BEYONTTRA 356 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na srce, ostali lijekovi koji djeluju na srce, ATK oznaka: C01EB25.

Mehanizam djelovanja

Transtiretinska amiloidna kardiomiopatija započinje disocijacijom transtiretinskog (TTR) tetramera u njegove sastavne monomere. Oni se neispravno savijaju i agregiraju kao oligomerni amiloidni prekursori koji se talože u srcu, gdje tvore amiloidne fibrile.

Akoramidis je specifični stabilizator TTR-a. Akoramidis je osmišljen tako da oponaša gensku varijantu (T119M) koja štiti od bolesti stvaranjem vodikovih veza sa susjednim serinskim ostacima unutar oba mjesta vezanja tiroksina u tetrameru. Ta interakcija povećava stabilnost tetramera, pri čemu inhibira njegovu disocijaciju u monomere i tako usporava amiloidogeni proces koji rezultira ATTR-CM-om.

Farmakodinamički učinci

Gotovo potpuna stabilizacija transtiretina akoramidisom opažena je kod divljeg tipa i u svim testiranim genotipovima amiloidogenih varijanti, uključujući najčešće genotipove V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) i V122I (p.V142I). U ispitivanju ATTRibute-CM u bolesnika (divlji tip i varijantni oblik ATTR-a) liječenih akoramidisom (712 mg dvaput na dan) opažena je gotovo potpuna (≥ 90 %) stabilizacija TTR-a pri prvoj procjeni nakon početka primjene doze (28. dan) i održala se do 30. mjeseca. Za sva mjerenja nakon početne vrijednosti (od 28. dana do 30. mjeseca), razina TTR-a bila je viša u skupini koja je primala akoramidis u usporedbi s placebom (u 30. mjesecu, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti 9,1 mg/dl uz akoramidis naspram 1,3 mg/dl uz placebo).

U ispitivanju ATTRibute-CM, vrijednosti N-terminalnog prohormona moždanog natriuretskog peptida (NT-proBNP) u 30. mjesecu bile su manje povišene uz akoramidis i otprilike upola manje povišene od onih opaženih uz placebo. Također je opaženo manje povećanje vrijednosti troponina I uz akoramidis naspram placeba.

U ispitivanju ATTRibute-CM srednja vrijednost kreatinina u serumu (i procijenjenog GFR-a) na početku ispitivanja iznosila je 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m²) u skupini koja je primala akoramidis i 109,0 μmol/l (eGFR: 61,0 ml/min/1,73 m²) u skupini koja je primala placebo. U 28. danu došlo je do promjene u odnosu na početnu vrijednost srednje vrijednosti kreatinina u serumu (eGFR) koja je bila veća u skupini koja je primala akoramidis (opažene vrijednosti kreatinina u serumu

28. dana: 129,3 μmol/l, eGFR: 52,4 ml/min/1,73 m²) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (opažene vrijednosti kreatinina u serumu 28. dana: 110,6 μmol/l, eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m²). Nakon

28. dana kreatinin u serumu (eGFR) ostao je stabilan u skupini koja je primala akoramidis do kraja ispitivanja. Došlo je do progresivnog porasta kreatinina u serumu i odgovarajućeg progresivnog smanjenja eGFR-a u placebo skupini od početka do 30. mjeseca. U 30. mjesecu kreatinin u serumu iznosio je 123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m²) za akoramidis i 117,2 μmol/l (eGFR:

57,2 ml/min/1,73 m²) za placebo. Opaženo povećanje kreatinina u serumu i odgovarajuće smanjenje eGFR-a opaženo u bolesnika liječenih akoramidisom bilo je reverzibilno u slučaju prekida liječenja.

Elektrofiziologija srca

Maksimalna doza akoramidisa, 1780 mg, ispitivana kao jednokratna doza u zdravih odraslih dobrovoljnih ispitanika, nije imala klinički značajan učinak na srčanu provodljivost ili repolarizaciju (nije primijećen učinak na QTc ovisan o koncentraciji). Ta opažanja ukazuju na nizak rizik od proaritmije.

Klinička djelotvornost

Ispitivanje ATTRibute-CM bilo je multicentrično, međunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje provedeno na 632 ispitanika s divljim tipom ili varijantnim oblikom (nasljednim ili de novo) ATTR-CM-a i zatajivanjem srca I.-III. razreda prema NYHA klasifikaciji, koji imaju ili su prije imali simptome zatajivanja srca. Ispitanici su randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala akoramidis u dozi od 712 mg (n = 421) ili odgovarajući placebo (n = 211) dvaput na dan tijekom 30 mjeseci. Dodjela liječenja bila je stratificirana prema tome jesu li ispitanici imali varijantni ATTR-CM (ATTRv-CM) ili divlji tip ATTR-CM-a (ATTRwt-CM) i prema početnoj težini bolesti, odnosno razini NT-proBNP-a i bubrežnoj funkciji, kako je definirano prema eGFR-u. Bolesnici u kojih je eGFR < 15 ml/min/1,73 m² bili su isključeni iz sudjelovanja u ispitivanju.

Tablica 2: Demografske i početne karakteristike (mITT populacija¹)

Kratice: ATTRv = varijantni oblik transtiretinske amiloidoze, ATTRwt = divlji tip transtiretinske amiloidoze, NAC = Nacionalni centar za amiloidozu (engl. National Amyloidosis Centre, London, UK), NYHA = New York Heart Association, eGFR = procijenjena stopa glomerularne filtracije, NT-proBNP = N-terminalni prohormon moždanog natriuretskog peptida, TTR = transtiretin

1 mITT = modificirana populacija s namjerom liječenja (početna vrijednost eGFR-a ≥ 30 ml/min/1,73 m2).

2 Čimbenici stratifikacije.

3 NAC stupanj I (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml i eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), stupanj II (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml i eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 ili NT proBNP > 3000 pg/ml i

eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²), stupanj III (NT-proBNP > 3000 pg/ml i eGFR < 45 ml/min/1,73 m²).

Ispitanicima je bilo dopušteno započeti otvorenu primjenu tafamidisa, ako je propisan kao lijek za istodobnu primjenu, nakon 12 mjeseci ispitivanja. Ukupno je 107 ispitanika primalo tafamidis, 61 (14,9 %) u skupini koja je primala akoramidis, a 46 (22,8 %) u skupini koja je primala placebo.

Primarni cilj ispitivanja bio je ustanoviti superiornost akoramidisa naspram placeba u hijerarijskoj mjeri ishoda koja je uključivala smrtnost zbog svih uzroka (engl. all-cause mortality, ACM) i kumulativnu učestalost hospitalizacija zbog kardiovaskularnih razloga (engl. cardiovascular-related hospitalisation, CVH). Sekundarni ciljevi uključivali su procjenu mortaliteta svih uzroka, hospitalizacija zbog kardiovaskularnih razloga, 6-minutni test hodanja, sažeti ukupni rezultat na upitniku za kardiomiopatiju iz Kansas Cityja (engl. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire,

KCCQ) (mjera kvalitete života), razine TTR-a u serumu i NT-proBNP. Glavne analize djelotvornosti provedene su u 611 ispitanika u modificiranoj populaciji s namjerom liječenja (engl. modified intent to treat, mITT) bez prilagodbe za otvoreno uvođenje tafamidisa.

Analiza djelotvornosti

Analiza djelotvornosti hijerarhijski je primijenila stratificirani Finkelstein-Schoenfeldov (F-S) test na ACM i CVH tijekom 30-mjesečnog ispitivanja. Metoda je uspoređivala svakog sudionika sa svakim drugim sudionikom unutar svakog sloja u paru. U ovom hijerarhijskom pristupu, ispitanici u svakom paru prvo su bili uspoređeni po ACM-u, a zatim po CVH-u samo ako je prethodna usporedba po ACM-u rezultirala izjednačenjem. Rezultat ove analize bio je statistički značajan (tablica 3).

Smrtnost zbog svih uzroka zabilježena je u 19,3 % ispitanika u skupini liječenoj akoramidisom i

25,7 % ispitanika u skupini koja je primala placebo. Većina (79 %) smrtnih slučajeva bila je povezana s kardiovaskularnim bolestima, pri čemu se uz akoramidis pokazalo 30-postotno smanjenje relativnog rizika od smrtnosti zbog kardiovaskularnih uzroka u usporedbi s placebom. Smrtnost povezana s kardiovaskularnim uzrocima zabilježena je u 14,9 % sudionika u skupini koja je primala akoramidis, odnosno 21,3 % u skupini koja je primala placebo; omjer hazarda: 0,709 (95 % CI: 0,476; 1,054,

p = 0,0889, Coxov model proporcionalnih hazarda).

Coxova regresijska analiza pokazala je 35,5-postotno smanjenje rizika kompozitnog ishoda smrtnosti zbog svih uzroka ili prve hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga (omjer hazarda: 0,645 [95 % CI: 0,500; 0,832; p = 0,0008]). Razdvajanje Kaplan-Meierovih krivulja opaženo je u 3. mjesecu, a potom se postupno razdvajaju tijekom 30 mjeseci (slika 1).

Rezultati djelotvornosti prema ACM i CVH pokazani u mITT populaciji također su opaženi u ITT populaciji (svi randomizirani ispitanici bez obzira na početnu vrijednost eGFR-a).

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti u analizi uz primjenu metode Finkelstein-Schoenfeld, smrtnost zbog svih uzroka i hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga u 30. mjesecu u ispitivanju ATTRibute-CM (mITT populacija)

Kratice: F-S = Finkelstein-Schoenfeld, ACM = smrtnost zbog svih uzroka, CVH = kardiovaskularna hospitalizacija, mITT = modificirana populacija s namjerom liječenja; CI = interval pouzdanosti

1 Metoda F-S uspoređuje svaki par sudionika unutar svakog sloja na hijerarhijski način, počevši od ACM-a. Ako su parovi izjednačeni po ACM-u, onda se procjenjuju po CVH-u.

2 Transplantacija srca i implantacija uređaja za mehaničku pomoć srcu smatraju se pokazateljima približavanja terminalnoj fazi. Kao takvi, ti se događaji u analizi tretiraju kao ekvivalentni smrti. Stoga takvi ispitanici nisu uračunati u „Broj preživjelih sudionika u 30. mjesecu”, čak i ako su ti ispitanici bili živi tijekom 30-mjesečne procjene praćenja vitalnog statusa. Vitalni status u 30. mjesecu bio je poznat za sve ispitanike.

³ CVH po godini za svakog ispitanika izračunava se kao (ukupan broj promatranih CVH-a ispitanika) / (trajanje praćenja u godinama) i uključuje događaje od kliničkog interesa (engl. events of clinical interest, EOCI). EOCI se definira kao liječnički posjeti (npr. hitna služba/odjel, klinika za hitnu pomoć, dnevna klinika) u trajanju < 24 sata za intravensku diuretsku terapiju za liječenje dekompenziranog zatajivanja srca.

4 Iz negativnog binomnog regresijskog modela.

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

BEYONTTRA

Placebo

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Ispitanici kod kojih još postoji rizik (kumulativni događaji)

BEYONTTRA 409 (0) 389 (20) 370 (39) 355 (54) 337 (72) 319 (90) 308 (101) 298 (111) 284 (125) 270 (139) 0 (147)

Placebo 202 (0) 191 (11) 172 (30) 159 (43) 152 (50) 143 (59) 135 (67) 129 (73) 121 (81) 108 (94) 0 (102)

Vjerojatnost bez događaja

Slika 1: Vrijeme do smrtnosti zbog svih uzroka ili prve hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga

Udaljenost prijeđena u 6-minutnom testu hoda (6MWD) i KCCQ

Učinak liječenja akoramidisom na funkcionalni kapacitet i zdravstveno stanje procijenjen je prema testu 6MWD i sažetom ukupnom rezultatu upitnika KCCQ (KCCQ-OS); sastavljen je od domena fizičkog ograničenja, simptoma, socijalnih ograničenja i kvalitete života (tablica 4). Učinak liječenja u korist akoramidisa prvi je put primijećen za 6MWD u 18. mjesecu, a za KCCQ-OS u 3. mjesecu te se održao tijekom 30 mjeseci.

Tablica 4: Rezultati za 6MWD i KCCQ-OS

Kratice: 6MWD = udaljenost prijeđena u 6-minutom testu hoda; CI = interval pouzdanosti; KCCQ-OS = sažeti ukupni rezultat upitnika za kardiomiopatiju Kansas Cityja, SD = standardna devijacija, SE = standardna pogreška

* Više vrijednosti označavaju bolje zdravstveno stanje.

Analiza podskupina

Rezultati F-S testa primijenjenog na ACM i CVH (dopunjeni omjerom uspjeha) dosljedno su davali prednost akoramidisu u odnosu na placebo u podskupinama stratifikacijskog parametra (divlji tip ili varijantni oblik), NYHA razred i stadij ATTR-a prema Nacionalnom centru za amiloidozu (NAC) (slika 2).

0,125 0,25 0,5

1

2

4

8

16

Slika 2: Hijerarhijska kombinacija smrtnosti zbog svih uzroka i hospitalizacija zbog kardiovaskularnih razloga, rezultati Finkelstein-Schoenfeldovog testa i omjer uspjeha u svih ispitanika zajedno i po podskupinama (mITT populacija)¹

Kratice: ACM = smrtnost zbog svih uzroka, ATTRwt-CM = divlji tip ATTR-CM-a, ATTRy-CM = varijantni ATTR-CM, CVH = hospitalizacija zbog kardiovaskularnih razloga, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, NAC = Nacionalni centar za amiloidozu (London, UK); NYHA = Njujorško udruženje za srce; NAC stupanj I (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml i eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²), stupanj II (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml i eGFR < 45 ml/min/1,73 m² ili NT-proBNP > 3000 pg/ml i eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²), stupanj III (NT-

proBNP > 3000 pg/ml i eGFR < 45 ml/min/1,73 m²)

1 Omjer uspjeha je broj parova „uspjeha” sudionika liječenih akoramidisom podijeljen s brojem parova

„uspjeha” sudionika liječenih placebom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja za lijek BEYONTTRA u svim podskupinama pedijatrijske populacije za ATTR-CM (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Povećanje parametara izloženosti (površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme [AUC] i maksimalna koncentracija [Cmax]) bilo je manje od proporcionalnog dozi pri jednokratnoj (do 1780 mg) ili višekratnoj primjeni doze (do 712 mg) dvaput na dan.

Nakon peroralne primjene akoramidis se brzo apsorbira i vršna koncentracija nepromijenjenog akoramidisa u plazmi obično se postiže unutar 1 sata. Primijećeno je povećanje koncentracije u plazmi za doze akoramidisa od 44,5 mg jedanput na dan do 712 mg jedanput na dan. Čini se da dolazi do zasićenja izloženosti u plazmi pri dozama akoramidisa od 712 mg do 1068 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se do 10. dana doziranja pri 712 mg dvaput na dan, a ponovljeno doziranje rezultira manjim (približno 1,3 do 1,6 puta) nakupljanjem akoramidisa.

Apsolutna bioraspoloživost nije poznata; međutim, najmanje 75-80 % jednokratne doze od 712 mg primijenjene peroralno apsorbira se na temelju ispitivanja ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje) u ljudi.

Unos hrane ne utječe na ukupni opseg apsorpcije akoramidisa. Distribucija

Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene 712 mg akoramidisa dvaput na dan iznosi 654 litara. In vitro vezanje akoramidisa na proteine ljudske plazme iznosi 96,4 %.

Akoramidis se u prvom redu veže za TTR. Biotransformacija

Metabolizam akoramidisa utvrđen je nakon peroralne primjene jednokratne doze [¹⁴C]-akoramidisa zdravim odraslim dobrovoljcima. Akoramidis se metabolizira pretežno glukuronidacijom, pri čemu je akoramidis-β-D-glukuronid (akoramidis-AG) prevladavajući metabolit (7,6 % ukupne radioaktivnosti u cirkulaciji). Akoramidis-AG približno je 3 puta manje farmakološki aktivan od akoramidisa, ima nizak potencijal za kovalentno vezanje i ne doprinosi značajno farmakološkom djelovanju.

Eliminacija i izlučivanje

Terminalni poluvijek akoramidisa približno je 27 sati nakon jedne doze. U stanju dinamičke ravnoteže prividni peroralni klirens akoramidisa iznosi 15,6 l/h.

Nakon peroralne primjene jednokratne doze [¹⁴C]-akoramidisa u zdravih odraslih dobrovoljaca, približno 34 % doze radioaktivnosti otkriveno je u stolici (akoramidis je glavna komponenta), a približno 68% u mokraći. Postotak nepromijenjenog akoramidisa u mokraći iznosio je < 10 %.

Posebne populacije

Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici akoramidisa na temelju dobi

(18,0 – 89,3 godine), rase/etničke pripadnosti (uključujući Japance i ne-Japance), spola ili oštećenja funkcije bubrega (eGFR 25,4 – 157 ml/min/1,73 m²).

Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, AUC akoramidisa u stanju dinamičke ravnoteže bio je 37 % viši za zdrave ispitanike nego za populaciju bolesnika. Također, u odnosu na ispitanike bijele rase, AUC u stanju dinamičke ravnoteže bio je 23 % viši za ispitanike crne rase i 38 % viši za ispitanike koji nisu bijele ili crne rase. Ti su učinci unutar raspona interindividualne varijabilnosti (CV = 38 %). Model je također predvidio nedostatak klinički značajnih razlika u farmakokinetici akoramidisa zbog tjelesne mase, unutar raspona tjelesne mase od 50,9 do 133 kg.

Nije provedeno posebno ispitivanje vezano za oštećenje funkcije bubrega jer se akoramidis ne eliminira značajno putem bubrega. Međutim, usprkos tome što glavni metabolit (akoramidis-AG) nema klinički značajan doprinos farmakološkom djelovanju u ispitivanoj populaciji, podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) su ograničeni te nema podataka za bolesnike na dijalizi. Na klirens akoramidisa-AG, metabolita akoramidisa, može utjecati teško oštećenje funkcije bubrega, što može potencijalno rezultirati većom sistemskom izloženosti akoramidisu-AG. Premda se ne očekuje da će ovo potencijalno povećanje izloženosti akoramidisu-AG

imati klinički značajan doprinos farmakološkom djelovanju, akoramidis se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Akoramidis nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Jezgra tablete

mikrokristalična celuloza (E 460) karmelozanatrij, umrežena (E 468)

silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani (E 551) magnezijev stearat (E 470b)

Ovojnica tablete

makrogolpoli(vinilni alkohol), kopolimer, graftirani (E 1209) talk (E 553b)

titanijev dioksid (E 171) glicerilmonokaprilokaprat, vrsta I (E 471) poli(vinilni alkohol) (E 1203)

Tinta za označavanje

crni željezov oksid (E 172) propilenglikol (E 1520)

hipromeloza 2910 (E 464)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Blister pakiranja – termoformirani PVC/PCTFE blisteri s dvostrukom jažicom i pokriveni aluminijskom folijom

Veličine pakiranja: 120 tableta u 6 blistera, od kojih svaki ima 10 jažica (2 tablete po jažici)

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.