Uplizna 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Uplizna 100 mg
Poremećaji iz spektra optičkog neuromijelitisa (engl. neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)
Lijek Uplizna indiciran je kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s NMOSD-om (s pozitivnim serološkim nalazima na protutijelo (imunoglobulin G) protiv akvaporina 4 (AQP4-IgG) (vidjeti dio 5.1).
Bolest povezana s imunoglobulinom G4 (engl. immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)
Lijek Uplizna indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s aktivnim IgG4-RD-om (vidjeti dio 5.1). Generalizirana miastenija gravis (gMG)
Lijek Uplizna indiciran je kao dodatna terapija uz standardnu terapiju za liječenje gMG-a u bolesnika koji su pozitivni na protutijela protiv acetilkolinskog receptora (engl. anti-acetylcholine receptor, AChR) ili protutijela protiv mišićno specifične tirozin kinaze (engl. anti-muscle-specific tyrosine kinase, MuSK) (vidjeti dio 5.1).
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju NMOSD-a ili IgG4-RD-a ili gMG-a i uz pristup odgovarajućoj medicinskoj potpori radi liječenja mogućih teških reakcija kao što su ozbiljne reakcije povezane s infuzijom.
Zbog mogućih reakcija na infuziju, bolesnika je potrebno pratiti tijekom infuzije i još najmanje jedan sat nakon završene infuzije (vidjeti dio 4.4).
Procjene prije primjene prve doze inebilizumaba
Prije početka liječenja potrebno je provesti:
-
kvantitativno mjerenje imunoglobulina u serumu, broja B-stanica i kompletnu krvnu sliku,
uključujući diferencijalnu krvnu sliku (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)
-
testiranje na virus hepatitisa B (HBV) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)
-
testiranje na virus hepatitisa C (HCV) i liječenje infekcije HCV-om koje treba započeti prije početka liječenja inebilizumabom (vidjeti dio 4.4)
-
procjenu prisutnosti aktivne tuberkuloze i testiranje na latentnu infekciju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Sve imunizacije živim ili živim atenuiranim cjepivima treba provesti prema smjernicama za
imunizaciju najmanje 4 tjedna prije početka primjene inebilizumaba (vidjeti dio 4.4).
Ako se smatra da je imunogenost uzrokovala gubitak djelotvornosti, liječnik se treba voditi brojem
B-stanica kao izravnom mjerom kliničkog utjecaja (vidjeti dio 5.1). Doziranje
Početne doze
Preporučena udarna doza je 300 mg (3 bočice od 100 mg) primijenjenih intravenskom infuzijom, nakon koje 2 tjedna kasnije treba intravenskom infuzijom primijeniti sljedećih 300 mg.
Doze održavanja
Preporučena doza održavanja je 300 mg koja se intravenskom infuzijom primjenjuje svakih 6 mjeseci.
Inebilizumab je namijenjen za kronično liječenje.
Na temelju kronične prirode IgG4-RD-a, liječenje nakon 52 tjedna treba biti vođena aktivnošću bolesti, procjenom liječnika i izborom bolesnika.
Odgođene ili propuštene doze
Ako se propusti infuzija inebilizumaba, dozu je potrebno primijeniti što prije, bez odgađanja do sljedeće planirane doze.
Premedikacija za reakcije povezane s infuzijom Procjena infekcije
Prije svake infuzije inebilizumaba potrebno je utvrditi postoji li klinički značajna infekcija. U slučaju infekcije potrebno je odgoditi primjenu infuzije inebilizumaba dok se infekcija ne povuče.
Potrebna premedikacija
Premedikaciju kortikosteroidom (npr. intravenski primijenjen metilprednizolon u dozi
od 80 do 125 mg ili ekvivalent) treba provesti otprilike 30 minuta prije svake infuzije inebilizumaba, a premedikaciju antihistaminikom (npr. peroralno primijenjen difenhidramin u dozi od 25 do 50 mg ili
ekvivalent) i antipiretikom (npr. peroralno primijenjen paracetamol u dozi od 500 do 650 mg ili ekvivalent) treba provesti otprilike 30 - 60 minuta prije svake infuzije inebilizumaba (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Starije osobe
U kliničkim se ispitivanjima inebilizumab primjenjivao u 72 starija bolesnika (u dobi ≥ 65 godina). Na temelju dostupnih podataka smatra se da prilagodba doze nije potrebna u bolesnika starijih od
65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Primjena inebilizumaba nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Međutim, prilagodba doze na temelju funkcije bubrega ili jetre nije potrebna jer se imunoglobulin (Ig) G monoklonska protutijela ne uklanjaju prvenstveno putem bubrega ili jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost inebilizumaba u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu još
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Bočice se ne smiju tresti.
Bočice treba čuvati u uspravnom položaju.
Pripremljena otopina primjenjuje se intravenski pomoću infuzijske pumpe, uz povećavanje brzine infuzije sve do njezinog završetka (otprilike 90 minuta) kao što je prikazano u tablici 1, kroz intravensku cjevčicu koja sadrži sterilni linijski filtar male sposobnosti vezanja proteina s porama od 0,2 ili 0,22 mikrona.
Tablica 1. Preporučena brzina primjene infuzije kada je razrijeđena u vrećici za intravensku
infuziju od 250 ml
Proteklo vrijeme (minute) Brzina infuzije (ml/h) 0 ‒ 30 42 31 ‒ 60 125 61 - završetak 333 Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
-
Teška aktivna infekcija, uključujući aktivnu kroničnu infekciju poput hepatitisa B
-
Aktivna ili neliječena latentna tuberkuloza
-
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) u anamnezi
-
Teško imunokompromitirano stanje
-
Aktivne zloćudne bolesti
Upute za bolesnika u trenutku propisivanja lijeka
Bolesnicima koji se liječe lijekom Uplizna treba dati karticu za bolesnika koja obuhvaća informacije o tome da liječenje inebilizumabom može povećati rizik od infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, reaktivaciju virusa, oportunističke infekcije i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML), te o tome kako tražiti ranu medicinsku skrb u slučaju znakova i simptoma infekcije i PML-a.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Reakcije povezane s infuzijom i preosjetljivost
Inebilizumab može uzrokovati reakcije povezane s infuzijom i reakcije preosjetljivosti koje mogu uključivati glavobolju, mučninu, somnolenciju, dispneju, vrućicu, mialgiju, osip, palpitacije ili druge simptome. Reakcije povezane s infuzijom najčešće su se pojavile s prvom infuzijom, ali su opažene i tijekom kasnijih infuzija. Iako rijetke, ozbiljne reakcije na infuziju zabilježene su u kliničkim ispitivanjima inebilizumaba (vidjeti dio 4.8).
Prije infuzije
Prije infuzije potrebna je premedikacija kortikosteroidom (npr. intravenski primijenjen metilprednizolon u dozi 80 ‒ 125 mg ili ekvivalent), antihistaminikom (npr. peroralno primijenjen difenhidramin u dozi 25 ‒ 50 mg ili ekvivalent) i antipiretikom (npr. peroralno primijenjen paracetamol u dozi 500 ‒ 650 mg ili ekvivalent) (vidjeti dio 4.2).
Tijekom infuzije
Bolesnika je potrebno pratiti zbog moguće pojave reakcija povezanih s infuzijom. Preporuke za liječenje reakcija na infuziju ovise o vrsti i težini reakcije. Kod životno opasnih reakcija na infuziju, potrebno je odmah trajno prekinuti liječenje i primijeniti odgovarajuće potporno liječenje. Kod reakcija na infuziju manje težine, liječenje može uključivati privremeni prekid infuzije, smanjenje brzine infuzije i/ili primjenu simptomatskog liječenja.
Nakon infuzije
Bolesnika je potrebno pratiti zbog moguće pojave reakcija na infuziju još najmanje jedan sat nakon završene infuzije.
Infekcije
Inebilizumab uzrokuje smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi i razina Ig koje se podudara s mehanizmom djelovanja deplecije B-stanica. Zabilježeno je i smanjenje broja neutrofila. Stoga inebilizumab može povećati sklonost infekcijama (vidjeti dio 4.8).
Prije početka primjene inebilizumaba potrebna je novija (tj. napravljena unutar 6 mjeseci) kompletna krvna slika (KKS), uključujući diferencijalnu krvnu sliku i imunoglobuline. Ujedno se preporučuje periodično provoditi procjene kompletne krvne slike uključujući diferencijalnu krvnu sliku i imunoglobuline tijekom liječenja i nakon prekida liječenja do oporavka broja B-stanica. Prije svake infuzije inebilizumaba potrebno je utvrditi postoji li klinički značajna infekcija. U slučaju infekcije, infuziju inebilizumaba treba odgoditi dok se infekcija ne povuče. Bolesnike treba upozoriti da svom liječniku što prije prijave simptome infekcije. Prekid liječenja treba uzeti u obzir ako se u bolesnika javi ozbiljna oportunistička infekcija ili rekurentne infekcije, ako razine Ig-a ukazuju na kompromitirani imunološki sustav.
Najčešće infekcije koje su tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja i otvorenog razdoblja zabilježene u bolesnika s NMOSD-om liječenih inebilizumabom, obuhvaćale su infekciju mokraćnog sustava (26,2 %), nazofaringitis (20,9 %), infekciju gornjih dišnih puteva (15,6 %), gripu (8,9 %) i bronhitis (6,7 %). Tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja i otvorenog razdoblja ispitivanja najčešće infekcije koje su zabilježene u bolesnika s IgG4-RD-om liječenih inebilizumabom obuhvaćale su infekciju gornjih dišnih puteva (10,7 %), nazofaringitis (9,8 %), infekciju mokraćnog sustava (8,9 %) i gripu (6,3 %). Tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja i otvorenog razdoblja ispitivanja najčešće infekcije koje su zabilježene u bolesnika s gMG-om liječenih inebilizumabom bile su nazofaringitis (6,9 %) i infekcija gornjih dišnih puteva (6,9 %).
Ponovna aktivacija virusa hepatitisa B
Rizik od ponovne aktivacije virusa hepatitisa B (HBV) opažen je s drugim protutijelima za depleciju B-stanica. Jedan slučaj reaktivacije HBV-a zabilježen je u bolesnika liječenog inebilizumabom tijekom kliničkog ispitivanja bolesnika s gMG-om. Bolesnici s kroničnom infekcijom HBV-om bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja inebilizumaba. Prije početka liječenja inebilizumabom treba obaviti testiranje na HBV u svih bolesnika. Inebilizumab se ne smije primjenjivati u bolesnika s aktivnim hepatitisom uzrokovanim HBV-om koji su pozitivni na površinski antigen virusa hepatitisa B (HBsAg) ili protutijela na sržni antigen hepatitisa B (HBcAb). Bolesnici koji su kronični nositelji HBV-a [HBsAg+] trebaju se posavjetovati sa specijalistom za bolesti jetre prije početka i tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).
Virus hepatitisa C
Bolesnici pozitivni na virus hepatitisa C (HCV) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja inebilizumaba. Prije početka liječenja inebilizumabom potrebno je početno testiranje na HCV radi otkrivanja HCV-a i započinjanja liječenja HCV-a.
Tuberkuloza
Prije početka liječenja inebilizumabom bolesnike je potrebno procijeniti na postojanje aktivne tuberkuloze i testirati na latentnu infekciju. U slučaju bolesnika s aktivnom tuberkulozom ili pozitivnim testom na tuberkulozu koji prethodno nisu odgovarajuće liječeni, potrebno je prije početka liječenja inebilizumabom zatražiti savjet specijalista za infektivne bolesti.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
PML je oportunistička virusna infekcija mozga uzrokovana virusom John Cunningham (JCV) koja se obično javlja u imunokompromitiranih bolesnika i koja može dovesti do smrti ili teške onesposobljenosti. Infekcija JCV-om koja je dovela do PML-a opažena je u bolesnika liječenih drugim protutijelima za depleciju B-stanica.
U kliničkim ispitivanjima inebilizumaba nije bilo potvrđenih slučajeva PML-a. U kliničkim ispitivanjima inebilizumaba jedan je ispitanik (ispitivanje za NMOSD) umro nakon razvoja novih lezija na mozgu za koje se nije mogla postaviti konačna dijagnoza. Međutim, diferencijalna je dijagnoza uključivala atipični napadaj NMOSD-a, PML ili akutni diseminirani encefalomijelitis.
Liječnici moraju obratiti pozornost na kliničke simptome ili nalaze oslikavanja magnetskom rezonancijom (MR) koji mogu upućivati na PML. Nalazi MR-a mogu biti očigledni prije kliničkih znakova ili simptoma. Tipični simptomi povezani s PML-om su različiti, napreduju u roku od nekoliko dana do nekoliko tjedana i obuhvaćaju progresivnu slabost jedne strane tijela ili nespretnost udova, smetnje vida te promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji koje dovode do konfuzije i promjena osobnosti.
Liječenje inebilizumabom treba obustaviti kod pojave prvog znaka ili simptoma koji upućuje na PML dok se PML ne isključi. Potrebno je razmotriti dodatnu procjenu, uključujući savjetovanje s
neurologom, MR oslikavanje, po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, testiranje cerebrospinalnog likvora na prisutnost DNA JC virusa i ponavljanje neuroloških procjena. Ako se PML potvrdi, liječenje inebilizumabom treba trajno prekinuti.
Kasna neutropenija
Zabilježeni su slučajevi kasne pojave neutropenije (vidjeti dio 4.8). Iako su neki slučajevi bili
3. stupnja, većina ih je bila 1. ili 2. stupnja. Slučajevi kasne pojave neutropenije zabilježeni su najmanje 4 tjedna nakon zadnje infuzije inebilizumaba. U bolesnika sa znakovima i simptomima infekcije preporučuje se mjerenje broja neutrofila u krvi.
Liječenje teško imunokompromitiranih bolesnika
Bolesnici teškog imunokompromitiranog stanja ne smiju se liječiti dok se njihovo stanje ne popravi
(vidjeti dio 4.3).
Ako se inebilizumab kombinira s drugom terapijom imunosupresivima, u obzir je potrebno uzeti
mogućnost povećanja imunosupresivnih učinaka.
Nisu ispitivani bolesnici s poznatom urođenom ili stečenom imunodeficijencijom, uključujući
infekciju HIV-om ili splenektomiju.
Cijepljenja
Sve imunizacije treba provesti prema smjernicama za imunizaciju najmanje 4 tjedna prije početka primjene inebilizumaba. Nisu ispitane djelotvornost i sigurnost cijepljenja živim ili živim atenuiranim cjepivima nakon terapije inebilizumabom, pa se cijepljenje živim atenuiranim ili živim cjepivima ne preporučuje tijekom liječenja i do oporavka broja B-stanica.
Dojenčad čije su majke bile izložene inebilizumabu tijekom trudnoće ne smiju primiti živa ili živa atenuirana cjepiva dok se u dojenčeta ne potvrdi oporavak broja B-stanica. Deplecija B-stanica u te izložene dojenčadi može povećati rizike od primjene živih ili živih atenuiranih cjepiva. Prema potrebi, neživa se cjepiva mogu primijeniti i prije oporavka B-stanica i deplecije razine Ig-a, ali uz moguće savjetovanje s odgovarajućim specijalistom kako bi se procijenilo je li postignut zaštitni imunosni odgovor.
Vrijeme oporavka broja B-stanica
Nije poznato potrebno vrijeme do oporavka broja B-stanica nakon primjene inebilizumaba (vidjeti dio 5.1).
Trudnoća
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu inebilizumaba tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.6). Bolesnice treba upozoriti da obavijeste svojega liječnika ako su trudne ili planiraju zatrudnjeti dok primaju inebilizumab. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (metode koje dovode do stopa trudnoće nižih od 1 %) dok primaju lijek Uplizna i još 6 mjeseci nakon zadnje primjene lijeka Uplizna.
Zloćudne bolesti
Imunomodulatori mogu povećati rizik od zloćudnih bolesti. Čini se da trenutačni podaci ne upućuju na bilo kakav povećan rizik od zloćudnih bolesti; međutim, trenutno se ne može isključiti mogući rizik za razvoj solidnih tumora (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici s gMG-om koji prema klasifikaciji Američke zaklade za miasteniju gravis (engl. Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA) spadaju u klasu V
Inebilizumab nije ispitivan u bolesnika s gMG-om klase V prema MGFA.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži 48,3 mg natrija po dozi, što odgovara 2 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Polisorbat
Ovaj lijek sadrži 1 mg polisorbata 80 u jednoj bočici, što odgovara 0,1 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Za terapijska protutijela primarni je put eliminacije klirens putem retikuloendotelnog sustava. Enzimi citokroma P450, efluksne pumpe i mehanizmi vezanja za proteine nisu uključeni u klirens terapijskih protutijela. Stoga je potencijalni rizik od farmakokinetičkih interakcija između inebilizumaba i drugih lijekova nizak.
Cijepljenja
Djelotvornost i sigurnost cijepljenja živim ili živim atenuiranim cjepivima nakon terapije inebilizumabom nisu ispitane. Odgovor na cijepljenje može biti smanjen u slučaju deplecije B-stanica.
Preporučuje se da bolesnici prime potrebna cjepiva prije početka terapije inebilizumabom (vidjeti
dio 4.4). Imunosupresivi
U glavnom ispitivanju za NMOSD, tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja svi su ispitanici prošli 2-tjedni ciklus liječenja peroralnim kortikosteroidima (uz 1-tjedno postupno smanjenje doze) nakon prve primjene inebilizumaba. U glavnom ispitivanju za IgG4-RD, tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja ispitanici su u vrijeme početka liječenja inebilizumabom primali ujednačenu dozu glukokortikoida (GC), a zatim je započeto unaprijed određeno postupno smanjenje doze do prekida liječenja na kraju 8 tjedana. U glavnom ispitivanju za gMG, ispitanici su u vrijeme početka liječenja inebilizumabom primali peroralne kortikosteroide ili ujednačenu dozu drugih imunosupresiva. Ispitanici su započeli s unaprijed određenim postupnim smanjenjem doze na
5 mg/dan od 4. tjedna do 24. tjedna, ali im je bilo dopušteno i dalje primati druge imunosupresive dok
primaju inebilizumab (vidjeti dio 5.1).
Istodobna primjena inebilizumaba s imunosupresivima, uključujući sistemske kortikosteroide, može povećati rizik od infekcije. Učinci inebilizumaba na B-stanice i imunoglobuline mogu se održati tijekom 6 mjeseci ili dulje nakon njegove primjene.
Kad se s primjenom inebilizumaba započinje nakon drugih imunosupresivnih terapija s produljenim imunološkim učincima ili kad se s drugim imunosupresivnim terapijama s produljenim imunološkim učincima započinje nakon inebilizumaba, treba uzeti u obzir trajanje i način djelovanja tih lijekova zbog potencijalnih aditivnih imunosupresivnih učinaka (vidjeti dio 5.1).
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (metode koje dovode do stopa trudnoće nižih od 1 %) dok primaju lijek Uplizna i još 6 mjeseci nakon zadnje primjene lijeka Uplizna.
Trudnoća
Podaci o primjeni inebilizumaba u trudnica su ograničeni. Inebilizumab je humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo, a poznato je da imunoglobulini prelaze placentalnu barijeru. U dojenčadi čije su majke bile izložene drugim protutijelima za depleciju B-stanica tijekom trudnoće opažene su prolazna deplecija B-stanica u perifernoj krvi i limfocitopenija.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju. Međutim,
pokazala su depleciju B-stanica u fetalnim jetrama potomaka (vidjeti dio 5.3).
Liječenje inebilizumabom treba izbjegavati tijekom trudnoće osim u slučaju da moguća korist za majku nadmašuje mogući rizik za fetus.
U slučaju izlaganja tijekom trudnoće može se očekivati deplecija B-stanica u novorođenčadi zbog farmakoloških svojstava lijeka i na temelju rezultata iz ispitivanja na životinjama (vidjeti dio 5.3). Razine B-stanica u dojenčadi nakon izlaganja majke inebilizumabu nisu ispitivane u kliničkim ispitivanjima. Nije poznato moguće trajanje deplecije B-stanica u dojenčadi koja je bila izložena inebilizumabu in utero i utjecaj deplecije B-stanica na sigurnost i učinkovitost cjepiva (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Posljedično tome, novorođenčad je potrebno nadzirati zbog moguće pojave deplecije B-stanica, a primjenu cjepiva sa živim virusima, kao što je cjepivo Bacillus Calmette-Guérin (BCG), treba odgoditi dok se broj B-stanica dojenčeta ne oporavi (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije ispitana primjena inebilizumaba u žena tijekom razdoblja dojenja. Nije poznato izlučuje li se inebilizumab u majčino mlijeko. U ljudi se izlučivanje IgG protutijela u mlijeko događa tijekom prvih nekoliko dana nakon rođenja te se ubrzo nakon toga smanjuje na niske koncentracije.
Posljedično tome, tijekom tog kratkog razdoblja rizik po dojenče ne može se isključiti. Nakon toga, lijek Uplizna može se primjenjivati tijekom razdoblja dojenja ako za to postoji klinička potreba.
Međutim, ako je bolesnica liječena lijekom Uplizna do nekoliko posljednjih mjeseci trudnoće, s dojenjem može započeti odmah nakon rođenja djeteta.
Plodnost
Podaci o učinku inebilizumaba na plodnost u ljudi su ograničeni, ali su ispitivanja na životinjama pokazala smanjenu plodnost. Nije poznat klinički značaj ovih nekliničkih nalaza (vidjeti dio 5.3).
Farmakološka aktivnost i dosad zabilježene nuspojave pokazuju da inebilizumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave zabilježene u bolesnika liječenih inebilizumabom tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja i otvorenog razdoblja triju glavnih ispitivanja za MNOSD, IgG4-RD i gMG bile su: infekcija mokraćnog sustava (26,2 %), nazofaringitis (20,9 %), infekcija gornjih dišnih puteva (15,6 %), artralgija (17,3 %), bol u leđima (13,8 %), limfopenija (10,7 %) i glavobolja (10,3 %).
Najčešće zabilježene ozbiljne nuspojave u bolesnika liječenih inebilizumabom tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja i otvorenog razdoblja, bile su: infekcije (11,1 %) (uključujući infekcije mokraćnog sustava (4,0 %), pneumoniju (1,8 %)) i NMOSD (1,8 %).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet stečenim nakon liječenja inebilizumabom navedene su u tablici 2 prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2. Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima inebilizumaba, uključujući bolesnike
s NMOSD-om, gMG-om i IgG4-RD-om, te u iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 i < 1/10) | Manje često (≥ 1/1000 i< 1/100) |
| Infekcije i infestacije | infekcija mokraćnogsustava,infekcija dišnog sustava,nazofaringitis, gripa | pneumonija, celulitis, herpes zoster, sinusitis | sepsa,supkutani apsces, bronhiolitis |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | limfopenija* | neutropenija, neutropenija s kasnim početkom | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija,bol u leđima | mialgija | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | ||
| Pretrage | smanjene razine imunoglobulina | ||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | reakcije povezane s infuzijom | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj |
* Limfopenija uključuje smanjenje broja limfocita
Opis odabranih nuspojava
Reakcije povezane s infuzijom
Inebilizumab može uzrokovati reakcije povezane s infuzijom koje mogu uključivati glavobolju, mučninu, somnolenciju, dispneju, vrućicu, mialgiju, osip, palpitacije ili druge simptome. Svi su bolesnici primili premedikaciju. Reakcije na infuziju zabilježene su u 9,2 % bolesnika s NMOSD-om tijekom prvog ciklusa inebilizumaba, u usporedbi s 10,7 % bolesnika koji su primali placebo.
Infuzijske reakcije zabilježene su u 7,4 % bolesnika s IgG4-RD-om koji su primali inebilizumab u usporedbi s 14,9 % bolesnika koji su primali placebo tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja.
Infuzijske reakcije zabilježene su u 10,1 % bolesnika s gMG-om koji su primali inebilizumab u usporedbi s 5,9 % bolesnika koji su primali placebo tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja. Reakcije povezane s infuzijom najčešće su se javljale s prvom infuzijom, ali su opažene i tijekom kasnijih infuzija. Većina reakcija povezanih s infuzijom zabilježenih u bolesnika liječenih inebilizumabom bile su blage ili umjerene težine.
Infekcije
U kliničkim ispitivanjima infekcija je zabilježena u 74,7 % bolesnika s NMOSD-om, 70,5 % bolesnika s IgG4-RD-om i 42,9 % bolesnika s gMG-om liječenih inebilizumabom tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja i otvorenog razdoblja. Najčešće infekcije u bolesnika s NMOSD-om obuhvaćale su infekciju mokraćnog sustava (26,2 %), nazofaringitis (20,9 %) i infekciju gornjih dišnih puteva (15,6 %), gripu (8,9 %) i bronhitis (6,7 %). Ozbiljne infekcije koje su zabilježene u više od jednog bolesnika s NMOSD-om liječenog inebilizumabom bile su infekcija mokraćnog sustava
(4,0 %) i pneumonija (1,8 %). Najčešće infekcije koje su zabilježene u bolesnika s IgG4-RD-om obuhvaćale su infekciju gornjih dišnih puteva (10,7 %), nazofaringitis (9,8 %), infekciju mokraćnog sustava (8,9 %) i gripu (6,3 %). Ozbiljna infekcija koja je zabilježena u više od jednog bolesnika s IgG4-RD-om liječenog inebilizumabom bila je pneumonija (1,8 %). Najčešće infekcije koje su zabilježene u bolesnika s gMG-om bile su nazofaringitis (6,9 %) i infekcija gornjih dišnih puteva (6,9 %). Ozbiljna infekcija koja je zabilježena u više od jednog bolesnika s gMG-om liječenog inebilizumabom bila je pneumonija (1,5 %). Vidjeti dio 4.4 za mjere koje treba poduzeti u slučaju infekcije.
Oportunističke i ozbiljne infekcije
U ispitivanju za NMOSD tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja, pojava oportunističkih infekcija nije zabilježena ni u jednoj ispitivanoj skupini, dok je jedna infektivna nuspojava 4. stupnja (atipična pneumonija) zabilježena u bolesnika liječenog inebilizumabom. Tijekom otvorenog razdoblja, 2 su bolesnika liječena inebilizumabom (0,9 %) razvila oportunističku infekciju (od kojih jedna nije bila potvrđena), dok su 3 bolesnika liječena inebilizumabom (1,4 %) razvila infektivne nuspojave 4. stupnja. Vidjeti dio 4.4 za mjere koje treba poduzeti u slučaju infekcije. U ispitivanju za IgG4-RD, tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja i otvorenog razdoblja 3 bolesnika liječena inebilizumabom (2,7 %) razvila su oportunističku infekciju (sve herpes zoster koji nije bio ozbiljan). U ispitivanju za gMG, tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja 1 bolesnik liječen inebilizumabom (0,8 %) doživio je ozbiljan događaj 3. stupnja (širenje herpesa zoster).
Poremećaji vrijednosti laboratorijskih nalaza
Smanjene razine imunoglobulina
U skladu s mehanizmom djelovanja, prosječne razine imunoglobulina smanjivale su se s primjenom
inebilizumaba. U ispitivanju za NMOSD, na kraju randomiziranog kontroliranog razdoblja od 6,5 mjeseci, udio bolesnika s razinama ispod donje granice normalnih vrijednosti bio je sljedeći: IgA u 9,8 % bolesnika liječenih inebilizumabom i 3,1 % onih koji su primali placebo,
IgE u 10,6 % bolesnika liječenih inebilizumabom i 12,5 % onih koji su primali placebo, IgG u 3,8 % bolesnika liječenih inebilizumabom i 9,4 % onih koji su primali placebo, i
IgM u 29,3 % bolesnika liječenih inebilizumabom i 15,6 % onih koji su primali placebo. Prijavljena je jedna nuspojava smanjenih vrijednosti IgG-a (2. stupnja, tijekom otvorenog razdoblja). Udio bolesnika liječenih inebilizumabom s razinama IgG-a ispod donje granice normalnih vrijednosti u 1. godini bio je 7,4 %, a u 2. godini 9,9 %. S medijanom izloženosti od 3,2 godine, učestalost umjerenog smanjenja vrijednosti IgG-a (od 300 do < 500 mg/dl) bila je 14,2 %, a učestalost teškog smanjenja vrijednosti IgG-a (< 300 mg/dl) bila je 3,6 %. U ispitivanju za IgG4-RD, na kraju randomiziranog kontroliranog razdoblja od 12 mjeseci ukupna razina imunoglobulina smanjena je za otprilike 12 % od početne vrijednosti kod bolesnika liječenih inebilizumabom u usporedbi s povišenjem od 21 % u bolesnika koji su primali placebo. Srednje vrijednosti smanjenja od početne vrijednosti imunoglobulina G (IgG) i imunoglobulina M (IgM) iznosile su otprilike 9 % odnosno 32 % u bolesnika liječenih inebilizumabom, dok je razina IgG-a povišena za 26 %, a razina IgM-a povišena je za otprilike 3 % u
bolesnika koji su primali placebo. U ispitivanju za gMG, na kraju randomiziranog kontroliranog razdoblja od 6 mjeseci ukupna razina imunoglobulina smanjena je za 13,3 % od početne vrijednosti kod bolesnika liječenih inebilizumabom u usporedbi s povišenjem od 14,5 % u bolesnika koji su primali placebo. Srednje vrijednosti smanjenja od početne vrijednosti imunoglobulina G (IgG) i imunoglobulina M (IgM) iznosile su 8,4 % odnosno 30 % u bolesnika liječenih inebilizumabom, dok je razina IgG-a povišena za 17,8 %, a razina IgM-a za 4,9 % u bolesnika koji su primali placebo.
Smanjen broj neutrofila
U ispitivanju za NMOSD, nakon 6,5 mjeseci liječenja zabilježen je broj neutrofila između
1,0 ‒ 1,5 × 109/l (2. stupanj) u 7,5 % bolesnika liječenih inebilizumabom naspram 1,8 % bolesnika koji su primali placebo. Broj neutrofila između 0,5 ‒ 1,0 × 109/l (3. stupanj) zabilježen je u 1,7 % bolesnika liječenih inebilizumabom naspram 0 % bolesnika koji su primali placebo. U ispitivanju za IgG4-RD, tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja od 12 mjeseci zabilježen je broj neutrofila između
1,0 ‒ 1,5 × 109/l u 7,5 % bolesnika liječenih inebilizumabom naspram 3 % bolesnika koji su primali placebo. Broj neutrofila između 0,5 ‒ 1,0 × 109/l zabilježen je u 0 % bolesnika liječenih inebilizumabom naspram 1,5 % bolesnika koji su primali placebo. Neutropenija je uglavnom bila prolazna i nije bila povezana s ozbiljnim infekcijama.
Smanjen broj limfocita
U ispitivanju za NMOSD tijekom 6,5 mjeseci liječenja smanjenje broja limfocita češće je zabilježeno u bolesnika liječenih inebilizumabom nego u bolesnika koji su primali placebo; broj limfocita između 500 i < 800/mm3 (2. stupanj) zabilježen je u 21,4 % bolesnika liječenih inebilizumabom naspram 12,5 % bolesnika koji su primali placebo. Broj limfocita između 200 i < 500/mm3 (3. stupanj) zabilježen je u 2,9 % bolesnika liječenih inebilizumabom naspram 1,8 % bolesnika koji su primali placebo. U ispitivanju za IgG4-RD, tijekom 12 mjeseci liječenja u randomiziranom kontroliranom razdoblju smanjenje broja limfocita češće je zabilježeno u bolesnika liječenih inebilizumabom nego u bolesnika koji su primali placebo: broj limfocita između 500 i < 800/mm3 (2. stupanj) zabilježen je u 26,9 % bolesnika liječenih inebilizumabom kao i bolesnika koji su primali placebo. Broj limfocita između 200 i < 500/mm3 (3. stupanj) zabilježen je u 10,4 % bolesnika liječenih inebilizumabom naspram 3,0 % bolesnika koji su primali placebo. U ispitivanju za gMG, na kraju randomiziranog
kontroliranog razdoblja od 6 mjeseci zabilježeno je smanjenje broja limfocita u 35 % bolesnika koji su primali inebilizumab naspram 30,8 % bolesnika koji su primali placebo. Broj limfocita između
500 i < 800/mm3 (2. stupanj) zabilježen je u 21,4 % bolesnika liječenih inebilizumabom naspram 12,8 % bolesnika koji su primali placebo. Broj limfocita između 200 i < 500/mm3 (3. stupanj) zabilježen je u 10,3 % bolesnika liječenih inebilizumabom naspram 7,7 % bolesnika koji su primali placebo. Ovaj nalaz odgovara mehanizmu djelovanja deplecije B-stanica jer su B-stanice podskupina populacije limfocita.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najveća doza inebilizumaba ispitana u bolesnika s autoimunim bolestima iznosila je 1200 mg primijenjena kao dvije intravenske infuzije od 600 mg u razmaku od 2 tjedna. Nuspojave su bile slične onima zabilježenim u glavnom kliničkom ispitivanju inebilizumaba.
Ne postoji specifični antidot u slučaju predoziranja. Infuziju treba odmah prekinuti, a bolesnika pratiti zbog moguće pojave reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dio 4.4). Bolesnika treba pomno nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava i prema potrebi uvesti potporno liječenje.
Farmakološka svojstva - Uplizna 100 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L04AG10 Mehanizam djelovanja
Inebilizumab je monoklonsko protutijelo koje se specifično veže na CD19, površinski antigen prisutan na pre-B i zrelim B-limfocitima, uključujući plazmablaste i neke plazma stanice. Nakon površinskog vezivanja na B-limfocite, inebilizumab potpomaže staničnu citolizu ovisnu o protutijelima i staničnu fagocitozu ovisnu o protutijelima. Smatra se da B-stanice igraju središnju ulogu u patogenezi NMOSD-a, IgG4-RD-a i gMG-a. Pretpostavlja se da mehanizam pomoću kojeg inebilizumab ostvaruje svoj terapijski učinak kod ovih bolesti uključuje depleciju B-stanica i može uključivati supresiju sekrecije protutijela, prezentacije antigena, interakcije B-stanica i T-stanica i proizvodnje upalnih medijatora.
Farmakodinamički učinci
Farmakodinamika inebilizumaba procijenjena je testom na B-stanice pozitivne na CD20 jer inebilizumab može ometati test na B-stanice pozitivne na CD19. Liječenje inebilizumabom smanjuje broj B-stanica pozitivnih na CD20 u krvi do 8. dana nakon infuzije. U kliničkom ispitivanju provedenom u 174 bolesnika s NMOSD-om, tijekom 28 tjedana nakon početka liječenja broj B-stanica pozitivnih na CD20 smanjio se do 4. tjedna ispod donje granice normalnih vrijednosti u
100 % bolesnika liječenih inebilizumabom i zadržao se ispod donje granice normalnih vrijednosti u 94 % bolesnika. U kliničkom ispitivanju provedenom u 68 bolesnika s IgG4-RD-om, nakon početka liječenja broj B-stanica pozitivnih na CD20 smanjio se do 2. tjedna ispod donje granice normalnih vrijednosti u 100 % bolesnika liječenih inebilizumabom i zadržao se ispod donje granice normalnih vrijednosti u 82 % bolesnika do 26. tjedna te 79 % bolesnika do 52. tjedna s intervalom liječenja od 6 mjeseci. U ispitivanju za gMG, broj B-stanica pozitivnih na CD20 smanjio se do 4. tjedna ispod donje granice normalnih vrijednosti u ≥ 99 % bolesnika liječenih inebilizumabom u cjelokupnoj populaciji (pozitivni na protutijela protiv AChR-a i oni pozitivni na protutijela protiv MuSK-a). Broj B-stanica ostao je ispod donje granice normalnih vrijednosti u ≥ 96 % bolesnika u cjelokupnoj populaciji na kraju 6-mjesečnog randomiziranog kontroliranog razdoblja. Nakon jednogodišnjeg liječenja inebilizumabom u bolesnika s gMG-om pozitivnim na protutijela protiv AChR-a, 92 % bolesnika imao je broj B-stanica ispod donje granice normalnih vrijednosti. Nije poznato vrijeme do oporavka broja B-stanica nakon primjene inebilizumaba.
Čini se da status pozitivan na protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) nema klinički značajan utjecaj na parametre farmakokinetike i farmakodinamike (B-stanica) i nije utjecao na dugoročni sigurnosni profil. Nije bilo očiglednog učinka statusa protutijela na lijek na ishod djelotvornosti. Međutim, utjecaj se ne može u potpunosti procijeniti s obzirom na malu incidenciju protutijela na lijek povezanu s liječenjem inebilizumabom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Poremećaji iz spektra optičkog neuromijelitisa (NMOSD)
Djelotvornost inebilizumaba u liječenju NMOSD-a ispitana je u randomiziranom (3:1), dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u odraslih osoba s NMOSD-om s pozitivnim ili negativnim serološkim nalazima na AQP4-IgG. Ispitivanje je obuhvatilo bolesnike koji su imali najmanje jedan akutni napadaj NMOSD-a u prethodnoj godini ili najmanje 2 napadaja u prethodne
2 godine koji su zahtijevali simptomatsku terapiju (npr. steroidima, izmjenom plazme, intravenskom primjenom imunoglobulina) i na proširenoj ljestvici statusa onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Severity Scale, EDSS) imali rezultat ≤ 7,5 (bolesnici s rezultatom 8,0 bili su podobni za uključivanje u ispitivanje ako je bolesnik bio u dovoljnoj mjeri sposoban za sudjelovanje). Bolesnici su bili isključeni ako su prethodno bili liječeni terapijama imunosupresiva unutar intervala određenog
za svaku takvu terapiju. Nisu bile dopuštene osnovne terapije imunosupresivima za prevenciju napadaja NMOSD-a. Dvotjedni ciklus peroralne primjene kortikosteroida (zajedno s 1-tjednim postupnim smanjenjem doze kortikosteroida) proveden na početku liječenja inebilizumabom u glavnom ispitivanju.
Bolesnici su bili liječeni intravenskim infuzijama inebilizumaba od 300 mg 1. i 15. dana ili odgovarajućim placebom, a zatim su praćeni tijekom razdoblja od najviše 197 dana ili do utvrđenog napadaja, nazvanog randomizirano kontrolirano razdoblje. Sve potencijalne napadaje procijenilo je zaslijepljeno, nezavisno stručno povjerenstvo za prosudbu koje je utvrdilo ispunjava li napadaj kriterije definirane planom ispitivanja. Kriteriji napadaja obuhvaćali su napadaje u svim područjima na koje je utjecao NMOSD (optički neuritis, mijelitis, mozak i moždano deblo) i uključivali su kriterije temeljene isključivo na značajnim kliničkim manifestacijama, kao i kriterije koji su primjenom MR-a proširili oskudnije kliničke nalaze (vidjeti tablicu 3).
Tablica 3. Pregled kriterija za napadaj NMOSD-a definiranih planom ispitivanja
| Područje | Reprezentativni simptomi | Samo klinički nalazi | Klinički PLUS radiološkinalazi |
| Optički živac | zamagljen vid gubitak vida bol u oku | 8 kriterija na temelju promjena oštrine vida ili relativnog aferentnog pupilarnogdefekta | 3 kriterija na temelju promjena oštrine vida ili relativnog aferentnog pupilarnog defekta uz prisutnost odgovarajućihnalaza MR-a optičkog živca |
| Leđna moždina | dubok ili radikularni bolparestezija ekstremiteta slabostporemećaj funkcije sfinktera Lhermitteov znak(ne izoliran) | 2 kriterija na temelju promjena rezultata za funkciju piramidalnog sustava, mokraćnog mjehura/crijeva, senzornu funkciju | 2 kriterija na temelju promjena rezultata za funkciju piramidalnog sustava, mokraćnog mjehura/crijeva, senzornu funkciju PLUS odgovarajući nalazi MR-a leđne moždine |
| Moždanodeblo | mučninauporno povraćanje uporno štucanje drugi neurološki znakovi (npr. dvoslike, dizartrija, disfagija, vrtoglavica, okulomotorna pareza, slabost, nistagmus, drugiporemećaj kranijalnog živca) | Nema | 2 kriterija na temelju simptoma ili promjena rezultata za funkciju moždanogdebla / malog mozga PLUS odgovarajući nalazi MR-a moždanog debla |
| Mozak | encefalopatija poremećaj funkcije hipotalamusa | Nema | 1 kriterij na temelju promjena rezultata za cerebralnu/senzornu/piramidalnu funkciju PLUS odgovarajućinalazi MR-a mozga |
Bolesnici koji su prema prosudbi stručnog povjerenstva imali napadaj tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja ili koji do pregleda 197. dana nisu imali napadaj, završili su sudjelovanje u randomiziranom kontroliranom razdoblju i mogli su se uključiti u razdoblje otvorenog ispitivanja te započeti ili nastaviti liječenje inebilizumabom.
U ispitivanje je uključeno ukupno 230 bolesnika od kojih je 213 bolesnika imalo pozitivne, a 17 bolesnika negativne serološke nalaze na AQP4-IgG; od njih je tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja ispitivanja 174 bolesnika bilo liječeno inebilizumabom, a 56 bolesnika primalo je placebo. Od 213 bolesnika koji su imali pozitivne serološke nalaze na AQP4-IgG, 161 bolesnik je bio liječen inebilizumabom, dok je 52 bolesnika primalo placebo tijekom
randomiziranog kontroliranog razdoblja ispitivanja. Početni rezultati i rezultati djelotvornost prikazani su za bolesnike koji su imali pozitivne serološke nalaze na AQP4-IgG.
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su izjednačene u obje ispitivane
skupine (vidjeti tablicu 4).
Tablica 4. Demografske karakteristike i početne vrijednosti bolesnika s NMOSD-om i
pozitivnim serološkim nalazima na AQP4-IgG
| Karakteristika | Placebo N = 52 | Inebilizumab N = 161 | Ukupno N = 213 |
| Dob (godine), srednja vrijednost (standardna devijacija [SD]) | 42,4 (14,3) | 43,2 (11,6) | 43,0 (12,3) |
| Dob ≥ 65 godina, n (%) | 4 (7,7) | 6 (3,7) | 10 (4,7) |
| Spol: muški, n (%) | 3 (5,8) | 10 (6,2) | 13 (6,1) |
| Spol: ženski, n (%) | 49 (94,2) | 151 (93,8) | 200 (93,9) |
| Proširena ljestvica statusa onesposobljenosti(EDSS), srednja vrijednost (SD) | 4,35 (1,63) | 3,81 (1,77) | 3,94 (1,75) |
| Trajanje bolesti (godine), srednja vrijednost (SD) | 2,92 (3,54) | 2,49 (3,39) | 2,59 (3,42) |
| Broj prethodnih relapsa: ≥ 2, n (%) | 39 (75,0) | 137 (85,1) | 176 (82,6) |
| Anualizirana stopa relapsa: srednja vrijednost (SD) | 1,456 (1,360) | 1,682 (1,490) | 1,627 (1,459) |
Za napadaje NMOSD-a uvodila se simptomatska terapija prema potrebi. Svi bolesnici primili su premedikaciju prije primjene ispitivanog lijeka radi smanjenja rizika od reakcija povezanih s infuzijom.
Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bilo je vrijeme (dani) od 1. dana do pojave napadaja NMOSD-a prema procjeni stručnog povjerenstva, 197. dana ili ranije. Dodatne ključne mjere sekundarnog ishoda uključivale su pogoršanje od početnih vrijednosti na EDSS ljestvici na zadnjem posjetu tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja, promjenu od početne vrijednosti u rezultatu binokularne oštrine vida niskog kontrasta mjerenu prikazom Landoltovih slomljenih prstenova niskog kontrasta na zadnjem posjetu tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja, kumulativne ukupne aktivne lezije na MR snimci (nove lezije pojačane gadolinijem ili nove/proširene T2 lezije) tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja i broj hospitalizacija povezanih s NMOSD-om. Smatralo se da se bolesnikov rezultat na EDSS ljestvici pogoršao ako je ispunjen jedan od sljedećih kriterija: (1) pogoršanje od 2 ili više bodova u rezultatu na EDSS ljestvici za bolesnike s početnim rezultatom 0; (2) pogoršanje od 1 ili više bodova u rezultatu na EDSS ljestvici za bolesnike s početnim rezultatom od 1 do 5; (3) pogoršanje od 0,5 ili više bodova u rezultatu na EDSS ljestvici za bolesnike s početnim rezultatom
od 5,5 ili više. Iako nije bio dostupan nijedan usporedni lijek tijekom otvorenog razdoblja, anualizirana stopa napadaja utvrđena je i za randomizirano i otvoreno liječenje.
Rezultati u bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na AQP4-IgG prikazani su u tablici 5 i na slici 1. U ovom je ispitivanju liječenje inebilizumabom statistički značajno smanjilo rizik od napadaja NMOSD-a utvrđenog prema prosudbi stručnog povjerenstva, u usporedbi s placebom (omjer hazarda: 0,227, p < 0,0001; 77,3 %-tno smanjenje rizika od napadaja NMOSD-a utvrđenog prema prosudbi stručnog povjerenstva) u bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na AQP4-IgG. U bolesnika s negativnim serološkim nalazima na AQP4-IgG nije zabilježena korist od liječenja.
U skupini liječenoj inebilizumabom pogoršanje rezultata na proširenoj ljestvici statusa onesposobljenosti bilo je značajno manje nego ono zabilježeno u skupini liječenoj placebom (14,9 % naspram 34,6 % ispitanika). Nije bilo razlika u binokularnom rezultatu oštrine vida niskog kontrasta između ispitivanih skupina. Srednji kumulativni broj ukupnih aktivnih lezija na MR snimci
(1,7 naspram 2,3) i srednji kumulativni broj hospitalizacija povezanih s NMOSD-om (1,0 naspram 1,4) bili su smanjeni u ispitivanoj skupini koja je primala inebilizumab.
Tablica 5. Rezultati djelotvornosti u glavnom ispitivanju provedenom u bolesnika s NMOSD-om
i pozitivnim serološkim nalazima na AQP4-IgG
| Ispitivana skupina | ||
| Placebo N = 52 | Inebilizumab N = 161 | |
| Vrijeme do napadaja utvrđenog prema prosudbi stručnog povjerenstva (mjera primarnogishoda djelotvornosti) | ||
| Broj (%) bolesnika s napadajem | 22 (42,3 %) | 18 (11,2 %) |
| Omjer hazarda (95 % CI)a | 0,227 (0,1214; 0,4232) | |
| p-vrijednosta | < 0,0001 | |
a Metoda Coxove regresije sa skupinom koja je primala placebo kao referentnom skupinom.
Slika 1. Kaplan Meierova krivulja vremena do prvog napadaja NMOSD-a utvrđenog prema prosudbi stručnog povjerenstva tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja u bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na AQP4-IgG
Vjerojatnost da se neće dogoditi napadaji
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
(Inebilizumab) 87,6 % sudionika bilo je bez napadaja
(197. dan)
+ Cenzurirano
77,3 %-tno smanjenje rizika od napadaja NMOSD-a utvrđenog prema prosudbi stručnog povjerenstva tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja); omjer hazarda (95 % CI): 0,227 (0,121 - 0,423); p < 0,0001
| 1 | 29 | 57 | 85 | 113 | 141 | 169 | 197 |
Broj bolesnika izloženih riziku Vrijeme do napadaja (dani)
(Placebo)
56,6 % sudionika bilo je bez napadaja
(197. dan)
| Inebilizumab | 161 | 157 | 146 | 135 | 129 | 127 | 122 | 88 |
| Placebo | 52 | 49 | 44 | 38 | 37 | 29 | 27 | 16 |
AQP4 = IgG anti-akvaporin 4 imunoglobulin G; CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); NMOSD = poremećaj iz spektra optičkog neuromijelitisa.
U randomiziranom kontroliranom razdoblju i otvorenom razdoblju ispitivanja, anualizirana stopa napadaja NMOSD-a utvrđenih prema prosudbi stručnog povjerenstva analizirana je kao mjera sekundarnog ishoda te je u bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na AQP4-IgG liječenih inebilizumabom rezultat iznosio 0,09.
Bolest povezana s imunoglobulinom G4 (IgG4-RD)
Djelotvornost inebilizumaba u liječenju IgG4-RD-a ispitana je u jednom randomiziranom (1:1), dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna u koje je uključeno 135 odraslih bolesnika s aktivnim IgG4-RD-om. Bolesnici su imali aktivnu bolest definiranu kliničkim, slikovnim, laboratorijskim ili biopsijskim značajkama te im je prema prosudbi liječnika bilo potrebno liječenje. Bolesnici koji su bili podobni imali su novodijagnosticirani ili rekurentni IgG4-RD koji je prilikom testiranja zahtijevao liječenje glukokortikoidom (GC), imali su potvrđenu anamnezu uključenosti organa u bilo kojem trenutku tijekom bolesti, te su zadovoljavali kriterije klasifikacije ACR/EULAR za 2019. godinu.
Ispitivač je procijenio sva potencijalna razbuktavanja bolesti tijekom ispitivanja, a zatim ih je razmotrilo zaslijepljeno, neovisno stručno povjerenstvo, koje je utvrdilo je li razbuktavanje ispunilo jedan ili više dijagnostičkih kriterija za razbuktavanja specifičnih za organe definirane u protokolu. Razbuktavanje bolesti definirano je kao novi / pogoršani znakovi ili simptomi koje je ispitivač ocijenio pozitivnima te da opravdavaju liječenje. Bila je potrebna odsutnost alternativnih dijagnoza.
Bolesnici su primili 300 mg inebilizumaba intravenski ili placeba 1., 15. i 183. dan randomiziranog kontroliranog razdoblja. U vrijeme randomizacije bolesnici su primali ujednačenu dozu glukokortikoida (GC) (što odgovara 20 mg prednizona na dan), a zatim je započeto unaprijed određeno postupno smanjenje doze, pri čemu je doza smanjivana za 5 mg na dan svaka 2 tjedna do prekida liječenja na kraju 8 tjedana. Primjena GC-a tijekom ispitivanja bila je dopuštena za liječenje razbuktavanja IgG4-RD-a, te u druge svrhe, uključujući premedikaciju za ispitivanu terapiju, peroralnu terapiju GC-om do 2 tjedna ili dozu do 2,5 mg na dan prednizona ili ekvivalentnog lijeka za liječenje adrenalne insuficijencije. Istodobna primjena bioloških i nebioloških imunosupresiva bila je zabranjena tijekom ispitivanja. Bolesnici koji su završili randomizirano kontrolirano razdoblje imali su mogućnost uključiti se u otvoreno razdoblje ispitivanja i započeti ili nastaviti liječenje inebilizumabom.
227 bolesnika testirano je radi utvrđivanja podobnosti. Od 135 bolesnika s IgG4-RD-om koji su uključeni, 68 bolesnika randomizirano je za primanje inebilizumaba, a 67 je randomizirano za primanje placeba. Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti za bolesnike s IgG4-RD-om tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja bile su uravnotežene u ispitivanim skupinama (vidjeti tablicu 6). Iako nije bio dostupan nijedan usporedni lijek tijekom otvorenog
razdoblja, utvrđivana su liječena razbuktavanja i ona utvrđena prema prosudbi stručnog povjerenstva u
otvorenom razdoblju.
Tablica 6. Demografske i početne karakteristike bolesnika s IgG4-RD-om
| Karakteristika | Placebo N = 67 | Inebilizumab N = 68 | Ukupno N = 135 |
| Dob (godine), srednja vrijednost (standardnadevijacija [SD]) | 58,2 (12,2) | 58,2 (11,5) | 58,2 (11,8) |
| Dob ≥ 65 godina, n (%) | 21 (31,3 %) | 21 (30,9 %) | 42 (31,1 %) |
| Spol: muški, n (%) | 49 (73,1 %) | 39 (57,4 %) | 88 (65,2 %) |
| Trajanje bolesti (godine): srednja vrijednost (SD) | 2,54 (3,06) | 2,64 (3,73) | 2,59 (3,40) |
| Manifestacija Ig-G4-aNovodijagnosticiran | 31 (46,3 %) | 31 (45,6 %) | 62 (45,9 %) |
| Rezultat kriterija klasifikacije ACR/EULAR Srednja vrijednost (SD) | 38,3 (11,7) | 40,1 (12,1) | 39,2 (11,9) |
| Prethodna neglukokortikoidna terapija za IgG4-RDDa | 20 (29,9 %) | 17 (25,0 %) | 37 (27,4 %) |
| Karakteristika | Placebo N = 67 | Inebilizumab N = 68 | Ukupno N = 135 |
| Početni rezultat indeksa odgovora (engl.Responder Index, RI) za IgG4-RD Srednja vrijednost (SD) | 6,0 (4,0) | 5,4 (4,0) | 5,7 (4,0) |
Rezultati u bolesnika s IgG4-RD-om prikazani su na slici 2 i u tablici 7.
Ispitivanje je zadovoljilo mjeru primarnog ishoda djelotvornosti, vrijeme do prvog liječenog razbuktavanja IgG4-RD-a i razbuktavanja utvrđenog prema prosudbi stručnog povjerenstva, koje je bilo dulje u skupini koja je primala inebilizumab, u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (omjer hazarda: 0,13; p < 0,0001; vidjeti sliku 2). Ključne mjere sekundarnog ishoda također su zadovoljene sa statističkom značajnošću (vidjeti tablicu 7).
Vrijeme (dani)
Broj bolesnika izloženih riziku
+ Cenzurirano
Vjerojatnost nepojavljivanja razbuktavanja
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
Slika 2. Mjera primarnog ishoda – Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog liječenog razbuktavanja IgG4-RD-a i razbuktavanja utvrđenog prema prosudbi stručnog povjerenstva tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja
| 0 | 28 | 56 | 84 | 112 | 140 | 168 | 196 | 224 | 252 | 280 | 308 | 336 | 364 | 392 | 420 |
| Placebo | 67 | 67 | 64 | 60 | 52 | 48 | 44 | 42 | 38 | 30 | 28 | 27 | 26 | 16 | 1 | 0 |
| Inebilizumab | 68 | 66 | 66 | 66 | 64 | 61 | 60 | 60 | 59 | 59 | 59 | 59 | 59 | 37 | 0 |
| Placebo (n = 67) | Inebilizumab (n = 68) | |
| Br. ispitanika s razbuktavanjem | 40 (59,7 %) | 7 (10,3 %) |
| Medijan (dani) | 246,0 | NP |
| Omjer hazardaa = 0,13 (95 % CI: 0,06, 0,28) | ||
| p-vrijednost a = <0,0001 | ||
| Placebo | Inebilizumab |
a Na temelju metode Coxove regresije sa skupinom koja je primala placebo kao referentnom skupinom.
Bolesnici koji nisu dovršili randomizirano kontrolirano razdoblje i koji nisu imali liječeno razbuktavanje i razbuktavanje utvrđeno prema prosudbi stručnog povjerenstva tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja bili su cenzurirani u trenutku prekida liječenja.
Tablica 7. Rezultati ključnih mjera sekundarnog ishoda djelotvornosti u bolesnika s
IgG4-RD‑om
GRH2676 v2
| Ispitivana skupina | ||
| Inebilizumab N = 68 | Placebo N = 67 | |
| Anualizirana stopa liječenih razbuktavanja IgG4-RD-a i razbuktavanja utvrđenih prema prosudbi stručnog povjerenstva | 0,10 | 0,71 |
| Omjer stope (95 % CI)a | 0,14 (0,06; 0,31) | |
| p-vrijednosta | < 0,0001 | |
| Ispitivana skupina | ||
| Inebilizumab N = 68 | Placebo N = 67 | |
| Udio ispitanika koji su postigli potpunu remisiju bezliječenja i bez razbuktavanja bolesti u 52. tjednub | 39 (57,4 %) | 15 (22,4 %) |
| Omjer izgleda (95 % CI)c | 4,68 (2,21; 9,91) | |
| p-vrijednostc | < 0,0001 | |
| Udio ispitanika koji su postigli potpunu remisiju bez primjene kortikosteroida i bez razbuktavanja bolesti u52. tjednud | 40 (58,8 %) | 15 (22,4 %) |
| Omjer izgleda (95 % CI)c | 4,96 (2,34; 10,52) | |
| p-vrijednostc | < 0,0001 | |
a Procijenjeno iz negativne binomne regresije sa skupinom koja je primala placebo kao referentnom skupinom.
b Definirano kao izostanak očigledne aktivnosti bolesti (IgG4-RD RI = 0 ili odluka ispitivača) u 52. tjednu, bez razbuktavanja utvrđenog prema prosudbi stručnog povjerenstva tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja, te bez liječenja razbuktavanja ili kontrole bolesti osim potrebnog 8-tjednog postupnog smanjenja doze glukokortikoida.
c Na temelju modela logističke regresije sa skupinom koja je primala placebo kao referentnom skupinom.
d Definirano kao izostanak očigledne aktivnosti bolesti (IgG4-RD RI = 0 ili odluka ispitivača) u 52. tjednu, bez razbuktavanja utvrđenog prema prosudbi stručnog povjerenstva tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja, te bez liječenja razbuktavanja kortikosteroidom ili kontrole bolesti osim potrebnog 8-tjednog postupnog smanjenja doze glukokortikoida.
Srednja vrijednost (SD) ukupne primjene glukokortikoida za kontrolu bolesti IgG4-RD po bolesniku bila je niža u skupini koja je primala inebilizumab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo, sa srednjom vrijednošću (SD) od 118,25 (438,97) mg ekvivalenta prednizona u skupini koja je primala inebilizumab naspram 1384,53 (1723,26) mg ekvivalenta prednizona u skupini koja je primala placebo tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja. Srednja vrijednost (SD) dnevne primjene glukokortikoida tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja po bolesniku pod terapijom glukokortikoidom iznosila je 3,34 (2,09) mg ekvivalenta prednizona u skupini koja je primala inebilizumab naspram 5,97 (4,20) mg ekvivalenta prednizona u skupini koja je primala placebo.
Srednja vrijednost (SD) ukupne primjene glukokortikoida tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja po bolesniku koji je primao glukokortikoide bila je 1148,71 (877,92) mg ekvivalenta prednizona u skupini koja je primala inebilizumab naspram 2208,65 (1707,56) mg ekvivalenta prednizona u skupini koja je primala placebo.
Dostupni podaci iz otvorenog razdoblja ispitivanja u kojem su bolesnici nastavili primati inebilizumab
podržava trajni učinak inebilizumaba.
Generalizirana miastenija gravis (gMG)
Djelotvornost inebilizumaba u liječenju gMG-a ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju. Randomizirano kontrolirano razdoblje trajalo je 52 tjedna za populaciju pozitivnu na protutijela protiv AChR-a koja je primila 300 mg inebilizumaba intravenski ili placebo 1., 15. i 183. dana. Randomizirano kontrolirano razdoblje trajalo je 26 tjedana za populaciju pozitivnu na protutijela protiv MuSK-a koja je primila 300 mg inebilizumaba intravenski ili placebo 1. i 15. dana. Primarna analiza provedena je nakon
-
tjedna u obje populacije.
Bolesnici su zadovoljili sljedeće kriterije podobnosti:
-
prisutnost autoprotutijela protiv AChR-a ili MuSK-a
-
klasa II do IV prema kliničkoj klasifikaciji Američke zaklade za miasteniju gravis (MGFA)
-
rezultat procjene svakodnevnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis (engl. Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living, MG-ADL) između 6 i 10 uz > 50 % rezultata pripisanih stavkama nevezanim za oči ili rezultat MG-ADL ≥ 11
-
rezultat kvantitativne procjene miastenije gravis (engl. Quantitative Myasthenia Gravis, QMG)
≥ 11
-
primali su ujednačenu dozu kortikosteroida ili specificirane nesteroidne imunosupresivne
-
terapije (NSIST) odnosno kombinaciju obje te terapije prije randomizacije.
Ujednačena doza kortikosteroida (> 5 mg/dan prednizona ili ekvivalentnog lijeka) postupno je smanjena na 5 mg/dan (prednizona ili ekvivalentnog lijeka) od 4. do 24 tjedna. Terapija za hitno ublažavanje simptoma obuhvaćala je intravenski imunoglobulin i zamjenu plazme.
Inebilizumab je primijenjen u skladu s preporučenim režimom doziranja (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1; od 238 uključenih bolesnika s gMG-om, 95 bolesnika pozitivnih na protutijela protiv AChR-a i 24 bolesnika pozitivna na protutijela protiv MuSK-a randomizirano je za primanje inebilizumaba, a 95 bolesnika pozitivnih na protutijela protiv AChR-a i 24 bolesnika pozitivna na protutijela protiv MuSK-a randomizirano je za primanje placeba.
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti za bolesnike s gMG-om tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja bile su uravnotežene u ispitivanim skupinama (vidjeti tablicu 8).
Tablica 8. Demografske i početne karakteristike bolesnika s gMG-om u cjelokupnoj populaciji
| Karakteristika | Placebo N = 117 | Inebilizumab N = 119 | Ukupno N = 236 |
| Dob (godine), srednja vrijednost (standardna devijacija [SD]) | 47,9 (15,0) | 47,1 (15,7) | 47,5 (15,3) |
| Dob ≥ 65 godina, n (%) | 16 (13,7) | 22 (18,5) | 38 (16,1) |
| Spol: muški, n (%) | 52 (44,4) | 40 (33,6) | 92 (39,0) |
| Spol: ženski, n (%) | 65 (55,6) | 79 (66,4) | 144 (61,0) |
| Rasa, (%) | |||
| azijska | 46,2 | 38,7 | 42,4 |
| crna ili afroamerička | 2,6 | 1,7 | 2,1 |
| bijela | 47,9 | 58 | 53 |
| Trajanje bolesti (godine): srednja vrijednost (SD) | 6,73 (7,28) | 5,94 (6,96) | 6,34 (7,12) |
| Početni rezultat procjene MG-ADL: srednja vrijednost (SD) | |||
| ukupna populacija | 9,1 (2,8) | 9,0 (2,8) | 9,1 (2,8) |
| AChR pozitivna populacija | 9,3 (2,8) | 9,1 (2,7) | 9,2 (2,7) |
| MuSK pozitivna populacija | 8,3 (2,5) | 8,8 (3,1) | 8,5 (2,8) |
| Početni rezultat QMG: srednjavrijednost (SD) | |||
| ukupna populacija | 17,3 (4,2) | 16,7 (4,2) | 17,0 (4,2) |
| AChR pozitivna populacija | 17,4 (4,3) | 16,9 (4,1) | 17,1 (4,2) |
| MuSK pozitivna populacija | 17,2 (3,9) | 16,1 (4,8) | 16,7 (4,3) |
| Broj bolesnika koji su na početku ispitivanja primali uravnoteženu imunosupresivnu terapiju: n (%) | |||
| samo kortikosteroid | 68 (58,1) | 82 (68,9) | 150 (63,6) |
| samo NSIST | 9 (7,7) | 8 (6,7) | 17 (7,2) |
| kortikosteroid i 1 NSIST | 39 (33,3) | 29 (24,4) | 68 (28,8) |
| Inhibitor acetilkolinesteraze: n (%) | 93 (79,5) | 94 (79,0) | 187 (79,2) |
Rezultati primarne i ključnih mjera sekundarnih ishoda prikazani su u tablici 9 i na slikama 3 do 5.
Djelotvornost inebilizumaba mjerena je alatom MG-ADL kojim se procjenjuje utjecaj gMG-a putem upitnika s 8 stavki s naglaskom na relevantne simptome i funkcionalno obavljanje dnevnih aktivnosti bolesnika s MG-om. Svaka se stavka ocjenjuje na ljestvici od 4 vrijednosti, gdje 0 predstavlja normalnu funkciju, a 3 predstavlja najjači utjecaj bolesti. Ukupni rezultat procjene MG-ADL kreće se u rasponu od 0 do 24, pri čemu viši rezultati znače veće oštećenje.
Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je promjena rezultata procjene MG-ADL u 26. tjednu naspram početnih vrijednosti u cjelokupnoj populaciji. Statistički značajna razlika u korist inebilizumaba zabilježena je u srednjoj promjeni ukupnih rezultata procjene MG-ADL u odnosu na početne vrijednosti (- 4,3 inebilizumab naspram - 3,0 za placebo, razlika od - 1,3; 95 % CI: -2,2 0,4; p-vrijednost: 0,0067). Udio bolesnika koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma do 26. tjedna bio je niži u skupini s inebilizumabom u usporedbi s placebom (8,4 % inebilizumab naspram 23,9 % placebo).
Ključna mjera sekundarnog ishoda bila je promjena rezultata QMG u 26. tjednu u odnosu na početne vrijednosti za cjelokupnu populaciju. Rezultat QMG kategorijski je sustav ocjena koji se sastoji od 13 stavki koje kvantitativno mjere oštećenje bolešću, uglavnom ocjenom slabosti mišića. Svaka se stavka ocjenjuje na ljestvici od 4 boda gdje 0 predstavlja odsutnost oštećenja, 3 predstavlja teško oštećenje. Ukupan rezultat koji je moguće ostvariti u rasponu je od 0 do 39, gdje viši rezultati označavaju teže oštećenje. Statistički značajna razlika u korist inebilizumaba zabilježena je u srednjoj promjeni ukupnih rezultata QMG (-4,9 inebilizumab naspram -2,9 placebo, razlika od -2,0; 95 % CI:
-3,3; -0,7)
Tablica 9. Promjena u odnosu na početne vrijednosti prema ljestvicama MG-ADL i QMG u
26. tjednu u odraslih bolesnika s gMG-om koji su pozitivni na protutijela protiv AChR-a ili MuSK-a
| Ukupna populacija | ||
| Inebilizumab N = 119 | Placebo N = 117 | |
| Rezultat procjene MG-ADL | ||
| Srednja vrijednost LS-a | -4,3 | -3,0 |
| Razlika | -1,3 | |
| 95 % CI | (-2,2; -0,4) | |
| p-vrijednost | 0,0067 | |
| Ukupna populacija | ||
| Inebilizumab N = 119 | Placebo N = 117 | |
| Rezultat QMG | ||
| Srednja vrijednost LS-a | -4,9 | -2,9 |
| Razlika | -2,0 | |
| 95 % CI | (-3,3; -0,7) | |
| p-vrijednost | 0,0028 | |
CI = interval pouzdanosti; LS = metoda najmanjih kvadrata (engl. least square)
Udio bolesnika koji su pokazali poboljšanje ≥ 3 boda u procjeni MG-ADL u 26. tjednu bez primjene terapije za hitno ublažavanje simptoma između 28. dana i 26. tjedna bio je 68,7 % u skupini liječenoj inebilizumabom i 48,2 % u skupini liječenoj placebom.
Slika 3. Srednja promjena rezultata MG-ADL u 26. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u
Ispitanici (n)
Promjena rezultata MG-ADL naspram početnih
vrijednosti (srednji LS+/-standardna greška)
cjelokupnoj populaciji
| 1 |
| 0 |
| -1 |
| -2 |
| -3 |
| -4 |
| -5 |
| Placebo |
| Inebilizumab |
| Placebo | 117 | 114 | 114 | 114 | 112 | 111 | 105 |
| Inebilizumab | 119 | 117 | 115 | 111 | 113 | 113 | 111 |
| * | * | ||||||
| 1 | 15 | 29 | 57 | 85 | 126 | 183 |
Vrijeme (dani)
Slika 4. Srednja promjena rezultata QMG u 26. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u
Ispitanici (n)
Promjena rezultata QMG naspram početnih
vrijednosti (srednji LS+/-standardna greška)
cjelokupnoj populaciji
| 0 |
| -1 |
| -2 |
| -3 |
| -4 |
| -5 |
| -6 |
| Placebo |
| Inebilizumab |
| Placebo | 115 | 110 | 111 | 108 | 106 | 103 |
| Inebilizumab | 115 | 109 | 105 | 108 | 109 | 108 |
| * | * | |||||
| 1 | 29 | 57 | 85 | 126 | 183 |
Vrijeme (dani)
Populacija pozitivna na protutijela protiv AChR-a nastavila je s randomiziranim kontroliranim razdobljem od 52. tjedna. Rezultati u tih bolesnika pokazuju da se razlika između inebilizumaba i
placeba s vremenom povećavala u korist inebilizumaba. U 52. tjednu, u populaciji pozitivnoj na protutijela protiv AChR-a promjena u odnosu na početne vrijednosti na ljestvici MG-ADL bila je -5,1 za inebilizumab naspram -3,0 za placebo.
Slika 5. Srednja promjena rezultata na ljestvici MG-ADL u 52. tjednu u odnosu na početne
Promjena rezultata MG-ADL naspram početnih
vrijednosti (srednji LS+/-standardna greška)
vrijednosti za bolesnike pozitivne na protutijela protiv AChR-a
| 1 |
| 0 |
| -1 |
| -2 |
| -3 |
| -4 |
| -5 |
| -6 |
| -7 |
| Placebo |
| Inebilizumab |
| Placebo | 93 | 90 | 91 | 91 | 89 | 87 | 82 | 81 | 72 | 68 | 68 |
| Inebilizumab | 95 | 93 | 91 | 89 | 90 | 89 | 87 | 79 | 75 | 73 | 74 |
| * | * | * | * | * | |||||||
| 1 | 15 | 29 | 57 | 85 | 126 | 183 | 225 | 267 | 309 | 365 |
Ispitanici (n)
Vrijeme (dani)
U vrijeme primarne analize, ukupno je 94 bolesnika (79,0 %) u skupini koja je liječena inebilizumabom i 84 bolesnika (70,6 %) u skupini koja je primala placebo primilo inebilizumab u barem jednoj dozi tijekom otvorenog razdoblja ispitivanja. Među bolesnicima koji su na početku primili inebilizumab tijekom randomiziranog kontroliranog razdoblja, zabilježen je stalan napredak rezultata na ljestvicama MG-ADL i QMG do 78. tjedna otvorenog razdoblja u populaciji pozitivnoj na protutijela protiv AChR-a odnosno u populaciji pozitivnoj na protutijela protiv MuSK-a. Među bolesnicima koji su na početku primili placebo i započeli liječenje inebilizumabom tijekom otvorenog razdoblja, poboljšanja na ljestvicama MG-ADL i QMG tijekom 78. tjedna otvorenog razdoblja u populaciji pozitivnoj na protutijela protiv AChR-a odnosno u populaciji pozitivnoj na protutijela protiv MuSK-a.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja inebilizumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u NMOSD-u, IgG4-RD-u i gMG-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Inebilizumab se primjenjuje kao intravenska infuzija. U ispitivanju za NMOSD, srednja maksimalna koncentracija iznosila je 108 μg/ml (300 mg, druga doza 15. dan), a kumulativna površina ispod krivulje (engl. cumulative area under the curve, AUC) u razdoblju liječenja od 26 tjedana u kojem su bolesnici s NMOSD-om primili dvije intravenske doze lijeka u razmaku od 2 tjedna iznosila je
2980 µg×d/ml. U ispitivanju za IgG4-RD, srednja maksimalna koncentracija iznosila je 127 μg/ml (300 mg, druga doza 15. dan), a kumulativni AUC u razdoblju liječenja od 52 tjedna u kojem su bolesnici s IgG4-RD-om primili dvije intravenske doze lijeka u razmaku od 2 tjedna, nakon čega je slijedila treća doza u 26. tjednu iznosila je 4290 µg×d/ml.
U ispitivanju za gMG, srednja maksimalna koncentracija (300 mg, druga doza na 15. dan) bila je 126 μg/ml za populaciju pozitivnu na protutijela protiv AChR-a (n = 90) te 159 μg/ml za populaciju pozitivnu na protutijela protiv MuSK-a (n = 20). Kumulativna površina ispod krivulje za razdoblje liječenja od 26 tjedana tijekom kojega su bolesnici pozitivni na protutijela protiv AChR-a (n = 82)
primili dvije intravenske primjene u intervalu od 2 tjedna bila je 3120 µg×d/ml. Kumulativna površina ispod krivulje za razdoblje liječenja od 26 tjedana tijekom kojega su bolesnici pozitivni na protutijela protiv MuSK-a (n = 17) primili dvije intravenske primjene u intervalu od 2 tjedna bila je
3740 µg×d/ml. Uz to, kumulativna površina ispod krivulje za razdoblje liječenja od 52 tjedna tijekom kojega su bolesnici pozitivni na protutijela protiv AChR-a (n = 84) primili dvije intravenske primjene u intervalu od 2 tjedna, nakon čega je slijedila treća doza u 26. tjednu bila je 4240 µg×d/ml.
Distribucija
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, procijenjeni tipični središnji i periferni volumen
distribucije inebilizumaba iznosio je 2,95 l odnosno 2,57 l. Biotransformacija
Inebilizumab je humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo koje se razgrađuje pomoću proteolitičkih enzima koji su široko rasprostranjeni u tijelu.
Eliminacija
U odraslih bolesnika s NMOSD-om, IgG4-RD-om i gMG-om terminalni poluvijek eliminacije iznosio je približno 18 dana. Prema analizi populacijske farmakokinetike procijenjeni sistemski klirens inebilizumaba eliminacijom prvog reda iznosio je 0,19 l na dan. Pri niskim razinama farmakokinetičke izloženosti inebilizumab je po svoj prilici bio podvrgnut klirensu posredovanom receptorom (CD19) koji se s vremenom smanjivao, vjerojatno zbog deplecije B-stanica uzrokovane liječenjem inebilizumabom.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Primjena inebilizumaba nije ispitana u adolescenata ili djece.
Starije osobe
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, dob nije utjecala na klirens inebilizumaba.
Spol, rasa
Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da spol i rasa nemaju značajan učinak na klirens
inebilizumaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena formalna klinička ispitivanja učinka oštećenja funkcije bubrega na inebilizumab. Zbog velike molekulske mase i hidrodinamičke veličine IgG monoklonskog protutijela ne očekuje se da će se inebilizumab filtrirati glomerularnom filtracijom. Prema analizi populacijske farmakokinetike klirens inebilizumaba u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega bio je usporediv s onim u bolesnika s normalnom procijenjenom brzinom glomerularne filtracije.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena formalna klinička ispitivanja učinka oštećenja funkcije jetre na inebilizumab. U kliničkim ispitivanjima nijedan ispitanik s teškim oštećenjem funkcije jetre nije bio izložen
inebilizumabu. IgG monoklonska protutijela ne uklanjaju se prvenstveno putem jetre te se stoga ne očekuje da će promjena funkcije jetre utjecati na klirens inebilizumaba. Na temelju analize populacijske farmakokinetike početni biomarkeri funkcije jetre (AST, ALP i bilirubin) nisu imali klinički značajan učinak na klirens inebilizumaba.
Farmaceutski podaci - Uplizna 100 mg
histidin histidinklorid hidrat natrijev klorid trehaloza dihidrat polisorbat 80 [E433] voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
5 godina
Rok valjanosti nakon razrjeđivanja
Pripremljenu otopinu za infuziju potrebno je primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, otopina se prije početka infuzije može čuvati do 24 sata u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili 4 sata na sobnoj temperaturi.
Čuvati u hladnjaku (2 °C ‒ 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
10 ml koncentrata u staklenoj bočici tipa 1 s čepom od elastomera i aluminijskim prstenom sa svijetlo
sivom flip-off kapicom.
Veličina pakiranja od 3 bočice.
Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Priprema otopine za infuziju
Prije početka intravenske infuzije pripremljena otopina za infuziju treba biti na sobnoj temperaturi između 20 °C i 25 °C.
Koncentrat treba vizualno pregledati na prisutnost vidljivih čestica i promjenu boje. Bočicu treba baciti ako je otopina zamućena, promijenila je boju ili sadrži pojedinačne strane čestice.
-
Bočica se ne smije tresti.
-
Bočicu treba čuvati u uspravnom položaju.
-
Uzmite intravensku vrećicu koja sadrži 250 ml otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %). Nemojte upotrijebiti druga otapala kako biste razrijedili inebilizumab jer njihova uporaba nije ispitana.
-
Za probijanje čepa bočice koristiti isključivo iglu veličine 21 G ili tanju (npr. 22 ili 23 G). Ne koristiti nastavke za bočicu sa šiljkom niti zatvorene sustave za prijenos jer oni mogu oštetiti čep i kompromitirati integritet bočice.
-
Izvucite 10 ml lijeka Uplizna iz svake od 3 bočice koje se nalaze u kutiji i prenesite ukupno
30 ml u intravensku vrećicu od 250 ml. Promiješajte razrijeđenu otopinu blagim preokretanjem.
Ne tresite otopinu.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.