Saxenda 6 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Saxenda 6 mg/ml
Odrasli
Saxenda je indicirana kao dodatak dijeti sa smanjenim unosom kalorija i povećanoj fizičkoj aktivnosti za kontrolu tjelesne težine u odraslih bolesnika s početnim indeksom tjelesne mase (ITM) od:
- ≥ 30 kg/m² (pretilost), ili
- ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m² (prekomjerna tjelesna težina) uz prisutnost najmanje jednog komorbiditeta povezanog s tjelesnom težinom kao što je disglikemija (predijabetes ili šećerna bolest tipa 2), hipertenzija, dislipidemija ili opstruktivna apneja u snu.
Liječenje lijekom Saxenda potrebno je prekinuti nakon 12 tjedana na dozi od 3,0 mg/dan ako bolesnici ne izgube barem 5% svoje početne tjelesne težine.
Adolescenti (≥ 12 godina)
Saxenda se može primjenjivati kao dodatak zdravoj prehrani i povećanoj fizičkoj aktivnosti za kontrolu tjelesne težine u adolescenata u dobi od 12 ili više godina s:
-
pretilošću (ITM odgovara vrijednosti ≥ 30 kg/m2 u odraslih prema međunarodnim graničnim
vrijednostima)* i
- tjelesnom težinom iznad 60 kg.
Liječenje lijekom Saxenda potrebno je prekinuti i ponovno procijeniti ako bolesnici ne izgube barem 4% svog ITM-a ili z-vrijednosti ITM-a nakon 12 tjedana liječenja dozom od 3,0 mg/dan ili maksimalnom podnošljivom dozom.
*granične vrijednosti ITM-a za pretilost prema međunarodnoj radnoj skupini za pretilost (engl. international obesity task force, IOTF) prema spolu u dobi od 12 – 18 godina (vidjeti tablicu 1), u skladu s dizajnom ispitivanja 4180, vidjeti dio 5.1.
Tablica 1 Granične vrijednosti ITM-a prema IOTF-u za pretilost prema spolu u dobi od 12 – 18 godina
| Dob (godine) | ITM odgovara vrijednosti 30 kg/m2 u odraslih prema međunarodnim graničnim vrijednostima | |
| Muškarci | Žene | |
| 12 | 26,02 | 26,67 |
| 12,5 | 26,43 | 27,24 |
| 13 | 26,84 | 27,76 |
| 13,5 | 27,25 | 28,20 |
| 14 | 27,63 | 28,57 |
| 14,5 | 27,98 | 28,87 |
| 15 | 28,30 | 29,11 |
| 15,5 | 28,60 | 29,29 |
| 16 | 28,88 | 29,43 |
| 16,5 | 29,14 | 29,56 |
| 17 | 29,41 | 29,69 |
| 17,5 | 29,70 | 29,84 |
| 18 | 30,00 | 30,00 |
Djeca (6 do < 12 godina)
Saxenda je indicirana kao dodatak zdravoj prehrani i povećanoj fizičkoj aktivnosti za kontrolu tjelesne
težine u djece u dobi od 6 do < 12 godina s:
- pretilošću (ITM ≥ 95. percentila)* i
- tjelesnom težinom ≥ 45 kg.
Liječenje lijekom Saxenda potrebno je prekinuti i ponovno procijeniti ako bolesnici ne izgube barem 4% svog ITM-a ili z-vrijednosti ITM-a nakon 12 tjedana liječenja dozom od 3,0 mg/dan ili maksimalnom podnošljivom dozom.
* granične vrijednosti ITM-a za pretilost prema Centrima za kontrolu i prevenciju bolesti (engl. Centers for Disease Control and Prevention, CDC) (≥ 95. percentila) prema spolu u dobi od 6 do < 12 godina (vidjeti tablicu 2), u skladu s dizajnom ispitivanja 4392, vidjeti dio 5.1.
Tablica 2 Granične vrijednosti ITM-a (tjelesna težina u kg/visina u m²) za pretilost (≥ 95. percentila) prema spolu za djecu od 6 do < 12 godina.
| Dob (godine) | Pretilost ITM ≥ 95. percentila | |
| Dječaci | Djevojčice | |
| 6 | 18,41 | 18,84 |
| 6,5 | 18,76 | 19,23 |
| 7 | 19,15 | 19,68 |
| 7,5 | 19,59 | 20,17 |
| 8 | 20,07 | 20,70 |
| 8,5 | 20,57 | 21,25 |
| 9 | 21,09 | 21,82 |
| 9,5 | 21,62 | 22,40 |
| 10 | 22,15 | 22,98 |
| 10,5 | 22,69 | 23,57 |
| 11 | 23,21 | 24,14 |
| 11,5 | 23,73 | 24,71 |
Doziranje
Odrasli
Početna doza je 0,6 mg jednom dnevno. Dozu je potrebno povećati do 3,0 mg jednom dnevno s povećanjima od 0,6 mg u najmanje jednotjednim intervalima kako bi se poboljšala gastrointestinalna podnošljivost lijeka (vidjeti tablicu 3). Ako bolesnik ne podnosi povećanje na sljedeću dozu tijekom dva uzastopna tjedna, potrebno je razmotriti prekid liječenja. Ne preporučuju se dnevne doze veće od 3,0 mg.
Tablica 3: Raspored postupnog povećavanja doze
| Doza | Tjedni | |
| Postupno povećavanje doze 4 tjedna | 0,6 mg | 1 |
| 1,2 mg | 1 | |
| 1,8 mg | 1 | |
| 2,4 mg | 1 | |
| Doza održavanja | 3,0 mg | |
Adolescenti (≥ 12 godina)
U adolescenata u dobi od 12 do manje od 18 godina potrebno je primijeniti sličan raspored postupnog povećavanja doze kao i u odraslih (vidjeti tablicu 3). Dozu je potrebno povećati do 3,0 mg (doza održavanja) ili dok se ne dosegne maksimalna podnošljiva doza. Ne preporučuju se dnevne doze veće od 3,0 mg.
Djeca (6 do < 12 godina)
U djece u dobi od 6 do manje od 12 godina potrebno je primijeniti sličan raspored postupnog povećavanja doze kao i u odraslih (vidjeti tablicu 3). Dozu je potrebno povećati do 3,0 mg (doza održavanja) ili dok se ne dosegne maksimalna podnošljiva doza. Ne preporučuju se dnevne doze veće od 3,0 mg. U djece, liječenje liraglutidom treba započeti liječnik koji ima iskustva u liječenju pretilosti u djece.
Propuštena doza
Ako se doza propusti unutar 12 sati od kada se obično primjenjuje, bolesnik treba uzeti dozu što je prije moguće. Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 12 sati, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu i sa sljedećom planiranom dozom treba nastaviti uobičajeni režim primjene jedanput na dan. Ne smije se uzeti dodatna doza niti se doza smije povećati kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2
Saxenda se ne smije upotrebljavati zajedno s drugim agonistom receptora GLP-1.
Pri započinjanju liječenja lijekom Saxenda potrebno je razmotriti smanjivanje doze istodobno primijenjenog inzulina ili inzulinskih sekretagoga (kao što je sulfonilureja) kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije. Nužna je samokontrola razine glukoze u krvi radi prilagođavanja doze inzulina ili inzulinskih sekretagoga (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Stariji bolesnici (≥65 godina starosti)
Nije potrebno prilagođavanje doze prema dobi. Terapijsko iskustvo u bolesnika u dobi ≥75 godina ograničeno je i ne preporučuje se primjena lijeka u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥30 ml/min). Primjena lijeka Saxenda ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤30 ml/min), uključujući bolesnike sa završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Primjena lijeka Saxenda ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nije potrebno prilagođavanje doze u adolescenata i djece u dobi od 6 i više godina.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Saxenda u djece mlađe od 6 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Saxenda je namijenjena samo za supkutanu primjenu. Ne smije se primjenjivati intravenski ili intramuskularno.
Saxenda se primjenjuje jedanput na dan u bilo koje doba dana, neovisno o obrocima. Injicira se u abdomen, bedro ili nadlakticu. Mjesto i vrijeme injiciranja mogu se mijenjati bez prilagođavanja doze.
Međutim, preporučljivo je da se Saxenda injicira otprilike u isto doba dana u odabrano najprikladnije doba dana. Mjesta injiciranja treba stalno mijenjati kako bi se smanjio rizik od naslaga amiloida na mjestu injiciranja (vidjeti dio 4.8).
Za daljnje upute o primjeni vidjeti dio 6.6.
Aspiracija povezana s općom anestezijom ili dubokom sedacijom
U bolesnika liječenih agonistima GLP-1 receptora koji su podvrgnuti općoj anesteziji ili dubokoj sedaciji zabilježeni su slučajevi plućne aspiracije. Stoga bi prije provođenja postupaka pod općom anestezijom ili dubokom sedacijom trebalo razmotriti povećan rizik od rezidualnog želučanog sadržaja zbog odgođenog pražnjenja želuca (vidjeti dio 4.8).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Bolesnici sa srčanim zatajenjem
Nema kliničkog iskustva u bolesnika s kongestivnim srčanim zatajenjem stupnja IV prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji pa se stoga primjena liraglutida ne preporučuje u tih bolesnika.
Posebne populacije
Sigurnost i djelotvornost liraglutida za kontrolu tjelesne težine nisu ustanovljene u bolesnika:
-
u dobi od 75 godina ili više,
-
liječenih drugim lijekovima za kontrolu tjelesne težine,
-
s pretilošću koja je sekundarna endokrinološkim poremećajima ili poremećajima prehrane ili liječenju lijekovima koji mogu uzrokovati porast tjelesne težine,
-
s teškim oštećenjem funkcije bubrega,
-
s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Ne preporučuje se primjena u tih bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Budući da liraglutid nije ispitivan za kontrolu tjelesne težine u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre, potrebno ga je primjenjivati s oprezom u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Iskustvo je ograničeno u bolesnika s upalnom bolešću crijeva i dijabetičkom gastroparezom. Primjena liraglutida ne preporučuje se u tih bolesnika budući je povezana s prolaznim gastrointestinalnim nuspojavama uključujući mučninu, povraćanje i proljev.
Pankreatitis
Akutni pankreatitis zabilježen je kod primjene agonista receptora GLP-1. Bolesnike je potrebno obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, potrebno je prekinuti primjenu liraglutida; ako se potvrdi akutni pankreatitis, liječenje liraglutidom ne smije se ponovno započeti.
Kolelitijaza i kolecistitis
U kliničkim ispitivanjima za kontrolu tjelesne težine zabilježena je viša stopa kolelitijaze i kolecistitisa kod bolesnika liječenih liraglutidom nego u bolesnika koji su dobivali placebo. Činjenica da značajan gubitak tjelesne težine može povećati rizik od kolelitijaze i time kolecistitisa samo djelomično objašnjava višu stopu prilikom primjene liraglutida. Kolelitijaza i kolecistitis mogu rezultirati hospitalizacijom i kolecistektomijom. Bolesnike je potrebno obavijestiti o karakterističnim simptomima kolelitijaze i kolecistitisa.
Bolest štitnjače
U kliničkim ispitivanjima šećerne bolesti tipa 2 prijavljeni su štetni događaji povezani sa štitnjačom, kao što je struma, osobito u bolesnika s otprije postojećom bolešću štitnjače. Stoga je potreban oprez kod primjene liraglutida u bolesnika s bolešću štitnjače.
Srčana frekvencija
U kliničkim ispitivanjima zabilježen je porast srčane frekvencije prilikom primjene liraglutida (vidjeti dio 5.1). Srčanu frekvenciju potrebno je pratiti u redovitim razmacima u skladu s uobičajenom kliničkom praksom. Bolesnike je potrebno informirati o simptomima povećane srčane frekvencije (palpitacije ili osjećaj ubrzanih otkucaja srca tijekom mirovanja). Liječenje liraglutidom potrebno je prekinuti u bolesnika kod kojih je prisutan klinički značajan trajan porast srčane frekvencije tijekom mirovanja.
Dehidracija
Znakovi i simptomi dehidracije, uključujući oštećenje funkcije bubrega i akutno zatajenje bubrega, prijavljeni su u bolesnika liječenih agonistima receptora GLP-1. Bolesnike liječene liraglutidom potrebno je upozoriti na mogući rizik od dehidracije zbog gastrointestinalnih nuspojava i na to da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.
Hipoglikemija u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2
U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji primaju liraglutid u kombinaciji s inzulinom i/ili sulfonilurejom moguć je povećani rizik od hipoglikemije. Rizik od hipoglikemije može se smanjiti snižavanjem doze inzulina i/ili sulfonilureje.
Pedijatrijska populacija
U adolescenata (≥ 12 godina) liječenih liraglutidom prijavljene su epizode klinički značajne hipoglikemije. Bolesnike treba obavijestiti o karakterističnim simptomima hipoglikemije i odgovarajućim mjerama koje treba poduzeti.
Hiperglikemija u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 liječenih inzulinom
Saxenda se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću kao zamjena za inzulin. Dijabetička ketoacidoza prijavljena je u bolesnika ovisnih o inzulinu nakon brzog prekida ili smanjenja doze inzulina (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne tvari
Saxenda sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Liraglutid je in vitro pokazao vrlo nizak potencijal za stupanje u farmakokinetičke interakcije s drugim djelatnim tvarima koje se vežu na citokrom P450 (CYP) i na proteine plazme.
Manja odgoda u pražnjenju želuca uz liraglutid mogla bi utjecati na apsorpciju istodobno primijenjenih oralnih lijekova. Ispitivanja interakcija nisu pokazala klinički značajnu odgodu apsorpcije pa stoga nije potrebno prilagođavanje doze.
Ispitivanja interakcija provedena su s 1,8 mg liraglutida. Učinak na brzinu pražnjenja želuca bio je jednak kod 1,8 mg liraglutida i kod 3,0 mg liraglutida (paracetamol AUC0-300min). Nekoliko bolesnika liječenih liraglutidom prijavilo je najmanje jednu epizodu teškog proljeva. Proljev može utjecati na apsorpciju istodobno uzetih oralnih lijekova.
Varfarin i drugi kumarinski derivati
Nije provedeno ispitivanje interakcija. Ne može se isključiti klinički značajna interakcija s djelatnim tvarima slabe topljivosti ili uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Nakon uvođenja liječenja liraglutidom u bolesnika na varfarinu ili drugim kumarinskim derivatima, preporučuje se češće praćenje međunarodnog normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR).
Paracetamol (acetaminofen)
Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost paracetamolu nakon jedne doze od 1000 mg. Cmax paracetamola smanjio se za 31%, dok je medijan tmax bio odgođen do 15 min. Nije potrebno prilagođavanje doze za istodobnu primjenu paracetamola.
Atorvastatin
Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost atorvastatinu nakon primjene jedne doze atorvastatina od 40 mg. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze atorvastatina kad se uzima s liraglutidom. Cmax atorvastatina smanjio se za 38%, dok je medijan tmax bio odgođen sa 1 h na 3 h uz liraglutid.
Grizeofulvin
Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost grizeofulvinu nakon primjene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. Cmax grizeofulvina povisio se za 37%, dok je medijan tmax ostao nepromijenjen. Nije potrebno prilagođavanje doze grizeofulvina i drugih tvari niske topljivosti i visoke permeabilnosti.
Digoksin
Primjena jedne doze digoksina od 1 mg s liraglutidom rezultirala je smanjenjem AUC digoksina za 16%; Cmax se smanjio za 31%. Medijan tmax digoksina bio je odgođen sa 1 h na 1,5 h. Na temelju tih rezultata nije potrebno prilagođavanje doze digoksina.
Lizinopril
Primjena jedne doze lizinoprila od 20 mg s liraglutidom rezultirala je smanjenjem AUC lizinoprila za 15%; Cmax se smanjio za 27%. Uz liraglutid medijan tmax lizinoprila bio je odgođen sa 6 h na 8 h. Na temelju tih rezultata nije potrebno prilagođavanje doze lizinoprila.
Oralni kontraceptivi
Nakon primjene jedne doze oralnog kontraceptiva liraglutid je smanjio Cmax etinilestradiola za 12%, a levonorgestrela za 13%. Uz liraglutid tmax je odgođen za 1,5 h za oba spoja. Nije bilo klinički značajnog učinka na ukupnu izloženost etinilestradiolu ili levonorgestrelu. Stoga se smatra kako istodobna primjena liraglutida ne utječe na kontraceptivni učinak tih lijekova.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su provedena samo u odraslih.
Trudnoća
Podaci o primjeni liraglutida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Liraglutid se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Ako bolesnica želi zatrudnjeti ili se trudnoća dogodi, liječenje liraglutidom potrebno je prekinuti.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se liraglutid u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su nizak stupanj prijelaza liraglutida i strukturno sličnih metabolita u mlijeko. Neklinička ispitivanja pokazala su s liječenjem povezano smanjenje neonatalnog rasta u dojene mladunčadi štakora (vidjeti dio 5.3). Zbog nedostatka iskustva, Saxenda se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
Osim neznatnog sniženja broja živih implantata, ispitivanja na životinjama nisu ukazala na štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Saxenda ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, može se osjetiti omaglica uglavnom u prva tri mjeseca liječenja lijekom Saxenda. Ako se pojavi omaglica treba biti oprezan pri vožnji i radu sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila:
Sigurnost lijeka Saxenda procijenjena je u 5 dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 5813 odraslih bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću s
najmanje jednim komorbiditetom povezanim s težinom. Sveukupno, najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja lijekom Saxenda bile su gastrointestinalne nuspojave (67,9%) (vidjeti dio „Opis izdvojenih nuspojava”).
Tablični prikaz nuspojava
U tablici 4 navode se prijavljene nuspojave u odraslih. Nuspojave su razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 4 Prijavljene nuspojave u odraslih
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji imunološkogsustava | Anafilaktička reakcija | ||||
| Poremećajimetabolizma i prehrane | Hipoglikemija* | Dehidracija | |||
| Psihijatrijskiporemećaji | Nesanica** | ||||
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Omaglica Disgeuzija | |||
| Srčani poremećaji | Tahikardija | ||||
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina Povraćanje Proljev Konstipacija | Suha usta Dispepsija Gastritis Gastroezofagealn a refluksna bolest Bolovi u gornjem dijelu abdomena Flatulencija PodrigivanjeDistenzija abdomena | Pankreatitis*** Odgođeno pražnjenje želuca**** | Opstrukcija crijeva† | |
| Poremećaji jetre i žuči | Kolelitijaza*** | Kolecistitis*** | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip | Urtikarija | Kožnaamiloidoza | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Akutno zatajenje bubrega Oštećenje funkcijebubrega | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Reakcije na mjestu injiciranja AstenijaUmor | Opće loše stanje | |||
| Pretrage | Povišena lipaza Povišena amilaza |
*Hipoglikemija (na temelju simptoma koje su prijavili bolesnici i koja nije potvrđena mjerenjima glukoze u krvi) prijavljena je u bolesnika koji ne boluju od šećerne bolesti tipa 2, a koji su liječeni lijekom Saxenda u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom. Za dodatne informacije vidjeti dio „Opis izdvojenih nuspojava”.
**Nesanica je uglavnom zabilježena tijekom prva 3 mjeseca liječenja.
***Vidjeti dio 4.4.
****Iz kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 2, 3a i 3b.
†Nuspojava prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet.
Opis izdvojenih nuspojava:
Hipoglikemija u bolesnika bez šećerne bolesti tipa 2
Događaji teške hipoglikemije (koji zahtijevaju pomoć druge osobe) nisu prijavljeni u kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilim bolesnicima koji ne boluju od šećerne bolesti tipa 2, a koji su liječeni lijekom Saxenda u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom. Simptome hipoglikemijskih događaja prijavilo je 1,6% bolesnika liječenih lijekom Saxenda i 1,1% bolesnika koji su primali placebo; međutim, ti događaji nisu potvrđeni mjerenjima vrijednosti glukoze u krvi. Većina događaja bila je blagog intenziteta.
Hipoglikemija u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2
U kliničkom ispitivanju na bolesnicima s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilim bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 2 koji su liječeni lijekom Saxenda u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom tešku hipoglikemiju (koja zahtijeva pomoć druge osobe) prijavilo je 0,7% bolesnika liječenih lijekom Saxenda i to su bili isključivo bolesnici koji su istodobno liječeni sulfonilurejom. Također, u tih bolesnika dokumentiranu simptomatsku hipoglikemiju prijavilo je 43,6% bolesnika liječenih lijekom Saxenda i 27,3% bolesnika koji su primali placebo. Od bolesnika koji nisu istodobno liječeni sulfonilurejom, 15,7% bolesnika liječenih lijekom Saxenda i 7,6% bolesnika koji su primali placebo prijavilo je dokumentirane simptomatske hipoglikemijske događaje (koji se definiraju kao vrijednost glukoze u plazmi ≤ 3,9 mmol/l koja je popraćena simptomima).
Hipoglikemija u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 liječenih inzulinom
U kliničkom ispitivanju na bolesnicima s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilim bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 2 koji su liječeni inzulinom i liraglutidom 3,0 mg/dan u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom i do dva oralna antidijabetika, tešku hipoglikemiju (koja zahtijeva pomoć druge osobe) prijavilo je 1,5% bolesnika liječenih liraglutidom 3,0 mg/dan. U ovom ispitivanju, dokumentiranu simptomatsku hipoglikemiju (definirana kao vrijednost glukoze u plazmi ≤ 3,9 mmol/l koja je popraćena simptomima) prijavilo je 47,2% bolesnika liječenih liraglutidom 3,0 mg/dan i 51,8% bolesnika koji su primali placebo. Od bolesnika koji su istodobno liječeni sulfonilurejom, 60,9% bolesnika liječenih liraglutidom 3,0 mg/dan i 60% bolesnika koji su primali placebo prijavilo je dokumentirane simptomatske hipoglikemijske događaje.
Gastrointestinalne nuspojave
Većina epizoda gastrointestinalnih događaja bila je blagog do umjerenog intenziteta, prolazna i u većini slučajeva nije rezultirala prekidom terapije. Te reakcije obično se pojavljuju tijekom prvih tjedana liječenja i smanjuju se unutar nekoliko dana ili tjedana neprekidnog liječenja.
Bolesnici u dobi ≥ 65 godina mogu imati više gastrointestinalnih učinaka tijekom liječenja lijekom
Saxenda.
Bolesnici s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min ) mogu
imati više gastrointestinalnih učinaka tijekom liječenja lijekom Saxenda.
Akutno zatajenje bubrega
Slučajevi akutnog zatajenja bubrega prijavljeni su u bolesnika liječenih agonistima receptora GLP-1. Većina prijavljenih događaja pojavila se u bolesnike kod kojih je bila prisutna mučnina, povraćanje ili proljev s posljedičnim smanjenjem volumena (vidjeti dio 4.4).
Alergijske reakcije
Nakon stavljanja liraglutida na tržište, prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija sa simptomima kao što su hipotenzija, palpitacije, dispneja i edem. Anafilaktičke reakcije mogu potencijalno biti opasne po život. Ako se sumnja na anafilaktičku reakciju, liraglutid je potrebno ukinuti te se liječenje ne smije ponovo započeti (vidjeti dio 4.3).
Reakcije na mjestu injiciranja
Reakcije na mjestu injiciranja prijavljene su u bolesnika liječenih lijekom Saxenda. Te reakcije obično su bile blage i prolazne te je većina nestala tijekom daljnjeg liječenja.
Tahikardija
U kliničkim ispitivanjima tahikardija je prijavljena u 0,6% bolesnika liječenih lijekom Saxenda i u 0,1% bolesnika koji su primali placebo. Većina događaja bila je blagog ili umjerenog intenziteta. Događaji su bili izolirani i većina je razriješena tijekom daljnjeg liječenja lijekom Saxenda.
Kožna amiloidoza
Na mjestu injiciranja može doći do kožne amiloidoze (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
U kliničkom ispitivanju provedenom u pretilih adolescenata u dobi od 12 do manje od 18 godina,
125 bolesnika je bilo izloženo lijeku Saxenda tijekom 56 tjedana.
Sveukupno, učestalost, tip i težina nuspojava u pretilih adolescenata usporedivi su s onima uočenim u odrasloj populaciji. Povraćanje se pojavilo s dvostruko višom učestalošću u adolescenata u usporedbi s odraslima.
Postotak bolesnika koji su prijavili najmanje jednu epizodu klinički značajne hipoglikemije bio je viši uz liraglutid (1,6%) u usporedbi s placebom (0,8%). Epizode teške hipoglikemije nisu se pojavile u ispitivanju.
U kliničkom ispitivanju provedenom u pretile djece u dobi od 6 do manje od 12 godina (Ispitivanje 4392), 56 bolesnika je bilo izloženo lijeku Saxenda tijekom 56 tjedana.
Sveukupno, učestalost, tip i težina nuspojava u pretile djece usporedivi su s onima uočenim u
adolescenata i u odrasloj populaciji.
U djece je prijavljeno više gastrointestinalnih događaja u obje skupine, liječene liraglutidom i placebom, u usporedbi s adolescentima i odraslima, pri čemu je povraćanje zabilježeno s dvostruko višom učestalošću u djece u usporedbi s adolescentima.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja liraglutida na tržište prijavljena su predoziranja dozama do 72 mg (24 puta veća doza od preporučene doze za kontrolu tjelesne težine). Prijavljeni događaji uključivali su tešku mučninu, teško povraćanje i tešku hipoglikemiju.
U slučaju predoziranja potrebno je započeti odgovarajuće potporno liječenje prema bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima. Potrebno je pratiti kliničke znakove dehidracije te pratiti glukozu u krvi bolesnika.
Farmakološka svojstva - Saxenda 6 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti, analozi glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1). ATK oznaka: A10BJ02.
Mehanizam djelovanja
Liraglutid je acilirani analog humanog glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) s podudarnošću sekvence aminokiselina od 97% s endogenim humanim GLP-1. Liraglutid se veže na receptor GLP-1 (GLP-1R) te ga aktivira.
GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa hrane, no točan mehanizam njegovog djelovanja nije potpuno jasan. U ispitivanjima na životinjama periferna primjena liraglutida rezultirala je unosom u određenim dijelovima mozga koji sudjeluju u regulaciji apetita, pri čemu je liraglutid putem specifične aktivacije GLP-1R povećao ključne signale sitosti i smanjio ključne signale gladi te time doveo do manje tjelesne težine.
GLP-1 receptori eksprimiraju se i na specifičnim mjestima u srcu, krvnim žilama, imunološkom sustavu i bubrezima. U mišjim modelima ateroskleroze, liraglutid je spriječio progresiju plaka aorte i smanjio upalu u plaku. Dodatno, liraglutid je imao pozitivan učinak na lipide u plazmi. Liraglutid nije smanjio veličinu plaka već formiranih plakova.
Farmakodinamički učinci
Liraglutid snižava tjelesnu težinu u ljudi uglavnom kroz gubitak masnog tkiva i pritom su relativna smanjenja količine visceralnog masnog tkiva veća nego smanjenja količine potkožnog masnog tkiva. Liraglutid regulira apetit pojačavanjem osjećaja punoće i sitosti te istodobnim ublažavanjem osjećaja gladi i potencijalne konzumacije hrane, što dovodi do smanjenog unosa hrane. U usporedbi s placebom liraglutid ne povećava potrošnju energije.
Liraglutid stimulira lučenje inzulina i snižava lučenje glukagona u ovisnosti od glukoze, što rezultira snižavanjem glukoze natašte i glukoze nakon obroka. Učinak snižavanja glukoze izraženiji je u bolesnika s predijabetesom i dijabetesom u usporedbi s bolesnicima s normoglikemijom. Klinička ispitivanja upućuju na to da liraglutid poboljšava i održava funkciju beta stanica prema procjeni modela homeostaze za funkciju beta stanica (HOMA-B), kao i omjer proinzulina i inzulina.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost liraglutida za kontrolu tjelesne težine u kombinaciji s dijetom sa smanjenim unosom kalorija i povećanom fizičkom aktivnošću ispitane su u četiri randomizirana, dvostruko slijepa i placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 koja su uključivala ukupno 5358 odraslih bolesnika.
-
1. ispitivanje (SCALE Obesity & Pre-Diabetes – 1839): Ukupno 3731 bolesnika, pretilih (ITM ≥ 30 kg/m2) ili prekomjerne tjelesne težine (ITM ≥ 27 kg/m2) s dislipidemijom i/ili hipertenzijom stratificirani su s obzirom na status predijabetesa prilikom probira i početni ITM (≥ 30 kg/m2 ili < 30 kg/m2). Svih 3731 bolesnika randomizirano je na 56 tjedana liječenja te je 2254 bolesnika s predijabetesom prilikom probira randomizirano na 160 tjedana liječenja. Nakon oba perioda liječenja slijedio je 12-tjedni opservacijski period praćenja bez primjene lijeka ili placeba. Osnovnu terapiju za sve bolesnike činila je promjena životnog stila u vidu energetski ograničene dijete i savjetovanja o tjelovježbi.
U 56-tjednom dijelu 1. ispitivanja procijenjen je gubitak tjelesne težine u svih 3731 randomiziranih bolesnika (od kojih je 2590 završilo ispitivanje).
U 160-tjednom dijelu 1. ispitivanja procijenjeno je vrijeme do nastupa šećerne bolesti tipa 2 u 2254 randomiziranih bolesnika s predijabetesom (od kojih je 1128 završilo ispitivanje).
-
2. ispitivanje (SCALE Diabetes – 1922): 56-tjedno ispitivanje koje je procjenjivalo gubitak tjelesne težine kod 846 randomiziranih (od kojih je 628 dovršilo ispitivanje) pretilih i bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom s nedovoljno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2 (raspon HbA1c 7 – 10%). Osnovno liječenje na početku ispitivanja uključivalo je ili samo dijetu i tjelovježbu, metformin, sulfonilureju i glitazon kao samostalne lijekove ili bilo koju njihovu kombinaciju.
-
3. ispitivanje (SCALE Sleep Apnoea – 3970): 32-tjedno ispitivanje koje je procjenjivalo težinu apneje u snu i gubitak tjelesne težine kod 359 randomiziranih (od kojih je 276 dovršilo ispitivanje) pretilih bolesnika s umjerenom ili teškom opstruktivnom apnejom u snu.
-
4. ispitivanje (SCALE Maintenance – 1923): 56-tjedno ispitivanje koje je procjenjivalo održavanje i gubitak tjelesne težine kod 422 randomizirana (od kojih je 305 dovršilo ispitivanje) pretila i bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom s hipertenzijom ili dislipidemijom nakon prethodnog gubitka tjelesne težine ≥ 5% uslijed niskokalorijske dijete.
Tjelesna težina
U pretilih/bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom, u svim ispitivanim skupinama, postignut je superioran gubitak tjelesne težine uz primjenu liraglutida u usporedbi s primjenom placeba. U svim ispitivanim populacijama veći je udio bolesnika postigao gubitak tjelesne težine ≥ 5% i > 10% uz primjenu liraglutida nego uz placebo (tablice 5 – 7). U 160-tjednom dijelu 1. ispitivanja, gubitak tjelesne težine nastupio je većinom tijekom prve godine, te se održao tijekom 160 tjedana. U 4. ispitivanju više je bolesnika održalo gubitak tjelesne težine ostvaren prije početka liječenja liraglutidom nego placebom (81,4% odnosno 48,9%). Specifični podaci o gubitku tjelesne težine, ispitanicima koji su odgovorili na liječenje, vremenskom tijeku i kumulativnoj distribuciji promjene tjelesne težine (%) za 1.-4. ispitivanja navedeni su u tablicama 5 – 9 te na slikama 1, 2 i 3.
Odgovor u obliku gubitka tjelesne težine nakon 12 tjedana liječenja liraglutidom (3,0 mg) Ispitanici s ranim odgovorom na liječenje definirani su kao bolesnici koji su postigli smanjenje tjelesne težine ≥ 5% nakon 12 tjedana na dozi liječenja liraglutidom (4 tjedna povećavanja doze i
12 tjedana na dozi liječenja). U 56-tjednom dijelu 1. ispitivanja 67,5% postiglo je smanjenje tjelesne težine ≥ 5% nakon 12 tjedana. U 2. ispitivanju 50,4% postiglo je smanjenje tjelesne težine ≥ 5% nakon 12 tjedana. Uz nastavak liječenja liraglutidom za 86,2% od tih ispitanika s ranim odgovorom na liječenje predviđa se da će postići smanjenje tjelesne težine od ≥ 5%, a za 51% predviđa se da će postići smanjenje tjelesne težine od ≥ 10% nakon jedne godine liječenja. Predviđeni srednji gubitak tjelesne težine u ispitanika s ranim odgovorom na liječenje koji dovrše jednu godinu liječenja iznosi 11,2% njihove tjelesne težine na početku ispitivanja (9,7% za muškarce i 11,6% za žene). U slučaju bolesnika koji su postigli smanjenje tjelesne težine < 5% nakon 12 tjedana na dozi liječenja liraglutidom, udio bolesnika koji nisu postigli smanjenje tjelesne težine od ≥ 10% nakon jedne godine iznosi 93,4%.
Kontrola glikemije
Liječenje liraglutidom značajno je poboljšalo glikemijske parametre u svim podpopulacijama s normoglikemijom, predijabetesom i šećernom bolešću tipa 2. U 56-tjednom dijelu 1. ispitivanja manje je bolesnika liječenih liraglutidom razvilo šećernu bolest tipa 2 u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (0,2% naspram 1,1%). Više je bolesnika s predijabetesom na početku ispitivanja postiglo reverziju predijabetesa u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (69,2% naspram 32,7%). U 160-tjednom dijelu 1. ispitivanja, primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika s nastupom šećerne bolesti tipa 2 procijenjena kao vrijeme do nastupa. U 160-tjednu, tijekom liječenja, šećerna bolest tipa 2 dijagnosticirana je u 3% bolesnika liječenih lijekom Saxenda i 11% bolesnika koji su primali placebo. Procijenjeno vrijeme do nastupa šećerne bolesti tipa 2 za bolesnike liječene liraglutidom u dozi od 3,0 mg bilo je 2,7 puta duže (s intervalom pouzdanosti od 95% od [1,9; 3,9]), te je omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za rizik od razvoja šećerne bolesti tipa 2 bio 0,2 za liraglutid naspram placeba.
Kardiometabolički faktori rizika
Liječenje liraglutidom značajno je poboljšalo sistolički krvni tlak i opseg struka u usporedbi s
placebom (tablice 5, 6 i 7).
Indeks apneja-hipopneja (AHI)
Liječenje liraglutidom značajno je smanjilo težinu opstruktivne apneje u snu prema procjeni promjene od početne vrijednosti u AHI-ju u usporedbi s placebom (tablica 8).
Tablica 5 1. ispitivanje: promjene od početne vrijednosti u tjelesnoj težini, glikemiji i kardiometaboličkim parametrima u 56. tjednu
| Saxenda(N = 2437) | Placebo(N = 1225) | Saxenda naspram placeba | |||
| Tjelesna težina | |||||
| Početna vrijednost, kg (SD) | 106,3 (21,2) | 106,3 (21,7) | - | ||
| Srednja vrijednost promjene u 56. tjednu, % (95% CI) | -8,0 | -2,6 | -5,4** (-5,8; -5,0) | ||
| Srednja vrijednost promjene u 56. tjednu, kg (95% CI) | -8,4 | -2,8 | -5,6** (-6,0; -5,1) | ||
| Udio bolesnika koji su izgubili ≥ 5% tjelesne težine u 56. tjednu, % (95% CI) | 63,5 | 26,6 | 4,8** (4,1; 5,6) | ||
| Udio bolesnika koji su izgubili > 10% tjelesne težine u 56. tjednu, % (95% CI) | 32,8 | 10,1 | 4,3** (3,5; 5,3) | ||
| Glikemija i kardiometabolički faktori | Početna | Promjen a | Početna | Promjena | |
| HbA1c, % | 5,6 | -0,3 | 5,6 | -0,1 | -0,23** (-0,25; -0,21) |
| FPG, mmol/l | 5,3 | -0,4 | 5,3 | -0,01 | -0,38** (-0,42; -0,35) |
| Sistolički krvni tlak, mmHg | 123,0 | -4,3 | 123,3 | -1,5 | -2,8** (-3,6; -2,1) |
| Dijastolički krvni tlak, mmHg | 78,7 | -2,7 | 78,9 | -1,8 | -0,9* (-1,4; -0,4) |
| Opseg struka, cm | 115,0 | -8,2 | 114,5 | -4,0 | -4,2** (-4,7; -3,7) |
Potpuni skup podataka za analizu. Početne vrijednosti za tjelesnu težinu, HbA1c, FPG, krvni tlak i opseg struka predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od početne vrijednosti u 56. tjednu predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (metodom najmanjih kvadrata), a kontrasti liječenja u 56. tjednu predstavljaju procijenjene razlike liječenja. Kao udjeli bolesnika koji su izgubili ≥ 5/> 10% tjelesne težine navedeni su procijenjeni omjeri izgleda. Vrijednosti nakon početne vrijednosti koje nisu bile dostupne dobivene su koristeći zadnje opažanje preneseno dalje (engl. last observation carried forward).
* p < 0,05.** p < 0,0001. CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti. FPG (engl. fasting plasma glucose) = glukoza
u plazmi natašte. SD = standardna devijacija.
Tablica 6 1. ispitivanje: promjene od početne vrijednosti u tjelesnoj težini, glikemiji i kardiometaboličkim parametrima u 160. tjednu
| Saxenda(N = 1472) | Placebo(N = 738) | Saxenda naspram placeba | |||
| Tjelesna težina | |||||
| Početna vrijednost, kg (SD) | 107,6 (21,6) | 108,0 (21,8) | - | ||
| Srednja vrijednost promjene u 160.tjednu, % (95% CI) | -6,2 | -1,8 | -4,3** (-4,9; -3,7) | ||
| Srednja vrijednost promjene u 160.tjednu, kg (95% CI) | -6,5 | -2,0 | -4,6** (-5,3; -3,9) | ||
| Udio bolesnika koji su izgubili ≥ 5% tjelesne težine u 160. tjednu, % (95% CI) | 49,6 | 23,4 | 3,2** (2,6; 3,9) | ||
| Udio bolesnika koji su izgubili > 10% tjelesne težine u 160. tjednu, % (95% CI) | 24,4 | 9,5 | 3,1** (2,3; 4,1) | ||
| Glikemija i kardiometabolički faktori | Početna | Promjen a | Početna | Promjena | |
| HbA1c, % | 5,8 | -0,4 | 5,7 | -0,1 | -0,21** (-0,24; -0,18) |
| FPG, mmol/l | 5,5 | -0,4 | 5,5 | 0,04 | -0,4** (-0,5; -0,4) |
| Sistolički krvni tlak, mmHg | 124,8 | -3,2 | 125,0 | -0,4 | -2,8** (-3,8; -1,8) |
| Dijastolički krvni tlak, mmHg | 79,4 | -2,4 | 79,8 | -1,7 | -0,6 (-1,3; 0,1) |
| Opseg struka, cm | 116,6 | -6,9 | 116,7 | -3,4 | -3,5** (-4,2; -2,8) |
Promjena u tjelesnoj težini (%)
Potpuni skup podataka za analizu. Početne vrijednosti za tjelesnu težinu, HbA1c, FPG, krvni tlak i opseg struka predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od početne vrijednosti u 160. tjednu predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (metodom najmanjih kvadrata), a kontrasti liječenja u 160. tjednu predstavljaju procijenjene razlike liječenja. Kao udjeli bolesnika koji su izgubili ≥ 5/> 10% tjelesne težine navedeni su procijenjeni omjeri izgleda. Vrijednosti nakon početne vrijednosti koje nisu bile dostupne dobivene su koristeći zadnje opažanje preneseno dalje (engl. last observation carried forward). ** p < 0,0001. CI = interval pouzdanosti. FPG = glukoza u plazmi natašte. SD = standardna devijacija.
Vrijeme u tjednima
Saxenda Placebo Zadnje opažanje preneseno dalje
Zabilježene vrijednosti za bolesnike koji su dovršili svaki planirani posjet
Slika 1 Promjena od početne vrijednosti u tjelesnoj težini (%) u odnosu na vrijeme u 1. ispitivanju (0. – 56. tjedna)
Promjena u tjelesnoj težini (%)
Saxenda Placebo
Kumulativna učestalost (%)
Zadnje opažanje preneseno dalje
Slika 2 Kumulativna distribucija promjene u tjelesnoj težini (%) nakon 56 tjedana liječenja u 1. ispitivanju
Tablica 7 2. ispitivanje: promjene od početne vrijednosti u tjelesnoj težini, glikemiji i kardiometaboličkim parametrima u 56. tjednu
| Saxenda (N = 412) | Placebo (N = 211) | Saxenda naspram placeba | |||
| Tjelesna težina | |||||
| Početna vrijednost, kg (SD) | 105,6 (21,9) | 106,7 (21,2) | - | ||
| Srednja vrijednost promjene u 56. tjednu, % (95% CI) | -5,9 | -2,0 | -4,0** (-4,8; -3,1) | ||
| Srednja vrijednost promjene u 56. tjednu, kg (95% CI) | -6,2 | -2,2 | -4,1** (-5,0; -3,1) | ||
| Udio bolesnika koji su izgubili ≥ 5% tjelesne težine u 56. tjednu, % (95% CI) | 49,8 | 13,5 | 6,4** (4,1; 10,0) | ||
| Udio bolesnika koji su izgubili > 10% tjelesne težine u 56. tjednu, % (95% CI) | 22,9 | 4,2 | 6,8** (3,4; 13,8) | ||
| Glikemija i kardiometabolički faktori | Početna | Promjena | Početna | Promjena | |
| HbA1c, % | 7,9 | -1,3 | 7,9 | -0,4 | -0,9** (-1,1; -0,8) |
| FPG, mmol/l | 8,8 | -1,9 | 8,6 | -0,1 | -1,8** (-2,1; -1,4) |
| Sistolički krvni tlak, mmHg | 128,9 | -3,0 | 129,2 | -0,4 | -2,6* (-4,6; -0,6) |
| Dijastolički krvni tlak, mmHg | 79,0 | -1,0 | 79,3 | -0,6 | -0,4 (-1,7; 1,0) |
| Opseg struka, cm | 118,1 | -6,0 | 117,3 | -2,8 | -3,2** (-4,2; -2,2) |
Potpuni skup podataka za analizu. Početne vrijednosti za tjelesnu težinu, HbA1c, FPG, krvni tlak i opseg struka predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od početne vrijednosti u 56. tjednu predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (metodom najmanjih kvadrata), a kontrasti liječenja u 56. tjednu predstavljaju procijenjene razlike liječenja. Kao udjeli bolesnika koji su izgubili ≥ 5/> 10% tjelesne težine navedeni su procijenjeni omjeri izgleda. Vrijednosti nakon početne vrijednosti koje nisu bile dostupne dobivene su koristeći zadnje opažanje preneseno dalje (engl. last observation carried forward). * p < 0,05.
** p < 0,0001. CI = interval pouzdanosti. FPG = glukoza u plazmi natašte. SD = standardna devijacija.
Tablica 8 3. ispitivanje: promjene od početne vrijednosti u tjelesnoj težini i indeksu apneja-hipopneja u 32. tjednu
| Saxenda (N = 180) | Placebo (N = 179) | Saxenda naspram placeba | |||
| Tjelesna težina | |||||
| Početna vrijednost, kg (SD) | 116,5 (23,0) | 118,7 (25,4) | - | ||
| Srednja vrijednost promjene u 32.tjednu, % (95% CI) | -5,7 | -1,6 | -4,2** (-5,2; -3,1) | ||
| Srednja vrijednost promjene u 32.tjednu, kg (95% CI) | -6,8 | -1,8 | -4,9** (-6,2; -3,7) | ||
| Udio bolesnika koji su izgubili ≥ 5% tjelesne težine u 32. tjednu, % (95% CI) | 46,4 | 18,1 | 3,9** (2,4; 6,4) | ||
| Udio bolesnika koji su izgubili > 10% tjelesne težine u 32. tjednu, % (95% CI) | 22,4 | 1,5 | 19,0** (5,7; 63,1) | ||
| Početna | Promjen a | Početna | Promjena | ||
| Indeks apneja-hipopneja, događaji/sat | 49,0 | -12,2 | 49,3 | -6,1 | -6,1* (-11,0; -1,2) |
Potpuni skup podataka za analizu. Početne vrijednosti predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od početne vrijednosti u 32. tjednu predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (metodom najmanjih kvadrata), a kontrasti liječenja u 32. tjednu predstavljaju procijenjene razlike liječenja (95% CI). Kao udjeli bolesnika koji su izgubili ≥ 5/> 10% tjelesne težine navedeni
su procijenjeni omjeri izgleda. Vrijednosti nakon početne vrijednosti koje nisu bile dostupne dobivene su koristeći zadnje opažanje preneseno dalje (engl. last observation carried forward). * p < 0,05. ** p < 0,0001. CI = interval pouzdanosti. SD = standardna devijacija.
Tablica 9 4. ispitivanje: promjene od početne vrijednosti u tjelesnoj težini u 56. tjednu
| Saxenda (N = 207) | Placebo (N = 206) | Saxenda naspram placeba | |
| Početna vrijednost, kg (SD) | 100,7 (20,8) | 98,9 (21,2) | - |
| Srednja vrijednost promjene u 56. tjednu,% (95% CI) | -6,3 | -0,2 | -6,1** (-7,5; -4,6) |
| Srednja vrijednost promjene u 56. tjednu, kg (95% CI) | -6,0 | -0,2 | -5,9** (-7,3; -4,4) |
| Udio bolesnika koji su izgubili ≥ 5% tjelesne težine u 56. tjednu, % (95% CI) | 50,7 | 21,3 | 3,8** (2,4; 6,0) |
| Udio bolesnika koji su izgubili > 10% tjelesne težine u 56. tjednu, % (95% CI) | 27,4 | 6,8 | 5,1** (2,7; 9,7) |
Potpuni skup podataka za analizu. Početne vrijednosti predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od početne vrijednosti u 56. tjednu predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (metodom najmanjih kvadrata), a kontrasti liječenja u 56. tjednu predstavljaju procijenjene razlike liječenja. Kao udjeli bolesnika koji su izgubili ≥ 5/> 10% tjelesne težine navedeni su procijenjeni omjeri izgleda. Vrijednosti nakon početne vrijednosti koje nisu bile dostupne dobivene su koristeći zadnje opažanje preneseno dalje (engl. last observation carried forward). ** p < 0,0001. CI = interval pouzdanosti. SD = standardna devijacija.
Vrijeme u tjednima
Saxenda Placebo Zadnje opažanje preneseno dalje
Promjena u tjelesnoj težini (%)
Zabilježene vrijednosti za bolesnike koji su dovršili svaki planirani posjet
Slika 3 Promjena od randomizacije (0. tjedan) u tjelesnoj težini (%) u odnosu na vrijeme u 4. ispitivanju
Prije 0. tjedna bolesnici su liječeni samo niskokalorijskom dijetom i tjelovježbom. U 0. tjednu
randomizacijom je odlučeno koji će bolesnici dobiti lijek Saxenda, a koji placebo.
Imunogenost
Sukladno mogućim imunogenim svojstvima lijekova koji sadrže proteine i peptide, u bolesnika se tijekom liječenja liraglutidom mogu razviti protutijela na liraglutid. U kliničkim ispitivanjima u 2,5% bolesnika liječenih liraglutidom razvila su se protutijela na liraglutid. Stvaranje protutijela nije povezano sa smanjenom djelotvornošću liraglutida.
Kardiovaskularna procjena
Velike štetne kardiovaskularne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) utvrdila je vanjska neovisna skupina stručnjaka i definirani su kao infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda i kardiovaskularna smrt. U svim dugotrajnim kliničkim ispitivanjima lijeka Saxenda dogodilo se 6 MACE-a u bolesnika liječenih liraglutidom i 10 MACE-a u bolesnika koji su primali placebo. Omjer hazarda i 95% CI iznosi 0,33 [0,12; 0,90] za liraglutid naspram placeba. Srednje povećanje srčane frekvencije u odnosu na početnu vrijednost od 2,5 otkucaja po minuti (u različitim ispitivanjima u rasponu od 1,6 do 3,6 otkucaja po minuti) zabilježeno je tijekom liječenja liraglutidom u kliničkim ispitivanjima faze 3. Srčana frekvencija dostigla je vršnu vrijednost nakon otprilike 6 tjedana. Dugoročni klinički učinak tog srednjeg povećanja srčane frekvencije nije ustanovljen. Promjena srčane frekvencije bila je reverzibilna nakon prekida liječenja liraglutidom (vidjeti dio 4.4).
Ispitivanje LEADER (engl. Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) uključivalo je 9340 bolesnika s nedovoljno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2. Velika većina tih bolesnika imala je ustanovljenu kardiovaskularnu bolest. Bolesnicima su uz osnovno standardno liječenje randomizirano dodijeljeni liraglutid jednom dnevno do 1,8 mg (4668) ili placebo (4672).
Trajanje izloženosti bilo je između 3,5 i 5 godina. Srednja vrijednost dobi iznosila je 64 godine, a srednja vrijednost ITM-a bila je 32,5 kg/m². Početna srednja vrijednost HbA1c iznosila je 8,7 i poboljšana je nakon 3 godine za 1,2% u bolesnika koji su primali liraglutid odnosno za 0,8% u bolesnika koji su primali placebo. Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme od randomizacije do prvog nastupa bilo kojeg velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (MACE): kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog ishoda.
Liraglutid je značajno smanjio stopu velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (događaji primarne mjere ishoda, MACE) naspram placeba (3,41 u skupini za liraglutid naspram 3,90 za placebo na 100 bolesnik-godina praćenja) sa smanjenjem rizika od 13%, HR 0,87, [0,78; 0,97] [95% CI]) (p = 0,005)
(vidjeti sliku 4).
Placebo
Liraglutid
HR: 0.87
95% CI 0.78; 0.97
p<0.001 za neinferiornost p=0.005 za superiornost
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Bolesnici s rizikom
Bolesnici s događajem (%)
FAS: Potpuni skup podataka za analizu (engl. full analysis set, FAS)
Slika 4 Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog MACE događaja – FAS populacija
Pedijatrijska populacija
U dvostruko slijepom ispitivanju u kojem su se uspoređivale djelotvornost i sigurnost lijeka Saxenda naspram placeba na gubitak tjelesne težine u pretilih adolescenata u dobi od 12 godina i starijih, Saxenda je bila superiornija u odnosu na placebo u smanjenju tjelesne težine (procijenjeno kao rezultat standardne devijacije ITM-a) nakon 56 tjedana liječenja (tablica 10).
Veći udio bolesnika postigao je ≥ 5% i ≥ 10% smanjenja ITM-a uz liraglutid nego s placebom, isto tako i veća smanjenja srednje vrijednosti ITM-a i tjelesne težine (tablica 10). Nakon 26 tjedana razdoblja praćenja bez primjene lijeka, zabilježeno je ponovno vraćanje tjelesne težine uz liraglutid naspram placeba (tablica 10).
Tablica 10 Ispitivanje 4180: Promjene u tjelesnoj težini i ITM-u od početne vrijednosti u 56. tjednu i promjene rezultata standardne devijacije ITM-a (engl. standard deviation score, SDS) od
56. tjedna do 82. tjedna
| Saxenda(N = 125) | Placebo(N = 126) | Saxenda naspram placeba | |
| SDS ITM-a | |||
| Početna vrijednost, SDS ITM-a (SD) | 3,14 (0,65) | 3,20 (0,77) | |
| Srednja vrijednost promjene u 56.tjednu (95% CI) | -0,23 | 0,00 | -0,22* (-0,37; -0,08) |
| 56. tjedan, SDS ITM-a (SD) | 2,88 (0,94) | 3,14 (0,98) | |
| Srednja vrijednost promjene od 56. tjedna do 82. tjedna, SDS ITM-a (95% CI) | 0,22 | 0,07 | 0,15** (0,07; 0,23) |
| Tjelesna težina | |||
| Početna vrijednost, kg (SD) | 99,3 (19,7) | 102,2 (21,6) | - |
| Srednja vrijednost promjene u 56. tjednu, % (95% CI) | -2,65 | 2,37 | -5,01** (-7,63; -2,39) |
| Srednja vrijednost promjene u 56. tjednu, kg (95% CI) | -2,26 | 2,25 | -4,50** (-7,17; -1,84) |
| ITM | |||
| Početna vrijednost, kg/m2 (SD) | 35,3 (5,1) | 35,8 (5,7) | - |
| Srednja vrijednost promjene u 56.tjednu, kg/m2 (95% CI) | -1,39 | 0,19 | -1,58** (-2,47; -0,69) |
| Udio bolesnika sa ≥ 5% smanjenjem početne vrijednosti ITM-a u 56. tjednu,% (95% CI) | 43,25 | 18,73 | 3,31** (1,78; 6,16) |
| Udio bolesnika sa ≥ 10% smanjenjem početne vrijednosti ITM-a u 56. tjednu,% (95% CI) | 26,08 | 8,11 | 4,00** (1,81; 8,83) |
Potpuni skup podataka za analizu. Za SDS ITM-a, tjelesnu težinu i ITM, početne vrijednosti predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od početne vrijednosti u 56. tjednu predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (metodom najmanjih kvadrata), a usporedbe liječenja u 56. tjednu predstavljaju procijenjene razlike liječenja. Za SDS ITM-a, vrijednosti u 56. tjednu predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od 56. tjedna do 82. tjedna predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (metodom najmanjih kvadrata), a usporedbe liječenja u 82. tjednu su procijenjene razlike liječenja. Kao udjeli bolesnika koji su izgubili ≥ 5%/≥ 10% početne vrijednosti ITM-a, navedeni su procijenjeni omjeri izgleda. Opažanja koja nedostaju dobivena su iz placebo skupine temeljeno na pristupu višestruke (x100) imputacije skokom na referencu (engl. jump to reference multiple imputation). *p < 0,01, **p < 0,001. CI = interval pouzdanosti. SD = standardna devijacija.
Temeljeno na podnošljivosti, 103 bolesnika (82,4%) povećala su dozu i ostali na dozi od 3,0 mg,
11 bolesnika (8,8%) povećalo je dozu i ostalo na dozi od 2,4 mg, 4 bolesnika (3,2%) povećalo je dozu i ostalo na dozi od 1,8 mg, 4 bolesnika (3,2%) povećalo je dozu i ostalo na dozi od 1,2 mg i
3 bolesnika (2,4%) ostalo je na dozi od 0,6 mg.
Nisu pronađeni učinci na rast ili razvoj u pubertetu nakon 56 tjedana liječenja.
Provedeno je ispitivanje koje se sastojalo od 16-tjednog dvostruko slijepog razdoblja i 36-tjednog otvorenog razdoblja kako bi se procijenile djelotvornost i sigurnost lijeka Saxenda u pedijatrijskih bolesnika s Prader-Willijevim sindromom i pretilošću. Ispitivanje je uključivalo 32 bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina (dio A) i 24 bolesnika u dobi od 6 do < 12 godina (dio B). Bolesnici su randomizirani na primanje lijeka Saxenda ili placeba u omjeru 2:1. Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 45 kg započeli su liječenje s nižom početnom dozom, 0,3 mg umjesto 0,6 mg, uz postupno povećanje do maksimalne doze od 2,4 mg.
Procijenjena razlika u liječenju na temelju srednje vrijednosti SDS ITM-a u 16. tjednu (dio A: -0,20 naspram 0,13, dio B: -0,50 naspram -0,44) i 52. tjednu (dio A: -0,31 naspram -0,17, dio B: -0,73 naspram -0,67) bila je slična s lijekom Saxenda i placebom.
Iz ispitivanja nisu proizašla nova sigurnosna pitanja.
U 56-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju, 82 djece u dobi od 6 do < 12 godina s pretilošću randomizirano je u omjeru 2:1 na primanje liraglutida u dozi od 3,0 mg ili placeba jednom dnevno. Svi bolesnici su savjetovani o zdravoj prehrani i fizičkoj aktivnosti tijekom ispitivanja.
Na kraju liječenja (56. tjedan), poboljšanje ITM-a s liraglutidom bilo je superiorno i klinički značajno u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 11). Nadalje, veći udio bolesnika postigao je smanjenje ITM-a od ≥ 5% s liraglutidom u odnosu na placebo (vidjeti tablicu 11).
Tablica 11 SCALE KIDS 4392: Rezultati u 56. tjednu
| SAXENDA (N=56) | Placebo (N=26) | SAXENDA naspram placeba | |
| ITM | |||
| Početna srednja vrijednost ITM-a, kg/m2 (SD) | 30,9 (4,7) | 31,3 (7,0) | |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti, % (95% CI) | -5,80 | 1,60 | -7,40 (-11,56; -3,24) |
| Udio bolesnika sa ≥ 5% smanjenjem početne vrijednosti ITM-a u 56. tjednu,omjer izgleda (95% CI) | 46,2% | 8,7% | 6,27 (1,36; 28,79) |
| Tjelesna težina | |||
| Početna srednja vrijednost tjelesne težine, kg (SD) | 69,8 (17,7) | 71,0 (23,2) | |
| Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti, % (95% CI) | 1,59 | 9,96 | -8,37 (-13,39, -3,34) |
ITM: indeks tjelesne mase, SD: standardna devijacija, CI: interval pouzdanosti.
Za tjelesnu težinu i ITM, početne vrijednosti predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od početne vrijednosti u 56. tjednu predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (metodom najmanjih kvadrata), a usporedbe liječenja u 56. tjednu predstavljaju procijenjene razlike liječenja. Kao udjeli bolesnika koji su izgubili ≥ 5% početne vrijednosti ITM-a, navedeni su procijenjeni omjeri izgleda.
ANCOVA: Odgovori u 56. tjednu analizirani su pomoću modela analize kovarijance koji uključuje randomizirano liječenje, stratifikacijske skupine (spol i Tannerovu fazu na početku liječenja) te interakciju između stratifikacijskih skupina kao faktore, uz početnu vrijednost odgovarajuće mjere ishoda kao kovarijatu. RD-MI: Opažanja koja nedostaju višekratno su (x1000) imputirana iz podataka prikupljenih od sudionika bez obzira na randomiziranu terapijsku skupinu.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene apsorpcija liraglutida je spora i dostiže maksimalnu koncentraciju otprilike 11 sati nakon doziranja. Prosječna koncentracija liraglutida (AUCτ/24) u stanju dinamičke ravnoteže dostigla je otprilike 31 nmol/l u pretilih (ITM 30 – 40 kg/m2) bolesnika nakon primjene 3 mg liraglutida. Izloženost liraglutidu rasla je proporcionalno dozi. Apsolutna bioraspoloživost liraglutida nakon supkutane primjene otprilike je 55%.
Distribucija
Srednji prividni volumen distribucije nakon supkutane primjene iznosi 20 – 25 l (za osobu težine
otprilike 100 kg). Liraglutid se u velikoj mjeri veže za protein plazme (> 98%). Biotransformacija
Tijekom 24 sata od primjene jedne doze [3H]-liraglutida u zdravih ispitanika glavna sastavnica u plazmi bio je nepromijenjeni liraglutid. Otkrivena su dva sporedna metabolita u plazmi (≤ 9% i ≤ 5% ukupne izloženosti plazme radioaktivnosti).
Eliminacija
Liraglutid se endogeno metabolizira na sličan način kao i veliki proteini te nije utvrđen nijedan specifični organ kao glavni put eliminacije. Nakon jedne doze [3H]-liraglutida nepromijenjeni liraglutid nije otkriven ni u mokraći niti u stolici. Tek se manji dio primijenjene radioaktivnosti izlučio kao metaboliti povezani s liraglutidom u mokraći ili stolici (6% odnosno 5%). Radioaktivnost se u mokraći i stolici uglavnom izlučivala tijekom prvih 6 – 8 dana, a odgovarala je trima sporednim metabolitima.
Srednja vrijednost klirensa nakon supkutane primjene liraglutida iznosi otprilike 0,9 – 1,4 l/h, uz poluvijek eliminacije od otprilike 13 sati.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Prema rezultatima analize populacijskih farmakokinetičkih podataka pretilih i bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom (18 do 82 godina), dob nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku liraglutida. Nije potrebno prilagođavanje doziranja prema dobi.
Spol
Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize žene imaju 24% niži klirens liraglutida prilagođen tjelesnoj težini u odnosu na muškarce. Na temelju podataka o odgovoru na izloženost nije potrebno prilagođavanje doze prema spolu.
Etničko podrijetlo
Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize koja je obuhvatila bolesnike s prekomjernom tjelesnom težinom i pretile bolesnike bijele, crne, azijske i hispano/ne-hispano skupine, etničko podrijetlo nije imalo klinički značajan učinak na farmakokinetiku liraglutida.
Tjelesna težina
Izloženost liraglutidu smanjuje se kako se povećava početna vrijednost tjelesne težine. Dnevna doza liraglutida od 3,0 mg omogućuje odgovarajuće sistemske izloženosti za raspon tjelesne težine
60 – 234 kg za koji je u kliničkim ispitivanjima procijenjen odgovor na izloženost. Izloženost liraglutidu nije ispitivana u bolesnika tjelesne težine > 234 kg.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika liraglutida procjenjivala se u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre u ispitivanju s jednom dozom lijeka (0,75 mg). U usporedbi sa zdravim ispitanicima, izloženost liraglutidu bila je smanjena za 13 – 23% kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ta je izloženost bila značajno manja (44%) u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stupanj > 9).
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost liraglutidu bila je smanjena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s pojedincima s normalnom bubrežnom funkcijom u ispitivanju s jednom dozom lijeka (0,75 mg). Izloženost liraglutidu bila je smanjena za 33%, 14%, 27% odnosno 26% u ispitanika s blagim (klirens kreatinina, CrCl 50 – 80 ml/min), umjerenim (CrCl 30 – 50 ml/min) i teškim (CrCl <30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, odnosno u završnom stadiju bolesti bubrega kada je potrebna dijaliza.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetička svojstva liraglutida u dozi od 3,0 mg procjenjivala su se u kliničkim ispitivanjima u pretilih adolescenata u dobi od 12 do manje od 18 godina (134 bolesnika, tjelesne težine 62 – 178 kg). Izloženost liraglutidu u adolescenata (u dobi od 12 do manje od 18 godina) bila je slična kao i u pretilih odraslih.
Farmakokinetička svojstva liraglutida u dozi od 3,0 mg također su procijenjena u kliničkim ispitivanjima u pretile djece u dobi od 6 do manje od 12 godina (59 bolesnika, tjelesne težine
35 – 114 kg). Izloženost liraglutidu u djece (u dobi od 6 do manje od 12 godina) bila je veća nego u odraslih i adolescenata. Nakon prilagodbe za tjelesnu težinu, izloženost je bila slična kao i u odraslih i adolescenata.
