Razagilin Makpharm 1 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Razagilin 1 mg
Razagilin Makpharm je indiciran u odraslih za liječenje idiopatske Parkinsonove bolesti kao monoterapija (bez levodope) ili kao dodatna terapija (s levodopom) u bolesnika s fluktuacijama prilikom isteka doze.
Doziranje
Preporučena doza razagilina je 1 mg (jedna tableta lijeka Razaglin Makpharm) jednom dnevno koja se uzima s levodopom ili bez nje.
Stariji
Nije potrebna promjena doze kod starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre
Primjena razagilina je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidi dio 4.3). Primjenu razagilina u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre nužno je izbjegavati. Pri početku liječenja razagilinom u bolesnika s blagim oštećenjem jetre nužan je oprez. U slučajevima bolesnikove progresije od blagog do umjerenog oštećenja jetre, razagilin je potrebno ukinuti (vidi dio 4.4 i 5.2).
Oštećenje bubrega
Nisu potrebne posebne mjere opreza u bolesnika s oštećenjem bubrega.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Razagilin Makpharm u djece i adolescenata nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka Razagilin Makpharm u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju Parkinsonove bolesti.
Način primjene
Za primjenu kroz usta.
Razagilin Makpharm se može uzeti s hranom ili bez nje.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Istodobno liječenje drugim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) (uključujući bezreceptne lijekove i prirodne preparate npr. gospinu travu) ili petidinom (vidi dio 4.5). Mora proći najmanje 14 dana između prestanka primjene razagilina i početka liječenja MAO inhibitorima ili petidinom.
Teško oštećenje jetre.
Istodobna primjena razagilina s drugim lijekovima
Istodobna primjena razagilina i fluoksetina ili fluvoksamina mora se izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Mora proći najmanje pet tjedana između prestanka primjene fluoksetina i početka liječenja razagilinom. Mora proći najmanje 14 dana između prestanka primjene razagilina i početka liječenja fluoksetinom ili fluvoksaminom.
Ne preporučuje se istodobna primjena razagilina i dekstrometorfana ili simpatomimetika poput onih sadržanih u nazalnim i oralnim dekongestivima ili lijekova za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena razagilina i levodope
Budući da razagilin pojačava učinke levodope, nuspojave levodope mogu se povećati i već postojeća diskinezija pogoršati. Sniženje doze levodope može ublažiti ovu nuspojavu.
Bilo je prijava hipotenzivnih učinaka kada je razagilin uziman istodobno s levodopom. Bolesnici s Parkinsonovom bolesti posebno su osjetljivi na nuspojave hipotenzije zbog postojećih problema s hodanjem.
Dopaminergični učinci
Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna
Razagilin može uzrokovati dnevnu omamljenost, somnolenciju te povremeno, posebice ako se primjenjuje s drugim dopaminergičkim lijekovima, padanje u san tijekom dnevnih aktivnosti. Bolesnike treba obavijestiti o tome i savjetovati ih da budu oprezni dok upravljaju vozilima ili rade sa strojevima tijekom terapije razagilinom. Bolesnici koji su osjetili somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog nastupa sna moraju se suzdržati od upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti
dio 4.7).
Poremećaji kontrole impulsa
Poremećaji kontrole impulsa mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili kod dopaminergičkim lijekovima. Slična izvješća o ICD-u su primljena nakon stavljanja razagilina na tržište. Bolesnike treba redovno pratiti kako bi se uočio razvoj poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i oni koji se o njima skrbe trebaju biti upoznati s bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa koji su zamijećeni u bolesnika liječenih razagilinom, uključujući slučajeve kompulzija, opsesivnih misli, patološkog kockanja, povećanog libida, hiperseksualnosti, impulzivnog ponašanja i kompulzivnog trošenja ili kupovanja.
Melanom
Retrospektivno kohortno ispitivanje ukazalo je na mogućnost povećanog rizika od melanoma kod primjene razagilina, osobito u bolesnika koji su dulje bili izloženi razagilinu i/ili primili višu kumulativnu dozu razagilina. Svako sumnjivo oštećenje kože mora pregledati kod specijalista.
Bolesnicima je stoga potrebno savjetovati da odu na liječnički pregled ako opaze novu kožnu leziju ili promjenu postojeće.
Oštećenje jetre
Oprez je nužan na početku liječenja razagilinom u bolesnika s blagim jetrenim oštećenjem. Primjena razagilina se u bolesnika s umjerenim jetrenim oštećenjem mora izbjegavati. U slučajevima bolesnikove progresije od blagog u umjeren stupanj jetrenog oštećenja, razagilin se mora ukinuti (vidjeti dio 5.2).
MAO inhibitori
Razagilin je kontraindiciran zajedno s drugim MAO inhibitorima (uključujući bezreceptne
lijekove i prirodne preparate npr. gospinu travu) zbog mogućeg rizika neselektivne MAO inhibicije što može voditi u hipertenzivne krize (vidjeti dio 4.3).
Petidin
Prijavljene su ozbiljne nuspojave kod istodobne primjene petidina i MAO inhibitora uključujući
drugi selektivni MAO-B inhibitor. Istodobna primjena razagilina i petidina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Simpatikomimetici
Kod MAO inhibitora su prijavljene interakcije lijekova kod istodobne primjene simpatomimetskih lijekova. Zato se, s obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, ne preporuča istodobna primjena razagilina i simpatomimetika poput onih sadržanih u nazalnim i oralnim dekongestivima ili lijekova za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (vidjeti dio 4.4).
Dekstrometorfan
Prijavljene su interakcije lijekova kod istodobne primjene dekstrometorfana i neselektivnih MAO inhibitora. Zato se, s obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, istodobna primjena razagilina i dekstrometorfana ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
SNRI/SSRI/triciklički i tetraciklički antidepresivi
Istodobna primjena razagilina i fluoksetina ili fluvoksamina se mora izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Za istodobnu primjenu razagilina sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI, od engl. selective serotonin reuptake inhibitors)/selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI, od engl selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors) u kliničkim ispitivanjima, vidjeti u dijelu 4.8.
Prijavljene su ozbiljne nuspojave kod istodobne upotrebe SSRI-a, SNRI-a, tricikličkih/tetracikličkih antidepresiva i MAO inhibitora. Zato se, s obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, antidepresivi moraju primjenjivati s oprezom.
Lijekovi koji utječu na aktivnost CYP1A2
Ispitivanja metabolizma in vitro su ukazala da je citokrom P450 1A2 (CYP1A2) glavni enzim odgovoran za metabolizam razagilina.
Inhibitori CYP1A2
Istodobna primjena razagilina i ciprofloksacina (inhibitor CYP1A2) je povećala AUC razagilina za 83%. Istodobna primjena razagilina i teofilina (supstrat CYP1A2) nije utjecala na farmakokinetiku nijednog od dvaju navedenih lijekova. Prema tome, potentni CYP1A2 inhibitori mogu promijeniti razine razagilina u plazmi i moraju se primjenjivati s oprezom.
Induktori CYP1A2
Kod bolesnika koji su pušači postoji rizik smanjenja razina razagilina u plazmi zbog indukcije metabolizirajućeg enzima CYP1A2.
Drugi izoenzimi citokroma P450
Ispitivanja in vitro su pokazala da razagilin u koncentraciji od 1 μg/ml (ekvivalent razini koja je 160 puta veća od prosječne Cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml u bolesnika s Parkinsonovom bolešću nakon
višekratnog doziranja 1 mg razagilina) nije inhibirao citokrom P450 izoenzime, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP4A. Ovi rezultati ukazuju da nije vjerojatno da terapijske koncentracije razagilina uzrokuju bilo kakvu klinički značajnu interferenciju sa supstratima ovih enzima (vidjeti dio 5.3).
Levodopa i drugi lijekovi za Parkinsonovu bolest
Kod bolesnika s Parkinsonovom bolešću koji primaju kroničnu terapiju levodopom i razagilin kao dodatnu terapiju nije bilo klinički značajnog učinka terapije levodopom na klirens razagilina.
Istodobna primjena razagilina i entakapona povećava oralni klirens razagilina za 28%. Tiramin/razagilin interakcija
Rezultati iz pet ispitivanja izloženosti tiraminu (u dobrovoljaca i bolesnika s Parkinsonovom bolešću),
zajedno s rezultatima kućnog praćenja krvnog tlaka nakon obroka (464 bolesnika liječena s 0,5 ili 1 mg/dan razagilina ili placebom kao dodatnom terapijom levodopi kroz šest mjeseci bez restrikcija tiramina) i činjenicom da nije bilo prijava tiramin/razagilin interakcije u kliničkim ispitivanjima provedenim bez restrikcije tiramina, pokazuju da se razagilin može upotrebljavati sigurno bez dijetalnih restrikcija unosa tiramina.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni razagilina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu razagilina tijekom trudnoće.
Dojenje
Neklinički podaci pokazuju da razagilin inhibira sekreciju prolaktina i prema tome, može inhibirati laktaciju. Nije poznato izlučuje li se razagilin u majčinu mlijeku. Nužan je oprez kod primjene razagilina u dojilja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku razagilina na plodnost. Neklinički podaci pokazuju da razagilin ne utječe na plodnost.
U bolesnika koji osjete somnolenciju/epizode iznenadnog nastupa sna, razagilin može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Nužno je upozoriti bolesnike da ne upravljaju opasnim strojevima, uključujući i motornim vozilima, dok nisu dovoljno sigurni da razagilin na njih ne utječe štetno.
Bolesnike koji se liječe razagilinom te koji osjećaju somnolenciju i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna treba obavijestiti da se suzdrže od vožnje ili sudjelovanja u aktivnostima pri kojima narušena pozornost može njih ili druge dovesti u opasnost od ozbiljne ozljede ili smrti (primjerice upravljanje strojevima) sve dok ne steknu dovoljno iskustva s razagilinom i drugim dopaminergičkim lijekovima kako bi mogli prosuditi utječe li lijek negativno na njihove mentalne i/ili motoričke sposobnosti.
U slučaju povećane somnolencije ili novih epizoda nastupa sna tijekom dnevnih aktivnosti (primjerice, gledanja televizije, vožnje u automobilu kao putnik itd.) bilo kada tijekom liječenja, bolesnik ne smije voziti niti sudjelovati u potencijalno opasnim aktivnostima.
Bolesnici ne smiju voziti, upravljati strojevima ili raditi na visinama tijekom liječenja ako su prethodno osjećali somnolenciju i/ili zaspali bez upozorenja prije primjene razagilina.
Bolesnike treba upozoriti na moguće dodatne učinke lijekova za smirenje, alkohola ili drugih depresora središnjeg živčanog sustava (primjerice benzodiazepina, antipsihotika, antidepresiva) u kombinaciji s razagilinom ili prilikom istodobnog uzimanja lijekova koji povećavaju razine razagilina u plazmi (primjerice ciprofloksacin) (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima Parkinsonove bolesti nuspojave koje su bolesnici najčešće prijavljivali bile su: glavobolja, depresija, vrtoglavica i gripa (influenca i rinitis) kod monoterapije; diskinezija, ortostatska hipotenzija, pad, bol u abdomenu, mučnina i povraćanje te suha usta kod dodatne terapije uz levodopu; mišićno-koštana bol kao bol u leđima i vratu te artralgija u oba terapijska režima. Te nuspojave nisu bile povezane s povećanom stopom prestanka primjene lijeka.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene u tablicama 1 i 2 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema sljedećem pravilu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Monoterapija
Niže navedeni tablični popis uključuje nuspojave koje su bile prijavljene s većom incidencijom u placebo kontroliranim ispitivanjima, kod bolesnika koji su primali 1 mg/dan razagilina.
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | Influenca | |||
| Dobroćudne, zloćudne inespecificirane novotvorine (uključujućiciste i polipe) | Karcinom kože | |||
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | Leukopenija | |||
| Poremećaji | Alergija |
| imunološkog sustava | ||||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Smanjen apetit | |||
| Psihijatrijski poremećaji | DepresijaHalucinacije | Poremećajikontrole impulsa* | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Cerebrovaskularni inzult | Serotoninski sindrom*, Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnognastupa sna* | |
| Poremećaji oka | Konjunktivitis | |||
| Poremećaji uha i labirinta | Vrtoglavica | |||
| Srčani poremećaji | Angina pektoris | Infarkt miokarda | ||
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzija* | |||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | Rinitis | |||
| Poremećaji probavnogsustava | Flatulencija | |||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | Dermatitis | Vezikulobulozniosip | ||
| Poremećaji mišićnokoštanog sustava ivezivnog tkiva | Mišićno-koštana bolBol u vratuArtritis | |||
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustava | Urgencija | |||
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | Vrućica, Malaksalost | |||
| *Vidjeti dio s opisom odabranih nuspojava | ||||
Dodatna terapija
Niže naveden popis uključuje nuspojave koje su prijavljene s većom incidencijom u placebo- kontroliranim ispitivanjima u bolesnika koji su primali 1 mg/dan razagilina
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Dobroćudne, zloćudnei nespecificirane novotvorine(uključujući ciste i | Melanomkože* | |||
| polipe) | ||||
| Poremećajimetabolizma iprehrane | Smanjen apetit | |||
| Psihijatrijskiporemećaji | Halucinacije*,Abnormalnisnovi | Konfuzija | Poremećajikontroleimpulsa* | |
| Diskinezija | Distonija, Sindrom | Cerebrovaskularni inzult | Serotoninski sindrom*, | |
| karpalnog | Prekomjerna dnevna | |||
| tunela, | pospanost i epizode | |||
| Poremećaji živčanog | Poremećaji | iznenadnog nastupa | ||
| Sustava | ravnoteže | sna* | ||
| Srčani poremećaji | Anginapektoris | |||
| Krvožilni poremećaji | Ortostatskahipotenzija* | Hipertenzija* | ||
| Poremećajiprobavnog sustava | Bol uabdomenu, Konstipacija, Mučnina ipovraćanje, | |||
| Suha usta | ||||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | Osip | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | Artralgija,Bol u vratu | |||
| Pretrage | Smanjenatjelesna težina | |||
| Ozljede, trovanja iproceduralnekomplikacije | Pad | |||
| *Vidjeti dio s opisom odabranih nuspojava | ||||
Opis odabranih nuspojava
Ortostatska hipotenzija
U slijepim placebom kontroliranim ispitivanjima zabilježena je teška ortostatska hipotenzija u jednog ispitanika (0,3 %) u skupini koja je primala razagilin (dodatna ispitivanja), a nijedan slučaj u skupini koja je primala placebo. Podaci iz kliničkog ispitivanja nadalje ukazuju na to da se ortostatska hipotenzija pojavljuje najčešće u prva dva mjeseca terapije razagilinom te da se s vremenom smanjuje.
Hipertenzija
Razagilin selektivno inhibira MAO-B te nije povezan s povećanom osjetljivošću na tiramin pri naznačenoj dozi (1 mg/dan). U slijepim placebom kontroliranim ispitivanjima (monoterapija i dodatna
terapija) teška hipertenzija nije zabilježena ni u jednog ispitanika u skupini koja je primala razagilin. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi povišenog krvnog tlaka, uključujući i rijetke ozbiljne slučajeve hipertenzivne krize povezane s ingestijom nepoznatih količina hrane bogate tiraminom u bolesnika koji su uzimali razagilin. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet bio je jedan slučaj povišenog krvnog tlaka u bolesnika koji je primjenjivao oftalmički vazokonstriktor tetrahidrozolinklorid tijekom uzimanja razagilina.
Poremećaji kontrole impulsa
U placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije zabilježen je jedan slučaj hiperseksualnosti. Sljedeći su slučajevi prijavljeni tijekom izloženosti nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalošću: kompulzije, kompulzivno kupovanje, dermatilomanija, sindrom disregulacije dopamina, poremećaj kontrole impulsa, impulzivno ponašanje, kleptomanija, krađa, opsesivne misli, opsesivno- kompulzivni poremećaj, stereotipija, kockanje, patološko kockanje, povećani libido, hiperseksualnost, psihoseksualni poremećaj, neprimjereno seksualno ponašanje. Polovica prijavljenih slučajeva poremećaja kontrole impulsa ocijenjena je ozbiljnima. Samo u pojedinim od svih prijavljenih slučajeva nije došlo do oporavka u vrijeme prijave.
Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna
Prekomjerna dnevna pospanost (hipersomnija, letargija, sedacija, napadaji sna, somnolencija, iznenadni nastup sna) mogu se javiti kod bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je sličan obrazac prekomjerne dnevne pospanosti s razagilinom.
Zabilježeni su slučajevi bolesnika liječenih razagilinom i drugim dopaminergicima koji su zaspali dok su obavljali svakodnevne aktivnosti. Iako je većina ovih bolesnika prijavila somnolenciju dok je primala razagilin u kombinaciji s drugim dopaminergičkim lijekovima, neki nisu osjetili znakove upozorenja poput prekomjerne omamljenosti i vjerovali su da su neposredno prije događaja bili prisebni. Neki od tih događaja zabilježeni su nakon više od godine dana od početka liječenja.
Halucinacije
Parkinsonova bolest je povezana sa simptomima poput halucinacija i smetenosti. Ovi simptomi su opaženi i tijekom post-marketinškog perioda u bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih razagilinom.
Serotoninski sindrom
U kliničkim ispitivanjima razagilina nije bila dozvoljena istodobna upotreba fluoksetina ili fluvoksamina s razagilinom, ali sljedeći antidepresivi i doze bili su dozvoljeni u ispitivanjima razagilina: amitriptilin ≤ 50 mg/dnevno, trazodon ≤ 100 mg/dnevno, citalopram ≤ 20 mg/dnevno, sertralin ≤ 100 mg/dnevno i paroksetin ≤ 30 mg/dnevno (vidjeti dio 4.5).
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su po život opasni slučajevi serotoninskog sindroma povezanog s agitacijom, konfuzijom, rigidnošću, pireksijom i mioklonusom u bolesnika liječenih antidepresivima, meperidinom, tramadolom, metadonom ili propoksifenom istodobno s razagilinom.
Maligni melanom
Incidencija melanoma kože u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima iznosila je 2/380 (0,5 %) u skupini koja je primala razagilin u dozi od 1 mg kao dodatnu terapiju levodopi naspram
incidencije od 1/388 (0,3 %) u skupini koja je primala placebo. Dodatni slučajevi malignog melanoma prijavljeni su tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Ti su slučajevi u svim prijavama smatrani ozbiljnima.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Simptomi prijavljeni nakon predoziranja razagilinom u dozama u rasponu od 3 mg do 100 mg uključivali su disforiju, hipomaniju, hipertenzivnu krizu i serotoninski sindrom.
Predoziranje može biti povezano sa značajnom inhibicijom MAO-A i MAO-B. U ispitivanju s jednokratnom primjenom lijeka su zdravi dobrovoljci primili 20 mg/dan a u 10-dnevnom ispitivanju su zdravi dobrovoljci primali 10 mg/dan. Nuspojave su bile blage ili umjerene i nisu bile povezane s liječenjem razagilinom. U ispitivanju s postupnim povećavanjem doze kod bolesnika na kroničnoj terapiji levodopom liječenih s 10 mg/dan razagilina, prijavljene su kardiovaskularne nuspojave (uključujući hipertenziju i posturalnu hipotenziju) koje su se povukle po prestanku liječenja. Ovi simptomi mogu nalikovati onima opaženim kod neselektivnih MAO inhibitora.
Liječenje
Nema specifičnog antidota. U slučaju predoziranja, bolesnike se mora nadzirati te mora biti poduzeto odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje.
Farmakološka svojstva - Razagilin 1 mg
Farmakoterapijska skupina: Antiparkinsonici, inhibitori monoaminooksidaze B, ATK oznaka: N04BD02
Mehanizam djelovanja
Razagilin se pokazao kao snažan, ireverzibilan MAO-B selektivan inhibitor, koji može uzrokovati povećanje vanstaničnih razina dopamina u strijatumu. Povišena razina dopamina i posljedična povećana dopaminergička aktivnost vjerojatno posreduju korisne učinke razagilina viđene u modelima dopaminergičke motorne disfunkcije.
1-Aminoindan je aktivan glavni metabolit i nije MAO-B inhibitor.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost razagilina je potvrđena u tri ispitivanja: kao monoterapija u ispitivanju I i kao dodatna terapija levodopi u ispitivanjima II i III.
Monoterapija
U ispitivanju I, 404 bolesnika su metodom slučajnog odabira bila raspodijeljena u skupinu koja je primala placebo (138 bolesnika), u skupinu koja je primala razagilin 1 mg/dan (134 bolesnika) ili u skupinu koja je primala razagilin 2 mg/dan (132 bolesnika) i bili su liječeni 26 tjedana, nije bilo aktivnog komparatora.
U ovom ispitivanju, primarna je mjera djelotvornosti bila promjena ukupnog zbroja bodova na Jedinstvenoj ocjenskoj ljestvici za Parkinsonovu bolest (engl. Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS, dijelovi I-III) u odnosu na početnu vrijednost . Razlika između prosječne promjene od početne vrijednosti do tjedna 26/kraja praćenja (engl. LOCF, Last Observation Carried Forward) je bila statistički značajna (UPDRS, dijelovi I-III: za razagilin 1 mg u usporedbi s placebom –4,2; 95% CI [-5,7, -2,7]; p<0,0001; za razagilin 2 mg u usporedbi s placebom –3,6; 95% CI [–5,0, -2,1]; p<0,0001, motorna UPDRS, dio II: za razagilin 1 mg u usporedbi s placebom –2,7; 95% CI [–3,87, - 1,55], p<0,0001; za razagilin 2 mg u usporedbi s placebom –1,68, 95% CI [–2,85, -0,51], p=0,0050). Učinak je bio očigledan, unatoč tome što je njegov značaj bio skroman u populaciji bolesnika s
blagom bolešću. Nađen je značajan i koristan učinak na kvalitetu života (mjereno ljestvicom za procjenu kvalitete života kod Parkinsonove bolesti, engl. PD-QUALIF scale).
Dodatna terapija
U ispitivanju II, bolesnici su metodom slučajnog odabira bili raspodjeljeni u skupinu koja je primala placebo (229 bolesnika), ili skupinu koja je primala razagilin 1 mg/dan (231 bolesnik) ili skupinu koja je primala inhibitor katehol-O-metil transferaze (engl. COMT), entakapon, 200 mg uziman zajedno s redovitim dozama levodope (LD)/inhibitora dekarboksilaze (227 bolesnika), i bili su liječeni 18 tjedana. U ispitivanju III, bolesnici su metodom slučajnog odabira bili raspodjeljeni u skupinu koja je primala placebo (159 bolesnika), u skupinu koja je primala razagilin 0,5 mg/dan (164 bolesnika), ili skupinu koja ja primala razagilin 1 mg/dan (149 bolesnika) i bili su liječeni 26 tjedana.
U oba je ispitivanja, primarna mjera djelotvornosti bila promjena u prosječnom broju sati provedenih u
„OFF” stanju tijekom dana (određivano iz «24-satnih» kućnih dnevnika popunjavanih tijekom 3 dana prije svakog posjeta procjene) od početne procjene do kraja perioda liječenja.
U ispitivanju II, prosječna razlika u broju sati provedenih u „OFF” stanju prema placebu je iznosila
–0,78sati, 95% CI [-1,18; -0,39], p=0,0001. Prosječno ukupno dnevno smanjenje u „OFF” vremenu je bilo slično u entakapon skupini (-0,80sati, 95% CI [–1,20; -0,41], p<0,0001) sa onim opaženim u razagilin 1 mg skupini. U III studiji prosječna razlika naprama placebu je iznosila –0,94sati, 95% CI [– 1,36; -0,51], p<0,0001. Također je nađeno statistički značajno poboljšanje naspram placebu u razagilin 0,5 mg skupini, iako je stupanj poboljšanja bio manji. Pouzdanost rezultata za primarnu mjeru ishoda djelotvornosti je potvrđena baterijom dodatnih statističkih modela i dokazana je u tri kohorte (ITT, prema protokolu i onim bolesnicima koji su dovršili ispitivanje).
Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti su uključivale opće procjene poboljšanja od strane istraživača, zbrojeve bodova na Podljestvici aktivnosti svakodnevnog življenja (engl. Acitivities of Daily Living (ADL) subscale) u „OFF” stanju te motoričke UPDRS u stanju „ON”. Razagilin je pokazao statistički značajnu korist u usporedbi s placebom.
Apsorpcija
Razagilin se brzo apsorbira, dosežući vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za približno 0,5 sati. Apsolutna bioraspoloživost pojedinačne doze razagilina je oko 36%.
Hrana ne utječe na Tmax razagilina, iako je Cmax smanjen za približno 60% a izloženost (AUC) za 20%, kada se lijek uzme s obrokom s visokim udjelom masnoća. Budući da se AUC bitno ne mijenja, razagilin se može primijeniti sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Prosječan volumen distribucije nakon jedne intravenske doze razagilina iznosi 243 L.
Vezanje za proteine plazme nakon jedne oralne doze 14C-obilježenog razagilina iznosi približno 60 do 70%.
Biotransformacija
Razagilin se gotovo potpuno biotransformira u jetri prije izlučivanja. Metabolizam razagilina se odvija kroz dva glavna puta: N-dealkilacijom i/ili hidroksilacijom te nastaju: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N- propargil-1 aminoindan i 3-hidoksi-1 aminoindan. Pokusi in vitro ukazuju da su oba puta metabolizma razagilina ovisna o citokrom P450 sustavu, sa CYP1A2 kao glavnim izoenzimom uključenim u metabolizam razagilina. Također je otkriveno da je glavni eliminacijski put konjugacija razagilina i njegovih metabolita do glukuronida. Ex vivo te in vitro eksperimenti pokazuju da razagilin niti inhibira niti inducira glavne enzime sustava CYP450 (vidjeti dio 4.5).
Eliminacija
Nakon peroralne primjene 14C-označenog razagilina, eliminacija se primarno odvija urinom (62,6%) a sekundarno stolicom (21,8%), s potpunim izlučivanjem 84,4% doze tijekom perioda od 38 dana.
Manje od 1% razagilina se izlučuje nepromijenjeno u urinu.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika razagilina je linearna za doze u rasponu od 0,5-2 mg u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Njegov terminalni poluvijek iznosi 0,6-2 sata.
Oštećenje jetre
U bolesnika s blagim jetrenim oštećenjem, AUC se povećao za 80% a Cmax za 38%. U bolesnika s umjerenim jetrenim oštećenjem, AUC se povećao za 568% a Cmax za 83% (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje bubrega
Karakteristike farmakokinetike razagilina u osoba s blagim (CLcr, 50-80 ml/min) i umjerenim (CLcr 30-49 ml/min) bubrežnim oštećenjem su slične onima zdravih pojedinaca.
Starije osobe
Dob slabo utječe na farmakokinetiku razagilina u starijih osoba (> 65 godina) (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Razagilin 1 mg
celuloza, mikrokristalična tartaratna kiselina kukuruzni škrob
škrob, prethodno geliran kukuruzni talk
stearatna kiselina
oPA/Al/PVC/Al blister pakiranja od 7, 10, 28, 30, 100 i 112 tableta.
PVC/PVDC/Al blister pakiranja od 7, 10, 28, 30, 100 i 112 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.