom podataka, te se preporučuje uvijek konzultirati važeće (aktualne) sustave za tumačenje analize testova rezistencije.
Kada se etravirin kombinira s raltegravirom ili maravirokom, nisu dostupni drugi podaci osim podataka o interakciji lijekova (vidjeti dio 4.5).
Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti
Prijavljene su teške kožne nuspojave s etravirinom. U kliničkim su ispitivanjima Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem prijavljeni rijetko (< 0,1%). Liječenje lijekom INTELENCE treba prekinuti ako se razvije teška kožna reakcija.
Klinički podaci su ograničeni te se ne može isključiti povećani rizik kožnih reakcija kod bolesnika koji su prethodno imali slučajeve kožnih reakcija povezanih s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NNRTI). Kod takvih je bolesnika potreban oprez, osobito u slučaju teških kožnih reakcija na lijekove u anamnezi.
Pri primjeni etravirina prijavljeni su slučajevi teških sindroma preosjetljivosti, uključujući DRESS sindrom (kožni osip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i TEN (toksična epidermalna nekroliza), koji su ponekad bili smrtonosni (vidjeti dio 4.8). DRESS sindrom karakteriziran je osipom, vrućicom, eozinofilijom i sistemskom reakcijom (uključuje, ali se ne ograničava na težak osip ili osip praćen vrućicom, opće slabo stanje, umor, bolove u mišićima ili zglobovima, mjehuriće, oralne lezije, konjunktivitis, hepatitis i eozinofiliju). Vrijeme do pojave je obično 3-6 tjedana i ishod je u većini slučajeva povoljan nakon prestanka uzimanja lijeka i početka terapije kortikosteroidima.
Bolesnike treba uputiti da potraže liječnički savjet u slučaju pojave teškog osipa ili reakcija preosjetljivosti. Bolesnici kojima se dijagnosticira reakcija preosjetljivosti za vrijeme terapije moraju odmah prekinuti uzimati INTELENCE.
Odgoda prekida liječenja lijekom INTELENCE nakon pojave teškog osipa može za posljedicu imati po život opasnu reakciju.
Bolesnici koji su prekinuli liječenje zbog reakcija preosjetljivosti ne smiju ponovo započeti terapiju s lijekom INTELENCE.
Osip
Uz primjenu etravirina bio je prijavljen osip. Najčešće je osip bio blag do umjeren, pojavio se u drugom tjednu liječenja, a nakon 4 tjedna bio je rijedak. Osip je uglavnom bio samo-ograničavajuć i općenito se povukao unutar 1 do 2 tjedna uz neprekinuto liječenje. Kad propisuju INTELENCE ženama, propisivači moraju biti svjesni da je incidencija osipa veća u žena (vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Za djecu koja ne mogu progutati cijele tablete, one se mogu otopiti u tekućini. To treba razmotriti samo ako je vjerojatno da će dijete uzeti cijelu dozu sadržanu u tabletama otopljenima u tekućini (vidjeti dijelove 4.2 i 6.6). Djetetu i njegovu njegovatelju treba naglasiti važnost uzimanja cijele doze kako ne bi došlo do preniske izloženosti i izostanka virološkog odgovora. U slučaju bilo kakve sumnje u to da će dijete uzeti cijelu dozu sadržanu u tabletama otopljenima u tekućini treba razmotriti liječenje nekim drugim antiretrovirusnim lijekom.
Starije osobe
Iskustvo vezano uz primjenu lijeka kod gerijatrijskih bolesnika ograničeno je: u kliničkim ispitivanjima faze III, 6 bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih i 53 bolesnika u dobi od 56 do
64 godine primalo je etravirin. Vrsta i incidencija nuspojava u bolesnika > 55 godina starosti bili su slični onima u mlađih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Trudnoća
S obzirom na povećanu izloženost etravirinu tijekom trudnoće, potreban je oprez kod trudnih bolesnica kojima je potrebna istodobna primjena lijekova ili imaju komorbiditet koji mogu dodatno povećati izloženost etravirinu.
Bolesnici s pratećim bolestima
Oštećenje jetre
Etravirin se metabolizira i eliminira prvenstveno putem jetre te se u velikoj mjeri veže na proteine plazme. Može se očekivati učinak zbog izloženosti nevezanom dijelu (što još nije bilo ispitivano) i stoga se preporuča oprez kod bolesnika s umjerenim poremećajem jetre. Etravirin nije ispitivan kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) stoga se njegova primjena ne preporučuje u toj skupini bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Istodobna infekcija virusom hepatitisa B (HBV) ili hepatitisa C (HCV)
Potreban je oprez kod bolesnika koji istodobno imaju infekciju virusom hepatitisa B ili C, s obzirom na to da su trenutno raspoloživi podaci ograničeni. Ne može se isključiti mogući povećani rizik porasta jetrenih enzima.
Tjelesna težina i metabolički parametri
Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.
Sindrom imunološke rekonstitucije
U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART) može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma.
Uobičajeno, takve su reakcije opažene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju KART-a. Značajniji primjeri su citomegalovirusmi retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i pneumonija kojoj je uzrok Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i ako je potrebno uvesti liječenje.
Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija višestruka (uključuje uporabu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i/ili dugotrajnom izloženošću KART-u. Bolesnike treba savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.
Interakcije s lijekovima
Ne preporučuje se zajedno primjenjivati etravirin i tipranavir/ritonavir zbog značajne farmakokinetičke interakcije (76%-tno smanjenje AUC etravirina), koje mogu značajno utjecati na virološki odgovor na etravirin.
Istodobna primjena etravirina s daklatasvirom, atazanavir/kobicistatom ili darunavir/kobicistatom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5)
Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5. Nepodnošenje laktoze i nedostatak laktaze
INTELENCE 25 mg tablete
Jedna tableta sadrži 40 mg laktoze hidrata. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
INTELENCE 100 mg tablete
Jedna tableta sadrži 160 mg laktoze hidrata. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Lijekovi koji utječu na izloženost etravirinu
Etravirin metaboliziraju enzimi CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19 nakon čega slijedi glukuronidacija uridin difosfat glukuronil transferazom (UDPGT). Lijekovi koji induciraju CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2C19 mogu povećati klirens etravirina, što rezultira smanjenjem koncentracije etravirina u plazmi.
Istovremena primjena etravirina i lijekova koji inhibiraju CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2C19 može smanjiti klirens etravirina, što može rezultirati povećanom koncentracijom etravirina u plazmi.
Lijekovi na koje utječe primjena etravirina
Etravirin slabo inducira djelovanje CYP3A4. Istovremena primjena etravirina s lijekovima koje primarno metabolizira izoenzim CYP3A4 može rezultirati smanjenom koncentracijom tih lijekova u plazmi, što bi moglo smanjiti ili skratiti njihove terapijske učinke.
Etravirin je slabi inhibitor CYP2C9 i CYP2C19. Etravirin je također slabi inhibitor P-glikoproteina. Istovremena primjena s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C9 ili CYP2C19, ili se vežu na P-glikoprotein, može rezultirati povećanim koncentracijama tih lijekova u plazmi, što bi moglo povećati ili produžiti njihov terapijski učinak ili promijeniti profil njihovih nuspojava.
Poznate i teoretski moguće interakcije s odabranim antiretrovirusnim i ne-antiretrovirusnim lijekovima navedene su u tablici 2. U tablicu nije sve uključeno.
Tablica interakcija
Interakcije između etravirina i istovremeno primijenjenih lijekova navedene su u tablici 2 (povećanje je označeno kao „↑“, smanjenje kao „↓“, nema promjene kao „↔“, nije bilo provedeno kao „NP“, interval pouzdanosti kao „CI“).
Tablica 2: Interakcije i preporuke kod doziranja s drugim lijekovima| Lijekovi po terapijskim skupinama | Učinci na razine lijekovaSrednja vrijednost omjera dobivena metodom najmanjih kvadrata(90% CI; 1,00 = bez učinka) | Preporuke vezane uz istodobnu primjenu |
| ANTIINFEKTIVI | ||
| Antiretrovirotici | ||
| NRTI (nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze) | ||
| Didanozin | didanozin | Nije opažen značajni učinak |
| 400 mg jedanput | AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25) | na farmakokinetičke |
| dnevno | Cmin NP | parametre didanozina i |
| Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42) | etravirina. INTELENCE i | |
| etravirin | didanozin | |
| AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25) | mogu se primjenjivati bez | |
| Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18) | prilagodbe doze. | |
| Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32) | ||
| Tenofovirdizoproksil | tenofovir | Nije opažen značajni učinak |
| 245 mg jedanput | AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21) | na farmakokinetičke |
| dnevnob | Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26) | parametre tenofovira i |
| Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27) | etravirina. INTELENCE i | |
| etravirin | tenofovir mogu se | |
| AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88) | primjenjivati bez prilagodbe | |
| Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91) | doze. | |
| Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88) | ||
| Drugi NRTI | Nije ispitano, ali interakcija se ne očekuje s obzirom na to da se ostali NRTI (npr. abakavir,emtricitabin, lamivudin, stavudin i zidovudin) izlučuju primarno putem bubrega. | INTELENCE se može primjenjivati s ovim NRTI bez prilagodbe doze. |
| NNRTI (nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze) | ||
| Efavirenz Nevirapin Rilpivirin | Kombiniranje dva NNRTI nije se pokazalo korisnim. Istodobna primjena etravirina s efavirenzom ili nevirapinom može prouzročiti značajno smanjenje koncentracije etravirina u plazmi i gubitak terapijskog učinka etravirina. Istodobna primjena etravirina s rilpivirinom može uzorkovati smanjenje koncentracijerilpivirina u plazmi i gubitak terapijskog učinka rilpivirina. | Ne preporučuje se istodobno primjenjivati INTELENCE i drugi NNRTI. |
| Inhibitori proteaze (IP) HIV-a - nepojačani (tj. bez istovremene primjene niske doze ritonavira) | ||
| Indinavir | Istodobna primjena etravirina s indinavirom može uzorkovati značajno smanjenje koncentracije indinavira u plazmi i gubitak terapijskog učinka indinavira. | Ne preporučuje se istodobno primjenjivati INTELENCE i indinavir. |
| Inhibitori proteaze (IP) HIV-a - pojačani s niskom dozom ritonavira | ||
| Atazanavir/ritonavir | atazanavir | INTELENCE i |
| 300/100 mg jedanput | AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93) | atazanavir/ritonavir mogu se |
| dnevno | Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71) | primjenjivati bez prilagodbe |
| Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05) | doze. | |
| etravirin | ||
| AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44) | ||
| Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42) | ||
| Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44) | ||
| Darunavir/ritonavir | darunavir | INTELENCE i |
| 600/100 mg dva puta | AUC ↔ 1.15 (1.05-1.26) | darunavir/ritonavir mogu se |
| dnevno | Cmin ↔ 1.02 (0.90-1.17) | primjenjivati bez prilagodbe |
| Cmax ↔ 1.11 (1.01-1.22) | doze (vidjeti također dio 5.1). | |
| etravirin | ||
| AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73) | ||
| Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61) | ||
| Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82) | ||
| Fosamprenavir/ritonavi | amprenavir | Amprenavir/ritonavir i |
| r | AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86) | fosamprenavir/ritonavir |
| 700/100 mg dva puta | Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25) | mogu tražiti smanjenje doze |
| dnevno | Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79) | kad se primjenjuju istodobno |
| etravirin | s INTELENCE-om. Može se | |
| AUC ↔a | razmotriti korištenje oralne | |
| Cmin ↔a | otopine za smanjenje doze. | |
| Cmax ↔a | ||
| Lopinavir/ritonavir | lopinavir | INTELENCE i |
| (tableta) | AUC ↔ 0.87 (0.83-0.92) | lopinavir/ritonavir mogu se |
| 400/100 mg dva puta | Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88) | primjenjivati bez prilagodbe |
| dnevno | Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96) | doze. |
| etravirin | ||
| AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71) | ||
| Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62) | ||
| Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78) | ||
| Sakvinavir/ritonavir | sakvinavir | INTELENCE i |
| 1000/100 mg dva puta | AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42) | sakvinavir/ritonavir mogu se |
| dnevno | Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38) | primjenjivati bez prilagodbe |
| Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42) | doze. | |
| etravirin | ||
| AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80) | ||
| Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87) | ||
| Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75) | ||
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg dva puta dnevno | tipranavirAUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)etravirinAUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40) | Ne preporučuje se istodobno primjenjivati tipranavir/ritonavir i INTELENCE (vidjetidio 4.4). |
| Inhibitori proteaze HIV-a - pojačani s kobicistatom | ||
| Atazanavir/kobicistat Darunavir/kobicistat | Nije ispitano. Istodobna primjena etravirina s atazanavirom/kobicistatom ili darunavirom/kobicistatom može sniziti koncentracije inhibitora proteaze i/ili kobicistata u plazmi, što može dovesti do gubitka tearpijskog učinka i razvojarezistencije. | Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka INTELENCE s atazanavirom/kobicistatom ili darunavirom/kobicistatom. |
| CCR5 antagonisti | ||
| Maravirok300 mg dva puta dnevnoMaravirok/darunavir/ ritonavir 150/600/100 mg dva puta dnevno | maravirokAUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)etravirinAUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)maravirok*AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)* u usporedbi s maravirokom 150 mg dva puta dnevno | Preporučena doza za maravirok kada se kombinira s lijekom INTELENCE i IP je 150 mg dva puta dnevno osim za fosamprenavir/ritonavir koji nisu preporučeni s maravirokom. Nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze za INTELENCE.Vidjeti dio 4.4. |
| Inhibitori fuzije | ||
| Enfuvirtid90 mg dva puta dnevno | etravirin* AUC ↔aC0h ↔aKoncentracije enfuvirtida nisu ispitivane i neočekuje se učinak.* na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza | Ne očekuje se nikakva interakcija bilo za INTELENCE ili enfuvirtid kad se primjenjuju istodobno. |
| Inhibitori prijenosa niza integraze | ||
| Dolutegravir50 mg jedanput dnevnoDolutegravir + darunavir/ritonavir50 mg jedanput dnevno+ 600/100 mg dva puta dnevnoDolutegravir + Lopinavir/ritonavir50 mg jedanput dnevno+ 400/100 mg dva puta dnevno | dolutegravirAUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔adolutegravirAUC↓ 0,75 (0,69-0,81)Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔adolutegravirAUC↔ 1,11(1,02-1,20)Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)etravirin AUC ↔aCmin ↔aCmax ↔a | Etravirin je značajno smanjio koncentracije dolutegravira u plazmi. Učinak etravirina na koncentracije dolutegravira u plazmi ublažen je istodobnom primjenom darunavira/ritonavira ili lopinavira/ritonavira i očekuje se da će biti ublažen atazanavirom/ritonavirom.INTELENCE se smije uzimati s dolutegravirom jedino kada se istodobno primjenjuju atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ili lopinavir/ritonavir. Ova kombinacija se može uzimati bez prilagodbe doze. |
| Raltegravir400 mg dva puta dnevno | raltegravirAUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)etravirinAUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12) | INTELENCE i raltegravir mogu se primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| ANTIARITMICI | ||
| Digoksin0,5 mg jednokratna doza | digoksinAUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)Cmin NDCmax ↑ 1,19 (0,96-1,49) | INTELENCE i digoksin mogu se primjenjivati bez prilagodbe doze. Preporučuje se nadzor razina digoksina kada se digoksin kombinira slijekom INTELENCE. |
| Amiodaron Bepridil Disopiramid FlekainidLidokain (sistemski) Meksiletin PropafenonKinidin | Nije ispitano. Očekuje se da INTELENCE smanjuje koncentracije tih antiaritmika u plazmi. | Kada se antiaritmici primjenjuju istovremeno s lijekom INTELENCE opravdan je oprez i ako je moguće nadzor terapijske koncentracije antiaritmika. |
| ANTIBIOTICI | ||
| Azitromicin | Nije ispitano. S obzirom na to da se azitromicineliminira putem žuči, ne očekuje se interakcija azitromicina i lijeka INTELENCE. | INTELENCE i azitromicinmogu se primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Klaritromicin 500 mg dva puta dnevno | klaritromicinAUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)14-OH-klaritromicin AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)etravirinAUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56) | Izloženost klaritromicinu smanjeno je etravirinom; međutim, koncentracije aktivnog metabolita, 14-OH- klaritromicina,povećale su se. Budući da 14-OH- klaritromicin ima smanjeno djelovanje protiv kompleksa Mycobacterium avium (MAC), sveukupno djelovanje protiv ovog patogena može se promijeniti; stoga se za liječenje MAC-a trebaju razmotriti alternativeklaritromicinu. |
| ANTIKOAGULANSI | ||
| Varfarin | Nije ispitano. Očekuje se da etravirin povećava koncentracije varfarina u plazmi. | Preporučuje se pratiti međunarodni omjer normalizacije (INR) kada se varfarin kombinira s lijekomINTELENCE. |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| Karbamazepin Fenobarbital Fenitoin | Nije ispitano. Očekuje se da karbazamepin, fenobarbital i fenitoin smanjuju koncentraciju etravirina u plazmi. | Kombinacija se ne preporučuje. |
| ANTIMIKOTICI | ||
| Flukonazol200 mg jedanput ujutro | flukonazolAUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)etravirinAUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91) | INTELENCE i flukonazol mogu se primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol | Nije ispitano. Posakonazol, snažan inhibitor enzima CYP3A4, može povećati plazmatske koncentracije etravirina. Itrakonazol i ketokonazol su snažni inhibitori a također i supstrati CYP3A4. Istodobna sistemska primjena itrakonazola ili ketokonazola i etravirina može povećati koncentracije etravirina u plazmi. Istovremeno, etravirin može smanjiti koncentracije itrakonazola iliketokonazola u plazmi. | INTELENCE i ovi antimikotici mogu se primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| Vorikonazol 200 mg dva puta dnevno | vorikonazolAUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)etravirinAUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38) | INTELENCE i vorikonazol mogu se primjenjivati bez prilagodbe doze. |
| ANTIMALARIJSKI LIJEKOVI | ||
| Artemeter/ Lumefantrin80/480 mg, 6 doza u 0.,8., 24., 36., 48. i60. satu | artemeterAUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)dihidroartemisinin AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)lumefantrinAUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)etravirinAUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17) | Opravdano je pažljivo praćenje antimalarijskog odgovora kada se INTELENCE istodobno primjenjuje s artemeter/lumefantrinom jer značajno smanjenje izloženosti artemeteru i njegovom aktivnom metabolitu, dihidroartemisininu, može rezultirati smanjenom antimalarijskom djelotvornošću. Nije potrebna prilagodba doze zaINTELENCE. |
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LIJEKOVI | ||
| Rifampicin Rifapentin | Nije ispitano. Očekuje se da će rifampicin i rifapentin smanjiti koncentracije etravirina u plazmi.INTELENCE treba primjenjivati zajedno s pojačanim IP. Rifampicin je kontraindiciran u kombinaciji s pojačanim IP. | Kombinacija se ne preporučuje. |
| Rifabutin300 mg jedanput dnevno | S udruženim pojačanim IP:Nije provedeno ispitivanje interakcije. Na temelju podataka iz prošlosti, može se očekivati smanjenje izloženosti etravirinu, a može se očekivati i povećanje izloženosti rifabutinu a osobito 25-O-dezacetil-rifabutinu.Bez udruženih pojačanih IP (izvan preporučene indikacije za etravirin)rifabutinAUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)25-O-desacetil-rifabutin AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)etravirinAUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74) | Kombinacija lijeka INTELENCE s pojačanim IP-ima i rifabutinom trebala bi se upotrebljavati s oprezom zbog rizika od smanjenja izlaganja etravirinu i zbog rizika povećanja rifabutina i izloženosti 25-O-desacetil- rifabutinu.Preporučuje se pažljivo motrenje virološkog odgovora i nuspojava vezanih uz rifabutin. Molimo pogledati informacije o povezanim IP-ima za prilagodbu doze rifabutina koja bi se trebala primijeniti. |
| BENZODIAZEPINI | ||
| Diazepam | Nije ispitivano. Očekuje se da će etravirin povećati koncentracije diazepama u plazmi. | Treba razmotriti alternative diazepamu. |
| KORTIKOSTEROIDI | ||
| Deksametazon (sistemski) | Nije ispitano. Očekuje se da će deksametazon smanjiti koncentracije etravirina u plazmi. | Sistemski deksametazon treba primjenjivati s oprezom ili treba razmotriti druge mogućnosti, osobito za kroničnu primjenu. |
| KONTRACEPTIVI NA BAZI ESTROGENA | ||
| Etinilestradiol 0,035 mg jedanput dnevno.Noretindron1 mg jedanput dnevno | etinilestradiolAUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)noretindronAUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)etravirin AUC ↔aCmin ↔aCmax ↔a | Kombinaciju kontracepcijskih sredstava na bazi estrogena i/ili progesterona i INTELENCE može se koristiti bez prilagodbe doze. |
| ANTIVIRUSNI LIJEKOVI IZRAVNOG UČINKA NA HEPATITIS C VIRUS (HCV) | ||
| Ribavirin | Nije ispitivano, ali ne očekuje se nikakva interakcija temeljem eliminacije ribavirina renalnim putem. | Kombinacija lijeka INTELENCE i ribavirina može se primijeniti bezprilagodbe doze. |
| Daklatasvir | Nije ispitano. Istodobna primjena etravirina s daklatasvirom može sniziti koncentracije daclatasvira. | Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka INTELENCE i daklatasvira. |
| Elbasvir/grazoprevir | Nije ispitano. Istodobna primjena etravirina s elbasvirom/grazoprevirom može sniziti koncentracije elbasvira i grazoprevira, što dovodi do smanjenog terapijskog učinkaelbasvira/grazoprevira. | Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| BILJNI LIJEKOVI | ||
| Gospina trava (Hypericum perforatum) | Nije ispitano. Očekuje se da će gospina trava smanjiti koncentracije etravirina u plazmi. | Kombinacija se ne preporučuje. |
| INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE | ||
| Atorvastatin40 mg jedanput dnevno | atorvastatinAUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)Cmin NDCmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)2-OH-atorvastatinAUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)Cmin NDCmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)etravirinAUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02) | INTELENCE se može dati u kombinaciji s atorvastatinom bez ikakve prilagodbe doze, međutim, dozu atorvastatina možda će trebati prilagoditi na temelju kliničkog odgovora. |
| Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin | Nije ispitano. Ne očekuje se interakcija između pravastatina i etravirina.Lovastatin, rosuvastatin i simvastatin supstrati su za CYP3A4 i njihova istovremena primjena s etravirinom može rezultirati nižim koncentracijama inhibitora HMG Co-A reduktaze u plazmi. Fluvastatin i rosuvastatin metabolizira enzim CYP2C9 i njihova istovremena primjena s etravirinom može rezultirati višim koncentracijama inhibitoraHMG Co-A reduktaze u plazmi. | Za ove inhibitoreHMG Co-A reduktaze može biti potrebna prilagodba doze. |
| ANTAGONISTI H2-RECEPTORA | ||
| Ranitidin150 mg dva puta dnevno | etravirinAUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)Cmin NDCmax ↓ 0,94 (0,75-1,17) | INTELENCE se može primjenjivati istodobno santagonistima receptora H2 bez prilagodbe doze. |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| Ciklosporin Sirolimus Takrolimus | Nije ispitano. Očekuje se da će etravirin smanjiti koncentracije ciklosporina, sirolimusa i takrolimusa u plazmi. | Istovremena primjena sa sustavnim imunosupresantima treba se izvršiti s oprezom, budući da može doći do utjecaja na koncentraciju ciklosporina, sirolimusa ili takrolimusa u plazmi kad se primjenjuju istodobno s lijekomINTELENCE |
| OPIJATNI ANALGETICI | ||
| Metadon pojedinačna doza u rasponu od 60 mg do 130 mg jedanput dnevno | R(-) metadonAUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)S(+) metadonAUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)etravirin AUC ↔aCmin ↔aCmax ↔a | Nisu bile tražene nikakve promjene u doziranju metadona temeljem kliničkog statusa, tijekom ili nakon razdoblja istodobne primjene lijeka INTELENCE. |
| INHIBITORI FOSFODIESTRAZE TIPA 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil 50 mg, jednokratna doza Tadalafil Vardenafil | sildenafilAUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)Cmin NDCmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)N-desmetil-sildenafil AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)Cmin NDCmax ↓ 0,75 (0,59-0,96) | Istodobna primjena PDE-5 inhibitora i lijeka INTELENCE može zahtijevati prilagodbu doze PDE-5 inhibitora kako bi se postigao željeni klinički učinak. |
| INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA | ||
| Klopidogrel | In vitro podaci pokazuju da etravirin pokazuje inhibiciju prema CYP2C19. Kroz takvu inhibiciju CYP2C19 in vivo postoji mogućnost inhibicije metabolizma klopidogrela u njegovaktivni metabolit etravirinom. Nije dokazana klinička važnost ove interakcije. | Kao mjera opreza, ne preporučuje se istodobna primjena etravirina i klopidogrela. |
| INHIBITORI PROTONSKE PUMPE | ||
| Omeprazol40 mg jedanput dnevno | etravirinAUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)Cmin NPCmax ↑ 1,17 (0,96-1,43) | INTELENCE se može primjenjivati istodobno s inhibitorima protonskepumpe bez prilagodbe doze. |
| SELEKTIVNI INHIBITORI PONOVNE POHRANE SEROTONINA (SSRI) | ||
| Paroksetin20 mg jedanput dnevno | paroksetinAUC ↔ 1.03 (0,90-1,18)Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)etravirinAUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15) | INTELENCE se može primjenjivati istodobno s paroksetinom bez prilagodbe doze. |
-
Usporedba na temelju povijesnih kontrola.
-
Ispitivanje je provedeno s tenofovirdizoproksilfumaratom 300mg primijenjenim jedanput dnevno
Napomena: U ispitivanjima interakcije lijekova primjenjivale su se različite formulacije i/ili doze etravirina koje su dovele do sličnog stupnja izloženosti, stoga su interakcije koje vrijede za jednu formulaciju relevantne i za druge formulacije.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Kao opće pravilo pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica te posljedično radi smanjenja rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, potrebno je uzeti u obzir podatke iz ispitivanja na životinjama kao i klinička iskustva kod trudnica kako bi se odredila sigurnost za plod.
Prijelaz etravirina kroz placentu opažen je u skotnih ženki štakora, ali nije poznato dolazi li do tog prijelaza i u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke vezano uz trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Na temelju podataka dobivenih iz ispitivanja na životinjama, malo je vjerovatan rizik od malformacija kod ljudi. Klinički podaci ne ukazuju na pitanja sigurnosti, ali su vrlo ograničeni.
Dojenje
Etravirin se izlučuje u majčino mlijeko.
Zbog potencijala za štetne događaje kod dojenčadi, ženama treba savjetovati da ne doje ako uzimaju lijek INTELENCE. Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje.
Plodnost
Ne postoje podaci o učinku etravirina na plodnost u čovjeka. U štakora liječenje etravirinom nije imalo učinka na parenje ili plodnost (vidjeti dio 5.3).
INTELENCE malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu provedena ispitivanja učinka lijeka INTELENCE na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
Nuspojave poput somnolencije i vrtoglavice prijavljene su kod bolesnika liječenih etravirinom i potrebno ih je uzeti u obzir pri procjeni bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najučestalije nuspojave (incidencija ≥ 10%) na lijek svih intenziteta prijavljenih za etravirin bile su osip, dijareja, mučnina i glavobolja. U ispitavanju faze III, učestalosti prekida primjene lijeka zbog nuspojava bile su 7,2% u bolesnika koji su primali etravirin. Najčešća nuspojava koja je dovodila do prekida liječenja bila je osip.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave koje su prijavljene kod bolesnika liječenih etravirinom sažete su u tablici 3. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema manjoj ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10000).
Tablica 3: Nuspojave zabilježene uz etravirin u kliničkim ispitivanjima i razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojave |
| Poremećaji krvi i | često | trombocitopenija, anemija, sniženi neutrofili |
| limfnog sustava | manje često | snižen broj bijelih krvnih stanica |
| Poremećaji imunološkog sustava | često | preosjetljivost na lijek |
| manje često | sindrom imunološke rekonstitucije | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | često | dijabetes melitus, hiperglikemija, hiperkolesterolemija, povišen lipoprotein niske gustoće (LDL), hipertrigliceridemija, hiperlipidemija, dislipidemija,anoreksija |
| Psihijatrijski poremećaji | često | anksioznost, nesanica, poremećaji spavanja |
| manje često | stanje smetenosti, dezorijentiranost, noćne more, nervoza, abnormalni snovi | |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | glavobolja |
| česte | periferna neuropatija, parestezija, hipoestezija, amnezija, somnolencija | |
| manje često | konvulzije, sinkopa, tremor, hipersomnija, poremećajpažnje | |
| Poremećaji oka | često | zamagljen vid |
| Poremećaji uha i labirinta | manje često | vrtoglavica |
| Srčani poremećaji | često | infarkt miokarda |
| manje često | fibrilacija atrija, angina pektoris | |
| Krvožilni poremećaji | često | hipertenzija |
| rijetko | hemoragijski moždani udara | |
| Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja | često | dispneja pri naporu |
| manje često | bronhospazam | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | proljev, mučnina |
| često | gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, abdominalna bol, abdominalna distenzija, flatulencija,gastritis, konstipacija, suha usta, stomatitis, povišena lipaza, povišena amilaza u krvi | |
| manje često | pankreatitis, hematemeza dizanje želuca | |
| Poremećaji jetre i žuči | često | povišena alanin aminotransferaza (ALT), povišena aspartat aminotransferaza (AST) |
| manje često | hepatitis, hepatička steatoza, citolitički hepatitis,hepatomegalija | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | vrlo često | osip |
| često | noćna znojenja, suha koža, prurigo | |
| manje često | angioneurotski edema, oticanje lica, hiperhidroza | |
| rijetko | Stevens-Johnsonov sindroma, multiformni eritema | |
| vrlo rijetko | toksična epidermalna nekrolizaa, DRESSb | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | često | zatajenje bubrega,, povišen kreatinin u krvi |
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | manje često | ginekomastija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | često | umor |
| manje često | tromost |
-
Ove nuspojave bile su zabilježene u ostalim kliničkim ispitivanjima osim DUET-1 i DUET-2.
-
Ove nuspojave bile su zabilježene tijekom razdoblja nakon stavljanja etravirina u promet.
Opis odabranih nuspojava
Osip
Osip je bio najčešće blag do umjeren, obično makularan do makulopapularan ili eritematozan, većinom se javljao u drugom tjednu terapije, a bio je manje učestalosti nakon 4. tjedna. Osip je
uglavnom bio samoograničavajući i obično je nestajao u roku od 1-2 tjedna uz kontinuirano liječenje (vidjeti dio 4.4). U ispitivanjima DUET incidencija osipa bila je veća kod žena nego kod muškaraca u skupini koja je primala etravirin (osip ≥ stupanj 2 bio je prijavljen u 9/60 [15,0%] žena naspram 51/539 [9,5%] muškaraca; prekidi zbog osipa bili su prijavljeni u 3/60 [5,0%] žena naspram 10/539 [1,9%] muškaraca) (vidjeti dio 4.4). Razlika u spolu nije bilo kod procjene težine ili prestanka liječenja zbog osipa. Klinički podaci su ograničeni, te se povećani rizik kožnih reakcija kod bolesnika koji su prethodno imali slučajeve kožnih reakcija vezane uz NNRTI ne može isključiti (vidjeti
dio 4.4).
Metabolički parametri
Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Sindrom imunološke rekonstitucije
Kod bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 godine do manje od 18 godina)
Ocjena sigurnosti lijeka u djece i adolescenata temelji se na dvama ispitivanjima sa samo jednom skupinom. PIANO (TMC125-C213) je ispitivanje faze II u kojem je 101 pedijatrijski bolesnik zaražen virusom HIV-1 u dobi od 6 godina do manje od 18 godina koji je prethodno bio liječen antiretrovirusnom terapijom primao INTELENCE u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. TMC125-C234/IMPAACT P1090 je ispitivanje faze I/II u kojem je 26 pedijatrijskih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 u dobi od 1 godine do manje od 6 godina koji su prethodno bili liječeni antiretrovirusnom terapijom primalo INTELENCE u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).
U ispitivanjima PIANO i TMC125-C234/IMPAACT P1090 učestalost, vrsta i težina nuspojava u pedijatrijskih bolesnika bile su usporedive s onima primijećenima u odraslih. U ispitivanju PIANO osip je češće prijavljen u ženskih ispitanika nego u muških ispitanika (osip ≥ stupnja 2 bio je prijavljen u 13/64 [20,3%] žena naspram 2/37 [5,4%] muškaraca; prekidi zbog osipa bili su prijavljeni u 4/64 [6,3%] žena naspram 0/37 [0%] muškaraca) (vidjeti dio 4.4). Osip je najčešće bio blag do umjeren, makularno/papularne vrste, i pojavio se u drugom tjednu liječenja. Osip je bio većinom
samo-ograničavajući i općenito se povukao tijekom 1 tjedna na neprekinutoj terapiji.
U retrospektivnom kohortnom ispitivanju provedenom nakon stavljanja lijeka u promet s ciljem potvrđivanja dugoročnog sigurnosnog profila etravirina u djece i adolescenata zaraženih virusom HIV-1 koji su primali etravirin zajedno s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje infekcije virusom HIV-1 (N = 182), prijavljena incidencija Stevens-Johnsonova sindroma (1%) bila je viša od one prijavljene u kliničkim ispitivanjima u odraslih (< 0,1%).
Ostale posebne populacije
Bolesnici istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C
U analizi udruženih podataka iz ispitivanja DUET-1 i DUET-2, incidencija nuspojava vezanih uz jetru bila je viša u ispitanika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B i hepatitisa C liječenih etravirinom nego u skupini istodobno zaraženih ispitanika u skupini koja je primala placebo. U tih bolesnika INTELENCE treba primjenjivati s oprezom (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema podataka vezanih uz simptomatsko predoziranje s etravirinom, ali moguće je da će najčešći zabilježeni simptomi biti najčešće nuspojave etravirina, npr. osip, proljev, mučnina i glavobolja. Ne postoji poseban antidot za predoziranje etravirinom. Liječenje predoziranja lijekom INTELENCE sastoji se od općih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih funkcija i nadzor kliničkog statusa bolesnika. S obzirom da se etravirin u velikoj mjeri veže na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza značajno uklonila djelatnu tvar.
Farmakološka svojstva - INTELENCE 100 mg
Farmakoterapijska skupina: antivirotici za sustavnu primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AG04.
Mehanizam djelovanja
Etravirin je NNRTI virusa humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1). Etravirin se veže izravno na reverznu transkriptazu (RT) i blokira aktivnosti DNK polimeraze koje su ovisne o RNK i DNK narušavanjem katalitičkog mjesta enzima.
Antivirusno djelovanje in vitro
Etravirin pokazuje aktivnost protiv divljeg tipa virusa HIV-1 u linijama T-stanica i primarnim stanicama, pri čemu se medijan vrijednosti EC50 kreće u rasponu od 0,9 do 5,5 nM. Etravirin pokazuje aktivnost protiv primarnog izolata HIV-1 iz skupine M (podtipovi A, B, C, D, E, F i G) uz vrijednosti EC50 u rasponu od 0,3 do 1,7 nM, i primarnog izolata HIV-1 iz skupine O uz vrijednosti EC50 u rasponu od 11,5 do 21,7 nM. Iako etravirin in vitro pokazuje djelovanje protiv divljeg tipa HIV-2 uz srednju vrijednost EC50 u rasponu od 5,7 do 7,2 µM, ne preporučuje se liječenje infekcije HIV-2 etravirinom budući da ne postoje klinički podaci. Etravirin zadržava djelovanje protiv virusnih sojeva HIV-1 otpornih na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze i/ili inhibitore proteaze. Osim toga, etravirin pokazuje stupanj promjene (eng. fold change, FC) kod EC50 ≤ 3 nasuprot 60% od
6171 kliničkih izolata otpornih na NNRTI.
Rezistencija
Djelotvornost etravirina u odnosu na rezistenciju prema NNRTI na početku liječenja bila je uglavnom analizirana kad se etravirin davao u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom (DUET-1 i DUET-2). U usporedbi s ostalim skupinama antiretrovirusnih lijekova, pojačani inhibitori proteaze kao što su darunavir/ritonavir predstavljaju veću prepreku razvoju rezistencije. Točka promjene u kojoj se smanjuje djelotvornost etravirina (> 2 mutacije povezane s etravirinom na početku liječenja, vidjeti dio s kliničkim rezultatima) primjenjiva je kada se etravirin daje u kombinaciji s pojačanim inhibitorima proteaze. Ta bi točka promjene mogla biti niža u terapiji antiretrovirusnim lijekovima koja ne uključuje pojačani inhibitor proteaze.
U kliničkim ispitivanjima faze III DUET-1 i DUET-2 mutacije koje su se najčešće razvile u bolesnika s neuspjelim virološkim odgovorom na način liječenja etravirinom bile su V108I, V179F, V179I, Y181C i Y181I i obično su se pojavljivale u pozadini višestrukih drugih NNRTI mutacija povezanih s
rezistencijom (RAM). U svim drugim ispitivanjima provedenima s etravirinom u bolesnika zaraženih virusom HIV-1, najčešće su se javljale sljedeće mutacije: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C i H221Y.
Ukrižena rezistencija
Nakon neuspjelog virološkog odgovora na liječenje koji uključuje etravirin, ne preporučuje se bolesnike liječiti efavirenzom i/ili nevirapinom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Prethodno liječeni odrasli bolesnici Pivotalna ispitivanja
Dokaz djelotvornosti etravirina temelji se na podacima dobivenima u 2 ispitivanja faze III, DUET-1 i DUET-2, u trajanju od 48 tjedana. Ta su ispitivanja identično ustrojena i u oba ispitivanja opažena je slična djelotvornost etravirina. Rezultati koji slijede odnose se na udružene podatke iz dva ispitivanja.
Plan kliničkog ispitivanja
-
Plan ispitivanja: randomizirano (1:1), dvostruko slijepo, placebom kontrolirano.
-
Način liječenja: etravirin u usporedbi s placebom, uz osnovno liječenje (BR) koje uključuje darunavir/ritonavir (DRV/rtv), N(t)RTI prema izboru ispitivača i enfuvirtid (ENF) po izboru.
-
Glavni kriteriji za uključivanje:
-
opterećenje virusom HIV-1 u plazmi > 5000 HIV-1 RNK kopija/ml na probiru
-
1 ili više mutacija povezanih s NNRTI rezistencijom (RAM, eng. resistance-associated mutations) na probiru ili u prethodnoj genotipizaciji (tj. (arhivirana rezistencija)
-
3 ili više primarnih IP mutacija na probiru
-
na stabilnom liječenju antiretrovirusnim lijekovima najmanje 8 tjedana.
-
-
Stratifikacija: Randomizacija je bila stratificirana prema namjeri primjene ENF u BR, prethodnoj primjeni darunavira i probiru virusnog opterećenja.
-
Virološki odgovor je definiran kao postizanje potvrđenog nemjerljivog virusnog opterećenja (< 50 HIV-1 RNK kopija/ml).
Sažetak rezultata djelotvornosti
Tablica 4: Objedinjeni 48-tjedni podaci za DUET-1 i DUET-2
| etravirin + BR N = 599 | Placebo + BR N = 604 | Razlika liječenja (95% CI) | |
| Početne vrijednosti | |||
| Medijan HIV-1 RNK u plazmi | 4,8 log10 kopija/ml | 4,8 log10 kopija/ml | |
| Medijan broja CD4 stanica | 99 x 106 stanica/l | 109 x 106 stanica/l | |
| Ishodi | |||
| Potvrđeno nemjerljivo virusno | |||
| opterećenje (< 50 HIV-1 RNK | |||
| kopija/ml)a | |||
| n (%) | |||
| Ukupno | 363 (60,6%) | 240 (39,7%) | 20,9%(15,3%; 26,4%)d |
| de novo ENF | 109 (71,2%) | 93 (58,5%) | 12,8%(2,3%; 23,2%)f |
| Nije de novo ENF | 254 (57,0%) | 147 (33,0%) | 23,9%(17,6%; 30,3%)f |
| < 400 HIV-1 RNK kopija/mla n (%) | 428 (71,5%) | 286 (47,4%) | 24,1%(18,7%; 29,5%)d |
| Prosječna promjena HIV-1 RNKlog10 u odnosu na početnu vrijednost (log10 kopija/ml)b | -2,25 | -1,49 | -0,6(-0,8; -0,5)c |
| Prosječna promjena broja CD4 stanica od početne (x 106/l)b | +98,2 | +72,9 | 24,4(10,4; 38,5)c |
| Bilo koja bolest koja definira AIDS i/ili smrt, n (%) | 35 (5,8%) | 59 (9,8%) | -3,9%(-6,9%; -0,9%)e |
-
Pripisane vrijednosti izračunate prema algoritmu TLOVR (TLOVR = vrijeme do gubitka virološkog odgovora).
-
Bolesnicima koji nisu završili ispitivanje pripisana je vrijednost neuspjeha
-
Razlike liječenja dobiju se na temelju prosječnih vrijednosti najmanjih kvadrata iz modela ANCOVA uključujući faktore stratifikacije. P-vrijednost < 0,0001 za prosječno smanjenje HIV-1 RNK; P-vrijednost = 0,0006 za prosječnu promjenu broja CD4 stanica.
-
Interval pouzdanosti oko opažene razlike u stopama odgovora; P-vrijednost < 0,0001 za model logističke regresije, uključujući faktore stratifikacije.
-
Interval pouzdanosti oko opažene razlike u stopama odgovora; P-vrijednost = 0,0408.
-
Interval pouzdanosti oko opažene razlike u stopama odgovora; P-vrijednost iz CMH testa za kontrolu stratifikacijskih faktora = 0,0199 za de novo i < 0,0001 za ne de novo.
Budući da je postojala značajna interakcija između liječenja i ENF, primarna analiza provedena je za 2 ENF sloja (bolesnici koji su ponovo uzimali ili koji nisu uzimali ENF u usporedbi s bolesnicima koji su primjenjivali ENF de novo). Rezultati analize podataka iz 48. tjedna ispitivanja DUET-1 i DUET-2 pokazali su da je skupina koja je primala etravirin bila superiorna u odnosu na skupinu koja je primala placebo bez obzira na to je li ENF primjenjivan (p = 0,0199) ili nije primjenjivan (p < 0,0001) de novo. Rezultati te analize (podaci u 48.tjednu) prema ENF skupini prikazani su u tablici 4.
Značajno manje bolesnika u skupini liječenoj etravirinom dostiglo je kliničku mjeru ishoda (AIDS – vezana bolest i/ili smrt) u odnosu na skupinu koja je primala placebo (p = 0,0408).
Analiza virološkog odgovora podskupina (definiranog kao virusno opterećenje < 50 HIV-1 RNK kopija/ml) u 48. tjednu na temelju početnog virusnog opterećenja i početnog broja CD4 stanica (udruženi podaci ispitivanja DUET) prikazani su u tablici 5.
Tablica 5: Objedinjeni podaci za DUET-1 i DUET-2
| Podskupine | Postotak ispitanika s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u 48. tjednu | |
| etravirin + BR N = 599 | Placebo + BR N = 604 | |
| Početne vrijednosti HIV-1 RNK | ||
| < 30.000 kopija/ml | 75,8% | 55,7% |
| ≥ 30.000 i < 100.000 kopija/ml | 61,2% | 38,5% |
| ≥ 100.000 kopija/ml | 49,1% | 28,1% |
| Početni broj CD4 stanica (x 106/l) | ||
| < 50 | 45,1% | 21,5% |
| ≥ 50 i < 200 | 65,4% | 47,6% |
| ≥ 200 i < 350 | 73,9% | 52,0% |
| ≥ 350 | 72,4% | 50,8% |
Napomena: Pripisane vrijednosti izračunate prema algoritmu TLOVR (TLOVR = vrijeme do gubitka virološkog odgovora)
Početni genotip ili fenotip i analize virološkog ishoda
U ispitivanjima DUET-1 i DUET-2, prisutnost 3 ili više sljedećih mutacija: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A i G190S, (etravirin RAMs)
na početku, bila je povezana sa smanjenim virološkim odgovorom na etravirin (vidjeti tablicu 6). Te pojedinačne mutacije javljale su se u prisutnosti drugih NNRTI RAMova. V179F nikada nije bio prisutan bez Y181C.
Zaključci vezani uz važnost pojedinačnih mutacija ili mutacijskih obrazaca podliježu promjeni s dodatnim podacima te se preporučuje uvijek konzultirati važeće sustave za tumačenje za analize rezultata ispitivanja rezistencije.
Tablica 6: Udio ispitanika s < 50 HIV-1 RNK kopija/ml u 48. tjednu prema početnom broju mutacija povezanih s rezistencijom (RAM) na etravirin u populaciji iz koje nisu isključeni ispitanici s virološkim neuspjehom prema združenim podacima ispitivanja DUET-1 i DUET-2
| Početni broj RAM za etravirin* | Skupine etravirina N = 549 | |
| Ponovo primjenjivan/nijeprimjenjivan ENF | de novo ENF | |
| Svi rasponi | 63,3% (254/401) | 78,4% (109/139) |
| 0 | 74,1% (117/158) | 91,3% (42/46) |
| 1 | 61,3% (73/119) | 80,4% (41/51) |
| 2 | 64,1% (41/64) | 66,7% (18/27) |
| ≥ 3 | 38,3% (23/60) | 53,3% (8/15) |
| Skupine na placebu N = 569 | ||
| Svi rasponi | 37,1% (147/396) | 64,1% (93/145) |
* etravirin RAM = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S
Napomena: svi bolesnici u ispitivanjima DUET primili su osnovno liječenje koje se sastojalo od darunavira/rtv, NRTI prema izboru ispitivača i enfuvirtida kao opcija.
Prisutnost samo K103N, koja je na početku ispitivanja DUET-1 i DUET-2 bila NNRTI mutacija s najvećom prevalencijom, nije bila ustanovljena kao mutacija povezana s rezistencijom na etravirin. Nadalje, prisutnost samo te mutacije nije utjecala na odgovor u skupini koja je primala etravirin. Za zaključak o utjecaju K103N kada je povezan s drugim mutacijama NNRTI, potrebni su dodatni podaci.
Podaci ispitivanja DUET pokazuju da je početni stupanj promjene (engl. fold change, FC) u vrijednosti EC50 za etravirin bio prediktor virološkog ishoda, uz postupno smanjenje odgovora opaženo iznad FC 3 i FC 13.
Podskupine FC temelje se na izabranim populacijama bolesnika u ispitivanjima DUET-1 i DUET-2 i ne smatra se da predstavljaju konačne prijelomne točke kliničke osjetljivosti za etravirin.
Eksploratorna (engl. head to head) usporedba s inhibitorom proteaze kod bolesnika koji prethodno njima nisu bili liječeni (ispitivanje TMC125-C227)
Ispitivanje TMC125-C227 bilo je eksplorativno, randomizirano, otvoreno ispitivanje s aktivnom kontrolom kojim se ispitivala djelotvornost i sigurnost primjene etravirina u liječenju izvan odobrenih indikacija. U ispitivanju TMC125-C227, etravirin (N = 59) je primjenjivan uz 2 NRTI prema izboru ispitivača (tj. bez IP pojačanih ritonavirom) i uspoređen s kombinacijom inhibitora proteaze i 2 NRTI koju je odredio ispitivač (N = 57). Populacija u ispitivanju obuhvaćala je bolesnike koji prethodno nisu primali inhibitore proteaze, ali su liječeni s NNRTI i imali su dokazanu rezistenciju na NNRTI.
U 12. tjednu virološki odgovor bio je veći u kontrolnoj skupini koja je primala IP (-2,2 log10 kopija/ml od početne vrijednosti; n = 53) nego u skupini koja je primala etravirin (-1,4 log10 kopija/ml u odnosu na početnu vrijednost; n = 40). Ova razlika između liječenih skupina bila je statistički značajna.
Na temelju rezultata tih ispitivanja, etravirin se ne preporučuje za primjenu u kombinaciji s N(t)RTI samo u bolesnika koji su imali virološki neuspjeh u režimu liječenja s NNRTI i N(t)RTI.
Pedijatrijska populacija
Prethodno liječeni pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 do manje od 18 godina)
PIANO je ispitivanje faze II s jednom skupinom, u kojem je procijenjena farmakokinetika, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost etravirina u 101 pedijatrijskog bolesnika zaraženog HIVom-1, u dobi od 6 do manje od 18 godina i težine najmanje 16 kg, koji je prethodno liječen antiretrovirusnim lijekovima. Ispitivanje je uključilo bolesnike sa stabilnom, ali virološki neuspješnom, antiretrovirusnom shemom liječenja s potvrđenim HIV-1 RNK virusnim opterećenjem u plazmi
≥ 500 kopija/ml. Prilikom probira zahtijevala se osjeljivost virusa na etravirin.
Medijan početne vrijednosti HIV-1 RNK u plazmi bio je 3,9 log10 kopija/ml, a medijan početnog broja CD4 stanica bio je 385 x 106 stanica/l.
Tablica 7: Virološki odgovori (ITT - TLOVR), promjena u odnosu na početnu vrijednost log10 virološkog opterećenja (NC = F), i u odnosu na početnu vrijednost CD4 postotka i broja stanica (NC = F) u 24. tjednu TMC125-C213 i udruženih DUET ispitivanja| IspitivanjeDob prilikom probira Skupina liječenja | TMC125-C2136 do< 12 godina ETRN = 41 | TMC125-C21312 do< 18 godina ETRN = 60 | TMC125-C2136 do< 18 godina ETRN = 101 | Udružena DUET ispitivanja≥ 18 godina ETRN = 599 |
| Virološki parametri | ||||
| Virusnoopterećenje < 50 kopija/ml u24. tjednu, n (%) | 24 (58,5) | 28 (46,7) | 52 (51,5) | 363 (60,6) |
| Virusnoopterećenje < 400 kopija/ml u24. tjednu, n (%) | 28 (68,3) | 38 (63,3) | 66 (65,3) | 445 (74,3) |
| ≥ 1 log10 pad u odnosu na početnu vrijednost u 24. tjednu, n (%) | 26 (63,4) | 38 (63,3) | 64 (63,4) | 475 (79,3) |
| Promjena u odnosu na početnu vrijednost log10 virusnog opterećenja (kopija/ml) u24. tjednu, srednja vrijednost (SE) i medijan (raspon) | -1,62 (0,21)-1,68 (-4,3; 0,9) | -1,44 (0,17)-1,68 (-4,0; 0,7) | -1,51 (0,13)-1,68 (-4,3; 0,9) | -2,37 (0,05)-2,78 (-4,6; 1,4) |
| Imunološki parametri | ||||
| Promjena u odnosu na početnu vrijednost broja stanica CD4 (x 106 stanica/l), srednja vrijednost (SE) i medijan (raspon) | 125 (33,0)124 (-410; 718) | 104 (17,5)81 (-243; 472) | 112 (16,9)108 (-410; 718) | 83,5 (3,64)77,5 (-331; 517) |
| Promjena u odnosu na početnu vrijednost CD4 postotka, medijan (raspon) | 4%(-9; 20) | 3%(-4; 14) | 4%(-9; 20) | 3%(-7; 23) |
N = broj ispitanika s podacima; n = broj opservacija.
U 48. tjednu, 53,5% od svih pedijatrijskih bolesnika imalo je potvrđeno nemjerljivo virusno opterećenje < 50 HIV-1 RNK kopija/ml prema TLOVR algoritmu. Udio pedijatrijskih bolesnika s
< 400 HIV-1 RNK kopija/ml bio je 63,4%. Srednja promjena vrijednosti u odnosu na početnu vrijednost HIV-1 RNK u plazmi do 48. tjedna bila je -1,53 log10 kopija/ml, a porast u odnosu na početnu vrijednost srednje vrijednosti broja CD4 stanica bio je 156 x 106 stanica/l.
Prethodno liječeni pedijatrijski bolesnici (u dobi od 1 godine do manje od 6 godina)
TMC125-C234/IMPAACT P1090 je ispitivanje faze I/II u kojem su se ocjenjivale farmakokinetika, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost lijeka INTELENCE u 20 pedijatrijskih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 u dobi od 2 do manje od 6 godina koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju (kohorta I) i 6 pedijatrijskih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 u dobi od 1 do manje od 2 godine koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju (kohorta II). U kohortu III (bolesnici u dobi od
≥ 2 mjeseca do < 1 godine) nije bio uključen nijedan bolesnik. U ispitivanje su bili uključeni bolesnici koji su doživjeli virološki neuspjeh uz antiretrovirusnu terapiju tijekom najmanje 8 tjedana ili oni kod kojih je terapija bila prekinuta tijekom najmanje 4 tjedna, a koji su u anamnezi imali virološki neuspjeh tijekom liječenja antiretrovirusnim lijekovima. Bolesnici su morali imati potvrđeno virusno
opterećenje u plazmi > 1000 HIV-1 RNK kopija/ml bez dokaza fenotipske rezistencije na etravirin pri probiru.
U Tablici 8 sažeto su prikazani rezultati za virološki odgovor u ispitivanju TMC125-C234/IMPAACT P1090.
Tablica 8: Virološki odgovori (ITT populacija - FDA Snapshot*) u 48. tjednu ispitivanja TMC125-C234/IMPAACT P1090| Kohorta I≥ 2 do < 6 godina(N = 20) | Kohorta II≥ 1 do < 2 godine(N = 6) | |
| Početak ispitivanja | ||
| HIV-1 RNK u plazmi | 4,4 log10 kopija/ml | 4,4 log10 kopija/ml |
| Medijan broja CD4+ stanica Postotak medijana broja CD4+ stanica | 817,5 × 106 stanica/l(27,6%) | 1491,5 × 106 stanica/l(26,9%) |
| 48. tjedan | ||
| Virološki odgovor (virusno opterećenje u plazmi< 400 HIV-1 RNK kopija/ml) | 16/20 (80,0%) | 1/6 (16,7%) |
| Medijan promjene vrijednosti HIV-1 RNK u plazmi od početka ispitivanja do48. tjedna | -2,31 log10 kopija/ml | -0,665 log10 kopija/ml |
| Medijan promjene broja CD4+ stanica od početne vrijednosti | 298,5 × 106 stanica/l(5,15%) | 0 × 106 stanica/l(-2,2%) |
N=broj ispitanika po liječenoj skupini.
* U populaciji predviđenoj za liječenje prema FDA algoritmu za globalnu snimku distribuiranog sustava.
Analize podskupina pokazale su da je među ispitanicima u dobi od 2 do manje od 6 godina virološki odgovor [HIV RNK < 400 kopija/ml] iznosio 100,0% [6/6] u ispitanika koji su tabletu etravirina gutali cijelu, 100% [4/4] u ispitanika koji su uzimali kombinaciju etravirina otopljenog u tekućini i etravirina u obliku cijele tablete te 60% [6/10] u ispitanika koji su uzimali etravirin otopljen u tekućini. Od
4 ispitanika koji nisu postigli virološki odgovor i koji su uzimali etravirin otopljen u tekućini, kod
3 ispitanika utvrđeni su virološki neuspjeh i poteškoće s pridržavanjem liječenja, dok je jedan ispitanik prekinuo liječenje prije 48. tjedna zbog sigurnosnih razloga.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka INTELENCE u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u infekciji virusom humane imunodeficijencije, uvjeti zadani po Planu istraživanja u pedijatrijskoj populaciji (PIP-u), za odobrenu indikaciju (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Trudnoća i postpartalno razdoblje
U ispitivanju s 15 trudnica, procijenjen je etravirin (200 mg dva puta dnevno) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće i postpartalnog razdoblja, pri čemu se pokazalo da je izloženost ukupnom etravirinu općenito veća tijekom trudnoće u odnosu na postpartalno razdoblje, što se manje pokazalo za izloženost nevezanom etravirinu (vidjeti dio 5.2). U ovom ispitivanju nisu zabilježeni novi klinički značajni sigurnosni podaci ni u majki ni u novorođenčadi.
Farmakokinetička svojstva etravirina procijenjena su u odraslih zdravih ispitanika te u odraslih i pedijatrijskih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji su prethodno bili liječeni. Izloženost etravirinu bila je manja (35-50%) u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 nego u zdravih ispitanika.
Tablica 9: Populacijska farmakokinetička procjena za etravirin 200 mg dva puta dnevno u odraslih ispitanika zaraženih HIVom-1 (integrirani podaci iz ispitivanja faze III u 48. tjednu)*
| Parametar | Etravirin 200 mg dva puta dnevno N = 575 |
| AUC12h (ng•h/ml) | |
| Geometrijska srednja vrijednost ± standardna devijacija | 4,522 ± 4,710 |
| Medijan (raspon) | 4,380 (458 - 59,084) |
| C0h (ng/ml) | |
| Geometrijska srednja vrijednost ± standardna devijacija | 297 ± 391 |
| Medijan (raspon) | 298 (2 - 4,852) |
* Svi ispitanici zaraženi HIVom-1 uključeni u klinička ispitivanja faze III primili su darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno kao dio osnovnog liječenja. Stoga, procjene farmakokinetičkih parametara koje su prikazane u tablici uzimaju u obzir smanjenje farmakokinetičkih prametara etravirina radi istodobne primjene etravirina s darunavirom/ritonavirom.
Napomena: Medijan vezanja proteina prilagođen prema EC50 za MT4 stanice zaražene s HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.
Apsorpcija
Intravenska formulacija etravirina nije dostupna, pa je prema tome apsolutna bioraspoloživost etravirina nepoznata. Nakon peroralne primjene s hranom, maksimalna koncentracija etravirina u plazmi obično se postiže unutar 4 sata.
U zdravih ispitanika na apsorpciju etravirina ne utječe istodobna peroralna primjena ranitidina ili omeprazola, lijekova za koje se zna da povećavaju pH u želucu.
Utjecaj hrane na apsorpciju
Sistemska izloženost (AUC) etravirinu bila je smanjena za oko 50% kada je etravirin primjenjivan natašte u usporedbi s primjenom nakon obroka. Stoga se INTELENCE treba uzimati nakon obroka.
Distribucija
Etravirin je otprilike 99,9% vezan na proteine plazme, uglavnom na albumin (99,6%) i α1-kiseli glikoprotein (97,66%-99,02%) in vitro. Raspodjela etravirina u odjeljke osim plazme (npr. cerebrospinalna tekućina, sekrecije genitalnog trakta) nije procijenjena u ljudi.
Biotransformacija
In vitro pokusi s mikrosomima humane jetre pokazuju da etravirin uglavnom prolazi oksidativni metabolizam putem sustava jetenog citokroma CYP450 (CYP3A), a u manjoj mjeri skupina izoenzima CYP2C, nakon čega slijedi glukuronidacija.
Eliminacija
Nakon primjene doze radioaktivno obilježenog C14-etravirina u stolici je nađeno 93,7%, a u mokraći 1,2% primijenjene doze etravirina C14. Nepromijenjeni etravirin odgovoran je za 81,2% do 86,4% primijenjene doze u stolici. Nepromijenjeni etravirin u stolici vjerojatno je neapsorbirani lijek.
Nepromijenjeni etravirin nije otkriven u mokraći. Terminalni poluvijek etravirina bio je približno 30-40 sati.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 godine do manje od 18 godina)
Farmakokinetika etravirina u 122 bolesnika zaražena HIVom-1, koja su prethodno liječena antiretrovirusnim lijekovima, u dobi od 1 godine do manje od 18 godina, pokazala je usporedive rezultate za izloženost etravirinu za dozu primijenjenu na temelju težine u odnosu na odrasle koji
primaju etravirin 200 mg dva puta dnevno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Populacijska farmakokinetička procjena za AUC12h i C0h etravirina prikazana je sažeto u tablici ispod.
Tablica 10: Farmakokinetički parametri za etravirin u prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 u dobi od 1 godine do manje od 18 godina (TMC125-C234/IMPAACT P1090 [analiza u 48. tjednu, intenzivno farmakokinetičko testiranje] i PIANO [analiza u 48. tjednu, populacijska farmakokinetika])
| Dob, raspon (godine) | ≥ 1 godine do< 2 godine (kohorta II) | ≥ 2 godine do< 6 godina (kohorta I) | 6 godina do< 18 godina |
| Parametar | EtravirinN = 6 | EtravirinN = 15 | EtravirinN = 101 |
| AUC12h (ng•h/ml) | |||
| Geometrijska srednja vrijednost ± standardnadevijacija | 3328 ± 3138 | 3824 ± 3613 | 3729 ± 4305 |
| Medijan (raspon) | 3390 (1148 - 9989) | 3709 (1221 – 12 999) | 4560 (62 - 28 865) |
| C0h (ng/ml) | |||
| Geometrijska srednjavrijednost ± standardna devijacija | 193 ± 186 | 203 ± 280 | 205 ± 342 |
| Medijan (raspon) | 147 (0a - 503) | 180 (54 - 908) | 287 (2 - 2276) |
-
Jednom ispitaniku u kohorti II koncentracije etravirina prije primjene doze bile su ispod mjerljive razine pri posjetu radi intenzivnog farmakokinetičkog testiranja.
Starije osobe
Populacijska farmakokinetička analiza bolesnika zaraženih HIV-om pokazala je da farmakokinetika etravirina nije znatno različita u ispitivanom rasponu dobi (18 do 77 godina), pri čemu je 6 ispitanika bilo u dobi od 65 godina ili starijih (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Spol
Nisu opažene značajne farmakokinetičke razlike između muškaraca i žena. U ispitivanja je bio uključen ograničeni broj žena.
Rasna pripadnost
Analiza populacijske farmakokinetike etravirina u bolesnika zaraženih HIV-om nije pokazala vidljive razlike u izloženosti etravirinu između bijelaca, ispitanika latinoameričkog podrijetla i crnaca.
Farmakokinetika u drugih rasa nije dovoljno procijenjena.
Oštećenje jetre
Etravirin se prvenstveno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanju koje uspoređuje
8 bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) oštećenjem jetre s 8 odgovarajućih kontrolnih ispitanika i 8 bolesnika s umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetre s 8 odgovarajućih kontrolnih ispitanika, farmakokinetička raspoloživost etravirina kod višestruke doze nije izmijenjena kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Međutim, nevezane koncentracije nisu procijenjene. Može se očekivati povećana izloženost nevezanom dijelu. Nije predložena prilagodba doze, ali se savjetuje oprez kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. INTELENCE nije ispitan kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) i stoga se ne preporučuje (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C
Populacijska analiza farmakokinetike ispitivanja DUET-1 i DUET-2 pokazala je smanjeni klirens (što potencijalno vodi do povišene izloženosti i promjene profila sigurnosti) etravirina kod HIV-1 zaraženih bolesnika s koinfekcijom virusa hepatitisa B i/ili hepatitisa C. S obzirom na to da su raspoloživi podaci za bolesnike koji imaju koinfekciju virusom hepatitisa B i/ili C ograničeni, potrebno je posebno paziti kad se INTELENCE koristi kod tih bolesnika (vidjeti dio 4.4 i 4.8).
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika etravirina nije proučavana kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Rezultati ispitivanja masene bilance s radioaktivnim C14-etravirinom pokazali su da se < 1,2% primijenjene doze etravirina izluči u mokraći. Nije otkriven nepromijenjeni lijek u mokraći, pa se očekuje minimalan utjecaj oštećenja funkcije bubrega na eliminaciju etravirina. Budući da je etravirin u velikoj mjeri vezan na proteine plazme, nije vjerojatno da će značajno biti uklonjen hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom (vidjeti dio 4.2.)
Trudnoća i postpartalno razdoblje
Ispitivanje TMC114HIV3015 procijenilo je etravirin u dozi od 200 mg dva puta dnevno u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima kod 15 trudnica tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće i u postpartalnom razdoblju. Izloženost ukupnom etravirinu, nakon primjene etravirina 200 mg dva puta dnevno kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja, bila je općenito veća tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem (vidjeti Tablicu 11). Razlike su bile manje izražene za izloženost nevezanom etravirinu.
Kod žena koje su uzimale etravirin 200 mg dva puta dnevno, zabilježene su više srednje vrijednosti Cmax, AUC12h i Cmin tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće, srednje vrijednosti ovih parametara bile su usporedive.
Tablica 11: Farmakokinetički rezultati ukupnog etravirina nakon primjene 200 mg etravirina dva puta dnevno, kao dijela antiretrovirusne terapije tijekom drugog tromjesečja trudnoće, trećeg tromjesečja trudnoće, te postpartalno.
Farmakokinetika etravirinasrednja vrijednost ± SD (medijan) Etravirin 200 mg dva puta dnevno postpartalnoN = 10 etravirin 200 mg dva puta dnevno 2. tromjesečjeN = 13 etravirin 200 mg dva puta dnevno 3. tromjesečjeN = 10a Cmin, ng/ml 269 ± 182 (284) 383 ± 210 (346) 349 ± 103 (371) Cmax, ng/ml 569 ± 261 (528) 774 ± 300 (828) 785 ± 238 (694) AUC12h, h*ng/ml 5004 ± 2521 (5246) 6617 ± 2766 (6836) 6846 ± 1482 (6028) a n = 9 za AUC12h
Svaka ispitanica bila je sama sebi kontrola s intraindividualnom usporedbom, vrijednosti ukupnog etravirina Cmin, Cmax i AUC12h bile su 1,2-; 1,4- odnosno 1,4-puta više tijekom drugog tromjesečja trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem, te 1,1-; 1,4- odnosno 1,2- puta više tijekom trećeg tromjesečja trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem.
