Trixeo Aerosphere 5 mikrograma/7,2 mikrograma/160 mikrograma stlačeni inhalat, suspenzija

Trixeo Aerosphere indiciran je kao terapija održavanja kod odraslih bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) koji nisu odgovarajuće liječeni kombinacijom inhalacijskog kortikosteroida i dugodjelujućeg β2-agonista ili kombinacijom dugodjelujućeg

β2-agonista i dugodjelujućeg antagonista muskarinskih receptora (za učinke na kontrolu simptoma i sprječavanje egzacerbacija vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučena i maksimalna doza iznosi dvije inhalacije dvaput na dan (dvije inhalacije ujutro i dvije inhalacije navečer).

Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti što je prije moguće, a sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme. Ne smije se primijeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ovaj lijek može se primjenjivati u preporučenoj dozi kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili onih u završnom stadiju bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza smije se primjenjivati u preporučenoj dozi samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije mogu primjenjivati ovaj lijek u preporučenoj dozi. Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije lijek se smije primjenjivati u preporučenoj dozi samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene ovog lijeka kod djece i adolescenata (mlađih od 18 godina) za indikaciju KOPB-a.

Način primjene

Za inhaliranje.

Upute za uporabu

Kako bi se osigurala pravilna primjena lijeka, liječnik ili drugi zdravstveni radnik trebaju podučiti bolesnika pravilnoj uporabi inhalatora te redovito provjeravati je li njegova tehnika inhaliranja odgovarajuća. Bolesnika treba uputiti da pažljivo pročita uputu o lijeku i slijedi upute za uporabu koje su navedene u njoj.

Važno je uputiti bolesnike da:

• ne koriste inhalator ako je sredstvo za sušenje, koje se nalazi u vrećici od folije, iscurilo iz svog pakiranja. Za najbolje rezultate inhalator treba biti na sobnoj temperaturi prije uporabe.

• pripreme inhalator tako da ga dobro protresu i ispuste u zrak četiri doze prije prve uporabe ili dvije doze ako inhalator nije bio korišten dulje od sedam dana te nakon tjednog čišćenja inhalatora, ili ako je pao na pod.

• isperu usta vodom nakon inhaliranja doze da bi se minimizirao rizik od orofaringealne kandidijaze. Vodu ne smiju progutati.

Aktivacijom inhalatora lijeka Trixeo Aerosphere iz spremnika pod tlakom oslobađa se određeni volumen suspenzije. Kada bolesnik udahne kroz nastavak za usta istodobno aktivirajući inhalator, lijek zajedno s udahnutim zrakom ulazi u dišne putove.

Bolesnici koji imaju poteškoća s usklađivanjem aktivacije i udisaja mogu primjenjivati Trixeo Aerosphere uz pomoć komore za inhaliranje kako bi osigurali pravilnu primjenu lijeka. Trixeo Aerosphere može se koristiti s komorama za inhaliranje, uključujući Aerochamber Plus Flow-Vu (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Nije za akutnu primjenu

Ovaj lijek nije indiciran za liječenje akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao terapija za hitno ublažavanje simptoma.

Paradoksalni bronhospazam

Primjena formoterola/glikopironija/budezonida može uzrokovati paradoksalni bronhospazam praćen piskanjem pri disanju i nedostatkom zraka neposredno nakon primjene, što može biti opasno po život. U slučaju paradoksalnog bronhospazma potrebno je odmah prekinuti liječenje ovim lijekom. Treba ocijeniti bolesnikovo stanje i po potrebi uvesti neku drugu terapiju.

Pogoršanje bolesti

Ne preporučuje se nagli prekid liječenja ovim lijekom. Ako bolesnici smatraju da liječenje nije djelotvorno, trebaju nastaviti s primjenom lijeka, ali moraju potražiti liječničku pomoć. Povećana učestalost uporabe bronhodilatatora za hitno ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje podležeće bolesti i zahtijeva ponovnu ocjenu terapije. Iznenadno i progresivno pogoršanje simptoma KOPB-a može biti opasno po život i zahtijeva hitnu medicinsku ocjenu bolesnika.

Kardiovaskularni učinci

Nakon primjene antagonista muskarinskih receptora i simpatomimetika, uključujući glikopironij i formoterol, mogu nastupiti kardiovaskularni učinci poput srčanih aritmija, npr. fibrilacije atrija i tahikardije. Ovaj lijek potrebno je primjenjivati uz oprez kod bolesnika s klinički značajnim nekontroliranim i teškim kardiovaskularnim bolestima, kao što su nestabilna ishemijska bolest srca, akutni infarkt miokarda, kardiomiopatija, srčane aritmije i teško zatajivanje srca.

Potreban je oprez i pri liječenju bolesnika s poznatim ili suspektnim produljenjem QTc intervala (QTc > 450 milisekundi za muškarce ili > 470 milisekundi za žene), bilo da je to stanje prirođeno ili uzrokovano djelovanjem lijekova.

Sistemski učinci kortikosteroida

Svi inhalacijski kortikosteroidi mogu imati sistemske učinke, osobito ako se dugotrajno primjenjuju u visokim dozama. Vjerojatnost pojave tih učinaka puno je manja kod inhalacijske terapije nego kod primjene oralnih kortikosteroida. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlijezde, smanjenje mineralne gustoće kosti, kataraktu i glaukom. Potencijalne učinke na gustoću kosti posebno treba razmotriti kod bolesnika koji dugotrajno primjenjuju visoke doze lijeka, a imaju faktore rizika za osteoporozu.

Poremećaji vida

Kod primjene sistemskih i topikalnih kortikosteroida mogu se javiti poremećaji vida. Ako se kod bolesnika jave simptomi poput zamagljenog vida ili drugih poremećaja vida, potrebno je razmotriti upućivanje bolesnika oftalmologu radi ocjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti poput središnje serozne korioretinopatije, prijavljene nakon primjene sistemskih i topikalnih kortikosteroida (vidjeti dio 4.8).

Prelazak s peroralne terapije

Potreban je poseban oprez kod bolesnika koji prelaze s oralnih steroida jer oni još prilično dugo mogu biti izloženi riziku od poremećaja funkcije nadbubrežne žlijezde. Riziku mogu biti izloženi i bolesnici kojima je bila potrebna terapija visokim dozama kortikosteroida ili dugotrajna terapija najvišim preporučenim dozama inhalacijskih kortikosteroida. Kod tih se bolesnika pri izlaganju velikom stresu mogu javiti znakovi i simptomi insuficijencije nadbubrežne žlijezde. U slučaju stresa ili elektivnog kirurškog zahvata potrebno je razmotriti primjenu dodatnih sistemskih kortikosteroida.

Pneumonija kod bolesnika s KOPB-om

Kod bolesnika s KOPB-om liječenih inhalacijskim kortikosteroidima zabilježen je porast incidencije pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtijevala hospitalizaciju. Postoje neki dokazi povećanog rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, no to nije uvjerljivo dokazano u svim ispitivanjima.

Nema uvjerljivih kliničkih dokaza o postojanju razlika u veličini rizika od pneumonije između pojedinih lijekova iz skupine inhalacijskih kortikosteroida.

Liječnici moraju pozorno pratiti mogući razvoj pneumonije kod bolesnika s KOPB-om jer se kliničke manifestacije takvih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacija KOPB-a.

Faktori rizika za pneumoniju kod bolesnika s KOPB-om uključuju aktivno pušenje, stariju dob, nizak indeks tjelesne mase (ITM) i težak KOPB.

Hipokalijemija

Liječenje agonistima β2-adrenoreceptora može izazvati potencijalno ozbiljnu hipokalijemiju, koja može uzrokovati kardiovaskularne nuspojave. Poseban se oprez preporučuje kod teškog KOPB-a jer hipoksija može dodatno pojačati taj učinak. Hipokalijemiju može pogoršati i istodobna primjena drugih lijekova koji mogu izazvati hipokalijemiju, kao što su derivati ksantina, steroidi i diuretici (vidjeti dio 4.5).

Hiperglikemija

Inhalacija visokih doza agonista β2-adrenoreceptora može uzrokovati povišenja razine glukoze u plazmi. Stoga je potrebno pratiti razine glukoze u krvi tijekom liječenja u skladu s utvrđenim smjernicama za liječenje bolesnika sa šećernom bolešću.

Istodobno prisutne bolesti

Ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez kod bolesnika s tireotoksikozom. Antikolinergičko djelovanje

Zbog njegova antikolinergičkog djelovanja, ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez kod bolesnika sa simptomatskom hiperplazijom prostate, retencijom mokraće ili glaukomom uskog kuta. Bolesnike treba upoznati sa znakovima i simptomima akutnog glaukoma uskog kuta te im reći da u slučaju razvoja bilo kojeg od tih znakova ili simptoma prestanu primjenjivati ovaj lijek i odmah se obrate liječniku.

Ne preporučuje se istodobna primjena ovog lijeka i drugih lijekova koji sadrže antikolinergike (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da se glikopironij pretežno izlučuje kroz bubrege, kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min), uključujući one u završnom stadiju bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza, ovaj lijek smije se primjenjivati samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije ovaj lijek smije se primjenjivati samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Te bolesnike treba nadzirati zbog mogućih nuspojava.

Farmakokinetičke interakcije

Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija između ovog lijeka i drugih lijekova. Međutim, na temelju podataka iz ispitivanja in vitro, smatra se da je potencijal za metaboličke interakcije malen (vidjeti dio 5.2).

Formoterol ne inhibira enzime CYP450 pri terapijski značajnim koncentracijama (vidjeti dio 5.2). Budezonid i glikopironij ne inhibiraju niti induciraju enzime CYP450 pri terapijski značajnim koncentracijama.

U metabolizmu budezonida prvenstveno posreduje CYP3A4 (vidjeti dio 5.2). Očekuje se da će istodobno liječenje snažnim inhibitorima CYP3A, npr. itrakonazolom, ketokonazolom, inhibitorima proteaze HIV-a i lijekovima koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih nuspojava, pa njihovu istodobnu primjenu treba izbjegavati osim ako korisni učinci liječenja ne nadmašuju povećan rizik od sistemskih nuspojava kortikosteroida, u kom slučaju bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg razvoja takvih nuspojava. Taj je nalaz od ograničenoga kliničkog značaja za kratkoročno liječenje

(1 – 2 tjedna).

Ograničeni podaci o ovoj interakciji dostupni za visoke doze inhalacijskog budezonida ukazuju na moguća znatna povišenja plazmatskih razina (prosječno četverostruka) kod istodobne primjene itrakonazola u dozi od 200 mg jedanput na dan i inhalacijskog budezonida (jedna doza od

1000 mikrograma).

Budući da se glikopironij izlučuje prvenstveno kroz bubrege, moglo bi doći do interakcije s lijekovima koji utječu na mehanizme bubrežnog izlučivanja. Glikopironij je supstrat bubrežnih prijenosnika OCT2 i MATE1/2K in vitro. Učinak cimetidina, probnog inhibitora prijenosnika OCT2 i MATE1, na raspoloživost inhaliranog glikopironija očitovao se kao ograničeno povećanje ukupne sistemske ^{izloženosti glikopironiju (AUC}0-t^{) za 22% i blago smanjenje bubrežnog klirensa za 23% zbog} istodobne primjene cimetidina.

Farmakodinamičke interakcije

Ostali antimuskarinici i simpatomimetici

Istodobna primjena ovog lijeka i drugih lijekova koji sadrže antikolinergike i/ili dugodjelujuće agoniste β2-adrenoreceptora nije se ispitivala te se ne preporučuje jer može potencirati poznate nuspojave koje se javljaju pri inhalaciji muskarinskih antagonista ili agonista β2-adrenoreceptora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9).

Istodobna primjena drugih β-adrenergičkih lijekova može imati aditivne učinke; stoga je potreban oprez kad se istodobno s formoterolom propisuju i drugi β-adrenergički lijekovi.

Hipokalijemija uzrokovana djelovanjem lijeka

Istodobna primjena drugih lijekova, uključujući derivate ksantina, steroide i diuretike koji ne štede kalij, može pojačati mogući početni hipokalijemijski učinak (vidjeti dio 4.4). Hipokalijemija može povećati sklonost aritmijama kod bolesnika liječenih glikozidima digitalisa.

Blokatori β-adrenoreceptora

Blokatori β-adrenoreceptora (uključujući kapi za oči) mogu oslabiti ili inhibirati učinak formoterola. Istodobnu primjenu blokatora β-adrenoreceptora treba izbjegavati, osim ako očekivana korist ne nadmašuje potencijalni rizik. Ako je primjena blokatora β-adrenoreceptora neophodna, prednost se daje kardioselektivnim blokatorima β-adrenoreceptora.

Druge farmakodinamičke interakcije

Istodobno liječenje kinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminicima, inhibitorima monoaminooksidaze, tricikličkim antidepresivima i fenotiazinima može produljiti QT interval i povećati rizik od ventrikularnih aritmija. Nadalje, L-dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu smanjiti srčanu podnošljivost β2-simpatomimetika.

Istodobno liječenje inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući lijekove sa sličnim svojstvima kao što su furazolidon i prokarbazin, može pospješiti razvoj hipertenzivnih reakcija.

Kod bolesnika koji istodobno primaju anesteziju halogeniranim ugljikovodicima prisutan je povećan rizik od aritmija.

Trudnoća

Nema podataka ili su dostupni samo ograničeni podaci o primjeni budezonida, glikopironija i formoterola kod trudnica.

Podaci o primjeni inhalacijskog budezonida kod više od 2500 trudnica ne ukazuju na povećan rizik od teratogenih učinaka tog lijeka. Ispitivanja primjene jednokratne doze kod ljudi pokazala su da kroz posteljičnu barijeru prolaze vrlo male količine glikopironija.

Nema iskustva s primjenom potisnog plina HFO-1234ze(E) tijekom trudnoće ili laktacije kod ljudi. Međutim, ispitivanja učinaka HFO-1234ze(E) na reproduktivnu funkciju i embriofetalni razvoj kod životinja nisu ukazala ni na kakve klinički važne štetne učinke.

Nisu provedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti ovog lijeka na životinjama. Pokazalo se da kod štakora i kunića budezonid uzrokuje embriofetalnu toksičnost, što je učinak skupine glukokortikoida. Formoterol je pri vrlo visokim dozama/razinama sistemske izloženosti uzrokovao

implantacijske gubitke, kao i smanjenu tjelesnu težinu mladunčadi pri okotu te smanjeno preživljenje u ranoj postnatalnoj fazi, dok glikopironij nije imao značajnih učinaka na reprodukciju (vidjeti

dio 5.3).

Primjenu ovog lijeka kod trudnica treba razmotriti samo ako očekivana korist za majku opravdava potencijalni rizik za plod.

Dojenje

Kliničko farmakološko ispitivanje pokazalo je da se inhalacijski budezonid izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, budezonid nije otkriven u uzorcima krvi dojenčadi. Na temelju farmakokinetičkih parametara, procjenjuje se da koncentracija lijeka u plazmi djeteta iznosi manje od 0,17% njegove koncentracije u plazmi majke. Stoga se ne očekuju nikakvi učinci budezonida na dojenčad čije majke uzimaju terapijske doze ovog lijeka. Nije poznato izlučuju li se glikopironij ili formoterol u majčino mlijeko. Zabilježeni su dokazi o tome da glikopironij i formoterol prelaze u mlijeko ženki štakora.

Primjenu ovog lijeka kod dojilja treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od bilo kojeg mogućeg rizika za dijete.

Plodnost

Ispitivanja na štakorima pokazala su štetne učinke na plodnost samo kod primjene doza kojima se postiže izloženost veća od maksimalne izloženosti formoterolu kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Budezonid i glikopironij zasebno nisu imali štetnih učinaka na plodnost štakora. Nije vjerojatno da će ovaj lijek primijenjen u preporučenoj dozi utjecati na plodnost ljudi.

Trixeo Aerosphere ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, omaglica je manje česta nuspojava koju treba uzeti u obzir prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil karakteriziraju učinci skupine za kortikosteroide, antikolinergike i agoniste

β2-adrenoreceptora povezani s pojedinačnim sastavnicama kombiniranog lijeka. Najčešće prijavljene

nuspojave kod bolesnika koji su primali ovaj lijek bile su pneumonija (4,6%), oralna kandidijaza (3,0%), glavobolja (2,7%) i infekcija mokraćnih putova (2,7%).

Tablični prikaz nuspojava

Tablični prikaz nuspojava temelji se na iskustvu s primjenom ovog lijeka u kliničkim ispitivanjima, kao i na iskustvu s primjenom njegovih pojedinačnih sastavnica.

Učestalost nuspojava definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava

Opis odabranih nuspojava

Pneumonija

KRONOS je bilo 24-tjedno ispitivanje koje je obuhvatilo ukupno 1896 bolesnika s umjerenim do vrlo ^{teškim KOPB-om (srednja vrijednost FEV}1 ^{nakon primjene bronhodilatatora pri probiru: 50%} predviđene vrijednosti; standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]: 14%), od kojih je njih 26% doživjelo egzacerbaciju KOPB-a unutar godinu dana prije uključivanja u ispitivanje. Incidencija potvrđenih slučajeva pneumonije prijavljenih do 24. tjedna iznosila je 1,9% (12 bolesnika) uz Trixeo Aerosphere (n=639), 1,6% (10 bolesnika) uz formoterolfumarat dihidrat/glikopironij u dozi od

5/7,2 mikrograma u inhalatoru fiksnih doza (engl. metered dose inhaler, MDI) (FOR/GLY MDI) (n=625), 1,9% (6 bolesnika) uz formoterolfumarat dihidrat/budezonid u dozi od 5/160 mikrograma u inhalatoru fiksnih doza (FOR/BUD MDI) (n=314) te 1,3% (4 bolesnika) uz otvoreno liječenje formoterolfumaratom dihidratom/budezonidom u dozi od 6/200 mikrograma u inhalatoru Turbuhaler (FOR/BUD TBH) (n=318).

ETHOS je bilo 52-tjedno ispitivanje koje je obuhvatilo ukupno 8529 bolesnika (populacija za ocjenu sigurnosti) s umjerenim do vrlo teškim KOPB-om koji su unutar prethodnih 12 mjeseci doživjeli umjerene ili teške egzacerbacije bolesti (srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru: 43% predviđene vrijednosti; SD: 10%). Incidencija potvrđene pneumonije iznosila je 4,2% (90 bolesnika) uz Trixeo Aerosphere (n=2144), 3,5% (75 bolesnika) uz formoterolfumarat dihidrat/glikopironij/budezonid u dozi od 5/7,2/80 mikrograma u inhalatoru fiksnih doza (FOR/GLY/BUD MDI) (n=2124), 2,3% (48 ispitanika) uz FOR/GLY MDI u dozi od

5/7,2 mikrograma (n=2125) te 4,5% (96 ispitanika) uz FOR/BUD MDI u dozi od 5/160 mikrograma (n=2136).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje može dovesti do preizraženih antikolinergičkih i/ili β2-adrenergičkih znakova i simptoma, od kojih su najčešći zamagljen vid, suha usta, mučnina, mišićni grčevi, tremor, glavobolja, palpitacije i sistolička hipertenzija. Kod dugotrajne primjene prekomjernih doza mogu se javiti sistemski učinci glukokortikosteroida.

Nema specifičnog liječenja za predoziranje ovim lijekom. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti potporno te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor.