Fintepla 2,2 mg/ml oralna otopina
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Fintepla 2,2 mg/ml
Lijek Fintepla indiciran je za liječenje napadaja povezanih s Dravetovim sindromom i
Lennox-Gastautovim sindromom (LGS) kao dodatna terapija uz druge antiepileptičke lijekove u bolesnika u dobi od 2 i više godina.
Liječenje lijekom Fintepla treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju epilepsije. Lijek Fintepla propisuje se i izdaje u skladu s Fintepla programom kontroliranog pristupa (vidjeti
dio 4.4).
Doziranje
Djeca u dobi od 2 i više godina i odrasli
Tablica 1: Preporuke za doziranje za Dravetov sindrom (DS) i Lennox-Gastautov sintrom (LGS)
| Bez istodobne primjene stiripentola* | S istodobnom primjenom stiripentola (samo za bolesnike s DS-om) | |||
| Doziranje na temelju tjelesnetežine++ | Maksimalna preporučenadnevna doza | Doziranje na temelju tjelesnetežine++ | Maksimalna preporučenadnevna doza | |
| 0. dan (početna doza)+ | 0,1 mg/kg dvaputdnevno | 26 mg(13 mg dvaput dnevno, tj.6,0 ml dvaput dnevno) | 0,1 mg/kg dvaputdnevno | 17 mg(8,6 mg dvaput dnevno, tj.4,0 ml dvaput dnevno) |
| 7. dan | 0,2 mg/kg dvaputdnevno | Doza održavanja 0,2 mg/kg dvaputdnevno | ||
| 14. dan** | 0,35 mg/kg dvaputdnevno | Nije primjenjivo | ||
* Za bolesnike koji istodobno ne uzimaju stiripentol (STP) i kojima je potrebna brža titracija doza se može povećavati svaka
4 dana.
+ Za bolesnike s Dravetovim sindromom doza se po potrebi može povećati na temelju kliničkog odgovora na najveću preporučenu dozu.
** Za bolesnike s Lennox-Gastautovim sindromom, dozu treba povećati prema podnošljivosti do preporučene doze održavanja (tj. 14. dan).
++ Za izračun volumena doze do maksimalne preporučene doze, koristite sljedeću formulu:
Tjelesna težina (kg) x Doziranje na temelju tjelesne težine (mg/kg) ÷ 2,2 mg/ml = ml doze koju treba uzeti dvaput dnevno
Izračunatu dozu uvijek zaokružite na najbližu višu ili nižu graduiranu oznaku, u skladu sa standardnim pravilima zaokruživanja. Na primjer, za bolesnika kojemu je potrebna doza od 2,15 ml, volumen koji se primjenjuje treba zaokružiti naviše na 2,2 ml jer se štrcaljkom od 3 ml može isporučiti samo 2,1 ml ili 2,2 ml. Isto tako, volumen od 1,13 ml treba zaokružiti naniže na volumen od 1,1 ml. Za bolesnika kojemu je potrebna doza od 3,15 ml, volumen koji se primjenjuje treba zaokružiti naviše na 3,2 ml jer se štrcaljkom od 6 ml može isporučiti samo 3,0 ml ili 3,2 ml. Isto tako, volumen od 4,25 ml treba zaokružiti naniže na volumen od 4,2 ml.
Ako je izračunata doza 3 ml ili manje, treba upotrijebiti zelenu graduiranu štrcaljku od 3 ml (s graduiranim oznakama svakih 0,1 ml).
Ako je izračunata doza veća od 3 ml, treba upotrijebiti ljubičastu graduiranu štrcaljku od 6 ml (s graduiranim oznakama svaka 0,2 ml).
Donja tablica smije se koristiti samo kao provjera izračunatog volumena doze. Tablica 2 ne zamjenjuje potrebu izračunavanja specifičnog volumena doze.
Tablica 2: Raspon volumena doze u ml za provjeru izračuna
| Doziranje bez istodobne primjene STP-a* | Doziranje s istodobnom primjenom STP-a** | ||||
| Kategorijatjelesne težine | Početna doza | 7.-13. dan | 14. dan i dalje | Početna doza | 7. dan i dalje |
| 0,1 mg/kg dvaput dnevno | 0,2 mg/kg dvaput dnevno | 0,35 mg/kg dvaput dnevno | 0,1 mg/kg dvaput dnevno | 0,2 mg/kg dvaput dnevno | |
| 3-5 kg | 0,1-0,2 ml | 0,3-0,5 ml | 0,5-0,8 ml | 0,1-0,2 ml | 0,3-0,5 ml |
| 5-7 kg | 0,2-0,3 ml | 0,5-0,6 ml | 0,8-1,1 ml | 0,2-0,3 ml | 0,5-0,6 ml |
| 7-10 kg | 0,3-0,5 ml | 0,6-0,9 ml | 1,1-1,6 ml | 0,3-0,5 ml | 0,6-0,9 ml |
| 10-15 kg | 0,5-0,7 ml | 0,9-1,4 ml | 1,6-2,4 ml | 0,5-0,7 ml | 0,9-1,4 ml |
| 15-20 kg | 0,7-0,9 ml | 1,4-1,8 ml | 2,4-3,2 ml | 0,7-0,9 ml | 1,4-1,8 ml |
| 20-30 kg | 0,9-1,4 ml | 1,8-2,7 ml | 3,2-4,8 ml | 0,9-1,4 ml | 1,8-2,7 ml |
| Doziranje bez istodobne primjene STP-a* | Doziranje s istodobnom primjenom STP-a** | ||||
| Kategorija tjelesne težine | Početna doza | 7.-13. dan | 14. dan i dalje | Početna doza | 7. dan i dalje |
| 0,1 mg/kg dvaput dnevno | 0,2 mg/kg dvaput dnevno | 0,35 mg/kg dvaput dnevno | 0,1 mg/kg dvaput dnevno | 0,2 mg/kg dvaput dnevno | |
| 30-38 kg | 1,4-1,7 ml | 2,7-3,4 ml | 4,8-6 ml(maksimalna doza) | 1,4-1,7 ml | 2,7-3,4 ml |
| 38-43 kg | 1,7-2 ml | 3,4-4 ml | 6 ml(maksimalna doza) | 1,7-2 ml | 3,4-4 ml(maksimalna doza) |
| 43-55 kg | 2-2,5 ml | 4-5 ml | 6 ml (maksimalna doza) | 2-2,5 ml | 4 ml (maksimalna doza) |
| 55-65 kg | 2,5-3 ml | 5-6 ml(maksimalna doza) | 6 ml(maksimalna doza) | 2,5-3 ml | 4 ml(maksimalna doza) |
| 65-86 kg | 3-4 ml | 6 ml(maksimalna doza) | 6 ml(maksimalna doza) | 3-4 ml(maksimalna doza) | 4 ml(maksimalna doza) |
| 86-130 kg | 4-6 ml (maksimalna doza) | 6 ml (maksimalna doza) | 6 ml (maksimalna doza) | 4 ml (maksimalna doza) | 4 ml (maksimalna doza) |
* Bez istodobne primjene STP-a: Maksimalna doza od 13 mg dvaput dnevno odgovara 6 ml dvaput dnevno.
** S istodobnom primjenom STP-a: Maksimalna doza od 8,6 mg dvaput dnevno odgovara 4 ml dvaput dnevno.
Prekid liječenja
Kada se liječenje prekida, dozu treba smanjivati postupno. Nagli prekid uzimanja lijeka treba izbjegavati kad god je to moguće kako bi se minimizirao rizik od pojave učestalijih napadaja i epileptičnog statusa. Tri do šest (3 – 6) mjeseci nakon posljednje doze terapije fenfluraminom treba napraviti završni ehokardiogram.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Općenito se ne preporučuje prilagodba doze kada se lijek Fintepla primjenjuje kod bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega; međutim, može se razmotriti sporija titracija. Smanjenje doze može biti potrebno u slučaju pojave nuspojava (vidjeti dio 5.2).
Lijek Fintepla nije ispitivan kod bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti. Nije poznato može li se fenfluramin ili njegov aktivni metabolit norfenfluramin ukloniti dijalizom.
Nema specifičnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Fintepla sa stiripentolom u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Fintepla u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega koji se liječe stiripentolom.
Oštećenje funkcije jetre
Općenito se ne preporučuje prilagodba doze kada se lijek Fintepla primjenjuje bez istodobne primjene stiripentola kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasifikacija A i B).
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) koji istodobno ne primaju stiripentol, najveća doza iznosi 0,2 mg/kg dvaput dnevno, a najveća ukupna dnevna doza je 17 mg.
Klinički podaci o primjeni lijeka Fintepla sa stiripentolom u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni (vidjeti dio 5.2).
U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre može se razmotriti sporija titracija. Smanjenje doze može biti potrebno u slučaju pojave nuspojava (vidjeti dio 5.2).
Nema kliničkih podataka o primjeni lijeka Fintepla sa stiripentolom u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Fintepla u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre koji se liječe stiripentolom.
Starije osobe
Nema podataka o primjeni lijeka Fintepla u bolesnika starije dobi.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Fintepla u djece mlađe od 2 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Fintepla primjenjuje se peroralno. Fintepla se može uzimati uz jelo ili natašte.
Lijek Fintepla kompatibilan je s komercijalno dostupnim gastričnim i nazogastričnim sondama za hranjenje (vidjeti dio 6.6).
Lijek Fintepla sadrži vrlo ograničenu količinu probavljivih ugljikohidrata i kompatibilan je s ketogenom prehranom.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolest srčanog aortnog ili mitralnog zalistka.
Plućna arterijska hipertenzija.
Unutar 14 dana od primjene inhibitora monoaminooksidaze zbog povećanog rizika od razvoja serotoninskog sindroma.
Bolest srčanog aortnog ili mitralnog zalistka i plućna arterijska hipertenzija
Fenfluramin može uzrokovati bolest srčanih zalistaka i plućnu arterijsku hipertenziju u bolesnika liječenih zbog Dravetovog sindroma ili Lennox-Gastautovog sindroma (vidjeti dio 4.8). Stoga se mora provoditi praćenje ehokardiografom.
Prije početka liječenja bolesniku je potrebno snimiti ehokardiogram kako bi se odredile početne vrijednosti prije započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.3) i kako bi se isključila mogućnost već postojeće bolesti srčanih zalistaka ili plućne hipertenzije.
Praćenje ehokardiogramom treba provoditi svakih 6 mjeseci tijekom prve 2 godine, a nakon toga jednom godišnje. Kada se liječenje prekine iz bilo kojeg razloga, 3 – 6 mjeseci nakon posljednje doze terapije fenfluraminom treba napraviti završni ehokardiogram.
Ako ehokardiogram pokaže prisutnost patoloških promjena zalistaka, kasnije kontrolne ehokardiograme treba provoditi u kraćim razmacima kako bi se procijenilo je li abnormalnost perzistentna. Ako se na ehokardiogramu opaze patološke abnormalnosti, preporučuje se s liječnikom koji propisuje lijek te s njegovateljem i kardiologom procijeniti korist naspram rizika od nastavka liječenja fenfluraminom.
Ako se liječenje prekine zbog bolesti srčanog aortnog ili mitralnog zalistka, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i praćenje u skladu s nacionalnim smjernicama za liječenje bolesti srčanog aortnog ili mitralnog zalistka.
Ako nalazi ehokardiograma upućuju na plućnu arterijsku hipertenziju, ehokardiogram je potrebno ponoviti što prije i zatim unutar 3 mjeseca kako bi se ti nalazi potvrdili. Ako nalazi ehokardiograma potvrde da postoji povećana vjerojatnost za plućnu arterijsku hipertenziju definiranu kao „umjerena
vjerojatnost” to bi, na temelju smjernica Europskog udruženja kardiologa (engl. European Society of Cardiology, ESC) i Europskog udruženja za respiratorne bolesti (engl. European Respiratory Society, ERS) trebalo potaknuti liječnika koji propisuje lijek, njegovatelja i kardiologa da procijene omjer koristi i rizika od nastavka primjene lijeka Fintepla. Ako nalazi ehokardiograma, nakon potvrde, upućuju na veliku vjerojatnost za plućnu arterijsku hipertenziju, kako je definirana smjernicama ESC-a i ERS-a, preporuka je da se liječenje fenfluraminom prekine.
Smanjeni apetit i gubitak težine
Fenfluramin može prouzročiti smanjenje apetita i gubitak težine (vidjeti dio 4.8). Aditivni učinak na smanjenje apetita može se pojaviti kada se fenfluramin kombinira s drugim antiepileptičkim lijekovima, primjerice stiripentolom. Čini se da je smanjenje težine povezano s dozom. Tijekom daljnjeg liječenja većina bolesnika nastavi dobivati na težini. Potrebno je nadzirati bolesnikovu težinu. U bolesnika s anoreksijom nervozom ili bulimijom nervozom u anamnezi, prije započinjanja liječenja fenfluraminom treba provesti procjenu omjera koristi i rizika.
Fintepla program kontroliranog pristupa
Program kontroliranog pristupa sastavljen je kako bi se 1.) spriječila primjena lijeka izvan odobrene indikacije radi kontrole težine u pretilih bolesnika i 2.) potvrdilo da su liječnici koji propisuju lijek upoznati s potrebom periodičnog nadzora srca u bolesnika koji primjenjuju lijek Fintepla.
Somnolencija
Fenfluramin može prouzročiti somnolenciju.
Ostali depresori središnjeg živčanog sustava, uključujući alkohol, mogu pojačati somnolencijski učinak fenfluramina (vidjeti dijelove 4.5 i 4.7).
Suicidalno ponašanje i ideacija
Suicidalno ponašanje i ideacija zabilježeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim lijekovima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova koja nisu uključivala fenfluramin pokazala je povećan rizik za pojavu suicidalnog ponašanja i ideacije. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika i u slučaju primjene fenfluramina. Bolesnicima i njihovim njegovateljima treba savjetovati da potraže savjet liječnika ako se pojave znakovi suicidalnog ponašanja i ideacije.
Serotoninski sindrom
Kao i kod drugih serotonergičkih lijekova, tijekom liječenja fenfluraminom može doći do potencijalno životno opasnog stanja, a osobito pri istodobnoj primjeni drugih serotonergičkih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), tricikličke antidepresive ili triptane), lijekova koji narušavaju metabolizam serotonina kao što su inhibitori monoaminooksidaze (MAOI) ili drugih antipsihotika koji mogu utjecati na serotonergičke neurotransmiterske sustave (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog živčanog sustava (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne poremećaje (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev).
Ako je klinički opravdano istodobno liječenje fenfluraminom i drugim serotonergičkim lijekovima koji mogu utjecati na serotonergičke sustave, savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika, a osobito tijekom početka liječenja i povećavanja doze. Ako se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije lijekom Fintepla i/ili drugim serotonergičkim lijekovima.
Veća učestalost napadaja
Tijekom liječenja fenfluraminom može doći do klinički značajnog povećanja učestalosti napadaja, što može zahtijevati prilagodbu doze fenfluramina i/ili istodobno primjenjivanih antiepileptičkih lijekova ili, ako je procjena omjera koristi i rizika negativna, prekid primjene fenfluramina.
Ciproheptadin
Ciproheptadin je snažan antagonist serotoninskih receptora i stoga može smanjiti djelotvornost fenfluramina. Ako se liječenju fenfluraminom doda ciproheptadin, bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućeg pogoršanja napadaja. Kada se s liječenjem fenfluraminom započinje u bolesnika koji uzimaju ciproheptadin, djelotvornost fenfluramina može se smanjiti.
Glaukom
Fenfluramin može prouzročiti midrijazu i potaknuti razvoj glaukoma zatvorenog kuta. U bolesnika s akutnim smanjenjem oštrine vida, terapiju je potrebno prekinuti. O prekidu liječenja treba razmisliti ako postoji bol u oku, a drugi se uzrok ne može odrediti.
Učinak induktora enzima CYP1A2 i CYP2B6
Istodobna primjena sa snažnim induktorima enzima CYP1A2 ili induktorima enzima CYP2B6 snizit će koncentracije fenfluramina u plazmi što može smanjiti djelotvornost fenfluramina (vidjeti dio 4.5). Ako je potrebna istodobna primjena snažnog induktora enzima CYP1A2 ili CYP2B6 s fenfluraminom, bolesnika treba nadzirati zbog moguće smanjene djelotvornosti i razmotriti povećanje doze fenfluramina, s time da se ne smije prekoračiti dvostruka maksimalna dnevna doza (52 mg/dan) (vidjeti dio 4.2). Ako se tijekom terapije održavanja fenfluraminom prekine primjena snažnog induktora enzima CYP1A2 ili CYP2B6, treba razmotriti postupno smanjenje doze fenfluramina do doze koja je primjenjivana prije započinjanja primjene induktora (vidjeti dio 4.2).
Učinak inhibitora enzima CYP1A2 ili CYP2D6
Početak istodobnog liječenja snažnim inhibitorom enzima CYP1A2 ili CYP2D6 može dovesti do veće izloženosti i stoga je potrebno pratiti štetne događaje, a kod nekih bolesnika može biti potrebno smanjenje doze.
U usporedbi sa samostalnom primjenom fenfluramina, istodobna primjena jedne doze fenfluramina od 0,35 mg/kg s fluvoksaminom (snažni inhibitor enzima CYP1A2) u stanju dinamičke ravnoteže (50 mg jednom dnevno) u zdravih dobrovoljaca povećala je AUC0-t fenfluramina 2,1 puta i Cmax 1,2 puta, a smanjila AUC0-t norfenfluramina 1,3 puta i Cmax 1,4 puta.
U usporedbi sa samostalnom primjenom fenfluramina, istodobna primjena jedne doze fenfluramina od 0,35 mg/kg s paroksetinom (snažni inhibitor enzima CYP2D6) u stanju dinamičke ravnoteže (30 mg jednom dnevno) u zdravih dobrovoljaca povećala je AUC0-t fenfluramina 1,8 puta i Cmax 1,1 puta, a smanjila AUC0-t norfenfluramina 1,2 puta i Cmax 1,3 puta.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži natrijev etilparahidroksibenzoat (E 215) i natrijev metilparahidroksibenzoat (E 219) koji mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).
Sadrži i sumporov dioksid (E 220) koji rijetko može uzrokovati teške reakcije preosjetljivosti i bronhospazam.
Bolesnici s rijetkom malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po najvišoj dnevnoj dozi lijeka od 12 ml, tj. zanemarivu količinu natrija.
Ovaj lijek sadrži glukozu koja može biti štetna za zube.
Farmakodinamičke interakcije
Farmakodinamičke interakcije s drugim depresorima središnjeg živčanog sustava povećavaju rizik od pogoršanja depresije središnjeg živčanog sustava. Primjeri su takvih depresora drugi serotonergički lijekovi (uključujući SSRI-jeve, SNRI-jeve, tricikličke antidepresive ili triptane), lijekovi koji narušavaju metabolizam serotonina kao što su MAO inhibitori ili antipsihotici koji mogu utjecati na serotonergičke neurotransmiterske sustave (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Klinička ispitivanja
Učinak stiripentola u stanju dinamičke ravnoteže plus klobazam i/ili valproat na fenfluramin
U ispitivanjima faze 3, istodobna primjena fenfluramina u stanju dinamičke ravnoteže u dozi od 0,2 mg/kg dvaput dnevno (0,4 mg/kg na dan), najviše 17 mg na dan, uz standardni antiepileptički režim stiripentol plus klobazam i/ili valproat, rezultirala je u 130%-tnom povećanju vrijednosti AUC0-24 fenfluramina i u 60%-tnom smanjenju vrijednosti AUC0-24 norfenfluramina u usporedbi s
primjenom fenfluramina bez stiripentola u dozi od 0,35 mg/kg dvaput dnevno (0,7 mg/kg na dan), a najviše 26 mg na dan (vidjeti dio 4.2).
Učinak kanabidiola u stanju dinamičke ravnoteže na fenfluramin
U usporedbi s primjenom samo fenfluramina, istodobna primjena jedne doze fenfluramina od
0,35 mg/kg s ponavljanim dozama kanabidiola povećala je AUC0-INF fenfluramina za 59 % i Cmax za 10 %, a smanjila AUC0-INF norfenfluramina za 22 % i njegov Cmax za 33%. U usporedbi s primjenom samo kanabidiola, istodobna primjena jedne doze fenfluramina od 0,35 mg/kg s ponavljanim dozama kanabidiola nije utjecala na farmakokinetiku kanabidiola. Prilagodba doze nije potrebna kada se fenfluramin primjenjuje istodobno s kanabidiolom.
Učinak rifampicina (snažan induktor enzima CYP3A i 2C19 i umjereni induktor enzima CYP1A2, 2B6, 2C8 i 2C9) ili snažnih induktora enzima CYP1A2 ili CYP2B6
Rifampicin inducira višestruke enzime CYP koji metaboliziraju fenfluramin i norfenfluramin. U usporedbi sa samostalnom primjenom fenfluramina, istodobna primjena jedne doze fenfluramina od 0,35 mg/kg s rifampicinom u stanju dinamičke ravnoteže (600 mg jednom dnevno) u zdravih dobrovoljaca smanjila je AUC0-t fenfluramina za 58 % i Cmax za 40 %, te smanjila AUC0-t norfenfluramina za 50 % i povećala Cmax norfenfluramina za 13 %. Može biti potrebno povećanje doze fenfluramina kada se primjenjuje istodobno s rifampicinom ili snažnim induktorom enzima CYP1A2 ili CYP2B6 (vidjeti dio 4.4).
Učinak inhibitora enzima CYP1A2 ili CYP2D6
U usporedbi sa samostalnom primjenom fenfluramina, istodobna primjena jedne doze fenfluramina od 0,35 mg/kg s fluvoksaminom (snažni inhibitor enzima CYP1A2) u stanju dinamičke ravnoteže (50 mg jednom dnevno) u zdravih dobrovoljaca povećala je AUC0-t fenfluramina 2,1 puta i Cmax 1,2 puta, te smanjila AUC0-t norfenfluramina 1,3 puta i Cmax 1,4 puta.
U usporedbi sa samostalnom primjenom fenfluramina, istodobna primjena jedne doze fenfluramina od 0,35 mg/kg s paroksetinom (snažni inhibitor enzima CYP2D6) u stanju dinamičke ravnoteže (30 mg jednom dnevno) u zdravih dobrovoljaca povećala je AUC0-t fenfluramina 1,8 puta i Cmax 1,1 puta, te smanjila AUC0-t norfenfluramina 1,2 puta i Cmax 1,3 puta.
In vitro ispitivanja
Učinak fenfluramina na druge lijekove
Istodobna primjena jedne doze fenfluramina od 0,7 mg/kg i jedne doze kombinacije stiripentola, klobazama i valproatne kiseline, nije utjecala na farmakokinetiku stiripentola, na farmakokinetiku klobazama ili njegovog Ndesmetil metabolita norklobazama ni na farmakokinetiku valproatne kiseline u usporedbi s primjenom samo kombinacije stiripentola, klobazama i valproatne kiseline.
Učinak fenfluramina na supstrate CYP2D6
In vitro ispitivanja pokazuju da fenfluramin može inhibirati CYP2D6. Opaženo je da se pri istodobnoj primjeni s fenfluraminom, koncentracije desipramina u stanju dinamičke ravnoteže povećavaju približno 2 puta. Istodobna primjena fenfluramina i supstrata CYP2D6 može povećati njihove koncentracije u plazmi.
Učinak fenfluramina na supstrate CYP2B6 i CYP3A4
In vitro ispitivanja pokazuju da fenfluramin može inducirati CYP2B6 te da može inducirati intestinalni CYP3A4. Istodobna primjena fenfluramina i supstrata CYP2B6 ili supstrata CYP3A4 može smanjiti njihove koncentracije u plazmi.
Učinak fenfluramina na supstrate MATE1
In vitro ispitivanja pokazuju da norfenfluramin (glavni i farmakološki aktivan metabolit) može inhibirati MATE1 u klinički relevantnim koncentracijama. Istodobna primjena fenfluramina i supstrata MATE1 može povećati njihove koncentracije u plazmi.
Trudnoća
Podaci o primjeni fenfluramina u trudnica su ograničeni (manje od 300 trudnoća).
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak u pogledu reproduktivne toksičnosti u odsutnosti paternalne ili maternalne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Fintepla tijekom trudnoće. Dojenje
Nije poznato izlučuju li se fenfluramin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.
Dostupni farmakodinamički podaci u životinja pokazuju da se fenfluramin/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje / suzdržati se od liječenja lijekom Fintepla uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Pri kliničkim dozama sve do 104 mg na dan nisu opaženi učinci fenfluramina na plodnost u ljudi. Međutim, ispitivanja na životinjama upućuju na to da bi fenfluramin mogao utjecati na plodnost žena (vidjeti dio 5.3).
Fintepla umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer može prouzročiti somnolenciju i umor. Bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili strojevima dok na
temelju dovoljno iskustva s lijekom ne procijene utječe li on štetno na njihove sposobnosti (vidjeti
dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće zabilježene nuspojave bile su smanjen apetit (31,9 %), umor (17,6 %), proljev (16,7 %) i somnolencija (15 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene uz fenfluramin u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima te praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u tablicama u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i | Vrlo često | Često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | bronhitis | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen apetit | ||
| Psihijatrijski poremećaji | abnormalno ponašanje agresijaagitacija nesanicapromjena raspoloženja | razdražljivost | |
| Poremećaji živčanog sustava | somnolencija | ataksija hipotonija letargija napadajiepileptični status (Status epilepticus)tremor | serotoninski sindrom |
| Srčani poremećaji | bolest srčanih zalistaka | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | plućna arterijska hipertenzija | ||
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | konstipacijaprekomjerno izlučivanje sline povraćanje | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | osip | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | ||
| Pretrage | smanjena tjelesna težina snižena razina glukoze u krvipovišen prolaktin u krvi |
Opis odabranih nuspojava
Smanjen apetit i gubitak težine
Fenfluramin može prouzročiti smanjenje apetita i gubitak težine. U kontroliranim ispitivanjima u djece i mlađih odraslih s Dravetovim sindromom, 34,7 % bolesnika liječenih fenfluraminom imalo je nuspojavu smanjenog apetita u odnosu na 7,6 % bolesnika koji su primali placebo, a u približno 7,4 % bolesnika liječenih fenfluraminom smanjila se tjelesna težina, za razliku od 0,8 % bolesnika koji su primali placebo. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima u djece i odraslih s Lennox-Gastautovim sindromom, 28,8 % bolesnika liječenih fenfluraminom imalo je nuspojavu smanjenog apetita u odnosu na 15,3 % bolesnika koji su primali placebo, a u približno 8,1 % bolesnika liječenih fenfluraminom
smanjila se tjelesna težina, za razliku od 3,1 % bolesnika koji su primali placebo. Čini se da je smanjenje apetita i težine povezano s dozom. Tijekom daljnjeg liječenja fenfluraminom, većina bolesnika s vremenom je nastavila dobivati na težini.
Epileptični status (status epilepticus) i napadaji (epilepsija, serijski napadaji, promjena napadaja) U kliničkim ispitivanjima Dravetovog sindroma faze 3, opažena učestalost epileptičnog statusa iznosila je 1,5 % u skupini koja je primala placebo i 5,1 % u kombiniranoj skupini liječenoj
fenfluraminom. U kliničkom ispitivanju LGS-a faze 3, opažena učestalost epileptičnog statusa iznosila je 1,0 % u skupini koja je primala placebo i 1,5 % u skupini liječenoj fenfluraminom. Epileptični status nije doveo do prekida primjene u kliničkim ispitivanjima Dravetovog sindroma i LGS-a faze 3.
U kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s Dravetovim sindromom, nuspojave napadaja zabilježene su rjeđe u bolesnika liječenih fenfluraminom (6,9 %) u odnosu na one koji su primali placebo (9,8 %). Međutim, napadaji za koje je procijenjeno da su povezani s ispitivanim lijekom češće su zabilježeni u bolesnika liječenih fenfluraminom (3,7 %) nego u onih koji su primali placebo (1,5 %). U ispitivanju LGS-a, napadaji su zabilježeni sa sličnom učestalosti u bolesnika liječenih fenfluraminom (9,1 %) i bolesnika koji su primali placebo (9,2 %). Međutim, napadaji za koje je procijenjeno da su povezani s ispitivanim lijekom češće su zabilježeni u bolesnika liječenih fenfluraminom (6,1 %) nego u onih koji su primali placebo (1,0 %).
Srednja vrijednost broja dana do nastupa napadaja u ispitivanju LGS-a faze 3 nakon početka liječenja bila je 44,4 dana u skupini liječenoj kombinacijama s fenfluraminom i 36,6 dana u skupini koja je primala placebo.
Ehokardiografske sigurnosne procjene
Bolest srčanih zalistaka i plućna arterijska hipertenzija procijenjene su ehokardiografijom u kliničkim ispitivanjima za Dravetov sindrom i Lennox-Gastautov sindrom. U dovršenim kliničkim ispitivanjima za obje indikacije niti jedan bolesnik nije razvio bolest srčanih zalistaka ili plućnu arterijsku hipertenziju. Postotak mitralne regurgitacije u tragovima i blage mitralne regurgitacije te aortne regurgitacije u tragovima iz združenih dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja za DS i LGS prikazan je u nastavku. Smjernice ESC/EACTS definiraju ih kao nepatološke nalaze. U slučajevima u kojima su opažene mitralna ili aortna regurgitacija u tragovima, rezultati su često bili prolazni.
-
Mitralna regurgitacija u tragovima:
-
Skupina liječena kombinacijama s fenfluraminom: 18,6 % (77/414)
-
Skupina koja je primala placebo: 13,9 % (32/230)
-
-
Blaga mitralna regurgitacija:
-
Skupina liječena kombinacijama s fenfluraminom: 0,7 % (3/414)
-
Skupina koja je primala placebo: 0 % (0/230)
-
-
Aortna regurgitacija u tragovima:
-
Skupina liječena kombinacijama s fenfluraminom: 2,4 % (10/414)
-
Skupina koja je primala placebo: 0,9 % (2/230)
-
Ipak, prijavljene su plućna arterijska hipertenzija i bolest srčanih zalistaka povezane s primjenom fenfluramina za liječenje Dravetovog sindroma i Lennox-Gastautovog sindroma. Povlačenje plućne arterijske hipertenzije prijavljeno je nakon prestanka primjene lijeka u najmanje jednom slučaju (vidjeti dio 4.4).
Letargija, somnolencija i umor (grupiranje umora/astenije/malaksalosti/smanjene aktivnosti)
U kontroliranim ispitivanjima u ispitanika s Dravetovim sindromom, letargija je zabilježena često u 9,7 %, a somnolencija i umor zabilježeni su vrlo često, u 13,9 % i 19 % u kombiniranim skupinama liječenim fenfluraminom. U kontroliranom ispitivanju ispitanika s Lennox-Gastautovim sindromom, letargija je zabilježena često, u 4,5 % ispitanika u skupini za liječenje fenfluraminom. Umor i somnolencija zabilježeni su vrlo često, u 16,2 % odnosno 16,2 % ispitanika. Većina nuspojava letargije, somnolencije i umora/astenije zabilježene su u prva 2 tjedna liječenja fenfluraminom i bile su blage ili umjerene težine. Do prekida liječenja zbog letargije, somnolencije i umora/astenije došlo je rijetko, a ove su se nuspojave u većini slučajeva povukle ili poboljšale uz nastavak liječenja. U kontroliranim ispitivanjima ispitanika s Dravetovim sindromom, 0,5 % odnosno 1,4 % ispitanika u kombiniranim skupinama liječenim fenfluraminom prekinulo je liječenje zbog letargije odnosno
somnolencije. U ispitivanju LGS-a 4, 1,5 % ispitanika u skupini liječenoj fenfluraminom prekinulo je liječenje zbog somnolencije.
Poremećaji probavnog sustava
U kontroliranom ispitivanju LGS-a faze 3 u djece i mlađih odraslih osoba, proljev (13,1 %) i povraćanje (10,6 %) opaženi su češće u kombiniranim skupinama liječenim fenfluraminom nego u skupini koja je primala placebo (4,1 % odnosno 6,1 %) tijekom razdoblja titracije i održavanja u trajanju od 14 tjedana. U ispitivanju 4 srednja vrijednost vremena do pojave proljeva u skupinama liječenim kombinacijama s fenfluraminom bila je 25,4 dana, naspram 46,0 dana u skupini koja je primala placebo, a srednja vrijednost vremena do pojave povraćanja u skupinama liječenim kombinacijama s fenfluraminom bila je 36,7 dana naspram 38,2 dana u skupini koja je primala placebo.
U kontroliranom otvorenom ispitivanju LGS-a, proljev i konstipacija opaženi su češće u skupinama liječenim višim dozama. Srednja vrijednost vremena do pojave proljeva bila je 215,7 dana; 95,2 dana odnosno 79,6 dana u skupinama koje su primale dnevnu dozu srednje vrijednosti > 0 – < 0,4 mg/kg na dan; 0,4 – < 0,6 mg/kg na dan odnosno ≥ 0,6 mg/kg na dan, a srednja vrijednost vremena do pojave konstipacije bila je 113,0 dana; 173,7 dana odnosno 140,1 dan u skupinama koje su primale dnevnu dozu srednje vrijednosti od > 0 – < 0,4 mg/kg na dan; 0,4 – < 0,6 mg/kg na dan odnosno ≥ 0,6 mg/kg na dan.
Svi zabilježeni događaji proljeva i konstipacije bili su blage ili umjerene težine. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U pogledu kliničkih učinaka i liječenja predoziranja fenfluraminom, zabilježeni su samo ograničeni podaci. Pri dozama fenfluramina mnogo višim od onih obuhvaćenih programom kliničkog ispitivanja, zabilježene su agitacija, omamljenost, konfuzija, navale crvenila, tremor (ili drhtanje), vrućica, znojenje, bol u abdomenu, hiperventilacija i proširene zjenice koje ne reagiraju.
Potrebno je pažljivo nadzirati vitalne funkcije, a u slučaju konvulzija, aritmija ili teškoća s disanjem uvesti mjere potpornog liječenja.
Farmakološka svojstva - Fintepla 2,2 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici; ATK oznaka: N03AX26 Mehanizam djelovanja
Fenfluramin je lijek koji oslobađa serotonin, a otpuštanjem serotonina stimulira višestruke podtipove 5-HT receptora. Fenfluramin može smanjiti napadaje djelovanjem kao agonist na specifične serotoninske receptore u mozgu, uključujući receptore 5-HT1D, 5-HT2A i 5-HT2C, te djelujući također i na sigma-1 receptor. Točan način djelovanja fenfluramina u Dravetovu sindromu i Lennox-Gastautovu sindromu nije poznat.
Klinička djelotvornost
Dravetov sindrom
Djeca i mlađi odrasli s Dravetovim sindromom
Učinkovitost fenfluramina u djece i mlađih odraslih s Dravetovim sindromom procijenjena je u tri randomizirana, multicentrična, placebom kontrolirana ispitivanja (1501, 1502, 1504).
Ispitivanje 1 (N = 119) i ispitivanje 3 (N = 143) su prospektivne, združene analize prvih 119 uključenih bolesnika (Ispitivanje 1) i preostalih ukupno 143 naknadno uključenih bolesnika (Ispitivanje 3) iz 2 identična dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, ZX008-1501 i ZX008-1502. Ispitivanje 1501 i ispitivanje 1502 provodila su se paralelno, s identičnim ustrojem: 3 skupine, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja s paralelnim skupinama koja su se sastojala od šestotjednog početnog razdoblja kojem je slijedilo 2-tjedno razdoblje titracije i 12-tjedno razdoblje održavanja za ukupno 14 tjedana liječenja. Bolesnici koji su istodobno uzimali stiripentol nisu bili uključeni u ova ispitivanja. Prikladni bolesnici bili su randomizirani u omjeru 1:1:1 u skupine koje su primale jednu od dviju doza fenfluramina (0,7 mg/kg na dan ili 0,2 mg/kg na dan, najviše 26 mg na dan) ili placebo. Srednja vrijednost (standardna devijacija) dobi bolesnika uključenih u ispitivanje 1 iznosila je 9,0 (4,7) godina te 9,3 (4,7) godina u ispitivanju 3, s rasponom od 2 do 18 godina. Većina bolesnika bila je u dobi ≥ 6 godina (73,9 % u ispitivanju 1 i 74,6 % u ispitivanju 3). Nijedan uključeni bolesnik nije bio odgovarajuće kontroliran barem jednim antiepileptičkim lijekom, uz vagusnu stimulaciju i/ili ketogenu prehranu ili bez toga, a najčešće istodobno uzimani antiepileptički lijekovi (ukupno ≥ 25 %) bili su valproat, klobazam, topiramat i levetiracetam.
Tablica 4: Dravetov sindrom: rezultati ispitivanja 1 i ispitivanja 3 primarnih i odabranih sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti tijekom razdoblja održavanja
| Ispitivanje 1 | Ispitivanje 3 | |||||
| Placebo | Fenfluramin 0,2 mg/kg na dan | Fenfluramin 0,7 mg/kg na dan | Placebo | Fenfluramin 0,2 mg/kg/dan | Fenfluramin 0,7 mg/kg na dan | |
| Učestalost konvulzivnih napadaja tijekom razdoblja održavanja | ||||||
| CSF na početku, | 40 | 39 | 40 | 48 | 46 | 48* |
| N, Medijan (na svakih | 31,4 | 17,5 | 21,2 | 12,7 | 18,0 | 13,0 |
| 28 dana) (min, max) | (3,3; 147,3) | (4,8; 623,5) | (4,9; 127,0) | (4,0; 229,3) | (4,0; 1464,0) | (2,7; 2700,7) |
| CSF na kraju | 39 | 39 | 40 | 48 | 46 | 48 |
| razdoblja održavanja, | 25,7 | 17,1 | 4,9 | 10,6 | 7,6 | 3,2 |
| N, Medijan (min, max) | (3,6; 204,7) | (0,0; 194,3) | (0; 105,5) | (1,0; 139,0) | (0,0; 2006,8) | (0,0; 3651,7) |
| Smanjenje srednje | - | 36,7 % | 67,3 % | - | 49,3 % | 65,7 % |
| početne mjesečne | p = 0,016 | p < 0,001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | ||
| vrijednosti , CSF-a u | ||||||
| odnosu na placebo | ||||||
| % smanjenja u konvulzivnim napadajima tijekom razdoblja održavanja | ||||||
| Broj (%) bolesnika sa | 4 (10,3 %) | 17 (43,6 %) | 29 (72,5 %) | 4 (8,3 %) | 21 (45,7 %) | 33 (68,8 %) |
| smanjenjem mjesečnih | VU1 = 33,3 % | VU = 62,2 % | VU = 37,3 % | VU = 60,4 % | ||
| konvulzivnih napadaja | RR2: 4,25 | RR: 7,07 | RR: 5,48 | RR: 8,25 | ||
| za ≥50 % – promjena | ||||||
| od početnih vrijednosti | ||||||
| Broj (%) bolesnika sa | 2 (5,1 %) | 10 (25,6 %) | 21 (52,5 %) | 2 (4,2 %) | 9 (19,6 %) | 23 (47,9 %) |
| smanjenjem mjesečnih | VU = 20,5 % | VU = 47,4 % | VU = 15,4 % | VU = 43,7 % | ||
| konvulzivnih napadaja | RR2: 5,00 | RR: 10,24 | RR: 4,70 | RR: 11,50 | ||
| ≥ 75 % – promjena od | ||||||
| početnih vrijednosti | ||||||
| Broj (%) bolesnika sa | 0 (0 %) | 6 (15,4 %) | 6 (15,0 %) | 0 (0 %) | 1 (2,2 %) | 10 (20,8 %) |
| smanjenjem mjesečnih | VU = 15,4 % | VU = 15,0 % | ||||
| konvulzivnih napadaja | ||||||
| ≥ 100 % – promjena od | ||||||
| početnih vrijednosti | ||||||
| Ispitivanje 1 | Ispitivanje 3 | |||||
| Placebo | Fenfluramin 0,2 mg/kg na dan | Fenfluramin 0,7 mg/kg na dan | Placebo | Fenfluramin 0,2 mg/kg/dan | Fenfluramin 0,7 mg/kg na dan | |
| Najdulji interval bez napadaja tijekom titracije + razdoblja održavanja | ||||||
| Najdulji interval bez napadaja (medijan) | 9,5 dana | 15,0 dana(p = 0,035) | 25,0 danap < 0,001 | 10,0 dana | 18,5 danap = 0,0002 | 30 danap < 0,0001 |
1 Veličina učinka (VU) (razlika rizika) izračunana kao udio onih koji su primali djelatnu tvar - placebo; 2 RR: relativni rizik
* uključeno je 49 bolesnika, a samo ih je 48 primilo lijek
Ispitivanje 2 (prethodno poznato kao ispitivanje 1504) (N = 87) bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje s 2 paralelne skupine u kojem je nakon šestotjednog početnog razdoblja slijedilo 15 tjedana liječenja koje je obuhvaćalo trotjedno razdoblje titracije i 12-tjedno razdoblje održavanja. Prikladni bolesnici bili su randomizirani u omjeru 1:1 u skupine koje su primale 0,4 mg/kg na dan (najviše 17 mg na dan) ili placebo kao dodatak njihovom stabilnom standardnom režimu skrbi koji se sastojao od stiripentola (plus klobazam i/ili valproat) i vjerojatno drugih antiepileptičkih lijekova. Srednja vrijednost (standardna devijacija) dobi bolesnika uključenih u Ispitivanje 2 iznosila je 9,1 (4,80) godina, s rasponom od 2 do 19 godina. Većina bolesnika bila je u dobi ≥ 6 godina (72,4 %), a manjina u dobi < 6 godina (27,6 %), većina ih je bila muškog spola (57,5 %) te gdje je zabilježeno, bijelci (59,8 %). Nijedan uključeni ispitanik nije bio odgovarajuće kontroliran na terapiji barem jednim antiepileptičkim lijekom koja je uključivala stiripentol, uz vagusnu stimulaciju i/ili ketogenu prehranu ili bez toga. Medijan početne učestalosti konvulzivnih napadaja u 28 dana iznosio je na početku 10,7 i 14,0 u skupinama koje su primale placebo odnosno fenfluramin u dozi od 0,4 mg/kg na dan.
Tablica 5: Dravetov sindrom: Ispitivanje 2 (prethodno poznato kao Ispitivanje ZX008-1504)-rezultati primarne i odabranih sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti u razdoblju održavanja
| Ispitivanje 2 | ||
| Placebo + stiripentol | Fenfluramin 0,4 mg/kg/dan + stiripentol | |
| Učestalost konvulzivnih napadaja tijekom razdoblja održavanja | ||
| N na početku Medijan (min, max) | 4410,7(2,7; 162,7) | 4314,3(2,7; 213,3) |
| N na kraju razdoblja održavanja Medijan (min, max) | 4411,4(0,7; 169,3) | 423,9(0,0; 518,0) |
| Smanjenje srednje vrijednosti mjesečne učestalosti konvulzivnih napadaja,prilagođeno za početnu vrijednost, u odnosu na placebo | - | 54,9 %p < 0,001 |
| % smanjenja u konvulzivnim napadajima tijekom razdoblja održavanja | ||
| Broj (%) bolesnika sa smanjenjem mjesečnih konvulzivnih napadaja za≥ 50 % – promjena od početnih vrijednosti | 4 (9,1 %) | 23 (54,8 %)VU = 45,7RR: 6,02 |
| Broj (%) bolesnika sa smanjenjem mjesečnih konvulzivnih napadaja≥ 75 % – promjena od početnih vrijednosti | 2 (4,5 %) | 17 (40,5 %) VU1 = 36,0 % RR2: 8,90 |
| Broj (%) bolesnika sa smanjenjem mjesečnih konvulzivnih napadaja≥ 100 % – promjena od početnih vrijednosti | 0 (0%) | 2 (4,8 %)VU = 4,8 % |
| Najdulji interval bez napadaja tijekom titracije + razdoblje održavanja | ||
| Najdulji interval bez napadaja (medijan) | 13,0 dana | 22,0 danap = 0,004 |
1 Veličina učinka (VU) (razlika rizika) izračunana kao udio onih koji su primali djelatnu tvar - placebo; RR2: relativni rizik
Odrasli
Populaciju s Dravetovim sindromom u Ispitivanju 1, Ispitivanju 2 i Ispitivanju 3 činili su većinom pedijatrijski bolesnici i samo 11 odraslih bolesnika u dobi između 18 i 19 godina (3,2 %); stoga su dobiveni ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti u odrasloj populaciji s Dravetovim sindromom.
Podaci otvorenih ispitivanja
Bolesnici s Dravetovim sindromom koji su sudjelovali u Ispitivanju 1,Ispitivanju 2 i Ispitivanju 3 mogli su sudjelovati u otvorenom nastavku ispitivanja (Ispitivanju 5). Primarna svrha otvorenog produljenog ispitivanja (OLE) bila je ispitivanje dugoročne sigurnosti fenfluramina u dozama od 0,2 do 0,7 mg/kg na dan, s time da se dozu fenfluramina moglo titrirati kako bi se optimiziralo liječenje. Podaci se odnose na 374 bolesnika koji su sudjelovali u otvorenom ispitivanju i primali fenfluramin do 3 godine (medijan razdoblja liječenja je 824 dana; raspon 7 – 1280). Zabilježen je srednji postotak učestalosti napadaja od početne vrijednosti u cijelom razdoblju OLE liječenja od - 66,81 % (p < 0,001). Od 375 sudionika u ispitivanju 12,8 % je prekinulo sudjelovanje u ispitivanju,
zbog nedostatka djelotvornosti i 2,9 % zbog štetnih događaja, a 5,3 % na zahtjev liječnika ili obitelji.
Lennox-Gastautov sindrom
Djeca i odrasli s Lennox-Gastautovim sindromom
Učinkovitost fenfluramina za liječenje napadaja povezanih s Lennox-Gastautovim sindromom u bolesnika dobi od 2 do 35 godina procijenjena je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (1. dijelu Ispitivanja 4). Prvi dio sadrži 2 neovisno analizirane kohorte, kohortu A i kohortu B. Kohorta A je kohorta za primarnu analizu i uključuje ispitanike iz Sjeverne Amerike, Europe i Australije, a kohorta B uključuje ispitanike iz Japana.
-
dio Ispitivanje 4 kohorta A
U 1. dijelu Ispitivanja 4 za kohortu A uspoređene su doze fenfluramina od 0,7 mg/kg na dan (N = 87) i 0,2 mg/kg na dan (N = 89) (do najveće dnevne doze od 26 mg) s placebom (N = 87). Bolesnici su imali dijagnozu Lennox-Gastautovog sindroma koji nije bio odgovarajuće kontroliran upotrebom barem jednog antiepileptičkog lijeka, uz vagalnu stimulaciju i/ili ketogenu prehranu ili bez njih.
Ispitivanje je imalo 4-tjedno početno razdoblje tijekom kojeg su bolesnici morali imati najmanje 8 napadaja s padom dok su bili na stabilnoj terapiji antiepileptičkim lijekom. Napadaji s padom
uključivali su: generalizirane toničko-kloničke, sekundarno generalizirane toničko-kloničke, toničke, atoničke ili toničko-atoničke napadaje za koje je bilo potvrđeno da su rezultirali padom. Nakon početnog razdoblja slijedila je randomizacija u 2-tjedno razdoblje titracije i naknadno 12-tjedno razdoblje održavanja u kojem je doza fenfluramina ostala stabilna.
U 1. dijelu Ispitivanja 4, 99 % bolesnika istodobno je uzimalo između 1 i 4 antiepileptička lijeka. Najčešće istodobno primjenjivani antiepileptički lijekovi (u najmanje 25 % bolesnika) bili su klobazam (45,2 %), lamotrigin (33,5 %) i valproat (55,9 %).
Primarna mjera ishoda djelotvornosti u 1. dijelu Ispitivanja 4 bio je postotak promjene od početne vrijednosti u učestalosti napadaja s padom unutar 28 dana tijekom kombiniranih 14-tjednih razdoblja titracije i održavanja (tj. razdoblja liječenja) u skupini liječenoj dozom fenfluramina od 0,7 mg/kg na dan u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Ključne sekundarne mjere ishoda uključivale su udio bolesnika koji postignu ≥ 50 % smanjenja od početne vrijednosti u učestalosti napadaja s padom unutar 28 dana za skupinu liječenu dozom fenfluramina od 0,7 mg/kg na dan u odnosu na skupinu koja je primala placebo, i udio bolesnika koji postignu poboljšanje (minimalno, jako ili vrlo jako poboljšano) na ljestvici kliničkog ukupnog dojma poboljšanja (engl. Clinical Global Impression - Improvement, CGI-I) prema procjeni glavnog istraživača za skupinu liječenu dozom fenfluramina od 0,7 mg/kg na dan u odnosu na skupinu koja je primala placebo.
U 1. dijelu Ispitivanja 4, medijan postotka promjene od početne vrijednosti (smanjenja) u učestalosti napadaja s padom unutar 28 dana bio je značajno veći za skupinu liječenu dozom fenfluramina od
0,7 mg/kg na dan u odnosu na skupinu koja je primala placebo (Tablica 6.). Smanjenje broja napadaja
s padom opaženo je u roku od 2 tjedna od početka liječenja fenfluraminom, a učinak je ostao dosljedan
tijekom 14-tjednog razdoblja liječenja.
Među ispitanicima s ≥ 124 napadaja s padom unutar 28 dana (engl. drop seizure frequency per 28 days, DSF) u početnom razdoblju, smanjenje DSF-a bilo je -19,98 %; -7,37 %; -11,21 % za ispitanike u skupinama liječenim dozom fenfluramina od 0,7 mg/kg na dan; 0,2 mg/kg na dan, odnosno skupini koja je primala placebo.
Tablica 6: Lennox-Gastautov sindrom: 1. dio Ispitivanja 4 za kohortu A primarnih i odabranih sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti tijekom razdoblja održavanja
1. dio Isptivanja 4 kohorte A Placebo (N = 87) Fenfluramin 0,7 mg/kg na dan(N = 87) Postotak promjene od početnog razdoblja u DSF-u tijekom održavanja Sažeti statistički podaci za DSF a Medijan u početnom razdoblju 53,00 82,00 Medijan tijekom održavanja 47,33 55,73 Medijan postotka promjene od početnog razdoblja tijekom održavanja -7,28 -27,16 Neparametarski model b p-vrijednost za usporedbu s placebom — 0,0018 HL procjena za medijan razlike (lijek-placebo) Procjena (stand. pogr.) — -20 (5,795) 95 % CI — -31,61; -8,89 Postotak bolesnika s ≥ 50 % smanjenja od početnog razdoblja u DSF-u (50 % stopa odgovora na terapiju) tijekom održavanja ≥ 50 % smanjenja u DSF-u, n (%) 11 (12,6) 27 (31,4) p-vrijednost za usporedbu s placebomc 0,0044 Postotak bolesnika s poboljšanjem d na ljestvici CGI-I koju ocjenjuje istraživač na kraju održavanja Ispitanici s rezultatom 1, 2 ili 3, n (%) 27 (33,8) 39 (48,8) p-vrijednost naspram placeba e 0,0567 ANCOVA = analiza kovarijance; CGI-I = Klinički ukupni dojam poboljšanja; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; DSF = učestalost napadaja s padom unutar 28 dana; HL = Hodges-Lehmann; stand. pogr. = standardna pogreška a Vrijednosti početnog razdoblja, titracije+održavanja, i postotka promjene od početnog razdoblja u razdoblju održavanja
za učestalost napadaja unutar 28 dana predstavljene su u originalnom razmjeru
-
Rezultati se temelje na neparametarskom ANCOVA modelu sa slojevima skupina liječenja (3 razine) i težine (< 37,5 kg;
≥ 37,5 kg) kao čimbenicima, rangom učestalosti napadaja u početnom razdoblju kao kovarijatom i rangom postotka promjene od početnog razdoblja u učestalosti napadaja tijekom liječenja (održavanje) kao odgovorom
-
Temeljeno na modelu logističke regresije koji je uključivao varijablu kategoričkog odgovora (postignut postotak smanjenja, da ili ne), slojevi težinskih skupina (< 37,5 kg; ≥ 37,5 kg) i početni DSF kao kovarijat.
-
Minimalno, jako ili vrlo jako poboljšano
-
Temeljeno na Cochran-Mantel-Haenszel testu usporedbom aktivnog liječenja s placebom, nakon prilagodbe za slojeve težine
Medijan postotka smanjenja učestalosti napadaja s padom unutar 28 dana od početne vrijednosti za nižu dozu fenfluramina (0,2 mg/kg na dan) tijekom razdoblja održavanja nije dostigao statističku značajnost u odnosu na placebo (medijan promjene između skupine bolesnika liječenih dozom od 0,2 mg/kg na dan i skupine koja je primala placebo u postotnoj promjeni od početne vrijednosti tijekom razdoblja održavanja -11,48 [95 % CI -26,61; 3,31]).
Vrsta napadaja s najvećim medijanom postotne promjene od početne vrijednosti u skupini liječenoj dozom fenfluramina od 0,7 mg/kg na dan u odnosu na skupinu koja je primala placebo bili su generalizirani toničko-klonički napadaji (-45,7 % za dozu fenfluramina od 0,7 mg/kg na dan [n = 38] naspram 3,7 % za placebo [n = 38]).
1. dio Ispitivanja 4 kohorte B
U ovom ispitivanju uspoređene su doze od 0,7 mg/kg/dan (N = 11) i 0,2 mg/kg/dan (N = 11) (do najviše dnevne doze od 26 mg) fenfluramina s placebom (N = 11).
Primarna mjera ishoda procijenjena je samo na temelju podataka iz 1. dijela za kohortu A zbog malobrojne kohorte B.
Rezultati za kohortu B idu u prilog kliničkoj koristi od fenfluramina prijavljenoj za kohortu A za adjunktivnu terapiju atoničkih napadaja povezanih s LGS-om u ispitanika iz Japana.
Tablica 7: Lennox-Gastautov sindrom: 1. dio Ispitivanja 4 za kohortu B primarnih i odabranih sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti tijekom razdoblja održavanja
1. dio Ispitivanja 4 kohorta B Placebo (N = 11) Fenfluramin 0,7 mg/kg/dan(N = 11) Primarna mjera ishoda: Promjena postotka od BL u DSF-u tijekom razdoblja održavanja Sažetak statistike DSF-aa Medijan na početku (BL) 53,00 58,00 Medijan u razdoblju održavanja 51,90 31,86 Promjena postotka medijana od BL-a tijekom razdoblja održavanja -18,18 -45,07 Procjena HL-a za razliku medijana (A-P) Procjena (stand. pogr.) -25,54 (17,000) 95% CI (-57,57, 9,07) Sekundarna mjera ishoda: Postotak bolesnika sa smanjenom učestalošću napadaja (DSF) ≥ 50% u odnosu na početak (BL) u DSF-u (stopa ispitanika koji su odgovorili na terapiju je 50%) tijekom održavanja ≥ 50% smanjenja DSF-a, n (%) 1 (9,1%) 4 (36,4%) ANCOVA = analiza kovarijance; A-P = aktivna skupina-placebo skupina; BL (engl. Baseline Period) = početno razdoblje; CI = interval pouzdanosti; DSF = učestalost atoničkih napadaja na 28 dana; HL = Hodges-Lehman; stand. pogr. = standardna pogreška; M = razdoblje održavanja
a BL, M i promjena postotka od početnog razdoblja u razdoblju održavanja glede učestalosti napadaja na 28 dana prikazana je u originalnoj ljestvici.
Podaci iz otvorenog ispitivanja
Bolesnici s Lennox-Gastautovim sindromom koji su završili 1. dio Ispitivanja 4 (ZX008-1601) mogli su sudjelovati u 2. dijelu, otvorenom, 52-tjednom nastavku ispitivanja s fleksibilnim dozama. Primarni cilj 2. dijela Ispitivanja 4 bio je procijeniti dugoročnu sigurnost i podnošljivost fenfluramina u dozama od 0,2 mg/kg na dan do 0,7 mg/kg na dan. U otvoreni nastavak ispitivanja uključeno je 279 bolesnika koji su primali dozu fenfluramina od 0,2 mg/kg na dan tijekom 1 mjeseca, a zatim se doza titrirala kako bi se optimiziralo liječenje. Sigurnosni podaci iz otvorene faze Ispitivanja 4 u skladu su s poznatim sigurnosnim profilom fenfluramina.
Od 177 ispitanika s LGS-om liječenih fenfluraminom tijekom ≥ 12 mjeseci; 24,3 % primalo je srednju vrijednost dnevne doze fenfluramina od > 0 do < 0,4 mg/kg na dan; 45,2 % primalo je srednju vrijednost dnevne doze fenfluramina od 0,4 do < 0,6 mg/kg na dan, a 30,5 % primalo je srednju vrijednost dnevne doze fenfluramina od ≥ 0,6 mg/kg na dan.
Najčešći razlog za prekid sudjelovanja tijekom otvorenog nastavka ispitivanja bio je nedostatak djelotvornosti (58 [20,8 %]), štetni događaj (15 [5,4 %]) i povlačenje od strane ispitanika (17 [6,1 %]).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Fintepla u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u Dravetovom sindromu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
-
Farmakokinetika
Farmakokinetika fenfluramina i norfenfluramina ispitana je u zdravih ispitanika, u pedijatrijskih bolesnika s Dravetovim sindromom i u pedijatrijskih i odraslih bolesnika s Lennox-Gastautovim sindromom.
Apsorpcija
Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) fenfluramina u rasponu je od 3 do
5 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Apsolutna bioraspoloživost fenfluramina je približno
68 % – 83 %. Nije opažen učinak hrane na farmakokinetiku fenfluramina ili norfenfluramina.
Za fenfluramin, Cmax se postiže ~3 sata nakon jedne peroralne doze u zdravih ispitanika, a iznosi 28,6 ng/ml nakon doze od 0,35 mg/kg i 59,3 ng/ml nakon doze od 0,7 mg/kg fenfluramina. AUCinf iznosi 673 ng × h/ml odnosno 1660 ng × h/ml nakon doze od 0,35 mg/kg odnosno 0,7 mg/kg. Za norfenfluramin, Cmax se postiže ~12 sati nakon jedne peroralne doze u zdravih ispitanika, a iznosi 11,7 ng/ml nakon doze od 0,35 mg/kg odnosno 16,1 ng/ml nakon doze od 0,7 mg/kg. Nakon doze od
0,35 mg/kg AUCinf iznosi 798 ng × h/ml, a nakon doze od 0,7 mg/kg iznosi ~800 ng × h/ml. Čini se da su u zdravih ispitanika vrijednosti Cmax i AUCinf fenfluramina proporcionalne dozi u rasponu doza od 0,35 do 0,7 mg/kg. Čini se da su u zdravih ispitanika vrijednosti Cmax i AUCinf norfenfluramina niže od onih proporcionalnih dozi u rasponu doza od 0,35 do 0,7 mg/kg. Vrijednost AUCinf povećala se 0,5 puta pri dozi od 0,7 mg/kg u odnosu na dozu od 0,35 mg/kg. Vrijednost Cmax povećala se 0,7 puta pri dozi od 0,7 mg/kg u odnosu na dozu od 0,35 mg/kg.
U pedijatrijskih bolesnika s Dravetovim sindromom, nakon doze fenfluramina od 0,2 mg/kg na dan primijenjene dvaput dnevno, izloženost u stanju dinamičke ravnoteže (AUC0-24) iznosi 371 ng*h/ml za fenfluramin i 222 ng*h/ml za norfenfluramin. U pedijatrijskih bolesnika, nakon doze fenfluramina od 0,7 mg/kg na dan primijenjene dvaput dnevno s najvišom dozom od 26 mg na dan, AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 1400 ng*h/ml za fenfluramin i 869 ng*h/ml za norfenfluramin nakon doze od 0,7 mg/kg na dan primijenjene dvaput dnevno. Vrijednost Cmax,ss iznosila je 68,6 ng/ml za fenfluramin i 37,8 ng/ml za norfenfluramin. Uz istodobnu primjenu stiripentola, nakon doze od
0,2 mg/kg na dan primijenjene dvaput dnevno AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže iznosi
1030 ng*h/ml za fenfluramin i 139 ng*h/ml za norfenfluramin; nakon doze od 0,35 mg/kg na dan primijenjene dvaput dnevno AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 3240 ng*h/ml za fenfluramin i 364 ng*h/ml za norfenfluramin.
U pedijatrijskih i odraslih bolesnika s Lennox-Gastautovim sindromom koji primaju dozu lijeka fenfluramin od 0,7 mg/kg dnevno, primijenjenu dvaput dnevno, do ukupne dnevne doze od 26 mg fenfluramina, sistemska izloženost u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax i AUC0-24h) fenfluramina u prosjeku je nešto niža, ali se ne smatra značajno drugačijom od one u bolesnika s Dravetovim sindromom.
Poluvijek fenfluramina i norfenfluramina u plazmi pokazuje da se stanje dinamičke ravnoteže od približno 94 % postiže za otprilike 4 dana za fenfluramin i za 5 dana za norfenfluramin (4 poluvijeka). U zdravih ispitanika, omjer akumulacije za Cmax bio je 3,7 puta veći za fenfluramin i 6,4 puta za norfenfluramin, dok je omjer akumulacije za AUC0-24 bio 2,6 puta veći za fenfluramin i 3,7 puta za norfenfluramin.
Distribucija
In vitro se 50 % fenfluramina veže za proteine ljudske plazme, a vezanje ne ovisi o koncentraciji fenfluramina. Nakon peroralne primjene fenfluramina u zdravih ispitanika, geometrijska srednja vrijednost (CV%) volumena distribucije (Vz/F) fenfluramina iznosi 11,9 (16,5 %) l/kg.
Biotransformacija
Više od 75 % fenfluramina metabolizira se u norfenfluramin prije eliminacije, prvenstveno putem enzima CYP1A2, CYP2B6 i CYP2D6. Norfenfluramin se zatim deaminacijom i oksidacijom pretvara u neaktivne metabolite. Nije poznato u kojem su opsegu ti neaktivni metaboliti prisutni u plazmi i urinu. Uključenost enzima koji nisu CYP (npr. UGT) u metabolizam norfenfluramina nije poznata, ali podaci iz literature upućuju na to da se norfenfluramin možda glukuronizira u značajnom opsegu.
Prijenosnici
Fenfluramin i norfenfluramin in vitro nisu bili supstrati za P-glikoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2-K.
Eliminacija
Veći dio peroralno primijenjene doze fenfluramina (> 90 %) izlučuje se u urinu uglavnom kao metabolit, a manje od 5 % nalazi se u fecesu. Nakon peroralne primjene fenfluramina u zdravih ispitanika, geometrijska srednja vrijednost (CV%) klirensa (CL/F) fenilfluramina iznosi 6,9 l/h (29 %), a poluvijek je 20 sati. Poluvijek eliminacije norfenfluramina iznosi ~30 sati.
Posebne populacije
Genski polimorfizam
Nije opažen utjecaj genotipova CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 na farmakokinetiku fenfluramina ili norfenfluramina.
Oštećenje funkcije bubrega
Izlučivanje putem bubrega prevladavajući je put eliminacije fenfluramina, pri čemu se više od 90 % primijenjene doze izluči u urinu kao nepromijenjen lijek ili u obliku metabolita. U ispitivanju u kojem se uspoređivala farmakokinetika jedne doze od 0,35 mg/kg fenfluramina u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (utvrđeno modifikacijom prehrane kod bubrežnih bolesnika procijenjene brzine glomerularne filtracije < 30 ml/min/1,73m2) i odgovarajućih zdravih dobrovoljaca, kod teškog oštećenja funkcije bubrega Cmax i AUC0-t fenfluramina povećali su se za 20 %, odnosno 87 %. Ova povećanja izloženosti fenfluraminu nisu klinički značajna. U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega opažene su male i beznačajne promjene u AUC0-t i Cmax norfenfluramina. Ne preporučuje se prilagodba doze kada se lijek Fintepla primjenjuje bolesnicima s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, međutim, može se razmotriti sporija titracija. Smanjenje doze može biti potrebno u slučaju pojave nuspojava.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju u kojem se uspoređivala farmakokinetika jedne doze fenfluramina od 0,35 mg/kg kod ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasifikacija A, B odnosno C) vrijednost AUC0-t fenfluramina povećala se za 95 % u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre, 113 % u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i 185 % u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na odgovarajuće ispitanike s normalnom funkcijom jetre. Kod oštećenja funkcije jetre povećanja u Cmax fenfluramina kretala su se od 19 % to 29 %. Sistemske izloženosti norfenfluraminu ili su se blago povećale za do 18 % (AUC0-t) ili smanjile za do 45 % (Cmax) u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre. U ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre srednja vrijednost poluvijeka eliminacije fenfluramina iz plazme povećala se na 34,5 sati, 41,1 sat odnosno 54,6 sati u usporedbi s 22,8 sati u ispitanika s normalnom funkcijom jetre.
Odgovarajuća srednja vrijednost poluvijeka eliminacije norfenfluramina iz plazme iznosila je 54,0 sati, 72,5 sati odnosno 69,0 sati u usporedbi s 30,2 sata u ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Razlike u izloženostima kod blagog i umjerenog oštećenja funkcije jetre ne smatraju se klinički značajnima. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je smanjiti doziranje fenfluramina. [vidjeti dio 4.2, Doziranje i način primjene za posebne populacije]
Retrospektivna analiza izloženosti fenfluraminu i norfenfluraminu u stanju dinamičke ravnoteže u Ispitivanju 2, skupina 2 (n = 12) nije pokazala klinički značajne promjene u odsutnosti ili prisutnosti
stabilnih doza stiripentola u bolesnika s Dravetovim sindromom u ispitivanjima faze 3 koji su bili kategorizirani kao oni s blagim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s onima s normalnom funkcijom jetre (AST/ALT i BILI ≤ GGN). Ne preporučuje se primjena fenfluramina u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre koji se liječe stiripentolom.
Tjelesna težina
Klirens lijeka i farmakokinetika izloženosti fenfluraminu i norfenfluraminu bile su dosljedne u cjelokupnom rasponu indeksa tjelesne mase (od 12,3 do 35 kg/m2).
Spol
Farmakokinetike fenfluramina i norfenfluramina bile su dosljedne između muškaraca i žena.
Rasa
Budući da je procjenu ograničavao mali broj ispitanika nebjelačke rase u uzorku, ne može se donijeti zaključak o učinku rase na farmakokinetiku. Polimorfizam gena za enzime koji metaboliziraju fenfluramin sličan je u svim rasama i razlikuju se samo po učestalosti. Stoga, iako se srednje vrijednosti izloženosti mogu neznatno razlikovati ovisno o rasi, očekuje se da je raspon izloženosti sličan.
Farmaceutski podaci - Fintepla 2,2 mg/ml
natrijev etilparahidroksibenzoat (E 215) natrijev metilparahidroksibenzoat (E 219) sukraloza (E 955)
hidroksietilceluloza (E 1525) natrijev dihidrogenfosfat (E 339) natrijev hidrogenfosfat (E 339) prašak s okusom trešnje:
arapska guma (E 414) glukoza (kukuruzna) etilbenzoat
pripravci prirodnih aroma
prirodne arome arome
maltodekstrin (kukuruzni) sumporov dioksid (E 220):
kalijev citrat (E 332)
citratna kiselina hidrat (E 330) voda za injekcije
4 godine
Rok valjanosti nakon prvog otvaranja
Ovaj lijek treba upotrijebiti unutar 3 mjeseca od prvog otvaranja bočice.
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.
Lijek Fintepla dolazi u bijeloj bočici od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zatvaračem sigurnim za djecu i evidencijom otvaranja, pakiranom u kutiji, s adapterom od polietilena niske gustoće (LDPE)
koji se utisne u bočicu i štrcaljkama za usta od polipropilena (PP) / HDPE-a. Za primjenu propisane doze treba upotrijebiti štrcaljku za usta koja se nalazi u pakiranju.
Pakiranja:
Bočica koja sadrži 60 ml oralne otopine, adapter za bočicu, dvije štrcaljke za usta od 3 ml s oznakama za svaki 0,1 ml i dvije štrcaljke za usta od 6 ml s oznakama za svaka 0,2 ml.
Bočica koja sadrži 120 ml oralne otopine, adapter za bočicu, dvije štrcaljke za usta od 3 ml s oznakama za svaki 0,1 ml i dvije štrcaljke za usta od 6 ml s oznakama za svaka 0,2 ml.
Bočica koja sadrži 250 ml oralne otopine, adapter za bočicu, dvije štrcaljke za usta od 3 ml s oznakama za svaki 0,1 ml i dvije štrcaljke za usta od 6 ml s oznakama za svaka 0,2 ml.
Bočica koja sadrži 360 ml oralne otopine, adapter za bočicu, dvije štrcaljke za usta od 3 ml s oznakama za svaki 0,1 ml i dvije štrcaljke za usta od 6 ml s oznakama za svaka 0,2 ml.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Umetanje adaptera u bočicu:
Pri prvom otvaranju bočice, u bočicu je potrebno umetnuti adapter. Operite i osušite ruke.
Izvadite adapter za bočicu iz pakiranja. Stavite bočicu na ravnu, čvrstu podlogu. Otvorite bočicu.
Čvrsto primite bočicu.
Postavite adapter na otvor bočice. Dlanom utisnite adapter u bočicu.
Adapter za bočicu mora biti u ravnini s vrhom bočice. Adapter za bočicu ne smije se vaditi nakon svake upotrebe.
Zatvarač bočice može se zaviti na bočicu i dok je adapter u bočici. Čišćenje štrcaljke:
Da biste očistili svaki dio, odvojite klip od štrcaljke. Za čišćenje štrcaljke i klipa nemojte upotrebljavati deterdžent.
Nakon svake primjene isperite štrcaljku za usta hladnom vodom i ostavite je da se osuši na zraku. Isperite unutrašnjost štrcaljke i klip.
Štrcaljku i klip nemojte prati u perilici suđa.
Štrcaljku možete očistiti tako da povlačenjem klipa gore-dolje nekoliko puta uvučete i istisnete hladnu vodu iz štrcaljke.
Štrcaljka i klip moraju biti potpuno suhi prije sljedeće upotrebe. Cjevčice za hranjenje
Fintepla oralna otopina kompatibilna je s većinom cjevčica za hranjenje enteralnim putem.
Za ispiranje cjevčice za hranjenje, napunite vodom štrcaljku koja služi za primjenu doze i isperite cjevčicu. Ponovite to 3 puta.