RINVOQ 45 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - RINVOQ 45 mg
Reumatoidni artritis
RINVOQ je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na jedan ili više antireumatskih lijekova koji
modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) ili koji ne podnose takve lijekove. RINVOQ se može primjenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom.
Psorijatični artritis
RINVOQ je indiciran za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na jedan ili više DMARD-ova ili koji ne podnose takve lijekove.
RINVOQ se može primjenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom. Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
RINVOQ je indiciran za liječenje aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartikularni oblik s reumatoidnim faktorom pozitivnim [RF+] ili negativnim [RF-] te prošireni oligoartikularni oblik) u bolesnika u dobi od 2 godine i starijih koji nisu dovoljno dobro odgovorili na jedan ili više DMARD-ova ili koji ne podnose takve lijekove. RINVOQ se može primjenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom.
Aksijalni spondiloartritis
Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)
RINVOQ je indiciran za liječenje aktivnog neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa u odraslih bolesnika s objektivnim znakovima upale koji se očituju povišenom vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili su potvrđeni snimkom magnetske rezonancije (MR), koji nisu dovoljno dobro odgovorili na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).
Ankilozantni spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)
RINVOQ je indiciran za liječenje aktivnog ankilozantnog spondilitisa u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na konvencionalnu terapiju.
Gigantocelularni arteritis
RINVOQ je indiciran za liječenje gigantocelularnog arteritisa u odraslih bolesnika. Atopijski dermatitis
RINVOQ je indiciran za liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa u odraslih i adolescenata u dobi od 12 i više godina koji su kandidati za sistemsku terapiju.
Alopecia areata
RINVOQ je indiciran za liječenje teške alopecije areate u odraslih i adolescenata u dobi od 12 i više godina (vidjeti dio 5.1).
Vitiligo
RINVOQ je indiciran za liječenje nesegmentalnog vitiliga u odraslih i adolescenata u dobi od 12 i više godina koji su kandidati za sistemsku terapiju.
Ulcerozni kolitis
RINVOQ je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s umjereno do teško aktivnim ulceroznim kolitisom koji su imali neodgovarajući odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošljivost konvencionalnog liječenja ili biološkog lijeka.
Crohnova bolest
RINVOQ je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s umjereno do teško aktivnom Crohnovom bolešću koji su imali neodgovarajući odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošljivost konvencionalnog liječenja ili biološkog lijeka.
Liječenje upadacitinibom moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je indiciran upadacitinib.
Doziranje
Reumatoidni artritis, psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis
Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg jedanput na dan.
U bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom koji ne ostvare nikakav klinički odgovor nakon 16 tjedana liječenja potrebno je razmotriti prekid liječenja. Nekim bolesnicima koji prvotno ostvare djelomičan odgovor stanje se naknadno može poboljšati s nastavkom liječenja nakon 16 tjedana.
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
Preporučena doza temelji se na tjelesnoj težini.
Tablica 1 Doza upadacitiniba za bolesnike s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od dvije godine i starije| Tjelesna težina bolesnika | Režim doziranja |
| 10 do < 20 kg | 3 mg (3 ml oralne otopine) dva puta na dan |
| 20 do < 30 kg | 4 mg (4 ml oralne otopine) dva puta na dan |
| ≥ 30 kg | 6 mg (6 ml oralne otopine) dva puta na dan ili15 mg (jedna tableta od 15 mg) jedanput na dan |
Tablete RINVOQ i oralna otopina RINVOQ nisu bioekvivalentne. Stoga ova dva farmaceutska oblika nisu međusobno zamjenjiva po principu miligram za miligram.
Gigantocelularni arteritis
Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg jedanput na dan u kombinaciji s postupnim smanjenjem doze kortikosteroida. Monoterapija upadacitinibom ne smije se upotrebljavati za liječenje akutnih recidiva (vidjeti dio 4.4).
S obzirom na kroničnu prirodu gigantocelularnog arteritisa upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na dan može se nastaviti kao monoterapija nakon prekida uzimanja kortikosteroida.
Atopijski dermatitis
Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na dan na temelju kliničke slike pojedinog bolesnika.
-
Doza od 15 mg preporučena je za bolesnike s povećanim rizikom od venske tromboembolije (VTE), velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i zloćudne bolesti (vidjeti dio 4.4).
-
Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za bolesnike s visokim opterećenjem bolešću (engl. disease burden) koji nemaju povećani rizik od VTE-a, MACE-a i zloćudne bolesti (vidjeti dio 4.4) ili za bolesnike s neadekvatnim odgovorom na liječenje dozom od 15 mg jedanput na dan.
-
Za adolescente (u dobi od 12 do 17 godina) tjelesne težine od najmanje 30 kg, preporučena doza je 15 mg. Ako bolesnik nema adekvatan odgovor na liječenje dozom od 15 mg jedanput na dan, doza se može povećati na 30 mg jedanput na dan.
-
Treba primijeniti najnižu učinkovitu dozu za održavanje odgovora.
Za bolesnike u dobi od 65 godina i starije, preporučena doza je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).
Istodobne topikalne terapije
Upadacitinib se može uzimati s topikalnim kortikosteroidima ili bez njih. Topikalni inhibitori kalcineurina mogu se koristiti za osjetljiva područja kao što su lice, vrat te intertriginozno i genitalno područje.
U bolesnika u kojih se ne utvrdi korist terapije nakon 12 tjedana liječenja, potrebno je razmotriti prekid liječenja upadacitinibom.
Alopecija areata
Za odrasle i adolescente u dobi od 12 i više godina tjelesne težine od najmanje 30 kg, preporučena doza upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na dan na temelju kliničke slike pojedinog bolesnika.
-
Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za bolesnike s visokim opterećenjem bolešću ili bolesnike s neadekvatnim odgovorom na liječenje dozom od 15 mg jedanput na dan.
-
Treba primijeniti najnižu učinkovitu dozu za održavanje odgovora.
Za bolesnike u dobi od 65 i više godina, preporučena doza je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).
Podaci o djelotvornosti dostupni su za 24 tjedna liječenja. Omjer koristi i rizika liječenja treba se ponovno procjenjivati u redovitim intervalima na individualnoj osnovi.
Vitiligo
Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg jedanput na dan za odrasle i adolescente u dobi od 12 i više godina, tjelesne težine najmanje 30 kg.
Potrebno je razmotriti prekid liječenja upadacitinibom kod svakog bolesnika koji ne pokazuje znakove terapijske koristi nakon 48 tjedana liječenja.
Ulcerozni kolitis
Indukcija
Preporučena indukcijska doza upadacitiniba je 45 mg jedanput na dan tijekom 8 tjedana. Za bolesnike koji ne postignu odgovarajuću terapijsku korist do 8. tjedna, upadacitinib u dozi od 45 mg jedanput na dan može se nastaviti primjenjivati tijekom dodatnog razdoblja od 8 tjedana (vidjeti dio 5.1). U bilo kojeg bolesnika kod kojeg se ne utvrdi terapijska korist do 16. tjedna liječenja, treba prekinuti liječenje upadacitinibom.
Održavanje
Preporučena doza održavanja upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na dan na temelju individualnog prikaza bolesnika:
-
-
Doza od 15 mg preporučena je kod bolesnika s povećanim rizikom od VTE-a, MACE-a i zloćudne bolesti (vidjeti dio 4.4).
-
Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za neke bolesnike, poput onih s velikim opterećenjem bolešću (engl. disease burden) ili kojima je potrebno indukcijsko liječenje od
16 tjedana koji nemaju povećani rizik od VTE-a, MACE-a i zloćudne bolesti (vidjeti dio 4.4) ili za bolesnike koji ne pokazuju odgovarajuću terapijsku korist pri dozi od 15 mg jedanput na dan.
-
Treba primijeniti najnižu učinkovitu dozu za održavanje odgovora.
Za bolesnike u dobi od 65 godina i starije, preporučena doza je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).
U bolesnika koji su odgovorili na liječenje upadacitinibom, primjena kortikosteroida može se smanjiti i/ili prekinuti u skladu sa standardnim liječenjem.
Crohnova bolest
Indukcija
Preporučena indukcijska doza upadacitiniba je 45 mg jedanput na dan tijekom 12 tjedana. Za bolesnike koji nakon početne 12-tjedne indukcije ne postignu odgovarajuću terapijsku korist, može se razmotriti produljeno indukcijsko liječenje tijekom dodatnih 12 tjedana, uz primjenu doze od 30 mg jedanput na dan. Ako u tih bolesnika nema dokaza terapijske koristi ni nakon 24 tjedna liječenja, primjenu upadacitiniba treba prekinuti.
Održavanje
Preporučena doza održavanja upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na dan na temelju individualnog prikaza bolesnika:
-
Doza od 15 mg preporučena je kod bolesnika s povećanim rizikom od VTE-a, MACE-a i zloćudne bolesti (vidjeti dio 4.4).
-
Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za bolesnike s velikim opterećenjem bolešću u kojih nije povećan rizik od VTE-a, MACE-a i zloćudne bolesti (vidjeti dio 4.4) ili za bolesnike u kojih se uz primjenu doze od 15 mg jedanput na dan ne pokaže odgovarajuća terapijska korist.
-
Treba primijeniti najnižu učinkovitu dozu za održavanje odgovora.
Za bolesnike u dobi od 65 godina i starije, preporučena doza održavanja je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).
U bolesnika koji su odgovorili na liječenje upadacitinibom, primjena kortikosteroida može se smanjiti i/ili prekinuti u skladu sa standardnim liječenjem.
Interakcije
Za bolesnike s atopijskim dermatitisom koji primaju jake inhibitore citokroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin), preporučena doza je 15 mg jedanput na dan. Za bolesnike s ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću koji primaju jake CYP3A4 inhibitore preporučena indukcijska doza je 30 mg jedanput na dan, a preporučena doza održavanja je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).
Početak primjene
Liječenje se ne smije započeti u bolesnika s apsolutnim brojem limfocita (ABL) < 0,5 x 109 stanica/l, apsolutnim brojem neutrofila (ABN) < 1 x 109 stanica/l ili vrijednošću hemoglobina (Hb) < 8 g/dl (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Privremeni prekid liječenja
Ako se u bolesnika razvije ozbiljna infekcija, liječenje treba privremeno prekinuti dok se ona ne stavi pod kontrolu.
Možda će biti potreban privremeni prekid primjene lijeka radi zbrinjavanja odstupanja laboratorijskih parametara, kako je opisano u Tablici 2.
Tablica 2 Laboratorijski parametri i smjernice za praćenje| Laboratorijski parametar | Mjera koju treba poduzeti | Smjernice za praćenje |
| Apsolutni broj neutrofila (ABN) | Liječenje treba privremeno prekinuti ako je ABN< 1 x 109 stanica/l, a može seponovno započeti kad se ABN vrati iznad te vrijednosti | Ocijeniti na početku liječenja, a zatim ne kasnije od 12 tjedana nakon početka liječenja. Nakon toga ocijeniti u skladu sa zahtjevima liječenja za svakog bolesnika. |
| Apsolutni broj limfocita (ABL) | Liječenje treba privremeno prekinuti ako je ABL< 0.5 x 109 stanica/l, a može seponovno započeti kad se ABL vrati iznad te vrijednosti | |
| Hemoglobin (Hb) | Liječenje treba privremeno prekinuti ako je Hb < 8 g/dl, a može se ponovno započeti kad se Hb vrati iznad te vrijednosti | |
| Jetrene transaminaze | Liječenje treba privremeno prekinuti ako se sumnja na oštećenje jetre uzrokovano lijekom | Ocijeniti na početku liječenja, a zatim u skladu s rutinskim zahtjevima liječenjabolesnika. |
| Lipidi | Bolesnike treba liječiti u skladu s međunarodnim kliničkim smjernicama za hiperlipidemiju | Ocijeniti 12 tjedana nakon početka liječenja, a zatim u skladu s međunarodnim kliničkimsmjernicama za hiperlipidemiju. |
Posebne populacije
Starije osobe
Reumatoidni artritis, psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 godina i više. Podaci o primjeni u bolesnika u dobi od 75 godina i više su ograničeni (vidjeti dio 4.4).
Atopijski dermatitis
Za atopijski dermatitis ne preporučuju se doze veće od 15 mg jedanput na dan u bolesnika u dobi od 65 godina i više (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Alopecija areata
Sigurnost i djelotvornost upadacitiniba u bolesnika u dobi od 65 i više godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 4.4).
Vitiligo
Podaci o primjeni u bolesnika u dobi od 65 i više godina su ograničeni (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Ulcerozni kolitis i Crohnova bolest
Za ulcerozni kolitis i Crohnovu bolest, doze veće od 15 mg jedanput na dan za terapiju održavanja ne preporučuju se u bolesnika u dobi od 65 godina i više (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Sigurnost i djelotvornost upadacitiniba u bolesnika u dobi od 75 godina i više nisu još ustanovljene.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Podaci o primjeni upadacitiniba u osoba s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni (vidjeti dio 5.2). Upadacitinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije kao što je opisano u Tablici 3. Primjena upadacitiniba nije se ispitivala u osoba u završnom stadiju bubrežne bolesti i stoga se ne preporučuje za primjenu u tih bolesnika.
Tablica 3 Preporučena doza kod teškog oštećenja funkcije bubregaa| Terapijska indikacija | Preporučena doza jedanput na dan |
| Reumatoidni artritis, psorijatični artritis, aksijalni spondiloartritis, gigantocelularni arteritis, atopijski dermatitis, alopecija areata i vitiligo | 15 mg |
| Ulcerozni kolitis, Crohnova bolest | Indukcija: 30 mg |
| Održavanje: 15 mg | |
| Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis | Nije potrebna prilagodba doze |
| a procijenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) 15 do< 30 ml/min/1,73 m2 | |
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (Child Pugh stadij A) ili umjerenim (Child Pugh stadij B) oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Upadacitinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim (Child Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka RINVOQ nisu ustanovljene u djece s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom tjelesne težine < 10 kg ili mlađe od 2 godine. Nema dostupnih podataka.
Sigurnost i djelotvornost lijeka RINVOQ nisu ustanovljene u djece s atopijskim dermatitisom, alopecijom areatom ili vitiligom mlađe od 12 godina. Nema dostupnih podataka.
Sigurnost i djelotvornost lijeka RINVOQ u djece i adolescenata s psorijatičnim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom, ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću u dobi od 0 do manje od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Nema relevantne primjene lijeka RINVOQ u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji gigantocelularnog arteritisa.
Način primjene
RINVOQ se uzima peroralno, jedanput na dan, s hranom ili bez nje, a može se uzeti u bilo koje doba dana. Tablete treba progutati cijele i ne smiju se lomiti, drobiti ni žvakati kako bi se osiguralo da je cijela doza pravilno primijenjena.
Upadacitinib se smije koristiti samo ako nisu dostupne prikladne zamjenske terapije za liječenje bolesnika:
-
u dobi od 65 godina i više;
-
bolesnici s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili s drugim kardiovaskularnim faktorima rizika (kao što su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači);
-
bolesnici s faktorima rizika od zloćudne bolesti (npr. sadašnja zloćudna bolest ili zloćudna bolest u anamnezi)
Primjena u bolesnika u dobi od 65 godina i više
Uzimajući u obzir povećan rizik od MACE-a, zloćudne bolesti, ozbiljnih infekcija i smrtnosti od svih uzroka u bolesnika u dobi od 65 i više godina, kao što je uočeno u velikom randomiziranom ispitivanju tofacitiniba (drugog inhibitora Janus kinaze (JAK)), upadacitinib se smije koristiti kod tih bolesnika samo ako nisu dostupne prikladne zamjenske terapije za liječenje bolesnika.
U bolesnika u dobi od 65 godina i više postoji povećan rizik od nuspojava s upadacitinibom u dozi od 30 mg jedanput na dan. Posljedično, preporučena doza za dugoročnu primjenu u toj populaciji bolesnika je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Imunosupresivni lijekovi
Primjena u kombinaciji s drugim snažnim imunosupresivima, kao što su azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin, takrolimus i biološki DMARD-ovi ili drugi inhibitori JAK, nije se ocjenjivala u kliničkim ispitivanjima i ne preporučuje se jer se ne može isključiti rizik od aditivne imunosupresije.
Ozbiljne infekcije
U bolesnika koji su primali upadacitinib prijavljene su ozbiljne infekcije koje su ponekad imale smrtni ishod. Najčešće ozbiljne infekcije prijavljene kod primjene upadacitiniba uključivale su pneumoniju (vidjeti dio 4.8) i celulitis. U bolesnika koji su primali upadacitinib prijavljeni su slučajevi bakterijskog meningitisa i sepse. Od oportunističkih su infekcija kod primjene upadacitiniba prijavljene tuberkuloza, herpes zoster koji zahvaća više dermatoma, kandidijaza usne šupljine/jednjaka te kriptokokoza.
Liječenje upadacitinibom ne smije se započeti u bolesnika s aktivnom ozbiljnom infekcijom, uključujući lokalizirane infekcije (vidjeti dio 4.3).
Prije početka liječenja upadacitinibom potrebno je razmotriti rizike i koristi liječenja u bolesnika:
-
koji imaju kroničnu ili rekurentnu infekciju
-
koji su bili izloženi tuberkulozi
-
koji imaju ozbiljnu ili oportunističku infekciju u anamnezi
-
koji su živjeli ili putovali u područjima gdje su tuberkuloza ili mikoza endemske bolesti ili
-
koji imaju podležeća stanja koja ih mogu učiniti podložnijima razvoju infekcije
Tijekom i nakon liječenja upadacitinibom bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma infekcije. Ako se u bolesnika razvije ozbiljna ili oportunistička infekcija, terapiju
upadacitinibom treba privremeno prekinuti. Bolesnika u kojeg se tijekom liječenja upadacitinibom razvije nova infekcija treba odmah podvrgnuti sveobuhvatnim dijagnostičkim pretragama prikladnima za imunokompromitiranog bolesnika; potrebno je uvesti odgovarajuću antimikrobnu terapiju i pažljivo nadzirati bolesnika, a ako ne odgovori na antimikrobnu terapiju, terapiju upadacitinibom treba privremeno prekinuti. Terapija upadacitinibom može se nastaviti nakon što se infekcija stavi pod kontrolu.
Viša stopa ozbiljnih infekcija primijećena je s upadacitinibom u dozi od 30 mg u usporedbi s upadacitinibom u dozi od 15 mg.
Budući da je incidencija infekcija povećana u starijih osoba i općenito u populaciji dijabetičara, pri liječenju starijih osoba i bolesnika s dijabetesom potreban je oprez. U bolesnika u dobi od 65 godina i više, upadacitinib se smije primjenjivati samo ako nisu dostupne prikladne zamjenske terapije za liječenje bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Tuberkuloza
Prije početka liječenja upadacitinibom u bolesnika treba provesti probir na tuberkulozu (TBC). Upadacitinib se ne smije davati bolesnicima s aktivnim TBC-om (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s prethodno neliječenim latentnim TBC-om ili faktorima rizika za infekciju TBC-om potrebno je razmotriti antituberkuloznu terapiju prije početka liječenja upadacitinibom.
Za pomoć pri donošenju odluke o tome je li antituberkulozna terapija prikladna za određenog bolesnika preporučuje se konzultirati liječnika koji je stručnjak za liječenje TBC-a.
Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma TBC-a, uključujući i bolesnike koji su prije početka liječenja imali negativan nalaz testa na latentni TBC.
Reaktivacija virusa
U kliničkim je ispitivanjima prijavljena reaktivacija virusa, uključujući slučajeve reaktivacije virusa herpesa (npr. herpes zoster) (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik od herpes zostera veći u bolesnika japanskog podrijetla liječenih upadacitinibom. Ako se u bolesnika razvije herpes zoster, potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja upadacitinibom dok se epizoda ne povuče.
Prije i tijekom liječenja upadacitinibom potrebno je provesti probir na virusni hepatitis i nadzirati bolesnike zbog moguće reaktivacije virusa. Bolesnici koji su bili pozitivni na protutijela na virus hepatitisa C i na RNA virusa hepatitisa C nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Bolesnici koji su bili pozitivni na površinski antigen virusa hepatitisa B ili na DNA virusa hepatitisa B nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Ako se tijekom liječenja upadacitinibom utvrdi prisutnost DNA virusa hepatitisa B, treba se savjetovati sa specijalistom za jetrene bolesti.
Cijepljenje
Nema dostupnih podataka o odgovoru na cijepljenje živim cjepivima u bolesnika koji uzimaju upadacitinib. Ne preporučuje se primjena živih, atenuiranih cjepiva tijekom ili neposredno prije terapije upadacitinibom. Preporučuje se da prije početka liječenja upadacitinibom bolesnici prime sva potrebna cjepiva u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje, uključujući profilaktičko cijepljenje protiv herpes zostera (vidjeti dio 5.1).
Zloćudna bolest
U bolesnika koji su primali JAK inhibitore, uključujući upadacitinib, prijavljeni su limfom i druge zloćudne bolesti.
U velikom randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (drugog JAK inhibitora) u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 godina i više s najmanje jednim dodatnim faktorom
kardiovaskularnog rizika, viša stopa zloćudnih bolesti, osobito raka pluća, limfoma i nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećena je s tofacitinibom u usporedbi s inhibitorima faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor, TNF).
Viša stopa zloćudnih bolesti primijećena je s upadacitinibom u dozi od 30 mg u usporedbi s upadacitinibom u dozi od 15 mg.
U bolesnika u dobi od 65 godina i više, bolesnika koji su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači ili s drugim faktorima rizika od zloćudne bolesti (npr. sadašnja zloćudna bolest ili zloćudna bolest u anamnezi), upadacitinib se smije koristiti samo ako nisu dostupne prikladne zamjenske terapije za liječenje bolesnika.
Nemelanomski rak kože (NMSC)
U bolesnika liječenih upadacitinibom prijavljen je NMSC (vidjeti dio 4.8). Viša stopa NMSC-a primijećena je s upadacitinibom u dozi od 30 mg u usporedbi s upadacitinibom u dozi od 15 mg. Preporučuje se periodično provoditi kožne preglede u svih bolesnika, a naročito u onih s faktorima rizika od raka kože.
Odstupanja vrijednosti hematoloških parametara
Apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1 x 109 stanica/l, apsolutni broj limfocita
(ABL) < 0,5 x 109 stanica/l i razina hemoglobina < 8 g/dl prijavljeni su u ≤ 1% bolesnika u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Liječenje se ne smije započeti ili se mora privremeno prekinuti u bolesnika u kojih se tijekom rutinskih postupaka u sklopu liječenja utvrdi ABN < 1 x 109 stanica/l, ABL < 0,5 x 109 stanica/l ili razina hemoglobina < 8 g/dl (vidjeti dio 4.2).
Gastrointestinalne perforacije
Događaji divertikulitisa i gastrointestinalnih perforacija zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).
Upadacitinib treba oprezno primjenjivati u bolesnika s mogućim rizikom od gastrointestinalne perforacije (npr. bolesnici s divertikularnom bolešću, divertikulitisom u anamnezi ili bolesnici koji uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL), kortikosteroide ili opioide). U bolesnika s aktivnom Crohnovom bolešću povećan je rizik od nastanka perforacije crijeva. Bolesnike kod kojih se pojave novi abdominalni znakovi i simptomi potrebno je hitno pregledati radi rane identifikacije divertikulitisa ili gastrointestinalne perforacije.
Veliki kardiovaskularni štetni događaji
U kliničkim ispitivanjima upadacitiniba primijećeni su slučajevi MACE-a.
U velikom randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (drugog JAK inhibitora) u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, viša stopa MACE-a definiranog kao kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda, primijećena je s tofacitinibom u usporedbi s TNF inhibitorima.
Stoga, u bolesnika u dobi od 65 i više godina, bolesnika koji su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači te bolesnika s poviješću aterosklerotske kardiovaskularne bolesti ili drugim kardiovaskularnim faktorima rizika, upadacitinib se smije koristiti samo ako nisu dostupne prikladne zamjenske terapije za liječenje bolesnika.
Lipidi
Liječenje upadacitinibom bilo je povezano s povišenim vrijednostima lipidnih parametara ovisnim o dozi, uključujući ukupni kolesterol, kolesterol lipoproteina male gustoće (LDL) i kolesterol lipoproteina velike gustoće (HDL) (vidjeti dio 4.8). Premda su dokazi ograničeni, terapija statinima snizila je povišene vrijednosti LDL-kolesterola na razine zabilježene prije početka liječenja. Učinak tih povišenja vrijednosti lipidnih parametara na pobol i smrtnost od kardiovaskularnih bolesti još nije utvrđen (za smjernice za praćenje vidjeti dio 4.2).
Povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza
Liječenje upadacitinibom bilo je povezano s povećanom incidencijom porasta vrijednosti jetrenih enzima u usporedbi s placebom (vidjeti dio 4.8).
Vrijednosti jetrenih enzima moraju se utvrditi na početku liječenja, a zatim u skladu s rutinskim postupcima u sklopu liječenja bolesnika. Preporučuje se odmah istražiti uzroke povišenja vrijednosti jetrenih enzima kako bi se utvrdili mogući slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom.
Ako se tijekom rutinskih postupaka u sklopu liječenja u bolesnika primijete povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a i posumnja na oštećenje jetre uzrokovano lijekom, terapiju upadacitinibom treba privremeno prekinuti dok se ta dijagnoza ne isključi.
Venska tromboembolija
U kliničkim ispitivanjima upadacitiniba, opaženi su slučajevi duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).
U velikom randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (drugog JAK inhibitora) u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, viša stopa VTE-a ovisna o dozi, uključujući DVT i PE, uočena je s tofacitinibom u usporedbi s TNF inhibitorima.
U bolesnika s faktorima rizika od kardiovaskularnih ili zloćudnih bolesti (vidjeti također dio 4.4
„Veliki kardiovaskularni štetni događaji” i „Zloćudna bolest”) upadacitinib se smije koristiti samo ako nisu dostupne prikladne zamjenske terapije za liječenje bolesnika.
Upadacitinib treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatim faktorima rizika za VTE, izuzev faktora rizika za kardiovaskularne bolesti ili zloćudne bolesti. Faktori rizika za VTE, izuzev faktora rizika za kardiovaskularne bolesti ili zloćudne bolesti, uključuju prethodne VTE događaje, bolesnike koji su podvrgnuti većem kirurškom zahvatu, imobilizaciju, korištenje kombiniranih hormonskih kontraceptiva ili hormonske nadomjesne terapije i nasljedni poremećaj koagulacije. Tijekom liječenja upadacitinibom, bolesnike je potrebno povremeno ponovno procijeniti radi procjene promjena u riziku od VTE-a. Potrebno je odmah procijeniti bolesnike sa znakovima i simptomima VTE-a te prekinuti liječenje u bolesnika sa sumnjom na VTE, bez obzira na dozu.
Okluzija mrežnične vene
Zabilježena je okluzija mrežnične vene u bolesnika liječenih JAK inhibitorima, uključujući upadacitinib. Bolesnike treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć u slučaju pojave simptoma koji ukazuju na okluziju mrežnične vene.
Reakcije preosjetljivosti
U bolesnika koji su primali upadacitinib prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti poput anafilaksije i angioedema. Ako se pojavi klinički značajna reakcija preosjetljivosti, liječenje upadacitinibom se mora prekinuti i mora se uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Hipoglikemija u bolesnika liječenih od dijabetesa
Nakon početka primjene JAK inhibitora uključujući upadacitinib, u bolesnika koji su primali lijekove za dijabetes zabilježena je hipoglikemijia. Možda će biti potrebna prilagodba doze lijekova za dijabetes u slučaju pojave hipoglikemije.
Ostaci lijeka u stolici
U bolesnika koji su primali upadacitinib zabilježeni su ostaci lijeka u stolici ili izlaznom sadržaju stome. Većina prijava je opisivala anatomska (npr. ileostomija, kolostomija, crijevna resekcija) ili funkcionalna gastrointestinalna stanja sa skraćenim vremenom prolaska kroz gastrointestinalni trakt. Bolesnike treba uputiti da kontaktiraju svog liječnika ako se ostatak lijeka opetovano primijeti.
Bolesnike treba klinički pratiti i razmotriti zamjensko liječenje ako postoji neadekvatan terapijski odgovor.
Gigantocelularni arteritis
Monoterapija upadacitinibom ne smije se upotrebljavati za liječenje akutnih recidiva jer djelotvornost u tom slučaju nije ustanovljena. Kortikosteroidi se moraju davati u skladu s liječničkom prosudbom i smjernicama u praksi.
Potencijal drugih lijekova da utječu na farmakokinetiku upadacitiniba
Upadacitinib se prvenstveno metabolizira putem enzima CYP3A4. Stoga lijekovi koji snažno inhibiraju ili induciraju CYP3A4 mogu utjecati na plazmatsku izloženost upadacitinibu.
Istodobna primjena s inhibitorima CYP3A4
Izloženost upadacitinibu povećava se kod istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin i grejp). U kliničkom je ispitivanju istodobna primjena upadacitiniba i ketokonazola povećala Cmax upadacitiniba za 70%, a njegov AUC za 75%. Tablete upadacitiniba od 15 mg jedanput na dan ili 3 mg, 4 mg ili 6 mg oralne otopine dva puta na dan treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji primaju kroničnu terapiju snažnim inhibitorima CYP3A4. Bolesnicima s atopijskim dermatitisom ili alopecijom areatom koji se liječe snažnim inhibitorima CYP3A4 preporučuje se upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na dan . Za bolesnike s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću koji primaju jake inhibitore CYP3A4, preporučena indukcijska doza je 30 mg jedanput na dan, a preporučena doza održavanja je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2). Kod dugoročne je primjene potrebno razmotriti zamjenu snažnih inhibitora CYP3A4 drugim lijekovima. Tijekom liječenja upadacitinibom potrebno je izbjegavati hranu i pića koja sadrže grejp.
Istodobna primjena s induktorima CYP3A4
Izloženost upadacitinibu smanjuje se kod istodobne primjene snažnih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin i fenitoin), što može dovesti do smanjenog terapijskog učinka upadacitiniba. U kliničkom je ispitivanju istodobna primjena upadacitiniba nakon višestrukih doza rifampicina (snažnog induktora CYP3A) smanjila Cmax upadacitiniba za približno 50%, a njegov AUC za približno 60%. Ako se upadacitinib primjenjuje istodobno sa snažnim induktorima CYP3A4, bolesnike treba nadzirati zbog mogućih promjena u aktivnosti bolesti.
Metotreksat i lijekovi koji mijenjaju pH (npr. antacidi ili inhibitori protonske pumpe) ne utječu na plazmatsku izloženost upadacitinibu.
Potencijal upadacitiniba da utječe na farmakokinetiku drugih lijekova
Višekratna primjena upadacitiniba u dozi od 30 mg ili 45 mg jedanput na dan u zdravih ispitanika imala je ograničen utjecaj na plazmatsku izloženost midazolamu, osjetljivom supstratu za CYP3A (smanjenje AUC-a i Cmax midazolama za 24% – 26%), što pokazuje da upadacitinib u dozi od 30 mg jedanput na dan može imati slab indukcijski učinak na CYP3A. U kliničkom su se ispitivanju nakon višekratne primjene upadacitiniba u dozi od 30 mg ili 45 mg jedanput na dan u zdravih ispitanika vrijednosti AUC-a rosuvastatina i atorvastatina smanjile za 33% odnosno 23%, dok se Cmax rosuvastatina smanjio za 23%. Upadacitinib nije značajno utjecao na Cmax atorvastatina kao ni na plazmatsku izloženost orto-hidroksiatorvastatinu (glavnom aktivnom metabolitu atorvastatina).
Primjena višestrukih doza upadacitiniba od 45 mg jedanput na dan u zdravih ispitanika dovela je do ograničenog povećanja AUC-a i Cmax dekstrometorfana (osjetljivog supstrata CYP2D6) za 30% odnosno 35%, što ukazuje da upadacitinib od 45 mg jedanput na dan ima slabi inhibicijski učinak na CYP2D6. Ne preporučuje se prilagođavati dozu supstrata CYP3A, supstrata CYP2D6, rosuvastatina ili atorvastatina kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s upadacitinibom.
Upadacitinib nema značajnog učinka na plazmatsku izloženost etinilestradiolu, levonorgestrelu, metotreksatu ni lijekovima koji su supstrati za metabolizam putem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ili CYP2C19.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 4 tjedna nakon posljednje doze upadacitiniba. Ženske pedijatrijske bolesnike i/ili njihove roditelje/skrbnike treba obavijestiti o potrebi javljanja nadležnom liječniku kada bolesnica dobije prvu mjesečnicu tijekom uzimanja upadacitiniba.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni upadacitiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Upadacitinib je bio teratogen u štakora i kunića, uz učinke na kosti ploda kod štakora i na srce ploda kod kunića kod izlaganja lijeku in utero.
Upadacitinib je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Ako bolesnica zatrudni dok uzima upadacitinib, roditelje treba upozoriti na mogući rizik za plod. Dojenje
Nije poznato izlučuju li se upadacitinib/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se upadacitinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Upadacitinib se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje upadacitinibom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nije se ocjenjivao učinak upadacitiniba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Upadacitinib može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer se tijekom liječenja lijekom RINVOQ mogu pojaviti omaglica i vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima za reumatoidni artritis, psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis najčešće prijavljene nuspojave (≥ 2% bolesnika u barem jednoj od indikacija s najvećom stopom među navedenim indikacijama) s upadacitinibom od 15 mg bile su infekcije gornjih dišnih putova (19,5%), povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK) u krvi (8,6%), povišene vrijednosti alanin transaminaze (4,3%), bronhitis (3,9%), mučnina (3,5%), neutropenija (2,8%), kašalj (2,2%), povišene vrijednosti aspartat transaminaze (2,2%) i
hiperkolesterolemija (2,2%).
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa, najčešće prijavljene nuspojave (≥ 2% bolesnika) s upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg bile su infekcija gornjih dišnih putova (25,4%), akne (15,1%), herpes simpleks (8,4%), glavobolja (6,3%), povišene vrijednosti
CPK-a u krvi (5,5%), kašalj (3,2%), folikulitis (3,2%), bol u abdomenu (2,9%), mučnina (2,7%),
neutropenija (2,3%), pireksija (2,1%) i gripa (2,1%).
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja kod ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti, najčešće prijavljivane nuspojave (≥ 3% bolesnika) s upadacitinibom u dozi od 45 mg, 30 mg ili 15 mg bile su infekcije gornjih dišnih putova (19,9%), pireksija (8,7%), povišen CPK u krvi (7,6%), anemija (7,4%), glavobolja (6,6%), akne (6,3%), herpes
zoster (6,1%), neutropenija (6,0%), osip (5,2%), pneumonija (4,1%), hiperkolesterolemija (4,0%),
bronhitis (3,9%), povišena aspartat transaminaza (3,9%), umor (3,9%), folikulitis (3,6%), povišena
alanin transaminaza (3,5%), herpes simpleks (3,2%) i gripa (3,2%). Najčešće ozbiljne nuspojave bile su ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.4).
Sigurnosni profil upadacitiniba pri dugotrajnom liječenju bio je uglavnom sličan sigurnosnom profilu opaženom tijekom placebom kontroliranog razdoblja u svim indikacijama.
Tablični prikaz nuspojava
Sljedeći popis nuspojava temelji se na kliničkim ispitivanjima i iskustvu u odraslih i adolescenata nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava navedenih u nastavku definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1 /100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000). Učestalosti u Tablici 4 temelje se na višoj stopi učestalosti za nuspojave zabilježene s lijekom RINVOQ u kliničkim ispitivanjima reumatološke bolesti (15 mg tablete), atopijskog dermatitisa
(15 mg i 30 mg tablete), alopecije areate (15 mg i 30 mg tablete), vitiliga (15 mg tablete), ulceroznog kolitisa (15 mg, 30 mg i 45 mg tablete) ili Crohnove bolesti (15 mg, 30 mg i 45 mg tablete). Ako su uočene značajne razlike u učestalosti između indikacija, to je navedeno u bilješkama ispod tablice.
Tablica 4 Nuspojave| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
| Infekcije i infestacije | infekcije gornjih dišnih putovaa | bronhitisa,b herpes zostera herpes simpleksa folikulitisgripainfekcija mokraćnih putovapneumonijaa,h | oralna kandidijaza divertikulitis sepsa | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujućiciste i polipe) | nemelanomski rak kožef | |||
| Poremećaji krvii limfnog sustava | anemijaaneutropenijaa limfopenija | |||
| Poremećaji imunološkog sustava | urtikarijac,g | ozbiljne reakcije preosjetljivostia,e | ||
| Poremećaji metabolizmai prehrane | hiperkolesterolemijaa,b hiperlipidemijaa,b | hipertrigliceridemija | ||
| Poremećajiživčanog sustava | glavoboljaa,j omaglica | |||
| Poremećaji uha i labirinta | vrtoglavicaa | |||
| Poremećaji dišnog sustava, prsištai sredoprsja | kašalj | |||
| Poremećajiprobavnog sustava | bol u abdomenua mučnina | gastrointestinalna perforacijai | ||
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | aknea,c,d,g | osipa | ||
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | promjena bojesjemene tekućinel | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor pireksijaperiferni edema,k |
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
| Pretrage | povišene vrijednosti CPK-a u krvi povišene vrijednosti ALT-abpovišene vrijednosti AST-abpovećanje tjelesne težineg | |||
| a Navedeno kao grupni pojamb U ispitivanjima atopijskog dermatitisa, učestalost bronhitisa, hiperkolesterolemije, hiperlipidemija, povišenih vrijednosti ALT-a i povišenih vrijednosti AST-a bila je manje česta.c U ispitivanjima reumatološke bolesti, učestalost akni bila je česta, a učestalost urtikarije manje česta.d U ispitivanjima ulceroznog kolitisa, učestalost akni je bila česta.e Ozbiljne reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičku reakciju i angioedem.f Većina događaja prijavljena je kao karcinom bazalnih stanica i karcinom skvamoznih stanica kože.g U Crohnovoj bolesti učestalost akni je bila česta, a učestalost urtikarije i povećanja tjelesne težine manje česta.h Pneumonija je bila česta u Crohnovoj bolesti, a manje česta u drugim indikacijama.iUčestalost se temelji na kliničkim ispitivanjima Crohnove bolesti.j Glavobolja je bila vrlo česta u ispitivanju za gigantocelularni arteritis.k Učestalost se temelji na ispitivanju za gigantocelularni arteritis.l Prijavljene su promjene boje sjemene tekućine, uglavnom u plavo, a rjeđe u zeleno, pretežno kod bolesnika koji su uzimali upadacitinib za ulcerozni kolitis ili Crohnovu bolest. Klinički značaj promjene boje sjemene tekućine nije poznat. | ||||
Opis odabranih nuspojava
Reumatoidni artritis
Infekcije
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali DMARD-ove kao osnovnu terapiju učestalost infekcija tijekom 12/14 tjedana iznosila je 27,4% u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg te 20,9% u skupini koja je primala placebo. U ispitivanjima kontroliranima metotreksatom (MTX) učestalost infekcija tijekom 12/14 tjedana iznosila je 19,5% u skupini koja je primala monoterapiju upadacitinibom u dozi od 15 mg te 24,0% u skupini koja je primala MTX. Ukupna dugoročna stopa infekcija u bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od
15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 (2630 bolesnika) iznosila je 93,7 događaja na 100 bolesnik-godina.
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali DMARD-ove kao osnovnu terapiju učestalost ozbiljnih infekcija tijekom 12/14 tjedana iznosila je 1,2% u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg te 0,6% u skupini koja je primala placebo. U MTX-om kontroliranim ispitivanjima učestalost ozbiljnih infekcija tijekom 12/14 tjedana iznosila je 0,6%
u skupini koja je primala monoterapiju upadacitinibom u dozi od 15 mg te 0,4% u skupini koja je primala MTX. Ukupna dugoročna stopa ozbiljnih infekcija u bolesnika liječenih upadacitinibom
u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je 3,8 događaja na 100 bolesnik-godina. Najčešća ozbiljna infekcija bila je pneumonija. Stopa ozbiljnih infekcija ostala je stabilna tijekom dugotrajnog izlaganja lijeku.
Oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu)
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali DMARD-ove kao osnovnu terapiju učestalost oportunističkih infekcija tijekom 12/14 tjedana iznosila je 0,5% u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg te 0,3% u skupini koja je primala placebo. U MTX-om kontroliranim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj oportunističke infekcije tijekom
12/14 tjedana u skupini koja je primala monoterapiju upadacitinibom u dozi od 15 mg, dok je u onoj koja je primala MTX učestalost oportunističkih infekcija iznosila 0,2%. Ukupna dugoročna stopa oportunističkih infekcija u bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je 0,6 događaja na 100 bolesnik-godina.
Dugoročna stopa herpes zostera u bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je 3,7 događaja na 100 bolesnik‑godina. Herpes zoster je u većini slučajeva zahvaćao samo jedan dermatom i nije bio ozbiljan.
Povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza
U placebom kontroliranim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali DMARD-ove kao osnovnu terapiju u trajanju do 12/14 tjedana povišenja vrijednosti alanin transaminaze (ALT) i aspartat transaminaze (AST) ≥ 3 x iznad gornje granice normale (GGN) pri najmanje jednom mjerenju opažena su u 2,1% odnosno 1,5% bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg, u usporedbi s 1,5% odnosno 0,7% bolesnika koji su primali placebo. Od 22 slučaja povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza, većina je bila asimptomatska i prolazna.
U MTX-om kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 12/14 tjedana, povišenja vrijednosti ALT-a i AST-a ≥ 3 x GGN pri najmanje jednom mjerenju opažena su u 0,8% odnosno 0,4% bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg, u usporedbi s 1,9% odnosno 0,9% bolesnika koji su primali MTX.
Obrazac i incidencija povišenja vrijednosti ALT-a/AST-a ostali su stabilni tijekom vremena, uključujući i dugoročne produžetke ispitivanja.
Povišenja vrijednosti lipida
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg bilo je povezano s povišenjima vrijednosti lipidnih parametara, uključujući ukupni kolesterol, trigliceride, LDL-kolesterol i HDL-kolesterol. Nije bilo promjena u omjeru LDL/HDL kolesterola. Povišenja su opažena nakon 2 – 4 tjedna liječenja i ostala su stabilna tijekom dugoročnijeg liječenja. Među bolesnicima u kontroliranim ispitivanjima kojima su početne vrijednosti bile ispod specificiranih graničnih vrijednosti, udio bolesnika kod kojih je opažen porast iznad specificiranih graničnih vrijednosti pri najmanje jednom mjerenju tijekom 12/14 tjedana (uključujući izolirane slučajeve povišenih vrijednosti) bio je sljedeći:
-
ukupan kolesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% u skupini koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg naspram 31% u skupini koja je primala placebo
-
LDL-kolesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% u skupini koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg naspram 19% u skupini koja je primala placebo
-
HDL-kolesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% u skupini koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg naspram 61% u skupini koja je primala placebo
-
Trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% u skupini koja je primala upadacitinib u dozi od 15 mg naspram 15% u skupini koja je primala placebo
Kreatin fosfokinaza
U placebom kontroliranim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali DMARD-ove kao osnovnu terapiju u trajanju do 12/14 tjedana opažena su povišenja vrijednosti CPK-a. Tijekom 12/14 tjedana povišenja vrijednosti CPK-a > 5 x iznad gornje granice normale (GGN) prijavljena su u
1,0% bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg te 0,3% onih koji su primali placebo. U većini su slučajeva povišenja vrijednosti > 5 x GGN bila prolazne prirode i nisu zahtijevala prekid
liječenja. Srednje vrijednosti CPK-a rasle su do 4. tjedna, uz srednju vrijednost porasta od 60 jedinica/l u 12. tjednu, nakon čega se razina CPK-a stabilno zadržavala na povišenoj vrijednosti, čak i uz dugoročnu terapiju.
Neutropenija
U placebom kontroliranim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali DMARD-ove kao osnovnu terapiju u trajanju do 12/14 tjedana, pad broja neutrofila ispod 1 x 109 stanica/l pri najmanje jednom mjerenju zabilježen je u 1,1% bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg te < 0,1% onih koji su primali placebo. U kliničkim se ispitivanjima liječenje privremeno prekidalo kada je ABN bio
< 1 x 109 stanica/l (vidjeti dio 4.2). Srednje vrijednosti broja neutrofila opadale su tijekom
4 – 8 tjedana. Potom se broj neutrofila tijekom vremena stabilno zadržavao na razini nižoj od početne, čak i uz dugoročnu terapiju.
Psorijatični artritis
Sveukupno, sigurnosni profil opažen u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg bio je u skladu sa sigurnosnim profilom opaženim u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Viša stopa ozbiljnih infekcija (2,6 događaja na 100 bolesnik-godina i 1,3 događaja na 100 bolesnik-godina) i povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza (stope od 1,4% odnosno 0,4% za povišenja vrijednosti ALT-a stupnja 3 i višeg) opaženi su u bolesnika liječenih upadacitinibom u kombinaciji s terapijom MTX-om u usporedbi s bolesnicima liječenima monoterapijom.
Aksijalni spondiloartritis
Sveukupno, sigurnosni profil opažen u bolesnika s aktivnim aksijalnim spondiloartritisom liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg bio je u skladu sa sigurnosnim profilom opaženim u bolesnika
s reumatoidnim artritisom.
Gigantocelularni arteritis
Sveukupno, sigurnosni profil opažen u bolesnika s gigantocelularnim arteritisom liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg bio je općenito u skladu s poznatim sigurnosnim profilom upadacitiniba.
Ozbiljne infekcije
U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju učestalost ozbiljnih infekcija tijekom 52 tjedna iznosila je 5,7% u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg i 10,7% u skupini koja je primala placebo. Dugoročna stopa ozbiljnih infekcija za skupinu liječenu upadacitinibom u dozi od 15 mg iznosila je 5,9 događaja na 100 bolesnik-godina, a za skupinu koja je primala placebo 10,5 događaja na 100 bolesnik-godina.
Oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu)
U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) tijekom 52 tjedna iznosila je 1,9% u skupini liječenoj upadacitnibom u dozi od 15 mg i 0,9% u skupini koja je primala placebo. Dugoročna stopa oportunističkih infekcija (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) za skupinu liječenu upadacitinibom u dozi od 15 mg iznosila je 1,8 događaja na 100 bolesnik-godina, a za skupinu koja je primala placebo 1,5 događaja na
100 bolesnik-godina.
U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju učestalost herpes zostera tijekom 52 tjedna iznosila je 5,3% u skupini liječenoj upadacitnibom u dozi od 15 mg i 2,7% u skupini koja je primala placebo. Dugoročna stopa herpes zostera za skupinu liječenu upadacitinibom u dozi od 15 mg iznosila je 5,9
događaja na 100 bolesnik-godina, a za skupinu koja je primala placebo 3,0 događaja na 100 bolesnik-godina.
Atopijski dermatitis
Infekcije
U placebom kontroliranim razdoblju kliničkih ispitivanja, učestalost infekcija tijekom 16 tjedana iznosila je 39% i 43% u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 30%
u skupini koja je primala placebo. Dugoročna stopa infekcija za skupine liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 98,5, odnosno 109,6 događaja na 100 bolesnik-godina.
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, učestalost ozbiljnih infekcija tijekom
16 tjedana iznosila je 0,8% i 0,4% u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 0,6% u skupini koja je primala placebo. Dugoročna stopa ozbiljnih infekcija za skupine
liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 2,3, odnosno 2,8 događaja na 100 bolesnik-godina.
Oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu)
U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja, sve zabilježene oportunističke infekcije (isključujući TBC i herpes zoster) bile su herpetični ekcem. Učestalost herpetičnog ekcema tijekom 16 tjedana iznosila je 0,7% i 0,8% u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 0,4% u skupini koja je primala placebo. Dugoročna stopa herpetičnog ekcema za skupine liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 1,6, odnosno 1,8 događaja na
100 bolesnik-godina. Zabilježen je jedan slučaj kandidijaze jednjaka s upadacitinibom u dozi od 30 mg.
Dugoročna stopa herpes zostera za skupine liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 3,5, odnosno 5,2 događaja na 100 bolesnik-godina. Herpes zoster je u većini slučajeva zahvaćao samo jedan dermatom i nije bio ozbiljan.
Laboratorijska odstupanja
Povišenja vrijednosti ALT-a i/ili povišenja vrijednosti AST-a (≥ 3 x GGN) ovisna o dozi, lipidni parametri, vrijednosti CPK-a (> 5 x GGN) i neutropenija (ABN < 1 x 109 stanica/l) povezane s liječenjem upadacitinibom bile su slične onima uočenim u kliničkim ispitivanjima reumatološke bolesti.
Opažena su mala povišenja LDL‑kolesterola nakon 16. tjedna u ispitivanjima atopijskog dermatitisa. U 52. tjednu je srednja vrijednost povećanja LDL-kolesterola u odnosu na početnu vrijednost iznosila 0,41 mmol/l za upadacitinib 15 mg i 0,56 mmol/l za upadacitinib 30 mg.
Alopecija areata
Sigurnosni profil upadacitiniba u dozi od 15 mg i 30 mg uočen u bolesnika s alopecijom areatom općenito je bio u skladu s poznatim sigurnosnim profilom kod bolesnika s atopijskim dermatitisom. Nisu utvrđene nove činjenice vezane uz sigurnost primjene.
Vitiligo
Sigurnosni profil upadacitiniba 15 mg uočen u bolesnika s vitiligom općenito je bio u skladu s poznatim sigurnosnim profilom kod bolesnika s atopijskim dermatitisom. Nisu utvrđene nove činjenice vezane uz sigurnost primjene. Opažena je veća incidencija hiperkolesterolemije kod bolesnika s vitiligom liječenih upadacitinibom 15 mg (3,4 %) u usporedbi s placebom (2,0 %).
Ulcerozni kolitis
Ukupni sigurnosni profil uočen u bolesnika s ulceroznim kolitisom općenito je bio u skladu s onim uočenim u bolesnika s reumatoidnim artritisom.
Viša stopa herpes zostera uočena je u razdoblju indukcijskog liječenja od 16 tjedana naspram 8 tjedana.
Infekcije
U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcije, učestalost infekcije tijekom 8 tjedana u skupini koja je primala upadacitinib od 45 mg u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo bila je 20,7% odnosno 17,5%. U placebom kontroliranom ispitivanju održavanja, učestalost infekcije tijekom
52 tjedna u skupinama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 40,4% odnosno 44,2%, u usporedbi sa 38,8% u skupini koja je primala placebo. Dugotrajna stopa infekcija za upadacitinib 15 mg i 30 mg bila je 64,5 odnosno 77,8 događaja na 100 bolesnik-godina.
U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcije, učestalost ozbiljne infekcije tijekom 8 tjedana kako u skupini koja je primala upadacitinib od 45 mg tako i u skupini koja je primala placebo bila je 1,3%. Nisu uočene dodatne ozbiljne infekcije tijekom 8-tjednog produženog liječenja upadacitinibom od
45 mg. U placebom kontroliranom ispitivanju održavanja, učestalost ozbiljne infekcije tijekom
52 tjedna u skupinama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 3,6% odnosno 3,2%, u usporedbi s 3,3% u skupini koja je primala placebo. Dugotrajna stopa ozbiljnih infekcija za skupine upadacitiniba 15 mg i 30 mg bila je 3,0 odnosno 4,6 događaja na 100 bolesnik-godina. Najčešće prijavljivana ozbiljna infekcija u fazi indukcije i održavanja bila je COVID-19 upala pluća.
Oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu)
U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcije tijekom 8 tjedana, učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) u skupini koja je primala upadacitinib od 45 mg bila je 0,4%, a 0,3% u skupini koja je primala placebo. Nisu uočene dodatne oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) tijekom 8-tjednog produženog liječenja upadacitinibom od 45 mg. U placebom kontroliranom ispitivanju održavanja tijekom 52 tjedna, učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) u skupinama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 0,8% odnosno 0,8%, u usporedbi s 0,8% u skupini koja je primala placebo. Dugotrajna stopa oportunističkih infekcija (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) za skupine upadacitinib
15 mg i 30 mg bila je 0,3 odnosno 0,6 događaja na 100 bolesnik-godina.
U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcije tijekom 8 tjedana, učestalost herpes zostera u skupini koja je primala upadacitinib od 45 mg bila je 0,6%, a 0% u skupini koja je primala placebo. Učestalost herpes zostera bila je 3,9% tijekom 16-tjednog liječenja upadacitinibom od 45 mg. U placebom kontroliranom ispitivanju održavanja tijekom 52 tjedna, učestalost herpes zostera u skupinama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 4,8% odnosno 5,6%, u usporedbi sa 0% u skupini koja je primala placebo. Dugotrajna stopa herpes zostera za skupine upadacitinib 15 mg i 30 mg bila je 4,5 odnosno 7,2 događaja na 100 bolesnik-godina.
Gastrointestinalne perforacije
U placebom kontroliranom razdoblju održavanja, gastrointestinalna perforacija zabilježena je u 1 bolesnika liječenog placebom (1,5 na 100 bolesnik-godina) i nijednog bolesnika liječenog upadacitinibom od 15 mg ili 30 mg. U dugotrajnom produžetku ispitivanja, 1 bolesnik liječen upadacitinibom od 15 mg (0,1 na 100 bolesnik-godina) i 1 bolesnik liječen upadacitinibom od 30 mg (<0,1 na 100 bolesnik-godina) prijavili su događaje.
Laboratorijska odstupanja
U kliničkim ispitivanjima indukcije i održavanja, laboratorijske promjene povećanja ALT-a i/ili povećanja AST-a (≥ 3 x GGN), vrijednosti CPK (> 5 x GGN) i neutropenije (ABN < 1 x 109 stanica/l) povezane s liječenjem upadacitinibom općenito su bile slične onome što je uočeno u kliničkim ispitivanjima reumatološke bolesti i atopijskog dermatitisa. Uočene su promjene ovisne o dozi za te laboratorijske parametre, a povezano s liječenjem upadacitinibom od 15 mg i 30 mg.
U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcije u trajanju do 8 tjedana, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 109 stanica/l u najmanje jednom mjerenju dogodilo se u 2,0% odnosno 0,8% bolesnika
u skupinama koje su primale upadacitinib od 45 mg i placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju održavanja u trajanju do 52 tjedana, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 109 stanica/l u najmanje jednom mjerenju dogodilo se u 1,6%, 1,2% odnosno 0,8% bolesnika u skupinama koje su primale upadacitinib od 15 mg, 30 mg i placebo. U kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto kad je zabilježena vrijednost ABL < 0,5 x 109 stanica/l (vidjeti dio 4.2). Za vrijeme liječenja upadacitinibom nisu opažene značajne promjene srednje vrijednosti broja limfocita tijekom vremena.
Povišeni parametri lipida opaženi su nakon 8 tjedana liječenja upadacitinibom u dozi od 45 mg i općenito su ostali stabilni uz dugotrajno liječenje upadacitinibom od 15 mg i 30 mg. Među bolesnicima u placebom kontroliranim ispitivanjima indukcije s početnim vrijednostima ispod
navedenih granica, opažene su sljedeće učestalosti bolesnika koji su se pomaknuli iznad navedenih granica najmanje jednom tijekom 8 tjedana (uključujući izolirane slučajeve povišenih vrijednosti):
-
Ukupan kolesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% naspram 11%, u skupini upadacitinib 45 mg odnosno u skupini koja je primala placebo
-
LDL-kolesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% naspram 9%, u skupini upadacitinib 45 mg odnosno u skupini koja je primala placebo
-
HDL-kolesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% naspram 36%, u skupini upadacitinib 45 mg odnosno u skupini koja je primala placebo
-
Trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% naspram 4% u skupini upadacitinib 45 mg odnosno u skupini koja je primala placebo
Crohnova bolest
Ukupno gledano, sigurnosni profil opažen u bolesnika s Crohnovom bolešću liječenih upadacitinibom podudarao se s poznatim sigurnosnim profilom upadacitiniba.
Ozbiljne infekcije
U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcijskog liječenja, učestalost ozbiljnih infekcija tijekom 12 tjedana iznosila je 1,9% u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg, a 1,7% u skupini koja je primala placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju terapije održavanja, učestalost ozbiljnih infekcija tijekom 52 tjedna iznosila je 3,2% odnosno 5,7% u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg, a 4,5% u skupini koja je primala placebo. U bolesnika s odgovorom na indukcijsko liječenje upadacitinibom u dozi od 45 mg, dugoročna stopa ozbiljnih infekcija u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg iznosila je 5,1 odnosno
7,3 događaja na 100 bolesnik-godina. Najčešće prijavljene ozbiljne infekcije u ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja bile su gastrointestinalne infekcije.
Gastrointestinalne perforacije
Tijekom placebom kontroliranog razdoblja u indukcijskim kliničkim ispitivanjima faze 3, gastrointestinalna perforacija prijavljena je u 1 bolesnika (0,1%) liječenog upadacitinibom u dozi od 45 mg i niti u jednog bolesnika na placebu tijekom 12 tjedana. U svih bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg (n = 938) tijekom indukcijskih ispitivanja, gastrointestinalna perforacija prijavljena je u 4 bolesnika (0,4%).
U dugoročnom placebom kontroliranom razdoblju, gastrointestinalna perforacija prijavljena je u 1 bolesnika koji je primao placebo (0,7 na 100 bolesnik-godina), u 1 bolesnika koji je primao
upadacitinib u dozi od 15 mg (0,4 na 100 bolesnik-godina) i u 1 bolesnika koji je primao upadacitinib u dozi od 30 mg (0,4 na 100 bolesnik-godina). U svih bolesnika liječenih upadacitinibom za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue) u dozi od 30 mg (n = 336), gastrointestinalna perforacija prijavljena je u 3 bolesnika (0,8 na 100 bolesnik-godina) tijekom dugotrajnog liječenja.
Laboratorijska odstupanja
U kliničkim ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja, promjene laboratorijskih vrijednosti povezane s liječenjem upadacitinibom, odnosno povećanje ALT-a i/ili povećanje AST-a (≥ 3 x GGN), vrijednosti CPK-a (> 5 x GGN), neutropenije (ABN < 1 x 109 stanica/l) i parametara lipida, uglavnom su bile slične onima u kliničkim ispitivanjima primjene kod reumatske bolesti, atopijskog dermatitisa i ulceroznog kolitisa. Uočene su promjene tih laboratorijskih parametara ovisne o dozi, a bile su povezane s liječenjem upadacitinibom od 15 mg i 30 mg.
U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcijskog liječenja u trajanju do 12 tjedana, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 109 stanica/l u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je u 2,2% bolesnika u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg i 2,0% bolesnika u skupini koja je primala placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju terapije održavanja u trajanju do 52 tjedna, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 109 stanica/l u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je u 4,6% odnosno 5,2% bolesnika u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg i 1,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo. U kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto kad je zabilježena vrijednost ABL < 0,5 x 109 stanica/l (vidjeti dio 4.2). Za vrijeme liječenja upadacitinibom nisu opažene značajne promjene srednje vrijednosti broja limfocita tijekom vremena.
U placebom kontroliranim ispitivanjima indukcijskog liječenja u trajanju do 12 tjedana, smanjenje koncentracije hemoglobina ispod 8 g/dl u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je u 2,7% bolesnika u skupini liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg i 1,4% bolesnika u skupini koja je primala placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju terapije održavanja u trajanju do 52 tjedna, smanjenje koncentracije hemoglobina ispod 8 g/dl u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je u 1,4% odnosno 4,4% bolesnika u skupinama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg i 2,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo. U kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto kad je zabilježena vrijednost Hb < 8g/dl (vidjeti dio 4.2). Za vrijeme liječenja upadacitinibom nisu opažene značajne promjene srednje vrijednosti koncentracije hemoglobina tijekom vremena.
Starije osobe
Na temelju ograničenih podataka o bolesnicima u dobi od 65 godina i više s atopijskim dermatitisom, ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću, zabilježena je veća stopa ukupnih nuspojava upadacitiniba u dozi od 30 mg u odnosu na dozu od 15 mg (vidjeti dio 4.4).
Nema dostupnih podataka za bolesnike u dobi od 65 i više godina s teškim oblikom alopecije areate.
Od 612 bolesnika liječenih u kliničkim ispitivanjima vitiliga faze 3, 55 ih je bilo u dobi od 65 godina ili starije, od kojih je 36 liječeno upadacitinibom 15 mg tijekom placebom kontroliranog razdoblja. Sveukupno, stope ozbiljnih i teških nuspojava u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih bile su usporedive između skupine koja je primala upadacitinib 15 mg i skupine koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
U otvorenom ispitivanju s jednom skupinom liječena su ukupno 122 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 2 do < 18 godina) s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, što predstavlja 254,6 bolesnik-godina izloženosti, od kojih je 113 bilo izloženo upadacitinibu najmanje godinu dana. Sveukupno, sigurnosni profil opažen u pedijatrijskih bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom liječenih upadacitinibom podudarao se s poznatim sigurnosnim profilom upadacitiniba.
Atopijski dermatitis
Ukupno je 541 adolescent u dobi od 12 do 17 godina s atopijskim dermatitisom liječen u globalnim ispitivanjima faze 3 (n = 343) i u dodatnim podispitivanjima u adolescenata (n = 198), od kojih je 264 primalo dozu od 15 mg, a 265 je primalo dozu od 30 mg. Sigurnosni profil za upadacitinib u dozi od 15 mg i 30 mg u adolescenata bio je sličan sigurnosnom profilu zabilježenom u odraslih. Kod dugotrajne izloženosti, nuspojava kožnih papiloma zabilježena je u 3,4% odnosno u 6,8% adolescenata s atopijskim dermatitisom u skupini koja je primala upadacitinib od 15 mg odnosno
30 mg.
Alopecija areata
Ukupno je 117 adolescenata u dobi od 12 do 17 godina, tjelesne težine od najmanje 30 kg, s alopecijom areatom, liječeno upadacitinibom u placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3, od kojih je 62 primalo dozu od 15 mg, a 57 dozu od 30 mg. Sigurnosni profil za upadacitinib u dozi od 15 mg i 30 mg u adolescenata bio je sličan sigurnosnom profilu zabilježenom u odraslih.
Vitiligo
Ukupno 52 adolescenta s vitiligom u dobi od 12 do 17 godina, tjelesne težine od najmanje 30 kg, liječeno je upadacitinibom u dozi od 15 mg u ispitivanjima faze 3, od kojih je 37 primalo upadacitinib 15 mg tijekom placebom kontroliranog razdoblja. Sigurnosni profil upadacitiniba 15 mg uočen kod adolescentnih bolesnika s vitiligom općenito je bio u skladu s poznatim sigurnosnim profilom kod adolescentnih bolesnika s atopijskim dermatitisom. Nisu utvrđeni novi sigurnosni nalazi. Nisu zabilježeni ozbiljni štetni događaji u adolescentnoj populaciji liječenoj upadacitinibom u placebom kontroliranom razdoblju.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim se ispitivanjima upadacitinib primjenjivao do doza koje s obzirom na dnevni AUC odgovaraju tabletama s produljenim oslobađanjem od 60 mg primijenjenima jedanput na dan. Nuspojave su bile usporedive s onima opaženima pri nižim dozama i nisu utvrđene nikakve specifične toksičnosti. Približno 90% upadacitiniba eliminira se iz sistemske cirkulacije unutar 24 sata od primjene doze (unutar doznog raspona koji se ocjenjivao u kliničkim ispitivanjima). U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika zbog mogućih znakova i simptoma nuspojava.
Bolesnici u kojih se jave nuspojave trebaju primiti odgovarajuće liječenje.
Farmakološka svojstva - RINVOQ 45 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori Janus kinaze (JAK), ATK oznaka: L04AF03 Mehanizam djelovanja
Upadacitinib je selektivan i reverzibilan inhibitor Janus kinaze (JAK). JAK enzimi su unutarstanični enzimi koji prenose signale citokina ili faktora rasta koji sudjeluju u čitavom nizu različitih staničnih procesa, uključujući upalne odgovore, hematopoezu i imunosni nadzor. Obitelj JAK enzima sastoji se
od četiri člana JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, koji rade u parovima kako bi fosforilirali i aktivirali prijenosnike signala i aktivatore transkripcije (engl. signal transducers and activators of transcription, STAT). Tom se fosforilacijom, pak, modulira genska ekspresija i stanična funkcija. JAK1 važan je za signalizaciju upalnih citokina, dok je JAK2 važan za sazrijevanje crvenih krvnih stanica, a signalizacija putem JAK3 igra ulogu u imunosnom nadzoru i funkciji limfocita.
U staničnim testovima u ljudi upadacitinib preferencijalno inhibira signalizaciju putem JAK1 ili JAK1/3, s funkcionalnom selektivnošću naspram citokinskih receptora koji prenose signale putem parova JAK2. Atopijski dermatitis pokreću proupalni citokini (uključujući IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 i IFN-γ) koji prenose signale putem JAK1. Inhibicija JAK1 upadacitinibom smanjuje signalizaciju mnogih medijatora koji pokreću znakove i simptome atopijskog dermatitisa, poput ekcematoznih kožnih lezija i pruritusa. Proupalni citokini koji prenose signale putem JAK1 uključeni su u patogenezu alopecije areate, iako potpuna patofiziologija još nije poznata. Inhibicija JAK1 upadacitinibom modulira upalu posredovanu JAK-om, što omogućuje ponovni rast kose u bolesnika s alopecijom areatom. Proupalni citokini koji prenose signale putem JAK1 uključeni su u patogenezu vitiliga, iako potpuna patofiziologija još uvijek nije u potpunosti razjašnjena. Inhibicija JAK1 upadacitinibom blokira signalizaciju citokina ovisnih o JAK-u i kemokina (npr. IFNγ, IL-15, IL-7, CXCL9, CXCL10) kako bi se obnovila normalna funkcija melanocita, a time omogućuje stabilizaciju bolesti i repigmentaciju.
Proupalni citokini (prvenstveno IL-6, IL-7, IL-15 i IFNγ) prenose signale putem JAK1 i uključeni su u patologiju upalnih bolesti crijeva. Inhibicija JAK1 upadacitinibom modulira signalizaciju citokina ovisnih o JAK-u koji su osnova upalnog opterećenja te znakova i simptoma upalnih bolesti crijeva.
Farmakodinamički učinci
Inhibicija fosforilacije STAT3 inducirane djelovanjem IL-6 i fosforilacije STAT5 inducirane djelovanjem IL-7
U punoj krvi zdravih dobrovoljaca primjena upadacitiniba (formulacije s trenutnim oslobađanjem) dovela je do o dozi i koncentraciji ovisne inhibicije fosforilacije STAT3 inducirane djelovanjem IL-6 (JAK1/JAK2) i fosforilacije STAT5 inducirane djelovanjem IL-7 (JAK1/JAK3). Maksimalna inhibicija opažena je 1 sat nakon primjene doze lijeka, a do kraja intervala doziranja vratila se gotovo na početnu razinu.
Limfociti
U bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenje upadacitinibom bilo je povezano s malim, prolaznim porastom srednje vrijednosti ABL-a od početka ispitivanja do 36. tjedna, koji se s nastavkom liječenja postupno vratio na početnu vrijednost ili blizu te vrijednosti.
C-reaktivni protein visoke osjetljivosti (hsCRP)
U bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenje upadacitinibom bilo je povezano sa sniženjima srednjih vrijednosti hsCRP-a od početne razine već u 1. tjednu, koja su se održala i u nastavku liječenja.
Ispitivanja cjepiva
Utjecaj upadacitiniba na humoralni odgovor nakon primjene rekombinantnog adjuvantiranog glikoprotein E cjepiva protiv herpes zostera procijenjen je u 93 bolesnika s reumatoidnim artritisom pod stabilnom terapijom upadacitinibom u dozi od 15 mg. 98% bolesnika je istodobno primalo metotreksat. 49% bolesnika je bilo na oralnim kortikosteroidima na početku ispitivanja. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika sa zadovoljavajućim humoralnim odgovorom definiranim kao
≥ četverostruko povećanje razine titra koncentracije anti-glikoproteina E u 16. tjednu (4 tjedna nakon cijepljenja 2. dozom) u odnosu na vrijednosti prije cijepljenja. Cijepljenje bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg rezultiralo je zadovoljavajućim humoralnim odgovorom u 79/90 (88% [95% CI: 81,0; 94,5]) bolesnika u 16. tjednu.
Utjecaj upadacitiniba na humoralni odgovor nakon primjene inaktiviranog pneumokoknog polisaharidnog konjugiranog cjepiva (13-valentno, adsorbirano) procijenjen je u 111 bolesnika s reumatoidnim artritisom pod stabilnom terapijom upadacitinibom u dozi od 15 mg (n = 87) ili 30 mg (n = 24). 97% bolesnika (n = 108) istodobno je primalo metotreksat. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika sa zadovoljavajućim humoralnim odgovorom definiranim kao ≥ dvostruko povećanje koncentracije antitijela od početne vrijednosti do 4. tjedna u najmanje 6 od 12 pneumokoknih antigena (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F). Rezultati u 4. tjednu pokazali su zadovoljavajući humoralni odgovor u 67,5% (95% CI: 57,4; 77,5) bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg
i 56,5% (95% CI: 36,3; 76,8) bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 30 mg. Klinička djelotvornost i sigurnost
Reumatoidni artritis
Djelotvornost i sigurnost upadacitiniba u dozi od 15 mg jedanput na dan ocjenjivale su se u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, multicentričnih ispitivanja faze 3, provedenih u bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji su zadovoljavali
ACR/EULAR klasifikacijske kriterije iz 2010. godine (vidjeti Tablicu 5). U ispitivanjima su mogli sudjelovati bolesnici u dobi od 18 i više godina. Na početku ispitivanja bolesnici su morali imati najmanje 6 bolnih i 6 otečenih zglobova te dokaze sistemske upale utvrđene na temelju povišenja vrijednosti hsCRP-a. Četiri ispitivanja imala su dugoročne produžetke u trajanju do 5 godina, a jedno ispitivanje (SELECT-COMPARE) imalo je dugoročni produžetak u trajanju do 10 godina.
U svakom od tih ispitivanja primarna je analiza obuhvatila sve randomizirane ispitanike koji su primili najmanje 1 dozu upadacitiniba ili placeba, a za kategoričke se mjere ishoda koristila zamjena nedostajućih podataka (imputacija) za bolesnike bez odgovora.
U svim je ispitivanjima faze 3 djelotvornost opažena kod primjene upadacitiniba u dozi od 15 mg jedanput na dan u načelu bila slična onoj opaženoj kod primjene upadacitiniba u dozi od 30 mg jedanput na dan.
Tablica 5 Sažetak kliničkih ispitivanja| Naziv ispitivanja | Populacija (n) | Liječene skupine | Ključne mjere ishoda |
| SELECT-EARLY | Bolesnici prethodno neliječeni MTX-oma (947) | u 24. tjednu | |
| Monoterapija | |||
| SELECT-MONOTHERAPY | Bolesnicis nedovoljno dobrim odgovorom na MTXb (648) | u 14. tjednu | |
| Monoterapija |
-
Upadacitinib 15 mg
-
Upadacitinib 30 mg
-
MTX
-
Primarna mjera ishoda: klinička remisija (DAS28-CRP)
-
Niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP)
-
ACR50
-
Radiografska progresija (mTSS)
-
Tjelesna funkcija (HAQ-DI)
-
SF-36 PCS
-
Upadacitinib 15 mg
-
Upadacitinib 30 mg
-
MTX
-
Primarna mjera ishoda: niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP)
-
Klinička remisija (DAS28-CRP)
-
ACR20
-
Tjelesna funkcija (HAQ-DI)
| Naziv ispitivanja | Populacija (n) | Liječene skupine | Ključne mjere ishoda |
| SELECT-NEXT | Bolesnicis nedovoljno dobrim odgovorom na ksDMARDc (661) | u 12. tjednu | |
| Osnovna terapija ksDMARD-ovima | |||
| SELECT-COMPARE | Bolesnicis nedovoljno dobrim odgovoromna MTXd(1629) | 12. tjednu | |
| Osnovna terapija MTX-om | |||
| SELECT-BEYOND | Bolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom na bDMARDe(499) | 12. tjednu | |
| Osnovna terapija ksDMARD-ovima |
-
SF-36 PCS
-
Jutarnja ukočenost
-
Upadacitinib 15 mg
-
Upadacitinib 30 mg
-
Placebo
-
Primarna mjera ishoda: niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP)
-
Klinička remisija (DAS28-CRP)
-
ACR20
-
Tjelesna funkcija (HAQ-DI)
-
SF-36 PCS
-
Niska aktivnost bolesti (CDAI)
-
Jutarnja ukočenost
-
FACIT-F
-
Upadacitinib 15 mg
-
Placebo
-
Adalimumab 40 mg
-
Primarna mjera ishoda: klinička remisija (DAS28-CRP) u
-
Niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP)
-
ACR20
-
Niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP) u odnosu na adalimumab
-
Radiografska progresija (mTSS)
-
Tjelesna funkcija (HAQ-DI)
-
SF-36 PCS
-
Niska aktivnost bolesti (CDAI)
-
Jutarnja ukočenost
-
FACIT-F
-
Upadacitinib 15 mg
-
Upadacitinib 30 mg
-
Placebo
-
Primarna mjera ishoda: niska aktivnost bolesti (DAS28-CRP) u
-
ACR20
-
Tjelesna funkcija (HAQ-DI)
-
SF-36 PCS
| Naziv ispitivanja | Populacija (n) | Liječene skupine | Ključne mjere ishoda |
| Kratice: ACR20 (ili 50) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50%) prema kriterijima Američkog reumatološkog društva; bDMARD = biološki antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti; CRP = C-reaktivni protein; DAS28 (engl. Disease Activity Score 28 joints) = indeks aktivnosti bolesti na 28 zglobova; mTSS (engl. modified Total Sharp Score) = ukupan rezultat prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici; ksDMARD = konvencionalni sintetski antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti; HAQ-DI (engl. Health Assessment Questionnaire-DisabilityIndex) = indeks onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja; SF-36 PCS (engl. Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary) = rezultat za tjelesnu komponentu kratkog upitnika o zdravstvenom stanju od 36 pitanja;CDAI (engl. Clinical Disease Activity Index) = klinički indeks aktivnosti bolesti; FACIT-F (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) = rezultat za umor u Upitniku za funkcionalnu ocjenu terapije za kroničnu bolest; MTX = metotreksat; n = broj randomiziranih bolesnikaa. Bolesnici prethodno nisu primali MTX ili su primili najviše 3 tjedne doze MTX-ab Bolesnici nisu dovoljno dobro odgovorili na MTXc Bolesnici koji nisu dovoljno dobro odgovorili na ksDMARD-ove; bolesnici koji su prethodno primali najviše jedan bDMARD mogli su sudjelovati u ispitivanju (do 20% ukupnog broja bolesnika) ako je njihova izloženost tom lijeku bila ograničena (< 3 mjeseca) ili ako su morali prekinuti primjenu bDMARD-a zbog nepodnošenjad Bolesnici koji nisu dovoljno dobro odgovorili na MTX; bolesnici koji su prethodno primali najviše jedan bDMARD (osim adalimumaba) mogli su sudjelovati u ispitivanju (do 20% ukupnog broja bolesnika u ispitivanju) ako je njihova izloženost tom lijeku bila ograničena (< 3 mjeseca) ili ako su morali prekinuti primjenu bDMARD-a zbog nepodnošenjae Bolesnici koji nisu dovoljno dobro odgovorili na najmanje jedan bDMARD ili ga nisu podnosili | |||
Klinički odgovor
Remisija i niska aktivnost bolesti
U ispitivanjima je nisku aktivnost bolesti (DAS28-CRP ≤ 3,2) i kliničku remisiju (DAS28-CRP < 2,6) postigao značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg nego onih koji su primali placebo, MTX ili adalimumab (Tablica 6). U ispitivanju SELECT-COMPARE su u usporedbi s adalimumabom ostvarene značajno veće stope niske aktivnosti bolesti u 12. tjednu. Sveukupno su
i stope niske aktivnosti bolesti i stope kliničke remisije bile dosljedne u svim populacijama bolesnika, uz MTX ili bez njega. Nakon 3 godine, u ispitivanju SELECT-COMPARE 297/651 (45,6%) i 111/327 (33,9%) bolesnika nastavilo je prvotno randomizirano liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno adalimumabom, a u ispitivanju SELECT-EARLY 216/317 (68,1%) i 149/315 (47,3%) bolesnika nastavilo je prvotno randomizirano liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno monoterapijom MTX-om. Među bolesnicima koji su nastavili prvotno dodijeljeno liječenje, niska razina bolesti i klinička remisija održali su se tijekom 3 godine.
ACR odgovor
U svim je ispitivanjima više bolesnika tijekom 12 tjedana postiglo odgovore ACR20, ACR50 i ACR70 uz upadacitinib u dozi od 15 mg nego uz placebo, MTX ili adalimumab (Tablica 6). Nastup djelotvornosti kod svih je mjerila bio brz, uz veće odgovore primijećene već od 1. tjedna za ACR20.
Opažene su dugotrajne stope odgovora (uz MTX ili bez njega), a odgovori ACR20/50/70 održali su se tijekom 3 godine među bolesnicima koji su nastavili prvotno dodijeljeno liječenje.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg u monoterapiji ili u kombinaciji s ksDMARD-ovima dovelo je do poboljšanja pojedinačnih sastavnica ACR odgovora, uključujući broj bolnih i otečenih zglobova, bolesnikovu i liječnikovu opću ocjenu, HAQ-DI rezultat, ocjenu boli i vrijednost hsCRP-a.
Tablica 6 Odgovor i remisija| Ispiti-vanje | SELECT EARLYBolesnici prethodno neliječeniMTX-om | SELECT MONOBolesnici s nedovoljno dobrim odgovoromna MTX | SELECT NEXTBolesnicis nedovoljno dobrim odgovorom naksDMARD | SELECT COMPAREBolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom naMTX | SELECT BEYONDBolesnicis nedovoljno dobrim odgovorom nabDMARD-ove | ||||||
| MTX | UPA15 mg | MTX | UPA15 mg | PBO | UPA15 mg | PBO | UPA15 mg | ADA40 mg | PBO | UPA15 mg | |
| N | 314 | 317 | 216 | 217 | 221 | 221 | 651 | 651 | 327 | 169 | 164 |
| Tjedan | |||||||||||
| Niska aktivnost bolesti: DAS28-CRP ≤ 3,2 (% bolesnika) | |||||||||||
| 12a/14b | 28 | 53g | 19 | 45e | 17 | 48e | 14 | 45e,h | 29 | 14 | 43e |
| 24c/26d | 32 | 60f | 18 | 55g,h | 39 | ||||||
| 48 | 39 | 59g | 50h | 35 | |||||||
| Klinička remisija: DAS28-CRP < 2,6 (% bolesnika) | |||||||||||
| 12a/14b | 14 | 36g | 8 | 28e | 10 | 31e | 6 | 29e,h | 18 | 9 | 29g |
| 24c/26d | 18 | 48e | 9 | 41g,h | 27 | ||||||
| 48 | 29 | 49g | 38i | 28 | |||||||
| ACR20 (% bolesnika) | |||||||||||
| 12a/14b | 54 | 76g | 41 | 68e | 36 | 64e | 36 | 71e,j | 63 | 28 | 65e |
| 24c/26d | 59 | 79g | 36 | 67g,i | 57 | ||||||
| 48 | 57 | 74g | 65i | 54 | |||||||
| ACR50 (% bolesnika) | |||||||||||
| 12a/14b | 28 | 52g | 15 | 42g | 15 | 38g | 15 | 45g,h | 29 | 12 | 34g |
| 24c/26d | 33 | 60e | 21 | 54g,h | 42 | ||||||
| 48 | 43 | 63g | 49i | 40 | |||||||
| ACR70 (% bolesnika) | |||||||||||
| 12a/14b | 14 | 32g | 3 | 23g | 6 | 21g | 5 | 25g,h | 13 | 7 | 12 |
| 24c/26d | 18 | 44g | 10 | 35g,h | 23 | ||||||
| 48 | 29 | 51g | 36h | 23 | |||||||
| CDAI ≤ 10 (% bolesnika) | |||||||||||
| 12a/14b | 30 | 46g | 25 | 35l | 19 | 40e | 16 | 40e,h | 30 | 14 | 32g |
| 24c/26d | 38 | 56g | 22 | 53g,h | 38 | ||||||
| 48 | 43 | 60g | 47h | 34 | |||||||
| Kratice: ACR20 (ili 50 ili 70) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50% ili ≥ 70%) prema kriterijima Američkog reumatološkog društva; ADA = adalimumab; CDAI = klinički indeks aktivnosti bolesti; CRP = C-reaktivni protein, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti na 28 zglobova; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitiniba SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDb SELECT-MONOTHERAPYc SELECT-EARLYd SELECT-COMPAREe p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTXf p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTXg nominalna p-vrijednost ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTXh nominalna p-vrijednost ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na adalimumabi nominalna p-vrijednost ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na adalimumabj nominalna p-vrijednost < 0,05 za upadacitinib u odnosu na adalimumabk nominalna p-vrijednost ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTXl nominalna p-vrijednost < 0,05 za upadacitinib u odnosu na MTXNapomena: Podaci za 48. tjedan proizlaze iz analize potpunog skupa podataka za analizu prema randomiziranoj skupini, u kojoj se koristila zamjena nedostajućih podataka (imputacija) za bolesnike bez odgovora | |||||||||||
Radiografski odgovor
Inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova ocjenjivala se na temelju ukupnog rezultata prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (mTSS) i njegovim sastavnicama - rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje zglobnog prostora u 24./26. tjednu i 48. tjednu ispitivanja SELECT-EARLY i
SELECT-COMPARE.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do značajno veće inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova u usporedbi s placebom u kombinaciji s MTX-om u ispitivanju
SELECT-COMPARE te kao monoterapija u usporedbi s MTX-om u ispitivanju SELECT-EARLY (Tablica 7). Analize su pokazale da su rezultati za eroziju i za suženje zglobnog prostora bili u skladu s ukupnim rezultatima. U oba je ispitivanja udio bolesnika bez radiografske progresije (promjena mTSS rezultata za ≤ 0) bio značajno veći uz upadacitinib u dozi od 15 mg. U oba se ispitivanja inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova održala tijekom 96 tjedana za bolesnike koji su nastavili prvotno dodijeljeno liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg (na temelju dostupnih rezultata od 327 bolesnika iz SELECT-COMPARE ispitivanja i 238 bolesnika iz SELECT-EARLY ispitivanja).
Tablica 7 Radiografske promjene| Ispitivanje | SELECT EARLYBolesnici prethodno neliječeni MTX-om | SELECT COMPAREBolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom na MTX | ||||
| Liječena skupina | MTX | UPA15 mg | PBOa | UPA15 mg | ADA40 mg | |
| Ukupan rezultat prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti | ||||||
| 24.b/26.c tjedan | 0,7 | 0,1f | 0,9 | 0,2g | 0,1 | |
| 48. tjedan | 1,0 | 0,03e | 1,7 | 0,3e | 0,4 | |
| Udio bolesnika bez radiografske progresijed | ||||||
| 24.b/26.c tjedan | 77,7 | 87,5f | 76,0 | 83,5f | 86,8 | |
| 48. tjedan | 74,3 | 89,9e | 74,1 | 86,4e | 87,9 | |
| Kratice: ADA = adalimumab; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitiniba Svi podaci za placebo u 48. tjednu dobiveni su linearnom ekstrapolacijomb SELECT-EARLYc SELECT-COMPAREd Izostanak progresije definira se kao promjena mTSS rezultata za ≤ 0e nominalna p-vrijednost ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTXf p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTXg p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX | ||||||
Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani uz zdravlje
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg u monoterapiji ili u kombinaciji s ksDMARD-ovima dovelo je do značajno većeg poboljšanja tjelesne funkcije u odnosu na sve usporedne lijekove, što je utvrđeno upitnikom HAQ-DI (vidjeti Tablicu 8). Poboljšanje HAQ-DI održalo se tijekom 3 godine za bolesnike koji su nastavili prvotno dodijeljeno liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg na temelju dostupnih rezultata iz SELECT-COMPARE i SELECT-EARLY ispitivanja.
Tablica 8 Srednja vrijednost promjene početnog HAQ-DI rezultataa,b| Ispitivanje | SELECT EARLYBolesnici prethodnoneliječeni MTX-om | SELECT MONOBolesnici s nedovoljno dobrimodgovorom na MTX | SELECT NEXTBolesnici s nedovoljno dobrimodgovorom na ksDMARD | SELECT COMPAREBolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom na MTX | SELECT BEYONDBolesnici s nedovoljno dobrimodgovorom na biološki lijek | ||||||
| Liječena skupina | MT X | UPA15 mg | MT X | UPA15 mg | PBO | UPA15 mg | PBO | UPA15 mg | ADA40 mg | PBO | UPA15 mg |
| N | 313 | 317 | 216 | 216 | 220 | 216 | 648 | 644 | 324 | 165 | 163 |
| Početni rezultat,srednja vrijednost | 1,6 | 1,6 | 1,5 | 1,5 | 1,4 | 1,5 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 1,7 |
| 12.c/14.d tjedan | -0,5 | -0,8h | -0,3 | -0,7g | -0,3 | -0,6g | -0,3 | -0,6g,i | -0,5 | -0,2 | -0,4g |
| 24.e/26.f tjedan | -0,6 | -0,9g | -0,3 | -0,7h,i | -0,6 | ||||||
| Kratice: ADA = adalimumab; HAQ-DI = indeks onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitiniba Prikazani podaci predstavljaju srednje vrijednosti.b Indeks onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja: 0 = najbolje, 3 = najgore;20 pitanja, 8 kategorija: odijevanje i njega, ustajanje, hranjenje, hod, higijena, dohvaćanje stvari, stisak šake i aktivnosti.c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDd SELECT-MONOTHERAPYe SELECT-EARLYf SELECT-COMPAREg p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTXh nominalna p-vrijednost ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTXi nominalna p-vrijednost ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na adalimumab | |||||||||||
U ispitivanjima SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT i SELECT-COMPARE liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do značajno većeg poboljšanja srednjeg trajanja jutarnje ukočenosti zglobova u usporedbi s placebom ili MTX-om.
U kliničkim su ispitivanjima bolesnici liječeni upadacitinibom, u usporedbi s onima koji su primali placebo ili MTX, prijavili značajno poboljšanje kvalitete života prema ocjeni bolesnika, koje se određivalo rezultatom za tjelesnu komponentu u Kratkom upitniku o zdravstvenom stanju od
36 pitanja (SF-36). Osim toga, u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, oni liječeni upadacitinibom prijavili su i značajno poboljšanje umora, koje se određivalo rezultatom za umor u Upitniku za funkcionalnu ocjenu terapije za kroničnu bolest (FACIT-F).
Psorijatični artritis
Djelotvornost i sigurnost upadacitiniba u dozi od 15 mg jedanput na dan ocjenjivale su se u dva randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3, provedena u bolesnika u dobi od 18 i više godina s umjerenim do teškim oblikom aktivnog psorijatičnog artritisa. Svi su bolesnici imali aktivan psorijatični artritis najmanje 6 mjeseci na temelju Klasifikacijskih kriterija za psorijatični artritis (engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), najmanje 3 bolna zgloba i najmanje 3 otečena zgloba, te aktivnu plak psorijazu ili povijest plak psorijaze. Za oba ispitivanja primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika koji su postigli ACR20 odgovor u 12. tjednu.
SELECT-PsA 1 bilo je ispitivanje u trajanju od 24 tjedna provedeno u 1705 bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na najmanje jedan nebiološki DMARD ili ga nisu podnosili. Na početku ispitivanja 1393 (82%) bolesnika bila su istodobno barem na jednom nebiološkom DMARD-u; 1084 (64%) bolesnika istodobno su primala samo MTX; a 311 (18%) bolesnika bilo je na monoterapiji.
Bolesnici su primali upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan, adalimumab ili placebo. U 24. tjednu svi bolesnici randomizirani za primanje placeba su na zaslijepljeni način prebačeni na upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan. SELECT-PsA 1 imao je dugoročni produžetak u trajanju do 5 godina.
SELECT-PsA 2 bilo je ispitivanje u trajanju od 24 tjedna provedeno u 642 bolesnika koja nisu dovoljno dobro odgovorila na najmanje jedan biološki DMARD ili ga nisu podnosila. Na početku ispitivanja 296 (46%) bolesnika bilo je istodobno barem na jednom nebiološkom DMARD-u; 222 (35%) bolesnika istodobno su primala samo MTX; a 345 (54%) bolesnika bilo je na monoterapiji. Bolesnici su dobivali upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan ili placebo. U 24. tjednu svi bolesnici randomizirani za primanje placeba su na zaslijepljeni način prebačeni na upadacitinib
u dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan. SELECT-PsA 2 imao je dugoročni produžetak u trajanju do 3 godine.
Klinički odgovor
U oba ispitivanja statistički značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ACR20 odgovor u odnosu na placebo u 12. tjednu (Tablica 9). Nastup djelotvornosti je bio brz u pogledu svih promatranih mjera, uz veće odgovore primijećene već od 2. tjedna za ACR20.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja pojedinačnih sastavnica ACR odgovora, uključujući broj osjetljivih/bolnih i otečenih zglobova, bolesnikovu i liječnikovu opću ocjenu, HAQ-DI rezultat, ocjenu boli i vrijednost hsCRP-a u usporedbi s placebom.
U ispitivanju SELECT-PsA 1 upadacitinib u dozi od 15 mg postigao je neinferiornost u usporedbi s adalimumabom u udjelu bolesnika koji su postigli ACR20 odgovor u 12. tjednu; međutim, superiornost nad adalimumabom nije se mogla dokazati.
U oba ispitivanja opaženi su dosljedni odgovori u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom za primarne i ključne sekundarne mjere ishoda.
Dokazana je djelotvornost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na procijenjene podskupine, uključujući početni indeks tjelesne mase, početni hsCRP i broj prethodnih nebioloških DMARD-ova (≤ 1 ili > 1).
Tablica 9 Klinički odgovor u ispitivanjima SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2| Ispitivanje | SELECT-PsA 1Bolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom na nebiološki DMARD | SELECT-PsA 2Bolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom nabDMARD | |||
| Liječena skupina | PBO | UPA15 mg | ADA40 mg | PBO | UPA15 mg |
| N | 423 | 429 | 429 | 212 | 211 |
| ACR20, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | |||||
| 12. tjedan | 36 (32, 41) | 71 (66, 75)f | 65 (61, 70) | 24 (18, 30) | 57 (50, 64) |
| Razlika od placeba (interval pouzdanosti od95%) | 35 (28, 41)d,e | - | 33 (24, 42)d,e | ||
| 24. tjedan | 45 (40, 50) | 73 (69, 78) | 67 (63, 72) | 20 (15, 26) | 59 (53, 66) |
| 56. tjedan | 74 (70, 79) | 69 (64, 73) | 60 (53, 66) | ||
| Ispitivanje | SELECT-PsA 1Bolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom na nebiološki DMARD | SELECT-PsA 2Bolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom nabDMARD | |||
| ACR50, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | |||||
| 12. tjedan | 13 (10, 17) | 38 (33, 42) | 38 (33, 42) | 5 (2, 8) | 32 (26, 38) |
| 24. tjedan | 19 (15, 23) | 52 (48, 57) | 44 (40, 49) | 9 (6, 13) | 38 (32, 45) |
| 56. tjedan | 60 (55, 64) | 51 (47, 56) | 41 (34, 47) | ||
| ACR70, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | |||||
| 12. tjedan | 2 (1, 4) | 16 (12, 19) | 14 (11, 17) | 1 (0, 1) | 9 (5, 12) |
| 24. tjedan | 5 (3, 7) | 29 (24, 33) | 23 (19, 27) | 1 (0, 2) | 19 (14, 25) |
| 56. tjedan | 41 (36, 45) | 31 (27, 36) | 24 (18, 30) | ||
| MDA, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | |||||
| 12. tjedan | 6 (4, 9) | 25 (21, 29) | 25 (21, 29) | 4 (2, 7) | 17 (12, 22) |
| 24. tjedan | 12 (9, 15) | 37 (32, 41)e | 33 (29, 38) | 3 (1, 5) | 25 (19, 31)e |
| 56. tjedan | 45 (40, 50) | 40 (35, 44) | 29 (23, 36) | ||
| Povlačenje entezitisa (LEI=0), % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%)a | |||||
| 12. tjedan | 33 (27, 39) | 47 (42, 53) | 47 (41, 53) | 20 (14, 27) | 39 (31, 47) |
| 24. tjedan | 32 (27, 39) | 54 (48, 60)e | 47 (42, 53) | 15 (9, 21) | 43 (34, 51) |
| 56. tjedan | 59 (53, 65) | 54 (48, 60) | 43 (34, 51) | ||
| Povlačenje daktilitisa (LDI=0), % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%)b | |||||
| 12. tjedan | 42 (33, 51) | 74 (66, 81) | 72 (64, 80) | 36 (24, 48) | 64 (51, 76) |
| 24. tjedan | 40 (31, 48) | 77 (69, 84) | 74 (66, 82) | 28 (17, 39) | 58 (45, 71) |
| 56. tjedan | 75 (68, 82) | 74 (66, 82) | 51 (38, 64) | ||
| PASI75, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%)c | |||||
| 16. tjedan | 21 (16, 27) | 63 (56, 69)e | 53 (46, 60) | 16 (10, 22) | 52 (44, 61)e |
| 24. tjedan | 27 (21, 33) | 64 (58, 70) | 59 (52, 65) | 19 (12, 26) | 54 (45, 62) |
| 56. tjedan | 65 (59, 72) | 61 (55, 68) | 52 (44, 61) | ||
| PASI90, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%)c | |||||
| 16. tjedan | 12 (8, 17) | 38 (32, 45) | 39 (32, 45) | 8 (4, 13) | 35 (26, 43) |
| 24. tjedan | 17 (12, 22) | 42 (35, 48) | 45 (38, 52) | 7 (3, 11) | 36 (28, 44) |
| 56. tjedan | 49 (42, 56) | 47 (40, 54) | 41 (32, 49) | ||
| Kratice: ACR20 (ili 50 ili 70) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50% ili ≥ 70%) prema kriterijima Američkog reumatološkog društva, ADA = adalimumab; bDMARD = biološki antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti; MDA = minimalna aktivnost bolesti (engl. minimal disease activity); PASI75 (ili 90) = poboljšanje za ≥ 75% (ili ≥ 90%) prema indeksu proširenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Indeks); PBO = placebo; UPA= upadacitinibBolesnici koji su prekinuli randomizirano liječenje ili za koje su nedostajali podaci u tjednu procjene u analizama su navedeni kao bolesnici bez odgovora na terapiju. Za MDA, povlačenje entezitisa i povlačenje daktilitisa u 24./56. tjednu, ispitanici koji su u 16. tjednu primili terapiju za ublažavanje simptoma (engl. rescue) u analizama su navedeni kao bolesnici bez odgovora na terapiju.a U bolesnika s entezitisom na početku (n = 241, 270 odnosno 265 za SELECT-PsA 1 i n = 144 odnosno 133 za SELECT-PsA 2)b U bolesnika s daktilitisom na početku (n = 126, 136 odnosno 127 za SELECT-PsA 1 i n = 64 odnosno 55 za SELECT-PsA 2)c U bolesnika s psorijazom na ≥ 3% površine tijela na početku (n = 211, 214 odnosno 211 za SELECT-PsA 1 i n = 131 odnosno 130 za SELECT-PsA 2)d Primarna mjera ishodae p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebof p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na adalimumab (test neinferiornosti) | |||||
Radiografski odgovor
U ispitivanju SELECT-PsA 1 inhibicija progresije strukturnog oštećenja ocjenjivala se radiografski, a izražena je promjenom u odnosu na početne vrijednosti ukupnog rezultata prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (engl. modified Total Sharp Score, mTSS) i njegovim sastavnicama, rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje zglobnog prostora u 24. tjednu.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do statistički značajno veće inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova u usporedbi s placebom u 24. tjednu (Tablica 10). Rezultati za eroziju i za suženje zglobnog prostora bili su u skladu s ukupnim rezultatima. Udio bolesnika bez radiografske progresije (promjena mTSS rezultata za ≤ 0,5) bio je veći uz upadacitinib u dozi od 15 mg u usporedbi s placebom u 24. tjednu.
Tablica 10 Radiografske promjene u ispitivanju SELECT-PsA 1| Liječena skupina | PBO | UPA15 mg | ADA40 mg |
| Ukupan rezultat prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (interval pouzdanosti od 95%) | |||
| 24. tjedan | 0,25 (0,13; 0,36) | -0,04 (-0,16; 0,07)c | 0,01 (-0,11; 0,13) |
| 56. tjedana | 0,44 (0,29; 0,59) | -0,05 (-0,20; 0,09) | -0,06 (-0,20; 0,09) |
| Udio bolesnika bez radiografske progresijeb, % (interval pouzdanosti od 95%) | |||
| 24. tjedan | 92 (89, 95) | 96 (94, 98) | 95 (93, 97) |
| 56. tjedana | 89 (86, 92) | 97 (96, 99) | 94 (92, 97) |
| Kratice: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacitiniba Svi podaci za placebo u 56. tjednu dobiveni su linearnom ekstrapolacijomb Izostanak progresije definira se kao promjena mTSS rezultata za ≤ 0,5c p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo | |||
Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani uz zdravlje
U ispitivanju SELECT-PsA 1 bolesnici liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su statistički značajno poboljšanje tjelesne funkcije u odnosu na početne vrijednosti kako je ocijenjeno prema
HAQ-DI u 12. tjednu (-0,42 [interval pouzdanosti od 95%: -0,47, -0,37]) u usporedbi s placebom
(-0,14 [interval pouzdanosti od 95%: -0,18, -0,09]); poboljšanje u bolesnika liječenih adalimumabom
iznosilo je -0,34 (interval pouzdanosti od 95%: -0,38, -0,29). U ispitivanju SELECT-PsA 2 bolesnici liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su statistički značajno poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti prema HAQ-DI u 12. tjednu (-0,30 [interval pouzdanosti od 95%: -0,37, -0,24])
u usporedbi s placebom (-0,10 [interval pouzdanosti od 95%: -0,16, -0,03]). Poboljšanje tjelesne funkcije održalo se do 56. tjedna u oba ispitivanja.
Kvalitetu života povezanu sa zdravljem ocijenilo se prema upitniku SF-36v2. U oba ispitivanja bolesnici koji su primali upadacitinib u dozi od 15 mg doživjeli su statistički značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti rezultata za tjelesnu komponentu (engl. Physical Component Summary) u usporedbi s placebom u 12. tjednu. Poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti održala su se do 56. tjedna u oba ispitivanja.
Bolesnici koji su primali upadacitinib u dozi od 15 mg doživjeli su statistički značajno poboljšanje umora u odnosu na početne vrijednosti, prema rezultatu upitnika FACIT-F, u 12. tjednu u usporedbi s placebom u oba ispitivanja. Poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti održala su se do 56. tjedna u oba ispitivanja.
Na početku je psorijatični spondilitis zabilježen u 31% bolesnika u ispitivanju SELECT-PsA 1 i 34% bolesnika u ispitivanju SELECT-PsA 2. Bolesnici s psorijatičnim spondilitisom liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti rezultata
prema Bath indeksu aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) u usporedbi s placebom u 24. tjednu. Poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti održala su se do 56. tjedna u oba ispitivanja.
Aksijalni spondiloartritis Neradiografski aksijalni spondiloartritis
Djelotvornost i sigurnost upadacitiniba u dozi od 15 mg jedanput na dan ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika u dobi od 18 godina ili više s aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom. SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) bilo je placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 52 tjedna provedeno u 314 bolesnika s aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom koji nisu dovoljno dobro odgovorili na najmanje dva nesteroidna protuupalna lijeka (NSAIL-a), koji ih ne podnose ili su im NSAIL-ovi kontraindicirani. Bolesnici su morali pokazivati objektivne znakove upale, indicirane povišenim C-reaktivnim proteinom (CRP) (s vrijednosti > gornje granice normale) i/ili vidljivim sakroilitisom na snimci magnetske rezonancije (MR), a bez definitivnih radiografskih znakova strukturalnog oštećenja na sakroilijačnim zglobovima. Bolesnicima je aktivna bolest definirana na temelju Bath indeksa aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis (BASDAI) ≥ 4 i ukupne ocjene bolesnikove procjene boli u leđima ≥ 4, prema brojčanoj ocjenskoj ljestvici (0-10) (engl. Numerical Rating Scale, NRS) tijekom posjeta kod probira i prilikom posjeta na početku ispitivanja. Na početku ispitivanja, bolesnici su imali simptome neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa u prosjeku 9,1 godinu, a 29,1% bolesnika istodobno je uzimalo ksDMARD. Njih 32,9% nije dovoljno dobro odgovorilo ili nije podnosilo terapiju bDMARD-om. Bolesnici su primali upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na dan ili placebo. U 52. tjednu svi bolesnici randomizirani za primanje placeba prebačeni su na upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika koji u 14. tjednu postigne odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).
Ispitivanje je imalo dugoročni produžetak u trajanju do 2 godine. Od bolesnika koji su u početku bili randomizirani na upadacitinib, 75% (117/156) u SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) nastavilo je terapiju tijekom 2 godine.
Klinički odgovor
U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA), značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ASAS40 odgovor u odnosu na placebo u 14. tjednu (Tablica 11).
Brojčana razlika među liječenim skupinama opažena je u svim vremenskim točkama u razdoblju između 2. i 14. tjedna.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja pojedinačnih sastavnica ASAS-a (bolesnikova globalna ocjena aktivnosti bolesti, ukupna ocjena boli u leđima, upala i funkcija) i drugih mjera aktivnosti bolesti, uključujući hsCRP, u 14. tjednu u usporedbi s placebom.
Dokazana je djelotvornost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na procijenjene podskupine, uključujući spol, početni indeks tjelesne mase, trajanje simptoma neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa, početni hsCRP, MR-om potvrđen sakroilitis i neovisno o prethodnoj upotrebi bDMARD-ova.
Tablica 11. Klinički odgovor u ispitivanju SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)| Liječena skupina | placebo | upadacitinib 15 mg |
| N | 157 | 156 |
| ASAS40, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) a | ||
| 14. tjedan | 22,5 (16,0; 29,1) | 44,9 (37,1; 52,7) |
| Razlika u odnosu na placebo (interval pouzdanosti od 95%) | 22,2 (12,1; 32,3)b | |
| 52. tjedan | 42,7 (34,9; 50,4) | 62,8 (55,2; 70,4)d |
| ASAS20, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) a | ||
| 14. tjedan | 43,8 (36,0; 51,5) | 66,7 (59,3; 74,1)b |
| ASAS djelomična remisija, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | ||
| 14. tjedan | 7,6 (3,5; 11,8) | 18,6 (12,5; 24,7)c |
| BASDAI 50, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | ||
| 14. tjedan | 22,1 (15,5; 28,6) | 42,3 (34,6; 50,1)b |
| Promjena od početnih vrijednosti ASDAS-CRP (interval pouzdanosti od 95%) | ||
| 14. tjedan | -0,71 (-0,85; -0,56) | -1,36 (-1,50; -1,21)b |
| ASDAS neaktivna bolest, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | ||
| 14. tjedan | 5,2 (1,7; 8,7) | 14,1 (8,6; 19,6)c |
| ASDAS niska aktivnost bolesti, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | ||
| 14. tjedan | 18,3 (12,2; 24,4) | 42,3 (34,6; 50,1)b |
| Kratice: ASAS20 (ili ASAS40) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 40%) prema kriterijima Međunarodnog društva za ocjenu spondiloartritisa; ASDAS-CRP = Ocjena aktivnosti ankilozantnog spondilitisa –C-reaktivni protein; BASDAI = Bath indeks aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitisa ASAS20 (ASAS40) odgovor definira se kao poboljšanje za ≥ 20% (≥ 40%) i apsolutno poboljšanje od početnih vrijednosti za ≥ 1 (≥ 2) jedinicu/e (raspon 0 do 10) u ≥ 3 od 4 domene (bolesnikova globalna ocjena aktivnosti bolesti, ukupna ocjena boli u leđima, funkcija i upala) i bez pogoršanja u potencijalnoj preostaloj domeni (definirano kao pogoršanje za ≥ 20% i ≥ 1 jedinice za ASAS20 ili definirano kao pogoršanje za > 0 jedinica za ASAS40).b p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placeboc p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebod Nominalna vrijednost p≤0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo, prema unaprijed određenoj sekvenci testiranja kontroliranoj za multiplicitetZa binarne mjere ishoda rezultati se temelje na analizi u kojoj su nedostajući podaci imputirani kao izostanak odgovora u kombinaciji s višestrukom imputacijom. Za kontinuirane mjere ishoda rezultatise temelje na srednjoj vrijednosti promjene od početnih vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata, s pomoću modela miješanih učinaka za analizu ponovljenih mjerenja. | ||
Djelotvornost je održana tijekom dvije godine prema procjenama iz mjera ishoda prikazanih u Tablici 11.
Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani uz zdravlje
Bolesnici liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje tjelesne funkcije u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s placebom prema indeksu BASFI u 14. tjednu.
Bolesnici liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno smanjenje ukupnih bolova u leđima i bolova u leđima noću u usporedbi s placebom u 14. tjednu.
Bolesnici liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje kvalitete života povezane sa zdravljem, kao i sveukupno poboljšanje zdravstvenog stanja, izmjereno prema ASQoL-u i indeksu zdravlja ASAS, u usporedbi s placebom u 14. tjednu.
Poboljšanja prema BASFI, u ukupnim i noćnim bolovima u leđima, ASQoL-u i indeksu zdravlja ASAS održana su tijekom 2 godine.
Objektivna mjera upale
Znakovi upale procijenjeni su magnetskom rezonancijom (MR) i izraženi kao promjena u odnosu na početni rezultat za sakroilijačne zglobove prema kanadskom konzorciju za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC). U 14. tjednu opaženo je značajno poboljšanje upalnih znakova sakroilijačnih zglobova kod bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Poboljšanje upale prema procjeni MR-om održano je tijekom 2 godine.
Ankilozantni spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)
Djelotvornost i sigurnost upadacitiniba u dozi od 15 mg jedanput na dan ocjenjivale su se u dva randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolirana ispitivanja provedena u bolesnika u dobi od 18 i više godina s aktivnim ankilozantnim spondilitisom na temelju Bath indeksa aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis (BASDAI) ≥ 4 i ukupne ocjene bolesnikove procjene boli u leđima ≥ 4. Oba su ispitivanja imala dugoročni produžetak u trajanju do 2 godine.
SELECT-AXIS 1 bilo je placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 14 tjedana provedeno u 187 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom koji nisu dovoljno dobro odgovorili na najmanje dva NSAIL-a, koji ih ne podnose ili kojima su NSAIL-ovi kontraindicirani i nisu prethodno bili izloženi biološkim DMARD-ovima. Na početku ispitivanja bolesnici su imali simptome ankilozantnog spondilitisa u prosjeku 14,4 godine, a približno 16% bolesnika istodobno je uzimalo ksDMARD.
Bolesnici su dobivali upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na dan ili placebo. U 14. tjednu svi bolesnici randomizirani za primanje placeba su prebačeni na upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na dan. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika koji u 14. tjednu postigne odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).
SELECT-AXIS 2 (AS) bilo je placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 14 tjedana, provedeno u 420 bolesnika s ankilozantnim spolinditisom koji su ranije bili izloženi bDMARD-ovima (77,4% njih imalo je izostanak djelotvornosti inhibitora TNF-a ili inhibitora interleukina 17 (IL-17i); 30,2% bolesnika nije podnosilo lijek; 12,9% njih ranije je već bilo izloženo, ali nisu imali nedostatak djelotvornosti dva bDMARD-a). Na početku ispitivanja bolesnici su imali simptome ankilozantnog spolinditisa u prosjeku 12,8 godina, a otprilike 31% bolesnika istodobno je uzimalo ksDMARD. Bolesnici su primali upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput dnevno ili placebo. U 14. tjednu svi bolesnici randomizirani za primanje placeba prebačeni su na upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika koji u 14. tjednu postigne odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).
Od bolesnika koji su u početku bili randomizirani na upadacitinib, 72% (67/93) u SELECT-AXIS 1 i 77% (163/211) u SELECT-AXIS 2 (AS) nastavilo je terapiju tijekom 2 godine.
Klinički odgovor
U oba ispitivanja značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ASAS40 odgovor u odnosu na placebo u 14. tjednu (Tablica 12). Brojčana razlika među liječenim skupinama opažena je od 2. tjedna za ispitivanje SELECT-AXIS 1 i od 4. tjedna za ispitivanje SELECT-AXIS 2 (AS) za ASAS40.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja pojedinih sastavnica ASAS-a (bolesnikova globalna ocjena aktivnosti bolesti, ukupna ocjena boli u leđima, upala i funkcija) i drugih mjera aktivnosti bolesti, uključujući hsCRP, u 14. tjednu u usporedbi s placebom.
Dokazana je djelotvornost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na procijenjene podskupine, uključujući spol, početni indeks tjelesne mase, trajanje simptoma AS-a, početni hsCRP i raniju primjenu bDMARD-ova.
Tablica 12 Klinički odgovor| Ispitivanje | SELECT-AXIS 1Bolesnici koji nisu prethodno primali bDMARD-ove | SELECT-AXIS 2 (AS)Bolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom na bDMARD-ove | ||
| Liječena skupina | placebo | upadacitinib15 mg | placebo | upadacitinib15 mg |
| N | 94 | 93 | 209 | 211 |
| ASAS40, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%)a,b | ||||
| 14. tjedan | 25,5 (16,7;34,3) | 51,6 (41,5; 61,8) | 18,2 (13,0; 23,4) | 44,5 (37,8; 51,3) |
| Razlika od placeba (interval pouzdanosti od95%) | 26,1 (12,6; 39,5)c | 26,4 (17,9; 34,9)c | ||
| ASAS20, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%)a | ||||
| 14. tjedan | 40,4 (30,5;50,3) | 64,5 (54,8; 74,2)e | 38,3 (31,7; 44,9) | 65,4 (59,0;71,8)c |
| ASAS djelomična remisija, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | ||||
| 14. tjedan | 1,1 (0,0; 3,1) | 19,4 (11,3; 27,4)c | 4,3 (1,6; 7,1) | 17,5 (12,4;22,7)c |
| BASDAI 50, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | ||||
| 14. tjedan | 23,4 (14,8;32,0) | 45,2 (35,0; 55,3)d | 16,7 (11,7; 21,8) | 43,1 (36,4;49,8)c |
| Promjena od početnih vrijednosti ASDAS-CRP (interval pouzdanosti od 95%) | ||||
| 14. tjedan | -0,54 (-0,71;-0,37) | -1,45(-1,62; -1,28)c | -0,49(-0,62; -0,37) | -1,52(-1,64; -1,39)c |
| ASDAS neaktivna bolest, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | ||||
| 14. tjedan | 0 | 16,1 (8,7, 23,6)e | 1,9 (0,1; 3,8) | 12,8 (8,3; 17,3)c |
| ASDAS niska aktivnost bolesti, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | ||||
| 14. tjedan | 10,6 (4,4;16,9) | 49,5 (39,3; 59,6)f | 10,1 (6,0; 14,2) | 44,1 (37,4;50,8)c |
| ASDAS veliko poboljšanje, % bolesnika (interval pouzdanosti od 95%) | ||||
| 14. tjedan | 5,3 (0,8; 9,9) | 32,3 (22,8; 41,8)e | 4,8 (1,9; 7,7) | 30,3 (24,1;36,5)e |
| a ASAS20 (ASAS40) odgovor definira se kao poboljšanje za ≥ 20% (≥ 40%) i apsolutno poboljšanje od početnih vrijednosti za ≥ 1 (≥ 2) jedinicu/e (raspon 0 do 10) u ≥ 3 od 4 domene (bolesnikova globalna ocjena aktivnosti bolesti, ukupna ocjena boli u leđima, funkcija i upala) i bez pogoršanja u potencijalnoj preostaloj domeni (definirano kao pogoršanje za ≥ 20% i ≥ 1 jedinice za ASAS20 ili definirano kao pogoršanje za > 0 jedinica za ASAS40).b primarna mjera ishodac p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebod p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placeboe usporedba koja nije kontrolirana za multiplicitetf post-hoc analiza za SELECT-AXIS 1, nije kontrolirana za multiplicitetZa binarne mjere ishoda rezultati 14. tjedna temelje se na analizi u kojoj su nedostajući podaci imputirani kao izostanak odgovora (SELECT-AXIS 1) i analizi u kojoj su nedostajući podaci imputirani kao izostanak odgovora u kombinaciji s višestrukom imputacijom (SELECT-AXIS 2 [AS]). Za kontinuirane mjere ishoda rezultati 14. tjedna temelje se na srednjoj vrijednosti promjene od početnih vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata, s pomoću miješanih modelaza analizu ponovljenih mjerenja. | ||||
U oba ispitivanja djelotvornost je održana tijekom 2 godine prema procjenama iz mjera ishoda prikazanih u tablici 12.
Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani uz zdravlje
U oba ispitivanja bolesnici liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje tjelesne funkcije u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s placebom prema Bath funkcionalnom indeksu ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) u 14. tjednu. Poboljšanje indeksa BASFI održano je tijekom 2 godine.
U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (AS) bolesnici liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su u
14. tjednu značajno smanjenje ukupnih bolova u leđima i bolova u leđima tijekom noći u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Smanjenje ukupnih bolova u leđima i bolova u leđima tijekom noći održano je tijekom 2 godine.
U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (AS) bolesnici liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su u
14. tjednu značajno poboljšanje kvalitete života povezane sa zdravljem, kao i sveukupno poboljšanje zdravstvenog stanja izmjereno prema ASQoL-u i indeksu zdravlja ASAS, u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Poboljšanja prema ASQoL-u i indeksu zdravlja ASAS održana su tijekom 2 godine.
Entezitis
U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (AS) bolesnici s postojećim entezitisom (n = 310) liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje postojećeg entezitisa u 14. tjednu u odnosu na bolesnike koji su primali placebo, na temelju promjena u odnosu na početne vrijednosti prema Maastricht ocjeni entezitisa kod ankilozantnog spondilitisa (engl. Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, MASES). Poboljšanje entezitisa održano je tijekom 2 godine.
Spinalna mobilnost
U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (AS) bolesnici liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajna poboljšanja u pogledu spinalne mobilnosti u 14. tjednu u odnosu na bolesnike koji su primali placebo, na temelju promjena u odnosu na početne vrijednosti prema Bath metrološkom indeksu ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index, BASMI). Poboljšanja prema BASMI-u održana su tijekom 2 godine.
Objektivna mjera upale
Znakovi upale procijenjeni su magnetskom rezonancijom (MR) i izraženi su kao promjena u odnosu na početne vrijednosti prema SPARCC rezultatu za kralježnicu. U oba ispitivanja u 14. tjednu opaženo je značajno poboljšanje upalnih znakova u kralježnici u bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u usporedbi s placebom. Poboljšanje upale prema procjeni magnetskom rezonancijom (MR) održano je tijekom 2 godine.
Gigantocelularni arteritis
Djelotvornost i sigurnost upadacitiniba u dozi od 15 mg jedanput na dan ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 SELECT-GCA, provedenom na bolesnicima u dobi od 50 godina i starijima s novonastalim ili recidivirajućim gigantocelularnim arteritisom. SELECT-GCA (razdoblje 1) bilo je ispitivanje u trajanju od 52 tjedna u kojem je 428 bolesnika randomizirano u omjeru 2:1:1 i primalo jedanput dnevno dozu od 15 mg upadacitiniba, 7,5 mg upadacitiniba ili placebo. Svi su bolesnici primali terapiju kortikosteroidima (prednizon ili prednizolon) kao osnovnu terapiju. Skupine liječene upadacitinibom pridržavale su se unaprijed određenog režima postupnog smanjenja doze kortikosteroida s ciljem postizanja doze od 0 mg do 26. tjedna, a skupina koja je primala placebo pridržavala se unaprijed određenog režima postupnog smanjenja doze kortikosteroida s ciljem postizanja doze od 0 mg do 52. tjedna. Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika koji su postigli održanu remisiju u 52. tjednu, koja se definira kao odsutnost znakova i simptoma gigantocelularnog arteritisa od 12. do 52. tjedna i pridržavanje režima postupnog smanjenja doze kortikosteroida
definiranog protokolom. Bolesnici koji su prerano prekinuli ispitivano liječenje (upadacitinibom ili placebom) ili im je nedostajala procjena, klasificirani su kao osobe koje nisu odgovorile. Ispitivanje je uključivalo zaslijepljeni produžetak u trajanju od 52 tjedna (razdoblje 2) za ukupno trajanje ispitivanja do 2 godine.
Klinički odgovor
Upadacitinib u dozi od 15 mg i postupno smanjenje doze kortikosteroida do 26. tjedna pokazali su superiornost u postizanju održane remisije bez kortikosterioda u 52. tjednu u usporedbi s placebom i postupnim smanjenjem doze kortikosteroida do 52. tjedna (tablica 13). Rezultati za svaku komponentu održane remisije i održane potpune remisije u 52. tjednu bili su u skladu s kompozitnim mjerama ishoda. Za održanu remisiju u 52. tjednu (primarna mjera ishoda), sličan postotak bolesnika u svakoj skupini klasificiran je kao osobe koje nisu odgovorile zbog prijevremenog prekida ispitivanog liječenja (placebo: 19,6%; upadacitinib 15 mg: 20,1%) ili zbog nedostatka procjene (placebo: 0,9%;
upadacitinib 15 mg: 0,5%).
Učinci liječenja u podskupinama (spol, dob, rasa, prethodna upotreba inhibitora interleukina-6, novonastali ili recidivirajući gigantocelularni arteritis, početna doza kortikosteroida i gigantocelularni arteritis s reumatskom polimijalgijom ili bez nje) bili su u skladu s rezultatima ukupne populacije u ispitivanju.
Značajno niži udio bolesnika liječenih dozom upadacitiniba od 15 mg i kod kojih je doza kortikosteroida postupno smanjivana do 26. tjedna imao je barem jedno pogoršanje gigantocelularnog arteritisa u usporedbi s onima koji su primali placebo i kod kojih je doza kortikosteroida postupno smanjivana do 52 tjedna. Osim toga, rizik pogoršanja u skupini koja je liječena upadacitinibom bio je značajno niži u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo izmjereno vremenom do prvog pogoršanja tijekom 52 tjedna (tablica 13).
Tablica 13 Klinički odgovor u ispitivanju SELECT-GCA (razdoblje 1)| Liječena skupina | PBO + postupno smanjenjedoze kortikosteroida do 52. tjednaN = 112 | UPA 15 mg + postupno smanjenje doze kortikosteroida do 26. tjedna N = 209 | Razlika u liječenju (95% CI) |
| Održana remisijau 52. tjednua | 29,0% | 46,4% | 17,1%e(6,3; 27,8) |
| Održana potpuna remisija u 52.tjednub | 16,1% | 37,1% | 20,7%f (11,3; 30,2) |
| Potpuna remisija u 52. tjednuc | 19,6% | 50,2% | 30,3%f (20,4; 40,2) |
| Potpuna remisijau 24. tjednuc | 36,1% | 57,2% | 20,8%f(9,7; 31,9) |
| Vrijeme do prvog pogoršanja GCA-a do 52.tjednad | 0,57e,g (0,399; 0,826) | ||
| Bolesnici s jednim ili više pogoršanja GCA-a do 52.tjednad | 55,6% | 34,3% | 0,47e,h (0,29; 0,74) |
Kratice: SE = sedimentacija eritrocita, GCA = gigantocelularni arteritis; hsCRP = C-reaktivni protein visoke osjetljivosti; PBO = placebo; UPA = upadacitinib
a Održana remisija definira se kao odsutnost znakova i simptoma GCA-a od 12. do 52. tjedna uz pridržavanje režima smanjenja doze kortikosteroida definiranog protokolom
b Održana potpuna remisija definira se kao odsutnost znakova i simptoma GCA-a od 12. do 52. tjedna, normalizacija SE (do ≤ 30 mm/h; ako je > 30 mm/h, a povišenje se ne može pripisati GCA-u, taj se kriterij svejedno može ispuniti) od 12. do 52. tjedna, normalizacija hsCRP-a do < 1 mg/dl bez povišenja do ≥ 1 mg/dl (u dvije uzastopne posjete) od 12. do 52. tjedna i pridržavanje režima smanjenja doze kortikosteroida definiranog protokolom.
c Potpuna remisija definira se kao odsutnost znakova i simptoma GCA-a, normalizacija SE (do
≤ 30 mm/h; ako je SE > 30 mm/h, a povišenje se ne može pripisati GCA-u, taj se kriterij i dalje može biti ispunjen), normalizacija hsCRP-a do < 1 mg/dl i pridržavanje režima smanjenja doze kortikosteroida definiranog protokolom.
d Pogoršanje GCA-a definira se kao događaj koji predstavlja ponovnu pojavu znakova i simptoma GCA-a ili vrijednost SE > 30 mm/h (koje se može pripisati GCA-u) i zahtijeva povećanje doze kortikosteroida i uzima se u obzir samo ako su ispunjena sva tri sljedeće kriterija: odsutnost ponovne pojave znakova i simptoma GCA-a, normalizacija SE i nema povećanja doze kortikosteroida. Za ispitanike koji nemaju procjenu koja ispunjava sva tri kriterija smatra se da imaju pogoršanje GCA-a na početku liječenja. Vrijeme do prvog pogoršanja GCA izračunava se od trenutka kad su ispunjena sva tri prethodna kriterija. Ispitanici koji su ispunili sva tri prethodna kriterija, ali nemaju pogoršanje GCA-a cenzurirani su pri posljednjoj procjeni
e p ≤ 0,01
f p ≤ 0.001
g Omjer hazarda
h Omjer izgleda
Kumulativna doza kortikosteroida
Među ispitanicima koji su završili 52 tjedna praćenja, kumulativno izlaganje kortikosteroidima u 52. tjednu bilo je značajno niže u bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i postupnim smanjenjem doze kortikosteroida do 26. tjedna u usporedbi s placebom i postupnim smanjenjem doze kortikosteroida do 52. tjedna (medijan 1615 mg u odnosu na 2882 mg). Na usporedbu kumulativne doze kortikosteroida između skupine liječene upadacitinibom i skupine koja je primala placebo utjecao je različiti unaprijed predodređeni režim postupnog smanjenja doze steroida u skupini liječenoj upadacitinibom i skupini koja je primala placebo.
Ishodi vezani uz zdravlje
Umor je procijenjen rezultatom za umor u Upitniku za funkcionalnu ocjenu terapije za kroničnu bolest (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue). Bolesnici liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg i postupnim smanjenjem doze kortikosteroida do 26. tjedna imali su značajno veće poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo uz postupno smanjenje doze kortikosteroida do 52. tjedna prema rezultatu u upitniku
FACIT-Fatigue u 52. tjednu (4,0; 95% CI: 1,33; 6,76).
Kvaliteta života povezana sa zdravljem procijenjena je uz pomoć Upitnika zdravstvenog statusa SF-36. Bolesnici liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg i postupnim smanjenjem doze kortikosteroida do 26. tjedna imali su značajno veće poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost u
usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo uz postupno smanjenje doze kortikosteroida do 52. tjedna prema rezultatu za tjelesnu komponentu SF-36 upitnika u 52. tjednu (3,75; 95% CI: 1,39; 6,11).
Održavanje odgovora
Ukupno je 223 bolesnika ušlo u zaslijepljeno produženo razdoblje (razdoblje 2) ispitivanja
SELECT-GCA. Bolesnici koji su u razdoblju 1 bili izvorno randomizirani na primjenu upadacitiniba u
dozi od 15 mg i koji su postigli održanu remisiju (definiranu kao odsutnost znakova i simptoma gigantocelularnog arteritisa te izostanak primjene kortikosteroida) tijekom najmanje 24 tjedna prije 52. tjedna, ponovno su randomizirani na nastavak liječenja upadacitinibom u dozi od 15 mg (N = 68) ili na primjenu placeba (N = 35).
Među bolesnicima koji su postigli održanu remisiju u 52. tjednu, 71,7 % bolesnika koji su ponovno randomizirani na nastavak liječenja upadacitinibom u dozi od 15 mg održalo je remisiju bez primjene kortikosteroida do 104. tjedna, u usporedbi s 31,4 % bolesnika koji su ponovno randomizirani na primjenu placeba.
Među bolesnicima koji su ponovno randomizirani na primjenu placeba, u 59,5 % došlo je do pogoršanja gigantocelularnog arteritisa, u usporedbi sa 7,4 % bolesnika koji su ponovno randomizirani na nastavak liječenja upadacitinibom u dozi od 15 mg. Medijan vremena do pogoršanja iznosio je 113 dana za bolesnike ponovno randomizirane na primjenu placeba, a bio je dulji od 365 dana (medijan nije dosegnut) za bolesnike ponovno randomizirane na primjenu upadacitiniba u dozi od 15 mg.
Atopijski dermatitis
Djelotvornost i sigurnost upadacitiniba u dozi od 15 mg i 30 mg jedanput na dan ocjenjivale su se u tri randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična ispitivanja faze 3 (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 i AD UP) provedena u ukupno 2782 bolesnika (u dobi od 12 i više godina).
Upadacitinib je procijenjen u 542 (344 u primarnim ispitivanjima) adolescentna bolesnika i
2240 odraslih bolesnika s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (AD) koji nije adekvatno kontroliran topikalnim lijekovima. Na početku ispitivanja bolesnici su morali imati sve od sljedećeg: rezultat ≥ 3 prema općoj ocjeni ispitivača (engl. Investigator’s Global Assessment, IGA) (vIGA-AD) u ukupnoj procjeni AD (eritem, otvrdnuće/papulacija i curenje/stvaranje kraste) na rastućoj ljestvici težine bolesti od 0 do 4, rezultat ≥ 16 prema indeksu proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) (kompozitni rezultat koji procjenjuje proširenost i težinu eritema, edema/papulacije, ogrebotina i lihenifikacije na 4 različita područja tijela), minimalna zahvaćenost tjelesne površine ≥ 10% i rezultat ≥ 4 za tjedni prosjek najgoreg pruritusa prema brojčanoj ocjenskoj ljestvici (engl. Numerical Rating Scale, NRS).
Bolesnici su u sva tri ispitivanja primali upadacitinib jedanput na dan u dozi od 15 mg, 30 mg ili ekvivalentnu dozu placeba tijekom 16 tjedana. U ispitivanju AD UP, bolesnici su također primali istodobno topikalne kortikosteroide (TKS). Nakon završetka dvostruko slijepog razdoblja, bolesnici koji su prvobitno randomizirani za primanje upadacitiniba trebali su nastaviti primati istu dozu do
260. tjedna. Bolesnici u skupini koja je primala placebo ponovno su randomizirani u omjeru 1:1 za primanje upadacitiniba u dozi od 15 mg ili 30 mg do 260. tjedna.
Početne značajke
U ispitivanjima monoterapije (MEASURE UP 1 i 2), 50,0% bolesnika imalo je početni vIGA-AD rezultat 3 (umjeren), a 50,0% bolesnika imalo je početni vIGA-AD rezultat 4 (težak). Početna srednja vrijednost EASI rezultata iznosila je 29,3, a početni tjedni prosječni NRS rezultat za najgori pruritus bio je 7,3. U ispitivanju s istodobnom primjenom TKS-a (AD UP), 47,1% bolesnika imalo je početni vIGA-AD rezultat 3 (umjeren), a 52,9% bolesnika imalo je početni vIGA-AD rezultat 4 (težak).
Početna srednja vrijednost EASI rezultata iznosila je 29,7, a početni tjedni prosječni NRS rezultat za najgori pruritus bio je 7,2.
Klinički odgovor
Ispitivanja monoterapije (MEASURE UP 1 I MEASURE UP 2) i ispitivanje s istodobnom primjenom TKS-a (AD UP)
Značajno je veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg u usporedbi
s onima koji su primali placebo postigao odgovor vIGA-AD 0 ili 1, EASI 75 ili poboljšanje NRS rezultata za najgori pruritus za ≥ 4 boda u 16. tjednu. Postignuta su i brza poboljšanja čišćenja kože i svrbeža (vidjeti Tablicu 14).
Slika 1 prikazuje udio bolesnika koji su postigli odgovor EASI 75 i srednju vrijednost postotne promjene NRS rezultata za najgori pruritus od početka ispitivanja do 16. tjedna za
MEASURE UP 1 i 2.
Tablica 14 Rezultati djelotvornosti upadacitiniba| Ispitivanje | MEASURE UP 1 | MEASURE UP 2 | AD UP | ||||||
| Liječena skupina | PBO | UPA15 mg | UPA30 mg | PBO | UPA15 mg | UPA30 mg | PBO + TKS | UPA15 mg+ TKS | UPA30 mg+ TKS |
| Broj ispitanika koji su randomizirani | 281 | 281 | 285 | 278 | 276 | 282 | 304 | 300 | 297 |
| Mjere ishoda u 16. tjednu, % bolesnika s odgovorom (95% CI) | |||||||||
| vIGA-AD0/1a,b | 8(5,12) | 48d (42,54) | 62d (56,68) | 5(2,7) | 39d (33,45) | 52d (46,58) | 11(7,14) | 40d (34,45) | 59d (53,64) |
| (koprimarni) | |||||||||
| EASI 75a | 16 | 70d | 80d | 13 | 60d | 73d | 26 | 65d | 77d |
| (koprimarni) | (12,21) | (64,75) | (75,84) | (9,17) | (54,66) | (68,78) | (21,31) | (59,70) | (72,82) |
| EASI 90a | 8 | 53d | 66d | 5 | 42d | 58d | 13 | 43d | 63d |
| (5,11) | (47,59) | (60,71) | (3,8) | (37,48) | (53,64) | (9,17) | (37,48) | (58,69) | |
| EASI 100a | 2 | 17d | 27d | 1 | 14d | 19d | 1 | 12 e | 23d |
| (0,3) | (12,21) | (22,32) | (0,2) | (10,18) | (14,23) | (0,3) | (8,16) | (18,27) | |
| NRS rezultat | 12 | 52d | 60d | 9 | 42d | 60d | 15 | 52d | 64d |
| za najgori | (8,16) | (46,58) | (54,66) | (6,13) | (36,48) | (54,65) | (11,19) | (46,58) | (58,69) |
| pruritusc | |||||||||
| (poboljšanje | |||||||||
| od ≥ 4 boda) | |||||||||
| Mjere ishoda ranog nastupa poboljšanja, % bolesnika s odgovorom (95% CI) | |||||||||
| EASI 75a | 4 | 38d | 47d | 4 | 33d | 44d | 7 | 31d | 44d |
| (2. tjedan) | (1,6) | (32,44) | (42,53) | (1,6) | (27,39) | (38,50) | (4,10) | (26,36) | (38,50) |
| NRS rezultat | 0 | 15d | 20d | 1 | 7d | 16d | 3 | 12d | 19d |
| za najgori | (0,1) | (11,19) | (15,24) | (0,2) | (4,11) | (11,20) | (1,5) | (8,16) | (15,24) |
| pruritusc | |||||||||
| (poboljšanje | |||||||||
| od ≥ 4 boda | |||||||||
| u 1. tjednu)c,f | |||||||||
| Kratice: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo | |||||||||
| Ispitivanje | MEASURE UP 1 | MEASURE UP 2 | AD UP |
| Ispitanici liječeni lijekom za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci navedeni su kao bolesnici bez odgovora na terapiju. Broj i postotak ispitanika koji su zbog liječenja lijekom za hitno ublažavanje simptoma navedeni kao bolesnici bez odgovora na terapiju za EASI 75 i vIGA-AD 0/1 u 16. tjednu, u skupinama koje su primale placebo, upadacitinib 15 mg i upadacitinib 30 mg bili su 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) u MEASURE UP 1, 119 (42,8%), 24 (8,7%),16 (5,7%) u MEASURE UP 2, i 78 (25,7%), 15 (5,0%), 14 (4,7%) u AD UP.a Na temelju broja randomiziranih ispitanikab Bolesnik s odgovorom definirao se kao bolesnik s vIGA-AD rezultatom 0 ili 1 („čisto” ili „gotovo čisto”) sa smanjenjem od ≥ 2 boda na ljestvici od 0 do 4 bodac Rezultati prikazani u podskupini bolesnika koji su ispunjavali uvjete za procjenu (bolesnici s NRS rezultatom za najgori pruritus od ≥ 4 na početku)d Statistički značajno u odnosu na placebo s p-vrijednošću < 0,001e p-vrijednost < 0,001 u odnosu na placebo, bez kontrole za multiplicitetf Statistički značajna poboljšanja u odnosu na placebo uočena su već 1 dan nakon uvođenja upadacitiniba u dozi od 30 mg i 2 dana nakon uvođenja upadacitiniba u dozi od 15 mgu ispitivanjima MEASURE UP 1 i 2 | |||
Udio bolesnika koji su postigli odgovor EASI 75
Srednja vrijednost postotne promjene NRS rezultata za najgori pruritus od početka
ispitivanja
Stopa odgovora (%) i interval pouzdanosti 95 % Postotna promjena od početka ispitivanja (%) Tjedni Tjedni Placebo Placebo RINVOQ 15 mg jedanput na dan RINVOQ 15 mg jedanput na dan RINVOQ 30 mg jedanput na dan RINVOQ 30 mg jedanput na dan*: p‑vrijednost < 0,001 u odnosu na placebo, bez kontrole za multiplicitet
**: statistički značajno u odnosu na placebo s p-vrijednošću < 0,001
Terapijski učinci u podskupinama (tjelesna težina, dob, spol, rasa i prethodno sistemsko liječenje imunosupresivima) bili su u skladu s rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.
Rezultati u 16. tjednu održali su se do 52. tjedna u bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg.
Kvaliteta života/ishodi koje prijavljuju bolesnici
Tablica 15 Ishodi koje prijavljuju bolesnici, rezultati za upadacitinib u 16. tjednu| Ispitivanje | MEASURE UP 1 | MEASURE UP 2 | ||||
| Liječena skupina | PBO | UPA15 mg | UPA30 mg | PBO | UPA15 mg | UPA30 mg |
| Broj ispitanikakoji su randomizirani | 281 | 281 | 285 | 278 | 276 | 282 |
| % bolesnika s odgovorom (95% CI) | ||||||
| ADerm-SS Skin Pain | 15 | 54 e | 63e | 13 | 49e | 65e |
| (poboljšanje od ≥ 4 boda)a | (10,20) | (47,60) | (57,69) | (9,18) | (43,56) | (59,71) |
| ADerm-IS Sleep | 13 | 55e | 66e | 12 | 50e | 62e |
| (poboljšanje od ≥ 12 bodova) | (9,18) | (48,62) | (60,72) | (8,17) | (44,57) | (56,69) |
| a,b | ||||||
| DLQI 0/1c | 4 | 30e | 41e | 5 | 24e | 38e |
| (2,7) | (25,36) | (35,47) | (2,7) | (19,29) | (32,44) | |
| HADS za tjeskobu < 8 | 14 | 46e | 49e | 11 | 46e | 56e |
| i HADS za depresiju < 8d | (8,20) | (37,54) | (41,57) | (6,17) | (38,54) | (48,64) |
| Kratice: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = indeks kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index); HADS = bolnička ljestvica za ocjenu tjeskobe i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale)Ispitanici liječeni lijekom za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci navedeni su kao bolesnici bez odgovora na terapiju.Navedene granične vrijednosti odgovaraju minimalnoj klinički značajnoj razlici (engl. Minimal Clinically Important Difference, MCID) i korištene su za određivanje odgovora.a Rezultati prikazani u podskupini bolesnika koji su ispunjavali uvjete za procjenu (bolesnici s ocjenom > MCID na početku).b ADerm-IS Sleep procjenjuje poteškoće s usnivanjem, utjecaj na san i buđenje noću zbog atopijskog dermatitisa.c Rezultati prikazani u podskupini bolesnika koji su ispunjavali uvjete za procjenu (bolesnici s DLQI od > 1 na početku).d Rezultati prikazani u podskupini bolesnika koji su ispunjavali uvjete za procjenu (bolesnici s HADS rezultatom za tjeskobu ≥ 8 ili HADS rezultatom za depresiju ≥ 8 na početku)e Statistički značajno u odnosu na placebo s p-vrijednošću < 0,001 | ||||||
Alopecija areata
Djelotvornost i sigurnost upadacitiniba u dozi od 15 mg i 30 mg jedanput na dan ocjenjivane su u dva identična randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična ispitivanja faze 3, AA-1 (UP-AA-1) i AA-2 (UP-AA-2) provedena u ukupno 1399 bolesnika u dobi od 12 do 64 godine (1281 odraslih osoba i 118 adolescenata) s najmanje 50-postotnim gubitkom kose vlasišta (teška alopecija areata) izmjereno alatom SALT (engl. Severity of Alopecia Tool), uključujući bolesnike s alopecijom totalis i alopecijom universalis. Nisu bile dopuštene istodobne terapije za liječenje alopecije areate.
U oba ispitivanja bolesnici su primali upadacitinib jedanput na dan u dozama od 15 mg i 30 mg ili odgovarajući placebo tijekom 24 tjedna. Bolesnici prvotno randomizirani na 15 mg ili 30 mg nastavili su primati istu dozu do 52. tjedna. Bolesnici prvotno randomizirani na placebo koji nisu postigli klinički odgovor (SALT rezultat ≤ 20) u 24. tjednu, ponovno su randomizirani na upadacitinib od
15 mg ili 30 mg; bolesnici prvotno randomizirani na placebo koji su postigli SALT rezultat ≤ 20 u 24. tjednu, nastavili su s placebom do 52. tjedna. U 40. tjednu bolesnicima koji nisu postigli poboljšanja SALT rezultata od najmanje 30% uključeni su u otvoreno ispitivanje s upadacitinibom u dozi od
30 mg. Nakon završetka tih ispitivanja u trajanju od 52 tjedna bolesnici su bili podobni za nastavak
sudjelovanja u dugoročnom produžetku ispitivanja u kojem je optimizacija doze ispitivana do 160 tjedana.
Primarna mjera ishoda za ispitivanja bilo je postizanje najmanje 80% pokrivenosti vlasišta kosom (SALT rezultat ≤ 20) u 24. tjednu.
Ključne sekundarne mjere ishoda kontrolirane za multiplicitet uključivale su najmanje 90% pokrivenosti vlasišta kosom (SALT rezultat ≤ 10), postizanje potpunog ponovog rasta kose na vlasištu (SALT rezultat 0), značajno poboljšanje mjera za gubitak obrva i trepavica, te rezultate za domenu emocija i funkcioniranja prema upitniku Skindex-16 AA u 24. tjednu.
Početne karakteristike
Za sva ispitivanja srednja dob bila je 36 godina, 59% bolesnika bile su žene, 62% su bili bijelci, 30% su bili Azijati, a 6% su bili crnci. Srednji početni SALT rezultat bio je 84 (84% gubitka kose), a 51% bolesnika imalo je gubitak kose na vlasištu od najmanje 95%. Na početku je 66% bolesnika imalo značajne praznine ili nejednoliku raspoređenost ili potpuni gubitak obrva i isto tako je 55% imalo značajne praznine ili nejednoliki razmak ili potpuni gubitak trepavica, izmjereno ClinRO (engl.
Clinicial-Reported Outcome) mjerama za rezultate obrva i trepavica 2 ili 3. Srednje trajanje alopecije areate (AA) od dijagnoze bilo je 10 godina, a srednje trajanje trenutačne epizode gubitka kose
3 godine. Podobni bolesnici nisu imali spontani ponovni rast kose na vlasištu tijekom proteklih
6 mjeseci te su imali trenutačnu epizodu alopecije areate kraću od 8 godina. Približno 84% bolesnika primilo je barem jedno liječenje za AA u nekom trenutku prije ulaska u ispitivanja, a 64% barem jedan sistemski lijek.
Klinički odgovor
Kod AA-1 i AA-2 značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg postiglo je SALT rezultat ≤ 20 u usporedbi s placebom u 24. tjednu. Rezultati primarne mjere ishoda i ključnih sekundarnih mjera ishoda kontroliranih za multiplicitet navedeni su u tablicama 16 i 17.
Statistički značajne razlike u SALT rezultatu ≤ 20 uočene su već u 8. tjednu s upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg u usporedbi s placebom (slika 2).
Poboljšanja ponovnog rasta obrva, trepavica i brade (tablica 16) uočeni su u 24. tjednu u bolesnika sa značajnim gubitkom dlačica na licu na početku.
Tablica 16. Rezultati djelotvornosti ispitivanja upadacitiniba| Ispitivanje | AA-1 | AA-2 | ||||
| PBON = 135 | UPA15 mgN = 270 | UPA30 mgN = 271 | PBON = 145 | UPA15 mgN = 289 | UPA30 mgN = 289 | |
| Mjere ishoda u 24. tjednu | ||||||
| SALT rezultat ≤ 20 | 1% | 45%d | 55%d | 3% | 45%d | 54%d |
| SALT rezultat ≤ 10 | 1% | 35%d | 46%d | 1% | 36%d | 47%d |
| SALT rezultat 0 | 0 | 14%d | 20%d | 1% | 13%d | 22%d |
| ClinRO rezultat za gubitak obrva 0 ili 1a | 1%N = 87 | 41%d N = 170 | 62%d N = 178 | 3%N = 93 | 42%d N = 192 | 59%d N = 197 |
| ClinRO rezultat za gubitak trepavica 0 ili 1b | 6%N = 72 | 44% dN = 151 | 59 % dN = 145 | 4%N = 82 | 43%d N = 166 | 61%d N = 158 |
| ClinRO za gubitak dlaka na bradi (I-ALFA)c | 0N = 34 | 27%f N = 67 | 42%f N = 73 | 2%N = 44 | 37%f N = 76 | 42%f N = 72 |
| Mjera ishoda u 8. tjednu | ||||||
| SALT rezultat ≤ 20 | 1% | 7%e | 11%d | 2% | 9%e | 12%d |
| a ClinRO procjena gubitka obrva upotrebljava četverostupanjsku ljestvicu odgovora u rasponu od 0 do 3, pri čemu je 0 = obrve imaju punu gustoću i nema područja s gubitkom dlačica; 1 = prisutne su male praznine na obrvama, a raspodjela dlačica je ravnomjerna; 2 = prisutni su značajni nedostaci dlačica obrva ili raspodjela nije ravnomjerna; 3 = nema vidljivih obrva. Mjera ishoda mjerila je udio ispitanika koji su postigli rezultat 0 ili 1 s poboljšanjem ≥ 2 boda u odnosu na početak među ispitanicima s početnim rezultatom ≥ 2b ClinRO procjena gubitka trepavica upotrebljava četverostupanjsku ljestvicu odgovora u rasponu od 0 do 3, pri čemu je 0 = trepavice tvore punu liniju duž kapaka na oba oka. 1 = prisutne su male praznine, a trepavice su ravnomjerno raspodijeljene duž kapaka na oba oka; 2 = prisutni su značajni prazni prostori duž kapaka ili trepavice nisu ravnomjerno raspodijeljene; 3 = nema vidljivih trepavica. Mjera ishoda mjerila je udio ispitanika koji su postigli rezultat 0 ili 1 s poboljšanjem ≥ 2 boda u odnosu na početak među ispitanicima s početnim rezultatom ≥ 2.c ClinRO za gubitak dlaka na bradi (I-ALFA) upotrebljava četverostupanjsku ljestvicu u rasponu od 0 = nema rasta dlaka, 1 = uglavnom područja bez dlaka, neka područja na kojima rastu dlake; 2 = uglavnom normalni rast dlaka, neka područja bez dlaka do 3 = normalni rast dlaka. Mjerio se udio bolesnika koji su postigli rezultat 2 ili 3 s poboljšanjem ≥ 2 boda u odnosu na početak među ispitanicima s početnim rezultatom < 2.d p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placeboe p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebof nominalna p-vrijednost < 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo | ||||||
Terapijski učinci u podskupinama (spol, tjelesna težina, rasa, zemljopisno područje, trajanje trenutačne epizode, ozbiljnost bolesti i prethodno farmakološko liječenje) u oba ispitivanja bili su u skladu s rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji. Terapijski učinci u 24. tjednu u adolescenata od 12 do manje od 18 godina bili su u skladu s rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.
Rezultati u 24. tjednu održali su se ili poboljšali u bolesnika koji su nastavili s liječenjem upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg nakon 24. tjedna.
Tablica 17. Ishodi koje prijavljuju bolesnici, rezultati za upadacitinib ispitivanja u 24. tjednu| Ispitivanje | AA-1 | AA-2 | ||||
| PBO N = 135 | UPA15 mgN = 270 | UPA30 mgN = 271 | PBO N = 145 | UPA15 mgN = 289 | UPA30 mgN = 289 | |
| CFB rezultata za domenu emocija prema upitnikuSkindex-16 AAb | -15 | -30b | -36b | -10 | -31b | -34b |
| CFB rezultata za domenu funkcioniranja prema upitnikuSkindex-16 AAb | -9 | -22b | -25b | -7 | -23b | -23b |
| Navedene granične vrijednosti odgovaraju klinički značajnim promjenama i korištene su za određivanje odgovora. CFB = promjena od početne vrijednostia Skindex-16 za AA mjeri učinke koje AA ima na ispitanikovu kvalitetu života povezanu sa zdravljem, pri čemu 3 domene uključuju emocije, simptome i funkcioniranje. Ukupni rezultati imaju raspon od 0 do 100, pri čemu viši rezultati ukazuju na lošiju kvalitetu života povezanu sa zdravljem.b p-vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo | ||||||
Vitiligo
Djelotvornost i sigurnost upadacitiniba 15 mg jedanput dnevno procijenjene su u dva ponovljena randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja faze 3 (VITI-UP-1 i VITI-UP-2) na ukupno 614 bolesnika u dobi od 12 godina i starijih (561 odrasla osoba i 53 adolescenta) s vitiligom s početnim indeksom bodovanja površine vitiliga lica (engl. baseline Facial Vitiligo Area Scoring Index, F-VASI) ≥ 0,5 i početnim ukupnim indeksom bodovanja površine vitiliga (engl. baseline Total Vitiligo Area Scoring Index, T-VASI) ≥ 5.
U oba ispitivanja, opseg bolesti na početku ispitivanja kretao se od F-VASI 0,5 do 3, a T-VASI 5 do 57,5. Prosječna dob bila je 44,5 godina (8,6 % bolesnika bilo je u dobi od 12 do 17 godina, a 9,0 % bilo je u dobi od 65 godina ili starije), 50,0 % bolesnika bile su žene, 79,1 % bili su bijelci, 3,8 % crnci, a 16,0 % Azijati. Fitzpatrickovi tipovi kože uključivali su I (2,9 %), II (25,9 %), III (39,3 %), IV (24,6 %), V (5,9 %) ili VI (1,5 %). Aktivno progresivni vitiligo (definiran kao nove ili šireće lezije unutar 6 mjeseci prije početka ispitivanja ili barem 1 lezija depigmentacije nalik konfetima, trikromnog uzorka i/ili Koebnerovog fenomena tipa 2B) bio je prisutan kod 62,2 % bolesnika.
Prosječno vrijeme od dijagnoze vitiliga prije uključivanja bolesnika u ispitivanja bilo je 16,2 godine.
U oba ispitivanja bolesnika su primali upadacitinib 15 mg jedanput dnevno ili placebo. Oba ispitivanja uključivala su 48-tjedno placebom kontrolirano, dvostruko slijepo razdoblje liječenja (Razdoblje A) i 112-tjedno otvoreno produženo razdoblje (Razdoblje B).
Klinički odgovor
Koprimarne mjere ishoda bila su postignuća ≥ 75 % repigmentacije vitiliga lica (F-VASI 75) i ≥ 50 % repigmentacije vitiliga cijelog tijela (T-VASI 50) od početne vrijednosti u 48. tjednu. Ključni sekundarni ishodi kontrolirani multiplicitetom procijenili su različite pragove repigmentacije na temelju T-VASI i F-VASI, te stabilizaciju opsega bolesti definiranu kao bez povećanja T-VASI u odnosu na početnu vrijednost u 8. i 12. tjednu u bolesnika s aktivno progresivnim vitiligom na početku.
U VITI-UP-1 i VITI-UP-2, značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom 15 mg postigao je i F-VASI 75 i T-VASI 50 u usporedbi s placebom u 48. tjednu (Tablica 18). U VITI-UP-1 i VITI-UP-2,
statistički značajne razlike u odnosu na placebo uočene su već u 24. tjednu za postizanje F-VASI 75 (Slika 3).
Značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom 15 mg postigao je potpunu ili gotovo potpunu repigmentaciju lica procijenjenu putem F-VASI 90 u usporedbi s placebom u 48. tjednu (Tablica 18).
U VITI-UP-1 i VITI-UP-2, učinci liječenja u podskupinama (dob, težina, spol, rasa, Fitzpatrickov tip kože, početni opseg bolesti, početna aktivnost bolesti, trajanje bolesti i prethodno liječenje) uglavnom su bili u skladu s ukupnim rezultatima. Terapijski učinci u 48. tjednu u adolescenata od 12 do 17 godina bili su u skladu s rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.
Kod bolesnika s aktivno progresivnom bolešću na početku, stabilizacija bolesti procijenjena je na temelju T-VASI. U oba ispitivanja VITI-UP-1 i VITI-UP-2, značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom 15 mg u usporedbi s placebom nije imao povećanje opsega bolesti na temelju postizanja nepovećanja T-VASI u odnosu na početnu vrijednost u 8. i 12. tjednu (Tablica 18).
Ishodi koje su prijavili pacijenti
Značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom 15 mg postigao je značajno poboljšanje u Pacijentovom globalnom dojmu promjene vitiliga (engl. Patient’s Global Impression of Change Vitiligo, PaGIC-V, „Mnogo bolje”) i Ljestvici uočljivosti vitiliga (engl. Vitiligo Noticeability Scale, VNS, „Mnogo manje uočljivo” ili „Više nije uočljivo”).
Tablica 18 Rezultati učinkovitosti kod bolesnika s nesegmentnim vitiligom (VITI-UP-1 i VITI-UP-2)
| VITI-UP-1 | VITI-UP-2 | |||||
| Liječena skupina | PBO N = 102 | UPA15 mgN = 206 | Razlika uliječenju (95 % CI) | PBO N = 101 | UPA15 mgN = 205 | Razlika uliječenju (95 % CI) |
| Koprimarne mjere ishoda (48. tjedan) | ||||||
| F-VASI 75 | 6 % | 25 %e | 19 %(12; 26) | 7 % | 23 %e | 17 %(9; 24) |
| T-VASI 50 | 6 % | 19 %e | 13 %(6; 20) | 6 % | 21 %e | 15 %(7; 22) |
| Mjere ishoda u 48. tjednu | ||||||
| F-VASI 50 | 13 % | 48 %e | 34 %(25; 43) | 13 % | 43 %e | 30 %(21; 39) |
| F-VASI 90 | 2 % | 16 % e | 13 %(8; 18) | 3 % | 12 %f | 9 %(4; 15) |
| Postotna promjena od početne vrijednosti u T-VASI, LSM (SE) | -9,1(4,67) | -28,6 (4,03)e | -19,4(-27,6; -11,2) | -12,5(4,23) | -33,0 (3,20)e | -20,4(-28,7; -12,1) |
| Rezultat 1 na Liječničkoj globalnoj ocjeni promjene vitiliga(PhGIC-V)a | 6 % | 20 %e | 13 %(6; 19) | 1 % | 17 %e | 15 %(10; 21) |
| Mjere ishoda ranog početka djelovanja | ||||||
| F-VASI 75 u 24. tjednu | 2 % | 15 %e | 13 %(8; 18) | 1 % | 11 %e | 11 %(6; 15) |
| Postotna promjena od početne vrijednosti u F-VASI u 24.tjednu, LSM (SE) | -13,0(5,09) | -42,4 (4,42)e | -29,4(-38,1; -20,8) | -1,7(4,46) | -27,9 (3,48)e | -26,2(-34,4; -18,0) |
| Postizanje izostanka povećanja vrijednosti T-VASI u odnosu napočetno stanje i u 8. i u 12. tjednub | N = 6360 % | N = 14176 %g | 16 %(2; 30) | N = 5961 % | N = 11976 %g | 15 %(1; 29) |
| Ishodi koje su prijavili pacijenti u 48. tjednu | ||||||
| PaGIC-V rezultat od 1c | 4 % | 16%e | 11 %(5; 17) | 1 % | 18 % e | 17 %(11; 22) |
| VNS rezultat 4 ili 5d | 2 % | 13 %e | 11 %(5; 16) | 1 % | 15 %e | 14 %(9; 19) |
| F-VASI 50/75/90 je ≥ 50 %, ≥ 75 % ili ≥ 90 % repigmentacije vitiliga lica u odnosu na početne vrijednosti. T-VASI 50 je ≥ 50 % repigmentacije vitiliga cijelog tijela u odnosu na početnu vrijednost.LSM = srednja vrijednost najmanjih kvadrata; SE = standardna pogreškaa PhGIC-V (engl. Physician's Global Impression of Change Vitiligo) je upitnik s jednom stavkom u kojem ispitivač ocjenjuje ukupnu promjenu vitiliga kod bolesnika uspoređujući trenutačnu težinu vitiliga s težinom vitiliga od početka liječenja u sklopu ispitivanja. Odgovori se kreću od 1 = „Mnogo bolje” do 5 = „Mnogo gore”.b Među pacijentima s aktivno progresivnim vitiligom na početku ispitivanjac PaGIC-V je upitnik s jednom stavkom koji od bolesnika traži da ocijene ukupnu promjenu vitiliga uspoređujući trenutačnu težinu vitiliga s težinom vitiliga od početka liječenja u ispitivanju. Odgovori se kreću od 1 = „Mnogo bolje” do 5 = „Mnogo gore”.d VNS je upitnik s jednom stavkom koji procjenjuje uočljivost lezija vitiliga iz perspektive bolesnika nakon liječenja. Stavka se boduje na ljestvici od 5 stupnjeva: 1 = uočljivije; 2 = jednako uočljivo; 3 = malo manje uočljivo; 4 = puno manje uočljivo; i 5 = više nije uočljivo. Rezultat od 4 ili 5 predstavlja uspješnost liječenja.e p vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebof p vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebog p vrijednost kontrolirana za multiplicitet ≤ 0,05 za upadacitinib u odnosu na placebo | ||||||
Slika 3 prikazuje udio bolesnika koji su postigli F-VASI 75 i T-VASI 50 do 48. tjedna.
Slika 3 Udio bolesnika koji su postigli F-VASI 75 i T-VASI 50 do 48. tjedna u kombiniranim ispitivanjima VITI-UP-1 i VITI-UP-2 Stopa odgovora (%) Stopa odgovora (%)F-VASI 75 T-VASI 50
Tjedni Tjedni Placebo RINVOQ 15 mg jedanput na dan+ p-vrijednost ≤ 0,05 u odnosu na placebo
++ p-vrijednost ≤ 0,01 u odnosu na placebo
+++ p-vrijednost ≤ 0,001 u odnosu na placebo
*** statistički značajno u odnosu na placebo s p-vrijednošću ≤ 0,001 Slika 4 prikazuje postotnu promjenu od početne vrijednosti u F-VASI i T-VASI do 48. tjedna.
Slika 4 - Postotna promjena od početne vrijednosti u F-VASI i T-VASI do 48. tjedna u kombiniranim ispitivanjima VITI-UP-1 i VITI-UP-2Postotna promjena od početne vrijednosti u F-VASI
Postotna promjena od početne vrijednosti u T-VASI
Postotna promjena od početne vrijednosti (%) Postotna promjena od početne vrijednosti (%) Tjedni Tjedni Placebo RINVOQ 15 mg jedanput na dan++ p-vrijednost ≤ 0,01 u odnosu na placebo
+++ p-vrijednost ≤ 0,001 u odnosu na placebo
*** statistički značajno u odnosu na placebo s p-vrijednošću ≤ 0,001
Ulcerozni kolitis
Djelotvornost i sigurnost upadacitiniba procijenjena je u tri multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze 3: dva ponovljena ispitivanja indukcije, UC-1
(U-ACHIEVE Induction) i UC-2 (U-ACCOMPLISH) te ispitivanje održavanja UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Osim toga, sigurnost i djelotvornost upadacitiniba procijenjene su u dugoročnom nastavku ispitivanja, UC-4 (U-ACTIVATE).
Aktivnost bolesti temeljila se na prilagođenom Mayo rezultatu (engl. adapted Mayo score, aMS, Mayo sustav bodovanja isključujući globalnu procjenu liječnika), koji se kretao od 0 do 9 i ima tri podrezultata od kojih je svaki bio ocijenjen od 0 (normalno) do 3 (najteže): podrezultat učestalosti stolice (engl. stool frequency subscore, SFS), podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES).
Ispitivanja indukcije (UC-1 i UC-2)
U UC-1 i UC-2 ispitivanjima, 988 bolesnika (473 odnosno 515 bolesnika) randomizirano je na primanje upadacitiniba od 45 mg jedanput na dan ili placeba tijekom 8 tjedana s omjerom raspodjele liječenja 2:1 i uključeno u analizu djelotvornosti. Svi uključeni bolesnici imali su umjereno do teško aktivni ulcerozni kolitis definiran kao aMS od 5 do 9 s ES od 2 ili 3 i pokazali su neuspjeh prethodnog liječenja uključujući neodgovarajući odgovor, gubitak odgovora ili netoleranciju na prethodno konvencionalno i/ili biološko liječenje. Prethodni neuspjeh liječenja najmanje 1 biološkim lijekom (prethodni biološki neuspjeh) uočen je u 52% (246/473) odnosno 51% (262/515) bolesnika. Prethodni neuspjeh liječenja konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkim lijekovima (bez prethodnog biološkog neuspjeha) uočen je u 48% (227/473) odnosno 49% (253/515) bolesnika.
Na početku ispitivanja u UC-1 i UC-2, 39% odnosno 37% bolesnika primalo je kortikosteroide, 1,1% odnosno 0,6% bolesnika primalo je metotreksat, a 68% odnosno 69% bolesnika primalo je aminosalicilate. Tijekom ispitivanja nije bila dopuštena istodobna primjena tiopurina. Aktivnost bolesti bolesnika bila je umjerena (aMS ≥ 5, ≤ 7) u 61% odnosno 60% bolesnika i teška (aMS > 7) u 39% odnosno 40% bolesnika.
Primarna mjera ishoda bila je klinička remisija po aMS-u u 8. tjednu. Tablica 19 prikazuje primarne i ključne sekundarne mjere ishoda uključujući klinički odgovor, cijeljenje sluznice, histološko-endoskopsko zacjeljivanje sluznice i duboko zacjeljivanje sluznice.
Tablica 19 Udio bolesnika koji su postigli primarne i ključne sekundarne mjere ishoda u 8. tjednu u ispitivanjima indukcije UC-1 i UC-2| UC-1(U-ACHIEVE) | UC-2(U-ACCOMPLISH) | |||||
| Mjera ishoda | PBO N = 154 | UPA45 mgN = 319 | Razlika u liječenju (95% CI) | PBO N = 174 | UPA45 mgN = 341 | Razlika u liječenju (95% CI) |
| Klinička remisijaa | 4,8% | 26,1% | 21,6%* (15,8;27,4) | 4,1% | 33,5% | 29,0%* (23,2;34,7) |
| Prethodni biološki neuspjeh+ | 0,4% | 17,9% | 17,5% | 2,4% | 29,6% | 27,1% |
| Bez prethodnogbiološkog neuspjeha+ | 9,2% | 35,2% | 26,0% | 5,9% | 37,5% | 31,6% |
| Klinički odgovorb | 27,3% | 72,6% | 46,3%* (38,4;54,2) | 25,4% | 74,5% | 49,4%* (41,7;57,1) |
| Prethodni biološki neuspjeh+ | 12,8% | 64,4% | 51,6% | 19,3% | 69,4% | 50,1% |
| Bez prethodnog biološkog neuspjeha+ | 42,1% | 81,8% | 39,7% | 31,8% | 79,8% | 48,0% |
| Cijeljenje sluznicec | 7,4% | 36,3% | 29,3%* (22,6;35,9) | 8,3% | 44,0% | 35,1%* (28,6;41,6) |
| Prethodni biološki neuspjeh+ | 1,7% | 27,0% | 25,3% | 4,8% | 37,1% | 32,3% |
| Bez prethodnog biološkog neuspjeha+ | 13,2% | 46,8% | 33,6% | 12,0% | 51,2% | 39,2% |
| Histološko-endoskopskozacjeljivanje sluzniced | 6,6% | 30,1% | 23,7%* (17,5;30,0) | 5,9% | 36,7% | 30,1%* (24,1;36,2) |
| Prethodni biološki neuspjeh+ | 1,4% | 22,7% | 21,3% | 4,6% | 30,7% | 26,1% |
| Bez prethodnogbiološkog neuspjeha+ | 11,8% | 38,2% | 26,4% | 7,2% | 42,9% | 35,7% |
| Duboko zacjeljivanje sluznicee | 1,3% | 10,7% | 9,7%* (5,7; 13,7) | 1,7% | 13,5% | 11,3%* (7,2; 15,3) |
| Prethodni biološkineuspjeh+ | 0 | 6,5% | 6,5% | 1,1% | 9,2% | 8,1% |
| Bez prethodnog biološkog neuspjeha+ | 2,6% | 15,4% | 12,8% | 2,4% | 17,9% | 15,5% |
| UC-1(U-ACHIEVE) | UC-2(U-ACCOMPLISH) | |||||
| Mjera ishoda | PBO N = 154 | UPA45 mgN = 319 | Razlika u liječenju (95% CI) | PBO N = 174 | UPA45 mgN = 341 | Razlika u liječenju (95% CI) |
| Kratice: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS= prilagođeni Mayo rezultat, temeljen na Mayo sustavu bodovanja (isključujući globalnu procjenu liječnika), koji se kretao od 0 do 9 i ima tri podrezultata od kojih je svaki bio ocijenjen od 0 (normalno) do 3 (najteže): podrezultat učestalosti stolice (engl. stool frequency subscore, SFS), podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES).+Broj bolesnika s „prethodnim biološkim neuspjehom” u UC-1 i UC-2 je 78 i 89 u skupini koja je primala placebo odnosno 168 i 173 u skupini koja je primala upadacitinib od 45 mg; broj bolesnika„bez prethodnog biološkog neuspjeha” u UC-1 i UC-2 je 76 i 85 u skupini koja je primala placebo, odnosno 151 i 168 u skupini koja je primala upadacitinib od 45 mg.*p <0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI)a Po aMS-u: SFS≤ 1 i ne veći od početne vrijednosti, RBS = 0, ES ≤ 1 bez lomljivostib Po aMS-u: smanjenje ≥ 2 boda i ≥ 30% od početne vrijednosti i smanjenje RBS-a ≥ 1 od početne vrijednosti ili apsolutnog RBS-a ≤ 1.c ES ≤ 1 bez lomljivostid ES ≤ 1 bez lomljivosti i rezultat Geboes ≤ 3.1 (što ukazuje na infiltraciju neutrofila u < 5% kripti, bez destrukcije kripti i bez erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva.)e ES = 0, rezultat Geboes < 2 (što ukazuje da nema neutrofila u kriptama ili lamini propriji i nema povećanja eozinofila, nema destrukcije kripti i nema erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva) | ||||||
Aktivnost i simptomi bolesti
Djelomično prilagođeni rezultat Mayo (engl. partial adapted Mayo score, paMS) sastoji se od SFS-a i RBS-a. Simptomatski odgovor po paMS-u definira se kao smanjenje od ≥ 1 boda i ≥ 30% od početne vrijednosti i smanjenje RBS-a ≥ 1 ili apsolutnog RBS-a ≤ 1. Statistički značajno poboljšanje u usporedbi s placebom po paMS-u uočeno je već u 2. tjednu (UC-1: 60,1% naspram 27,3% i u UC-2: 63,3% naspram 25,9%).
Produžena indukcija
Ukupno 125 bolesnika u UC-1 i UC-2 koji nisu postigli klinički odgovor nakon 8 tjedana liječenja upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan ušlo je u 8-tjedno otvoreno produženo razdoblje indukcije. Nakon dodatnih 8 tjedana (ukupno 16 tjedana) liječenja upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan, 48,3% bolesnika postiglo je klinički odgovor po aMS-u. Među bolesnicima koji su odgovorili na 16-tjedno liječenje upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan, 35,7% i 66,7% bolesnika zadržalo je klinički odgovor po aMS-u, a 19,0% i 33,3% bolesnika postiglo je kliničku remisiju po aMS-u u
52. tjednu uz liječenje održavanja upadacitinibom od 15 mg odnosno 30 mg jedanput na dan.
Ispitivanje održavanja (UC-3)
Analiza djelotvornosti za UC-3 procijenjena je u 451 bolesnika koji su postigli klinički odgovor po aMS-u uz 8-tjedno indukcijsko liječenje upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan. Bolesnici su randomizirani za primanje upadacitiniba od 15 mg, 30 mg ili placeba jedanput na dan do 52 tjedna.
Primarna mjera ishoda bila je klinička remisija po aMS-u u 52. tjednu. Tablica 20 prikazuje ključne sekundarne mjere ishoda uključujući održavanje kliničke remisije, kliničku remisiju bez kortikosteroida, cijeljenje sluznice, histološko-endoskopsko zacjeljivanje sluznice i duboko zacjeljivanje sluznice.
Tablica 20 Udio bolesnika koji su postigli primarne i ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti u 52. tjednu u ispitivanju održavanja UC-3| PBO N = 149 | UPA15 mgN = 148 | UPA30 mgN = 154 | Razlika u liječenju15 mg naspram PBO(95% CI) | Razlika u liječenju30 mg naspram PBO(95% CI) | |
| Klinička remisijaa | 12,1% | 42,3% | 51,7% | 30,7%* (21,7; 39,8) | 39,0%* (29,7; 48,2) |
| Prethodni biološki neuspjeh+ | 7,5% | 40,5% | 49,1% | 33,0% | 41,6% |
| Bez prethodnog biološkog neuspjeha+ | 17,6% | 43,9% | 54,0% | 26,3% | 36,3% |
| Održavanje kliničke remisijeb | N = 5422,2% | N = 4759,2% | N = 5869,7% | 37,4%* (20,3; 54,6) | 47,0%* (30,7; 63,3) |
| Prethodni biološki neuspjeh | N = 2213,6% | N = 1776,5% | N = 2073,0% | 62,8% | 59,4% |
| Bez prethodnog biološkog neuspjeha | N = 3228,1% | N = 3049,4% | N = 3868,0% | 21,3% | 39,9% |
| Klinička remisija bez kortikosteroidac | N = 5422,2% | N = 4757,1% | N = 5868,0% | 35,4%* (18,2; 52,7) | 45,1%* (28,7; 61,6) |
| Prethodni biološki neuspjeh | N = 2213,6% | N = 1770,6% | N = 2073,0% | 57,0% | 59,4% |
| Bez prethodnog biološkog neuspjeha | N = 3228,1% | N = 3049,4% | N = 3865,4% | 21,3% | 37,2% |
| Cijeljenje sluzniced | 14,5% | 48,7% | 61,6% | 34,4%* (25,1; 43,7) | 46,3%* (36,7; 55,8) |
| Prethodni biološki neuspjeh+ | 7,8% | 43,3% | 56,1% | 35,5% | 48,3% |
| Bez prethodnog biološkog neuspjeha+ | 22,5% | 53,6% | 66,6% | 31,1% | 44,1% |
| Histološko-endoskopskozacjeljivanje sluznicee | 11,9% | 35,0% | 49,8% | 23,8%*(14,8; 32,8) | 37,3%*(27,8; 46,8) |
| Prethodni biološki neuspjeh+ | 5,2% | 32,9% | 47,6% | 27,7% | 42,4% |
| Bez prethodnog biološkog neuspjeha+ | 20,0% | 36,9% | 51,8% | 16,9% | 31,8% |
| Duboko zacjeljivanje sluznicef | 4,7% | 17,6% | 19,0% | 13,0%* (6,0; 20,0) | 13,6%* (6,6; 20,6) |
| Prethodni biološki neuspjeh+ | 2,5% | 17,2% | 16,1% | 14,7% | 13,6% |
| Bez prethodnog biološkog neuspjeha+ | 7,5% | 18,0% | 21,6% | 10,6% | 14,2% |
| Kratice: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS= prilagođeni Mayo rezultat, temeljen na Mayo sustavu bodovanja (isključujući globalnu procjenu liječnika), koji se kretao od 0 do 9 i ima tri podrezultata od kojih je svaki bio ocijenjen od 0 (normalno) do 3 (najteže): podrezultat učestalosti stolice (SFS), podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES).+Broj bolesnika s „prethodnim biološkim neuspjehom” je 81, 71 i 73 u skupini koja je primala placebo, upadacitinib od 15 mg odnosno 30 mg. Broj bolesnika „bez prethodnog biološkog neuspjeha” je 68, 77 i 81 u skupini koja je primala placebo, upadacitinib od 15 mg odnosno 30 mg.* p <0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI)a Po aMS-u: SFS≤ 1 i ne veći od početne vrijednosti, RBS = 0, ES ≤ 1 bez lomljivosti | |||||
b Klinička remisija po aMS-u u 52. tjednu među bolesnicima koji su postigli kliničku remisiju na kraju indukcijskog liječenja.
c Klinička remisija po aMS-u u 52. tjednu i bez kortikosteroida ≥ 90 dana neposredno prije 52. tjedna među bolesnicima koji su postigli kliničku remisiju na kraju indukcijskog liječenja.
d ES ≤ 1 bez lomljivosti
e ES ≤ 1 bez lomljivosti i rezultat Geboes ≤ 3,1 (što ukazuje na infiltraciju neutrofila u < 5% kripti, bez destrukcije kripti i bez erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva.)
f ES = 0, rezultat Geboes < 2 (što ukazuje da nema neutrofila u kriptama ili lamini propriji i nema povećanja eozinofila, nema destrukcije kripti i nema erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva).
Simptomi bolesti
Simptomatska remisija po paMS-u, definirana kao SFS ≤ 1 i RBS = 0, postignuta je tijekom vremena do 52. tjedna u više bolesnika liječenih kako s upadacitinibom od 15 mg tako i s 30 mg jedanput na dan u usporedbi s placebom (Slika 5).
Slika 5 Udio bolesnika sa simptomatskom remisijom po djelomično prilagođenom rezultatu Mayo tijekom vremena u ispitivanju održavanja UC-3Endoskopska procjena
Endoskopska remisija (normalizacija endoskopskog izgleda sluznice) definirana je kao ES od 0. U
8. tjednu, značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom u u dozi od 45 mg jedanput na dan u usporedbi s placebom postigao je endoskopsku remisiju (UC-1: 13,7% naspram 1,3%, UC-2: 18,2% naspram 1,7%). U UC-3, značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom od 15 mg i 30 mg jedanput na dan u usporedbi s placebom postigao je endoskopsku remisiju u 52. tjednu (24,2% i 25,9% naspram 5,6%). Održavanje cijeljenja sluznice u 52. tjednu (ES ≤ 1 bez lomljivosti) uočeno je u značajno većem udjelu bolesnika liječenih upadacitinibom od 15 mg i 30 mg jedanput na dan u usporedbi s placebom (61,6% i 69,5% naspram 19,2%) među bolesnicima koji su postigli cijeljenje sluznice na kraju indukcije.
Kvaliteta života
Bolesnici liječeni upadacitinibom u usporedbi s placebom pokazali su znatno veće i klinički značajno poboljšanje kvalitete života povezanog sa zdravljem mjereno ukupnim rezultatom upitnika za procjenu kvalitete života bolesnika s upalnom bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ). Uočena su poboljšanja u rezultatima sve 4 domene: sistemski simptomi (uključujući umor), socijalno funkcioniranje, emocionalno funkcioniranje i simptomi probavnog sustava (uključujući bol u abdomenu i hitnost pražnjenja crijeva). Promjene ukupnog rezultata IBDQ-a u 8. tjednu u odnosu na početnu vrijednost s upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan u usporedbi s placebom bile su 55,3 i 21,7 u UC-1 odnosno 52,2 i 21,1 u UC-2. Promjene ukupnog rezultata IBDQ-a u 52. tjednu u odnosu
na početnu vrijednost bile su 49,2; 58,9 i 17,9 u bolesnika liječenih upadacitinibom od 15 mg, 30 mg jedanput na dan odnosno placebom.
Dugoročni nastavak ispitivanja (UC-4)
Bolesnici koji su postigli kliničku remisiju u UC-3 po aMS-u nakon 1 godine bili su podobni nastaviti s istom dozom u nastavku ispitivanja (UC-4). Na početku ispitivanja UC-4 bilo je 96 i 146 bolesnika u kliničkoj remisiji te 49 i 82 bolesnika u endoskopskoj remisiji s upadacitinibom od 15 mg odnosno 30 mg. Ova se populacija djelomično, ali ne u potpunosti, preklapa s populacijom prikazanom u gornjoj tablici koja prikazuje udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda u 52. tjednu u ispitivanju održavanja UC-3. Među bolesnicima koji su postigli remisiju u UC-3 po aMS-u nakon 1 godine i imali dostupne podatke od 96 tjedana, 55/70 (78,6%) i 75/89 (84,3%) zadržalo je kliničku remisiju, a 22/34 (64,7%) i 40/54 (74,1%) zadržalo je endoskopsku remisiju nakon 96 tjedana dodatnog liječenja upadacitinibom od 15 mg odnosno 30 mg.
U bolesnika koji su ušli u nastavak ispitivanja nakon završetka UC-3 (1 godina) i imali dostupne podatke od 96 tjedana, poboljšanja ukupnih rezultata IBDQ i rezultata u domenama IBDQ održana su do 96. tjedna UC-4.
Sigurnosni profil upadacitiniba tijekom dugotrajnog liječenja bio je u skladu s profilom u placebom kontroliranom razdoblju.
Crohnova bolest
Djelotvornost i sigurnost upadacitiniba procijenjene su u tri multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3; dva su bila ispitivanja indukcijskog liječenja, CD-1
(U-EXCEED) i CD-2 (U-EXCEL), a nakon njih je slijedilo 52-tjedno ispitivanje terapije održavanja i dugotrajni produžetak ispitivanja CD-3 (U-ENDURE). Koprimarne mjere ishoda bile su klinička remisija i endoskopski odgovor u 12. tjednu u ispitivanjima CD-1 i CD-2 te u 52. tjednu u ispitivanju CD-3.
Uključeni bolesnici bili su u dobi od 18 do 75 godina, s umjereno do teško aktivnom Crohnovom bolešću (CD), definiranom kao prosječna dnevna učestalost vrlo mekih ili tekućih stolica (engl. stool frequency, SF) ≥ 4 i/ili prosječan dnevni rezultat ocjene bolova u abdomenu (engl. abdominal pain score, APS) ≥ 2 i centralno procijenjen jednostavan endoskopski indeks (engl. Simple Endoscopic Score, SES) za Crohnovu bolest SES-CD ≥ 6 ili ≥ 4 ako bolest zahvaća samo ileus, isključujući komponentu prisustva suženja. Bolesnici sa simptomatskim crijevnim strikturama bili su isključeni iz ispitivanja Crohnove bolesti.
Ispitivanja indukcijskog liječenja (CD-1 i CD-2)
U ispitivanjima CD-1 i CD-2, 1021 bolesnik (495 odnosno 526 bolesnika) randomiziran je u omjeru 2 : 1 u skupine koje su tijekom 12 tjedana primale upadacitinib u dozi od 45 mg jedanput na dan ili placebo.
U ispitivanju CD-1 svi su bolesnici imali neodgovarajući odgovor ili nisu podnosili liječenje jednom ili više bioloških terapija (prethodni biološki neuspjeh). Od tih je bolesnika 61% (301/495) imalo neodgovarajući odgovor ili nisu podnosili dvije ili više bioloških terapija.
U ispitivanju CD-2, 45% (239/526) bolesnika imalo je neodgovarajući odgovor ili nisu podnosili liječenje jednom ili više bioloških terapija (prethodni biološki neuspjeh), a 55% (287/526) bolesnika imalo je neodgovarajući odgovor ili nisu podnosili liječenje konvencionalnim terapijama, ali ne i biološkim terapijama (bez prethodnog biološkog neuspjeha).
Na početku ispitivanja CD-1 i CD-2, 34% odnosno 36% bolesnika primalo je kortikosteroide, 7% odnosno 3% imunomodulatore, a 15% odnosno 25% bolesnika primalo je aminosalicilate.
U oba ispitivanja, bolesnici koji su na početku primali kortikosteroide počeli su od 4. tjedna s režimom postupnog smanjenja kortikosteroida.
Oba ispitivanja uključivala su 12-tjedno razdoblje produženog liječenja upadacitinibom u dozi od
30 mg jedanput na dan za one bolesnike koji su primali upadacitinib u dozi od 45 mg jedanput na dan, ali u 12. tjednu nisu postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS (smanjenje prosječne dnevne učestalosti vrlo mekih ili tekućih stolica za ≥ 30% i/ili smanjenje prosječnog dnevnog rezultata APS-a za ≥ 30%, s time da nijedna vrijednost nije veća od one na početku ispitivanja).
Klinička aktivnost bolesti i simptomi
U ispitivanjima CD-1 i CD-2, značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg postigao je u 12. tjednu kliničku remisiju kao koprimarnu mjeru ishoda u usporedbi s placebom (tablica 21). Početak djelotvornosti nastupio je brzo i postignut je već u 2. tjednu (tablica 21).
U oba je ispitivanja u bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg, u usporedbi s onima koji su primali placebo, zabilježeno značajno veće poboljšanje u parametru umora izmjereno upitnikom FACIT-F u 12. tjednu u odnosu na početak ispitivanja.
Endoskopska procjena
U ispitivanjima CD-1 i CD-2, značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg postigao je u 12. tjednu endoskopski odgovor kao koprimarnu mjeru ishoda u usporedbi s placebom (tablica 21). U ispitivanjima CD-1 i CD-2, veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od
45 mg (14% odnosno 19%) postigao je indeks SES-CD 0 – 2 u usporedbi s placebom (0% odnosno
5%).
Tablica 21 Udio bolesnika koji su postigli primarne i dodatne mjere ishoda djelotvornosti u ispitivanjima indukcijskog liječenja CD-1 i CD-2| Ispitivanje | CD-1(U-EXCEED) | CD-2(U-EXCEL) | ||||
| Liječena skupina | PBO N = 171 | UPA45 mgN = 324 | Razlika u liječenju (95% CI) | PBO N = 176 | UPA45 mgN = 350 | Razlika u liječenju (95% CI) |
| Koprimarne mjere ishoda u 12. tjednu | ||||||
| Klinička remisijaa | 14% | 40% | 26%(19; 33)* | 22% | 51% | 29%(21; 36)* |
| Prethodni biološkineuspjeh | N = 7814% | N = 16147% | 33%(22; 44) | |||
| Bez prethodnog biološkog neuspjeha | N = 9829% | N = 18954% | 26%(14; 37) | |||
| Endoskopski odgovorb | 4% | 35% | 31%(25; 37)* | 13% | 46% | 33%(26; 40)* |
| Prethodni biološkineuspjeh | N = 789% | N = 16138% | 29%(19; 39) | |||
| Bez prethodnog biološkog neuspjeha | N = 9816% | N = 18952% | 36%(25; 46) | |||
| Dodatne mjere ishoda u 12. tjednu | ||||||
| Klinička remisija prema CDAIc | 21% | 39% | 18%(10; 26)* | 29% | 49% | 21%(13; 29)* |
| Klinički odgovor (CR-100)d | 27% | 51% | 23%(14; 31)* | 37% | 57% | 20%(11; 28)* |
| Klinička remisija bez primjene kortikosteroidaa,e | N = 607% | N = 10837% | 30%(19; 41)* | N = 6413% | N = 12644% | 33%(22; 44)* |
| Endoskopska remisijaf | 2% | 19% | 17%(12; 22)* | 7% | 29% | 22%(16; 28)* |
| Cijeljenje sluzniceg | N = 1710% | N = 32217% | 17%(13; 21)*** | N = 1745% | N = 34925% | 20%(14; 25)*** |
| Mjere ishoda s ranim nastupom | ||||||
| Klinička remisija u4. tjednua | 9% | 32% | 23%(17; 30)* | 15% | 36% | 21%(14; 28)* |
| CR-100 u 2. tjednud | 12% | 33% | 21%(14; 28)* | 20% | 32% | 12%(4; 19)** |
| Kratice: PBO = placebo, UPA = upadacitinib* p < 0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI)** p < 0,01, prilagođena razlika u liječenju (95% CI)*** Nominalna p-vrijednost za usporedbu UPA naspram PBO < 0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI).a Prosječni dnevni SF ≤ 2,8 i APS ≤ 1,0, s time da nijedna vrijednost nije veća od one na početku ispitivanja.b Smanjenje SES-CD > 50% u odnosu na početak ispitivanja indukcijskog liječenja (ili smanjenje za najmanje 2 boda u bolesnika u kojih je na početku ispitivanja indukcijskog liječenja SES-CD iznosio 4).c CDAI < 150d Smanjenje vrijednosti CDAI za najmanje 100 bodova u odnosu na početak ispitivanjae Prestanak primjene steroida i postizanje kliničke remisije u bolesnika koji su na početku ispitivanja primali steroide.f SES-CD ≤ 4 i smanjenje za najmanje 2 boda naspram vrijednosti na početku ispitivanja i nijedna individualna varijabla nema podrezultat > 1.g SES-CD podrezultat za površinske ulceracije 0 u bolesnika u kojih je na početku ispitivanja tajpodrezultat bio ≥ 1. | ||||||
Ispitivanje terapije održavanja (CD-3)
Analiza djelotvornosti u ispitivanju CD-3 provedena je u 502 bolesnika koji su u 12-tjednom indukcijskom liječenju upadacitinibom u dozi od 45 mg jedanput na dan postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS. Bolesnici su bili ponovno randomizirani u skupine koje su tijekom 52 tjedna primale ili terapiju održavanja upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan ili placebo.
Klinička aktivnost bolesti i simptomi
Značajno veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg postigao je u
52. tjednu kliničku remisiju kao koprimarnu mjeru ishoda u odnosu na placebo (slika 6, tablica 22).
Slika 6 Udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju u ispitivanju terapije održavanja CD-3 Postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje i 95%-tni interval pouzdanosti TjedniPlacebo (N = 165) UPA 15 mg jedanput na dan (N = 169) UPA 30 mg jedanput na dan (N = 168)
U bolesnika koji su primali upadacitinib 30 mg, u 52. tjednu je u usporedbi s placebom zabilježeno značajno veće poboljšanje u procjeni umora mjereno s FACIT-F u odnosu na početak ispitivanja.
Tablica 22 Udio bolesnika koji su u ispitivanju terapije održavanja CD-3 postigli primarne i dodatne mjere ishoda djelotvornosti u 52. tjednu| Liječena skupina | PBO+ N = 165 | UPA15 mgN =169 | UPA30 mgN = 168 | Razlika u liječenju 15 mg naspram PBO(95% CI) | Razlika u liječenju 30 mg naspram PBO(95% CI) |
| Koprimarne mjere ishoda | |||||
| Klinička remisijaa | 14% | 36% | 46% | 22% | 32% |
| (14; 30)* | (23; 40)* | ||||
| Prethodni biološki neuspjeh | N = 126 | N = 124 | N = 127 | 24% | 34% |
| 9% | 32% | 43% | (14; 33) | (24; 44) | |
| Bez prethodnog biološkog | N = 39 | N = 45 | N = 41 | 12% | 26% |
| neuspjeha | 33% | 44% | 59% | (-9; 33) | (5; 47) |
| Endoskopski odgovorb | 7% | 28% | 40% | 21% | 34% |
| (14; 28)* | (26; 41)* | ||||
| Prethodni biološki neuspjeh | N = 126 | N = 124 | N = 127 | 19% | 35% |
| 4% | 23% | 39% | (11; 27) | (26; 44) | |
| Bez prethodnog biološkog | N = 39 | N = 45 | N = 41 | 22% | 26% |
| neuspjeha | 18% | 40% | 44% | (3; 41) | (7; 45) |
| Dodatne mjere ishoda | |||||
| Klinička remisija prema | 15% | 37% | 48% | 24% | 33% |
| CDAIc | (15; 32)* | (24; 42)* | |||
| Klinički odgovor (CR-100)d | 15% | 41% | 51% | 27% | 36% |
| (18; 36)* | (28; 45)* | ||||
| Klinička remisija bez primjene | 14% | 35% | 45% | 21% | 30% |
| kortikosteroidaa,e | (13; 30)* | (21; 39)* | |||
| Održavanje kliničke remisijea, f | N = 10120% | N = 10550% | N = 10560% | 32%(20; 44)* | 40%(28; 52)* |
| Endoskopska remisijag | 5% | 19% | 29% | 14%(8; 21)* | 24%(16; 31)* |
| Cijeljenje sluzniceh | N = 1644% | N = 16713% | N = 16824% | 10%(4; 16)*** | 21%(14; 27)*** |
| Duboka remisijaa, i | 4% | 14% | 23% | 10%(4; 16)** | 18%(11; 25)* |
| Kratice: PBO = placebo, UPA = upadacitinib+ Skupinu koja je je primala placebo činili su bolesnici koji su na kraju ispitivanja indukcijskog liječenja uz primjenu upadacitiniba u dozi od 45 mg postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS i koji su na početku kliničkog ispitivanja terapije održavanja randomizirani u skupinu koja je primala placebo.* p < 0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI)** p < 0,01, prilagođena razlika u liječenju (95% CI)*** Nominalna p-vrijednost < 0,001 za usporedbu UPA naspram PBO, prilagođena razlika u liječenju (95% CI).a Prosječni dnevni SF ≤ 2,8 i APS ≤ 1,0, s time da nijedna vrijednost nije veća od one na početku ispitivanja.b Smanjenje indeksa SES-CD > 50% u odnosu na početak ispitivanja indukcijskog liječenja (ili smanjenje za najmanje 2 boda u bolesnika u kojih je na početku ispitivanja indukcijskog liječenja SES-CD iznosio 4).c CDAI < 150d Smanjenje CDAI ≥ 100 bodova u odnosu na početak ispitivanjae Bez primjene kortikosteroida 90 dana prije 52. tjedna i postignuta klinička remisija. U podskupini bolesnika koji su na početku indukcijskog liječenja primali kortikosteroide 38% (N = 63) iz skupine liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg, 38% (N = 63) iz skupine liječene upadacitinibom u dozi od 30 mg i 5% (N = 61) iz skupine koja je primala placebo nisu uzimali kortikosteroide 90 dana prije52. tjedna i bili su u kliničkoj remisiji.f Definirano kao postizanje kliničke remisije u 52. tjednu u bolesnika koji su postigli kliničku remisiju pri uključenju u ispitivanje terapije održavanja.g SES-CD ≤ 4 i smanjenje za najmanje 2 boda naspram vrijednosti na početku ispitivanja i nijedna individualna varijabla nema podrezultat > 1.h SES-CD podrezultat za površinske ulceracije 0 u bolesnika u kojih je na početku ispitivanja taj podrezultat bio ≥ 1.i Klinička remisija i endoskopska remisija | |||||
Bolesnici u kojih u ispitivanjima CD-1 i CD-2 prema rezultatu SF/APS nije postignut klinički odgovor na indukcijsko liječenje upadacitinibom u 12. tjednu (122 bolesnika), primali su upadacitinib u dozi od 30 mg jedanput dnevno dodatnih 12 tjedana. Od tih je bolesnika 53% postiglo klinički odgovor u
24. tjednu. Od bolesnika u kojih je u razdoblju produženog liječenja postignut odgovor i koji su nastavili primati terapiju održavanja upadacitinibom u dozi od 30 mg, 25% bolesnika postiglo je kliničku remisiju, a 22% endoskopski odgovor u 52. tjednu.
Endoskopska procjena
U ispitivanju CD-3, značajno je veći udio bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg postigao endoskopski odgovor kao koprimarnu mjeru ishoda u 52. tjednu u usporedbi s placebom (tablica 22). Osim endoskopskih mjera ishoda prikazanih u tablici 22, veći je udio bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg (11% odnosno 21%) postigao SES-CD 0 ‒ 2 u usporedbi s placebom (3%) u 52. tjednu. Od bolesnika koji su na početku ispitivanja uzimali steroide, endoskopska remisija bez primjene kortikosteroida postignuta je u 52. tjednu u većem udjelu bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg (17% odnosno 25%) u usporedbi s placebom (3%).
Povlačenje ekstraintestinalnih manifestacija
Povlačenje ekstraintestinalnih manifestacija opaženo je u većem udjelu bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg (25%) i u značajno većem udjelu bolesnika liječenih upadacitinibom u dozi od 30 mg (36%) u usporedbi s placebom (15%) u 52. tjednu.
Terapija za hitno ublažavanje simptoma
U ispitivanju CD-3, bolesnici u kojih odgovor nije bio odgovarajući ili se izgubio tijekom terapije održavanja bili su prikladni za primjenu upadacitiniba u dozi od 30 mg kao terapije za hitno ublažavanje simptoma. Od bolesnika randomiziranih u skupinu liječenu upadacitinibom u dozi od 15 mg koji su primali dozu upadacitiniba od 30 mg kao terapiju za ublažavanje simptoma najmanje 12 tjedana, 84% (76/90) bolesnika postiglo je klinički odgovor prema rezultatu SF/APS, a 48% (43/90) kliničku remisiju 12 tjedana nakon započete terapije za hitno ublažavanje simptoma.
Ishodi za kvalitetu života povezanu sa zdravljem
Bolesnici liječeni upadacitinibom pokazali su u usporedbi s placebom veće poboljšanje kvalitete života povezane sa zdravljem (HRQOL, engl. health-related quality of life), mjerene ukupnim rezultatom IBDQ. Poboljšanja su zabilježena u rezultatima sve 4 domene: sistemski simptomi (uključujući umor) i crijevni simptomi (uključujući bol u abdomenu i hitnost pražnjenja crijeva), kao i društveno i emocionalno funkcioniranje. Promjene ukupnog rezultata IBDQ-a u 12. tjednu u odnosu na početak ispitivanja iznosile su uz upadacitinib od 45 mg jedanput na dan u usporedbi s placebom 46,0 odnosno 21,6 u ispitivanju CD-1 i 46,3 odnosno 24,4 u ispitivanju CD-2. Promjene ukupnog rezultata IBDQ-a u 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost iznosile su 59,3 i 64,5 u bolesnika liječenih upadacitinibom od 15 mg odnosno 30 mg jedanput na dan i 46,4 u bolesnika koji su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
Djelotvornost upadacitiniba u pedijatrijskih bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom temelji se na ekstrapolaciji utvrđene djelotvornosti upadacitiniba u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom, uz podudarnu izloženost lijeku. Ove podatke podupire djelotvornost i sigurnost upadacitiniba procijenjena u multicentričnom, otvorenom ispitivanju s jednom skupinom provedenom na 122 pedijatrijska bolesnika (u dobi od 2 do < 18 godina) s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom. Podtipovi bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom pri ulasku u ispitivanje uključivali su poliartikularni artritis s negativnim reumatoidnim faktorom (67,2%), poliartikularni artritis s pozitivnim reumatoidnim faktorom (16,4%), prošireni oligoartikularni artritis (14,8%) i sistemski juvenilni idiopatski artritis bez sistemskih manifestacija (1,6%). Ukupno 22,1% bolesnika prethodno je liječeno biološkim DMARD-ovima. Ukupno 36,9% bolesnika istodobno je primalo metotreksat na početku ispitivanja. Promjene doze metotreksata ili istodobna primjena drugih lijekovima (npr. kortikosteroida, NSAID-ova) bile su dopuštene tijekom ispitivanja. Svi bolesnici primali su tablete upadacitiniba od 15 mg jedanput na dan ili oralnu otopinu upadacitiniba dva puta na dan u ekvivalentoj dozi određenoj prema tjelesnoj težini (vidjeti dio 4.2) u trajanju do 156 tjedana.
Klinički odgovor
Udio bolesnika koji su pokazali odgovor u 12. i 48. tjednu prikazan je u tablici 23. Djelotvornost je općenito bila u skladu s odgovorima u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom.
Tablica 23 Klinički odgovor| 12. tjedan N=122 | 48. tjedan N=122 | |
| Pedijatrijski ACR 70 odgovora | 66,4% | 79,5% |
| Remisija prema JADAS27-CRPb | 23,0% | 43,4% |
Kratice:
a Pedijatrijski ACR 70= poboljšanje za ≥ 70% prema Američkom društvu za pedijatrijsku reumatologiju
b Remisija prema JADAS27-CRP = rezultat za procjenu aktivnosti bolesti juvenilnog artritisa za 27 zglobova (engl. Juvenile Arthritis Disease Activity Score 27 joints), C-reaktivni protein; remisija je definirana kao JADAS27-CRP ≤ 1
Rezultati za sve mjere ishoda prikazani su korištenjem imputacije ispitanika bez odgovora.
Atopijski dermatitis
Ukupno su 542 adolescenta u dobi od 12 do 17 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom randomizirana u tri globalna ispitivanja faze 3, od kojih je 344 ocijenjeno u primarnoj analizi.
Adolescenti u primarnoj analizi randomizirani su za primanje upadacitiniba u dozi od 15 mg (N = 114) ili 30 mg (N = 114) ili odgovarajućeg placeba (N = 116) u monoterapiji ili u kombinaciji s topikalnim kortikosteroidima. Djelotvornost je bila dosljedna između adolescenata i odraslih. Sigurnosni profil
u adolescenata bio je općenito sličan onome u odraslih, s povećanjima ovisnim o dozi u stopi nekih nuspojava, uključujući neutropeniju i herpes zoster. Za obje doze stopa neutropenije bila je blago povećana u adolescenata u odnosu na odrasle. Stopa herpes zostera je pri obje doze bila viša u odraslih od one u adolescenata.
Tablica 24 Rezultati djelotvornosti upadacitiniba kod adolescenata u 16. tjednu| Ispitivanje | MEASURE UP 1 | MEASURE UP 2 | AD UP | ||||||
| Liječena skupina | PBO | UPA15 mg | UPA30 mg | PBO | UPA15 mg | UPA30 mg | PBO + TKS | UPA15 mg+ TKS | UPA30 mg+ TKS |
| Broj adolescentnih ispitanika koji surandomizirani | 40 | 42 | 42 | 36 | 33 | 35 | 40 | 39 | 37 |
| % bolesnika s odgovorom (95% CI) | |||||||||
| vIGA-AD 0/1 | 8 | 38 | 69 | 3 | 42 | 62 | 8 | 31 | 65 |
| a,b | (0;16) | (23;53) | (55;83) | (0;8) | (26;59) | (46;79) | (0;16) | (16;45) | (50;80) |
| EASI 75a | 8 | 71 | 83 | 14 | 67 | 74 | 30 | 56 | 76 |
| (0;17) | (58;85) | (72;95) | (3;25) | (51;83) | (59;90) | (16;44) | (41;72) | (62;90) | |
| NRS rezultat | 15 | 45 | 55 | 3 | 33 | 50 | 13 | 42 | 55 |
| za najgori | (4;27) | (30;60) | (40;70) | (0;8) | (16;50) | (33;67) | (2;24) | (26;58) | (38;72) |
| pruritusc | |||||||||
| (poboljšanje | |||||||||
| od ≥ 4 boda) | |||||||||
| Kratice: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placeboIspitanici liječeni lijekom za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci navedeni su kao bolesnici bez odgovora na terapiju.a Na temelju broja randomiziranih ispitanikab Bolesnik s odgovorom definirao se kao bolesnik s vIGA-AD rezultatom 0 ili 1 („čisto” ili „gotovo čisto”) sa smanjenjem od ≥ 2 boda na ljestvici od 0 do 4 boda.c Rezultati prikazani u podskupini bolesnika koji su ispunjavali uvjete za procjenu (bolesnici s NRS rezultatom za najgori pruritus od ≥ 4 na početku). | |||||||||
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka RINVOQ u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje kroničnog idiopatskog artritisa (uključujući reumatoidni artritis, psorijatični artritis, spondiloartritis i juvenilni idiopatski artritis),
atopijskog dermatitisa, alopecije areate, vitiliga, ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Plazmatska izloženost upadacitinibu proporcionalna je dozi unutar terapijskog raspona doza. Plazmatske koncentracije postižu stanje dinamičke ravnoteže unutar 4 dana, uz minimalnu akumulaciju lijeka nakon višestruke primjene tablete jedanput na dan.
Tablete RINVOQ i oralna otopina RINVOQ nisu bioekvivalentne. Stoga ova dva farmaceutska oblika nisu međusobno zamjenjiva po principu miligram za miligram (vidjeti dio 4.2).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene formulacije s produljenim oslobađanjem upadacitinib se apsorbira uz medijan Tmax od 2 do 4 sata. Primjena upadacitiniba uz obrok s visokim udjelom masnoća nije imala klinički značajnog učinka na izloženost upadacitinibu (porast vrijednosti AUC-a za 29% i Cmax za 39% do 60%). U kliničkim se ispitivanjima upadacitinib primjenjivao neovisno o obrocima (vidjeti dio 4.2). In vitro je upadacitinib supstrat efluksnih prijenosnika P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).
Distribucija
Približno 52% upadacitiniba vezuje se za proteine u plazmi. Upadacitinib se u sličnoj mjeri vezuje za plazmatske i krvne stanične komponente, što pokazuje omjer koncentracije lijeka u krvi i plazmi od 1,0.
Biotransformacija
U metabolizmu upadacitiniba posreduje CYP3A4, uz moguć manji doprinos CYP2D6. Farmakološka aktivnost upadacitiniba pripisuje se ishodišnoj molekuli. U ispitivanju radioaktivno označenog upadacitiniba u ljudi nepromijenjeni je lijek činio 79% ukupne radioaktivnosti u plazmi, dok je njegov glavni metabolit (proizvod monooksidacije, nakon koje slijedi glukuronidacija) činio 13% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Nije utvrđen nijedan aktivni metabolit upadacitiniba.
Eliminacija
Nakon primjene jedne doze otopine [14C]-upadacitiniba s trenutnim oslobađanjem, lijek se pretežno izlučio u obliku neizmijenjenog ishodišnog spoja kroz urin (24%) i feces (38%). Približno 34% doze upadacitiniba izlučilo se u obliku metabolita. Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije upadacitiniba kretala se u rasponu od 9 do 14 sati.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom, AUC upadacitiniba bio je 18%, 33%, odnosno 44% veći u onih s blagim (procijenjena brzina glomerularne filtracije:
60 – 89 ml/min/1,73 m2), umjerenim (procijenjena brzina glomerularne filtracije:
30 – 59 ml/min/1,73 m2) odnosno teškim (procijenjena brzina glomerularne filtracije:
15 – 29 ml/min/1,73 m2) oštećenjem bubrežne funkcije. Cmax upadacitiniba bio je sličan u ispitanika s normalnom i onih s oštećenom bubrežnom funkcijom. Blago ili umjereno oštećenje bubrežne funkcije nema klinički značajan utjecaj na izloženost upadacitinibu (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Blago (Child-Pugh stadij A) i umjereno (Child-Pugh stadij B) oštećenje jetrene funkcije nemaju klinički značajnog učinka na izloženost upadacitinibu. U usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom, AUC upadacitiniba bio je 28% odnosno 24% veći u onih s blagim odnosno umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom,
Cmax upadacitiniba bio je nepromijenjen u onih s blagim oštećenjem jetrene funkcije te 43% veći
u onih s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Upadacitinib se nije ispitivao u bolesnika s teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika upadacitiniba i koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže slične su za odrasle i adolescente u dobi od 12 do 17 godina s atopijskim dermatitisom, alopecijom areatom i vitiligom.
Doziranje u adolescentnih bolesnika tjelesne težine od 30 kg do < 40 kg s atopijskim dermatitisom određeno je uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modeliranja i simulacije. Nisu dostupni podaci o kliničkoj izloženosti u adolescenata < 40 kg s atopijskim dermatitisom.
Predviđa se da će izloženost upadacitinibu u plazmi (Cmax,ss i AUC24,ss) u pedijatrijskih bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom nakon preporučene pedijatrijske doze po tjelesnoj težini biti usporediva s ciljanom plazmatskom izloženošću u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji primaju preporučenu dozu.
Farmakokinetika upadacitiniba u pedijatrijskih bolesnika < 2 godine ili tjelesne težine < 10 kg nije ustanovljena.
Farmakokinetika upadacitiniba još nije ocijenjena u pedijatrijskih bolesnika s psorijatičnim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom, ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika upadacitiniba u pedijatrijskih bolesnika (< 12 godina) s atopijskim dermatitisom, alopecijom areatom ili vitiligom nije ustanovljena.
Intrinzični faktori
Dob, spol, tjelesna težina, rasa i etničko porijeklo nisu imali klinički značajnog učinka na izloženost upadacitinibu u populacijama odraslih bolesnika. Farmakokinetika upadacitiniba dosljedna je među bolesnicima s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom, gigantocelularnim arteritisom, atopijskim dermatitisom, alopecijom areatom, vitiligom, ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću.
U pedijatrijskih bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom s početnom tjelesnom težinom u rasponu od 11 do 114 kg, klirens upadacitiniba se povećavao s povećanjem tjelesne težine, što podupire doziranje na temelju tjelesne težine (vidjeti Tablicu 1). Dob (u rasponu od 2 do < 18 godina) nije imala dodatnog utjecaja na farmakokinetiku upadacitiniba nakon što se uzme u obzir učinak tjelesne težine.
Farmaceutski podaci - RINVOQ 45 mg
Sadržaj tablete
celuloza, mikrokristalična hipromeloza
manitol
tartaratna kiselina
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
Film ovojnica
poli(vinilni alkohol) makrogol
talk
titanijev dioksid (E171)
željezov oksid, crni (E172) (samo za 15 mg) željezov oksid, crveni (E172)
željezov oksid, žuti (E172) (samo za 45 mg)
RINVOQ 15 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Tablete s produljenim oslobađanjem u blisterima: 2 godine Tablete s produljenim oslobađanjem u bočicama: 3 godine
RINVOQ 30 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Tablete s produljenim oslobađanjem u blisterima: 2 godine Tablete s produljenim oslobađanjem u bočicama: 3 godine
RINVOQ 45 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Tablete s produljenim oslobađanjem u blisterima: 2 godine Tablete s produljenim oslobađanjem u bočicama: 3 godine
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Čuvati u originalnom blisteru ili bočici radi zaštite od vlage. Bočicu držati čvrsto zatvorenom.
RINVOQ 15 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Kalendarski blisteri od polivinilklorida/polietilena/poliklorotrifluoroetilena i aluminija u pakiranjima koja sadrže 28 ili 98 tableta s produljenim oslobađanjem ili u višestrukim pakiranjima koja sadrže 84 (3 pakiranja od 28) tablete s produljenim oslobađanjem.
Bočice izrađene od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sredstvom za sušenje i polipropilenskim zatvaračem, koje dolaze u kutijama i sadrže 30 tableta s produljenim oslobađanjem.
Veličina pakiranja: 1 bočica (30 tableta s produljenim oslobađanjem) ili 3 bočice (90 tableta s produljenim oslobađanjem).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. RINVOQ 30 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Kalendarski blisteri od polivinilklorida/polietilena/poliklorotrifluoroetilena i aluminija u pakiranjima koja sadrže 28 ili 98 tableta s produljenim oslobađanjem.
Bočice izrađene od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sredstvom za sušenje i polipropilenskim zatvaračem, koje dolaze u kutijama i sadrže 30 tableta s produljenim oslobađanjem.
Veličina pakiranja: 1 bočica (30 tableta s produljenim oslobađanjem) ili 3 bočice (90 tableta s produljenim oslobađanjem).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. RINVOQ 45 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Kalendarski blisteri od polivinilklorida/polietilena/poliklorotrifluoroetilena i aluminija u pakiranjima koja sadrže 28 tableta s produljenim oslobađanjem.
Bočice izrađene od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sredstvom za sušenje i polipropilenskim zatvaračem, koje dolaze u kutijama i sadrže 28 tableta s produljenim oslobađanjem.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.