Profilaksa odbacivanja presatka jetre, bubrega ili srca kod primatelja.

Liječenje odbacivanja presatka koje je rezistentno na konvencionalnu imunosupresivnu terapiju.

Za vrijeme liječenja lijekom Tacrocel nužne su česte kontrole od strane odgovarajućeg kvalificiranog i opremljenog osoblja. Propisivanje lijeka ili promjena imunosupresivne terapije dopušteni su isključivo liječnicima s iskustvom u imunosupresivnom liječenju i zbrinjavanju transplantiranih bolesnika.

Nepažljiva, nehotična ili nenadzirana međusobna zamjena formulacije takrolimusa s trenutnim oslobađanjem i formulacije takrolimusa s produljenim oslobađanjem je opasna i može dovesti do odbacivanja presatka ili povećati incidenciju nuspojava, uključujući nedovoljnu ili pretjeranu imunosupresiju, zbog klinički važne razlike u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Bolesnicima se mora davati ista formulacija takrolimusa uz odgovarajući dnevni režim doziranja; promjene formulacija ili režima dopuštene su samo pod strogim nadzorom specijalista u području transplantacijske medicine (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.). Nakon zamjene jedne formulacije drugom, mora se uvesti terapijsko praćenje koncentracije lijeka i prilagoditi doza kako bi se održala jednaka sistemska izloženost takrolimusu.

Niže navedene preporučene početne doze služe isključivo kao smjernice.

Doziranje takrolimusa se, u prvom redu, mora temeljiti na kliničkoj procjeni odbacivanja i podnošljivosti kod svakog pojedinog bolesnika, uzimajući u obzir i kontrole razine u krvi (vidjeti dolje za preporučene ciljne vrijednosti ukupne koncentracije u punoj krvi). U slučaju pojave kliničkih znakova odbacivanja, potrebno je razmotriti promjenu imunosupresivnog režima.

Takrolimus se može davati intravenski ili oralno. U pravilu, doziranje može započeti oralno; ukoliko je potrebno sadržaj kapsule se može otopiti u vodi i dati pomoću nazogastrične sonde.

Takrolimus se rutinski primjenjuje zajedno s drugim imunosupresivnim lijekovima tijekom početnog postoperativnog razdoblja. Doza takrolimusa može se mijenjati ovisno o odabranom režimu imunosupresije.

Doziranje

Profilaksa odbacivanja presatka – odrasli

Oralno liječenje takrolimusom treba započeti s 0,10 – 0,20 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uvečer). Liječenje treba započeti približno 12 sati nakon završene operacije.

Ako se zbog kliničkog stanja bolesnika lijek ne može dati oralno, liječenje treba započeti intravenskom kontinuiranom 24-satnom infuzijom u dozi od 0,01 – 0,05 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja presatka– djeca

Početnu oralnu dozu od 0,30 mg/kg/dan treba podijeliti u dvije doze (npr. ujutro i uvečer). Ako se zbog kliničkog stanja bolesnika lijek ne može dati oralno, liječenje treba započeti intravenskom kontinuiranom 24-satnom infuzijom u dozi od 0,05 mg/kg/dan.

Prilagodba doze tijekom posttransplantacijskog razdoblja – odrasli i djeca

U razdoblju nakon transplantacije, doze takrolimusa obično se smanjuju. U nekim je slučajevima moguće ukinuti istovremeno davanje drugih imunosupresiva, pa se takrolimus primjenjuje kao monoterapija.

Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može zahtijevati dalje prilagođavanje doza.

Liječenje odbacivanja – odrasli i djeca

U liječenju epizoda odbacivanja korištene su povećane doze takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkih ciklusa monoklonskih/poliklonskih antitijela. Ako se uoče znakovi toksičnosti (npr. izrazite nuspojave – vidjeti dio 4.8.), potrebno je smanjiti dozu takrolimusa.

Ako se prelazi na liječenje kapsulama takrolimusa, liječenje treba započeti s oralnom dozom koja je preporučena za primarnu imunosupresiju.

Informacije o prelasku s ciklosporina na liječenje takrolimusom, navedene su u poglavlju „Prilagodba doze u specifičnim populacijama bolesnika“.

Profilaksa odbacivanja presatka – odrasli

Oralno liječenje takrolimusom treba započeti s 0,20 – 0,30 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uvečer). Liječenje treba započeti unutar 24 sata od završetka operacije.

Ako se zbog kliničkog stanja bolesnika lijek ne može dati oralno, liječenje treba započeti intravenskom kontinuiranom 24-satnom infuzijom u dozi od 0,05 – 0,10 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja presatka – djeca

Početnu oralnu dozu od 0,30 mg/kg/dan treba podijeliti u dvije doze (npr. ujutro i uvečer).

Ako se zbog kliničkog stanja bolesnika lijek ne može dati oralno, liječenje treba započeti intravenskom kontinuiranom 24-satnom infuzijom u dozi od 0,075 – 0,100 mg/kg/dan.

Prilagodba doze tijekom posttransplantacijskog razdoblja – odrasli i djeca

U razdoblju nakon transplantacije, doze takrolimusa obično se smanjuju. U nekim slučajevima, može se prekinuti istodobno davanje nekih imunosupresiva, pa bolesnik prelazi na dvojnu terapiju s takrolimusom. Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može zahtijevati dalje prilagođavanje doza.

Liječenje odbacivanja – odrasli i djeca

U liječenju epizoda odbacivanja korištene su povećane doze takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkih ciklusa monoklonskih/poliklonskih antitijela. Ako se uoče znakovi toksičnosti (npr. izrazite nuspojave – vidjeti dio 4.8.), potrebno je smanjiti dozu takrolimusa.

Ako se prelazi na liječenje takrolimus kapsulama, terapiju treba započeti s oralnom dozom koja je preporučena za primarnu imunosupresiju.

Informacije o prelasku s ciklosporina na liječenje takrolimusom, navedene su u poglavlju „Prilagodba doze u specifičnim populacijama bolesnika“.

Profilaksa odbacivanja presatka – odrasli

Takrolimus se može primjenjivati uz indukciju antitijela (čime se omogućuje odgođeni početak terapije takrolimusom) ili alternativno, kod klinički stabilnih bolesnika, bez indukcije antitijela.

Oralno liječenje takrolimusom nakon indukcije antitijela treba započeti s 0,075 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uvečer). Liječenje treba započeti unutar 5 dana nakon završetka operacije, nakon stabilizacije kliničkog stanja bolesnika.

Ako se zbog kliničkog stanja bolesnika lijek ne može dati oralno, liječenje treba započeti intravenskom kontinuiranom 24-satnom infuzijom u dozi od 0,01 – 0,02 mg/kg/dan.

Objavljena je i alternativna strategija, prema kojoj se takrolimus primjenjuje oralno unutar 12 sati nakon transplantacije. Ovaj je pristup rezerviran za bolesnike bez poremećaja funkcije drugih organa (npr. funkcije bubrega). U takvim se slučajevima primjenjuje početna oralna doza od 2 – 4 mg takrolimusa dnevno, u kombinaciji s mikofenolat-mofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima.

Profilaksa odbacivanja presatka – djeca

Takrolimus je upotrebljavan s ili bez indukcije antitijela u pedijatrijskih bolesnika nakon transplantacije srca.

Ukoliko se kod bolesnika započinje intravenska terapija takrolimusom bez indukcije antitijela, preporučena početna doza iznosi 0,03 – 0,05 mg/kg/dan u obliku kontinuirane 24-satne infuzije, s ciljem postizanja koncentracije takrolimusa u punoj krvi od 15 – 25 ng/ml. Bolesnik treba preći na oralnu primjenu lijeka čim je to klinički moguće. Prva oralna doza lijeka treba biti 0,30 mg/kg/dan, a daje se 8 – 12 sati nakon prestanka intravenske primjene.

Ukoliko se kod bolesnika započinje oralna terapija takrolimusom nakon indukcije antitijela, preporučena početna doza iznosi 0,10 – 0,30 mg/kg/dan, podijeljena u dvije doze (npr. ujutro i uvečer).

Prilagodba doze tijekom posttransplantacijskog razdoblja - odrasli i djeca

U razdoblju nakon transplantacije, doze takrolimusa obično se smanjuju. Poboljšanje stanja bolesnika nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može zahtijevati daljnje prilagođavanje doza.

Liječenje odbacivanja – odrasli i djeca

U liječenju epizoda odbacivanja upotrebljavaju se povećane doze takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkih ciklusa monoklonskih/poliklonskih antitijela.

U odraslih bolesnika koji su prešli na liječenje takrolimusom, početnu oralnu dozu od 0,15 mg/kg/dan treba primijeniti u dvije podijeljene doze (npr. ujutro i uvečer).

U pedijatrijskih bolesnika koji su prešli na liječenje takrolimusom, početnu oralnu dozu od 0,20 – 0,30 mg/kg/dan treba primijeniti u dvije podijeljene doze (npr. ujutro i u večer).

Informacije o prelasku s ciklosporina na liječenje takrolimusom, navedene su u poglavlju „Prilagodba doze u specifičnim populacijama bolesnika“.

Preporuke za doziranje kod presađivanja pluća, gušterače i crijeva temelje se na ograničenim prospektivnim podacima kliničkih ispitivanja. Kod bolesnika s transplantiranim plućima, takrolimus se upotrebljava u početnoj oralnoj dozi od 0,10 – 0,15 mg/kg/dan, kod bolesnika s presađenom gušteračom u početnoj oralnoj dozi od 0,2 mg/kg/dan te u bolesnika s presađenim crijevima u početnoj oralnoj dozi od 0,3 mg/kg/dan.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može biti potrebno smanjenje doze s ciljem održavanja razine u krvi unutar preporučenog ciljnog raspona.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Budući da funkcija bubrega ne utječe na farmakokinetiku takrolimusa, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, preporuča se pažljivo praćenje funkcije bubrega zbog nefrotoksičnog potencijala takrolimusa (uključujući serijsko određivanje koncentracije kreatinina u serumu, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenje količine izlučene mokraće).

Pedijatrijska populacija

Općenito, pedijatrijski bolesnici za postizanje slične razine u krvi zahtijevaju doze koje su 1½ - 2 puta veće od doza u odraslih.

Starije osobe

Trenutno nisu dostupni podaci o potrebi prilagođavanja doza u starijih bolesnika.

Prijelaz s terapije ciklosporinom

Oprez je potreban pri prijelazu bolesnika s terapije ciklosporinom na terapiju takrolimusom (vidjeti dio 4.4. i 4.5.). Terapiju takrolimusom treba započeti nakon što su uzete u obzir koncentracije ciklosporina u krvi i kliničko stanje bolesnika. Ako su koncentracije ciklosporina u krvi povišene, primjenu takrolimusa treba odgoditi. U praksi se terapija takrolimusom započinje 12 – 24 sata nakon prekida primjene ciklosporina. Praćenje razine ciklosporina u krvi treba nastaviti i nakon prijelaza na liječenje takrolimusom budući da su mogući učinci na klirens ciklosporina.

Doziranje se, u prvom redu, treba temeljiti na kliničkoj procjeni odbacivanja i podnošljivosti u svakog pojedinog bolesnika.

Kao pomoćna metoda za optimalno doziranje, na raspolaganju stoji nekoliko imunotestova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi, uključujući poluautomatski enzimatski imunotest mikročestica (engl. MEIA – semi-automated microparticle enzyme immunoassay). Usporedbe koncentracija objavljenih u literaturi s pojedinim vrijednostima u kliničkoj praksi moraju se procijeniti s oprezom, uz poznavanje

metoda testiranja. U današnjoj kliničkoj praksi se za kontrolu razine u punoj krvi koriste metode imunotestova.

Tijekom razdoblja nakon transplantacije potrebno je pratiti razine takrolimusa u krvi. Kod oralnog doziranja krv za određivanje razine treba vaditi približno 12 sati nakon davanja doze, neposredno prije sljedeće doze. Učestalost praćenja razine u krvi temelji se na kliničkim potrebama. Budući da je takrolimus lijek s niskim klirensom, prilagodbe u režimu doziranja dovode do promjena razine u krvi tek kroz nekoliko dana. Razinu u krvi treba pratiti otprilike dva puta tjedno tijekom ranog post- transplantacijskog razdoblja, te nakon toga periodično tijekom terapije održavanja. Razinu takrolimusa u krvi također treba nadzirati nakon prilagođavanja doze, promjena režima imunosupresije ili poslije istovremene primjene tvari koje mogu mijenjati koncentracije takrolimusa u krvi (vidjeti dio 4.5.).

Analize kliničkih ispitivanja upućuju na to da se većina bolesnika može uspješno liječiti ukoliko se koncentracije takrolimusa u krvi održavaju ispod 20 ng/ml. Pri tumačenju razine u punoj krvi nužno je uzeti u obzir kliničko stanje bolesnika.

U kliničkoj praksi se razina u punoj krvi općenito kretala u rasponu od 5-20 ng/ml kod primatelja presatka jetre, odnosno 10-20 ng/ml kod primatelja presatka bubrega i srca tijekom ranog post-transplantacijskog razdoblja. Stoga se tijekom terapije održavanja koncentracija u krvi uglavnom kreće od 5-15 ng/ml kod primatelja presatka jetre, bubrega i srca.

Način primjene

Preporučena je podjela dnevne oralne doze u dvije doze (npr. ujutro i uvečer). Kapsule treba uzeti odmah nakon vađenja iz blistera. Bolesnicima treba reći da ne smiju progutati sredstvo za sušenje. Kapsule treba progutati s tekućinom (po mogućnosti vodom).

Kapsule se općenito trebaju uzimati na prazan želudac, odnosno najmanje 1 sat prije ili 2-3 sata poslije obroka, radi postizanja maksimalne apsorpcije (vidjeti dio 5.2.) .

Trajanje liječenja

Imunosupresija se mora održavati kako bi se spriječilo odbacivanje presatka; sukladno tome, nije moguće navesti granicu trajanja oralne terapije.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge makrolide ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Primijećene su medikacijske pogreške, uključujući nehotičnu, nenamjernu ili nenadziranu međusobnu zamjenu formulacije takrolimusa s trenutnim i formulacije s produljenim oslobađanjem. Takve su pogreške dovele do ozbiljnih nuspojava, uključujući odbacivanje presatka, kao i drugih nuspojava koje su mogle biti posljedica nedovoljne ili pretjerane izloženosti takrolimusu. Bolesnike je potrebno održavati na jednoj formulaciji takrolimusa uz odgovarajući dnevni režim doziranja; promjena formulacije ili režima primjene smije se provesti samo pod strogim nadzorom specijalista transplantacijske medicine (vidjeti dijelove 4.2. i 4.8.).

Tijekom početnog razdoblja nakon transplantacije treba rutinski pratiti sljedeće parametre: krvni tlak, EKG, neurološki status i stanje vida, koncentracije glukoze u krvi natašte, elektrolite (posebice kalij), parametre funkcije jetre i bubrega, hematološke parametre, parametre zgrušavanja te određivanje proteina u plazmi. Ako se uoče klinički relevantne promjene, potrebno je razmotriti prilagodbu režima imunosupresije.

Tvari koje mogu ući u interakciju

Inhibitori ili induktori CYP3A4 smiju se istodobno primijeniti s takrolimusom samo nakon savjetovanja sa specijalistom transplantacijske medicine, zbog mogućnosti interakcija među lijekovima koje mogu izazvati ozbiljne nuspojave, uključujući odbacivanje ili toksičnost (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena s inhibitorima CYP3A4 može povećati razine takrolimusa u krvi, što može izazvati ozbiljne nuspojave, uključujući nefrotoksičnost, neurotoksičnost i produljeni QT interval. Preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene jakih inhibitora CYP3A4 (kao što su ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin ili jozamicin) s takrolimusom. Ako se ne može izbjeći, potrebno je pratiti razinu takrolimusa u krvi, počevši unutar prvih nekoliko dana istodobne primjene, pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, kako bi se doza takrolimusa mogla po potrebi prilagoditi i tako održati slična izloženost takrolimusu. Potrebno je pomno pratiti funkciju bubrega, EKG uključujući QT interval i kliničko stanje bolesnika.

Prilagodba doze mora se temeljiti na individualnoj situaciji svakog bolesnika. Možda će biti potrebno promptno smanjenje doze na početku liječenja (vidjeti dio 4.5).

Slijedom toga, prekid primjene inhibitora CYP3A4 može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa, što dovodi do subterapijskih razina takrolimusa u krvi i stoga zahtijeva pomno praćenje i nadzor specijalista transplantacijske medicine.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena s induktorima CYP3A4 može smanjiti razine takrolimusa u krvi, potencijalno povećavajući rizik od odbacivanja presatka. Preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene jakih inhibitora CYP3A4 (kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin) s takrolimusom. Ako se ne može izbjeći, potrebno je često nadzirati razine takrolimusa u krvi, počevši u roku od prvih nekoliko dana istodobne primjene, pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, kako bi se prilagodila doza takrolimusa ako je to prikladno, radi održavanja slične izloženosti takrolimusu. Potrebno je također pomno pratiti funkciju grafta (vidjeti dio 4.5).

Slijedom toga, prekid primjene induktora CYP3A4 može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa, što dovodi do supraterapijskih razina takrolimusa u krvi i stoga zahtijeva pomno praćenje i nadzor specijalista transplantacijske medicine.

P-glikoprotein

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni takrolimusa s lijekovima koji inhibiraju P-glikoprotein jer se mogu pojaviti povećane razine takrolimusa. Potrebno je pažljivo pratiti razine takrolimusa u punoj krvi i kliničko stanje bolesnika. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Biljni pripravci

Bolesnici koji uzimaju takrolimus moraju izbjegavati biljne pripravke koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum), kao i druge biljne pripravke, zbog mogućih interakcija koje vode do smanjenja koncentracije takrolimusa u krvi i do smanjenja kliničkih učinaka takrolimusa (vidjeti dio 4.5.).

Druge interakcije

Potrebno je izbjegavati kombiniranu primjenu ciklosporina i takrolimusa, a oprez je potreban i kada se takrolimus primjenjuje u bolesnika koji su prethodno uzimali ciklosporin (vidjeti dio 4.2. i 4.5.).

Potrebno je izbjegavati uzimanje velikih količina kalija ili diuretika koji štede kalij (vidjeti dio 4.5.).

Određene kombinacije takrolimusa i lijekova koji imaju neurotoksične učinke mogu povisiti rizik od takvih učinaka (vidjeti dio 4.5.).

Cijepljenje

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje, a cijepljenje tijekom liječenja takrolimusom može biti manje djelotvorno. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva.

Nefrotoksičnost

Takrolimus može rezultirati oštećenjem bubrežne funkcije u bolesnika nakon transplantacije. Akutno oštećenje bubrega bez aktivne intervencije može uznapredovati do kroničnog oštećenja bubrega. Bolesnike s oštećenom bubrežnom funkcijom potrebno je pažljivo pratiti jer će možda biti potrebno smanjiti dozu takrolimusa. Rizik od nefrotoksičnosti može se povećati ako se takrolimus istodobno primjenjuje s lijekovima koji su povezani s nefrotoksičnošću (vidjeti dio 4.5). Potrebno je izbjegavati upotrebu takrolimusa s lijekovima za koje je poznato da imaju nefrotoksični učinak. Kada se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti najnižu razinu takrolimusa u krvi i bubrežnu funkciju te razmotriti smanjenje doze ako se pojavi nefrotoksičnost.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljeni su slučajevi gastrointestinalnih perforacija u bolesnika liječenih takrolimusom. Obzirom da su gastrointestinalne perforacije medicinski važan događaj koji može dovesti do stanja opasnog po život ili do ozbiljnog stanja, potrebno je provesti adekvatno liječenje odmah nakon sumnje na znakove ili simptome koji se pojave.

Budući da se razine takrolimusa u krvi mogu značajno promijeniti tijekom epizoda proljeva, preporučuje se dodatno određivanje koncentracija takrolimusa tijekom epizoda proljeva.

Srčani poremećaji

Ventrikularna hipertrofija i hipertrofija septuma, prijavljene kao kardiomiopatije, bile su primijećene u rijetkim prilikama u bolesnika liječenih takrolimusom. U većini slučajeva bile su reverzibilne, a javile su se u prvom redu u djece kod koje je koncentracija takrolimusa u krvi bila znatno viša od preporučene maksimalne razine. Drugi opaženi čimbenici povećanog rizika navedenih kliničkih stanja uključuju preegzistentno zatajivanje srca, uporabu kortikosteroida, hipertenziju, poremećaje funkcije bubrega ili jetre, infekcije, višak tekućine i edeme. Stoga, treba nadzirati visokorizične bolesnike, posebno mlađu djecu i bolesnike koji primaju značajnu imunosupresiju uz primjenu postupaka poput ehokardiografije ili EKG-a prije i poslije transplantacije (npr. na početku nakon 3 mjeseca, a potom svakih 9 – 12 mjeseci). Ako se poremećaji razviju, treba razmotriti smanjenje doze takrolimusa ili zamjenu liječenja s nekim drugim imunosupresivom.

Takrolimus može produljiti QT-interval i može uzrokovati Torsades de Pointes. Potreban je oprez kod bolesnika s faktorima rizika za produženje QT-a, uključujući bolesnike koji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi imaju produženje QT-a, kongestivno zatajenje srca, bradiaritmije i poremećaje elektrolita. Potreban je također oprez u bolesnika s dijagnozom ili sumnjom na kongenitalni sindrom produženog QT intervala, u bolesnika sa stečenim produženjem QT intervala ili u bolesnika koji istovremeno uzimaju lijekove za koje se zna da produžuju QT interval, lijekove koji uzrokuju poremećaje elektrolita ili lijekove koji povećavaju izloženost takrolimusu (vidjeti dio 4.5.).

Limfoproliferativni poremećaji i zloćudne bolesti

U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljen je razvoj limfoproliferativnih poremećaja povezanih s Epstein- Barr virusom (EBV) i druge zloćudne bolesti, uključujući rak kože i Kaposijev sarkom (vidjeti dio 4.8.). Bolesnici koji prelaze na liječenje takrolimusom ne smiju istodobno primati antilimfocitnu terapiju. Zabilježeno je da vrlo mlada (mlađa od 2 godine) EBV-VCA-seronegativna djeca mogu imati povećani rizik razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Stoga je u navedenoj skupini bolesnika potrebno odrediti serologiju na EBV-VCA prije započinjanja liječenja takrolimusom. Tijekom liječenja preporuča se pažljivo praćenje s EBV-PCR. Pozitivan EBV-PCR može potrajati mjesecima i sam po sebi ne upućuje na limfoproliferativnu bolest ili limfom.

Kaposijev sarkom, uključujući slučajeve s agresivnim oblicima bolesti i smrtnim ishodima, prijavljen je u bolesnika koji su primali takrolimus. U nekim je slučajevima opažena regresija Kaposijevog sarkoma nakon smanjenja jačine imunosupresije.

Kao i pri primjeni drugih imunosupresivnih lijekova, postoji potencijalni rizik od razvoja malignih promjena na koži, te izlaganje suncu i UV zrakama treba biti limitirano na način da se nosi zaštitna odjeća i upotrebljavaju kreme s visokim faktorom zaštite od sunca.

Kao i kod drugih jakih imunosupresiva, rizik od nastanka sekundarnog karcinoma nije poznat. Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

U bolesnika liječenih takrolimusom zabilježen je razvoj sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Ako se u bolesnika koji uzimaju takrolimus primijete simptomi PRES sindroma, kao što su glavobolja, promjena psihičkog statusa, konvulzije i poremećaji vida, treba obaviti radiološke pretrage (npr. magnetsku rezonancu). Ako se dijagnosticira PRES, savjetuje se uvesti odgovarajuću kontrolu arterijskog tlaka i napadaja te odmah prekinuti sistemsku primjenu takrolimusa. Većina se bolesnika potpuno oporavi nakon uvođenja odgovarajućih mjera.

Poremećaji oka

U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljeni su poremećaji oka, koji su ponekad uznapredovali do gubitka vida. U nekim je slučajevima prijavljeno povlačenje poremećaja nakon prelaska na drugu imunosupresivnu terapiju. Bolesnike treba uputiti da prijave promjene oštrine vida, promjene vida u boji, zamagljen vid ili poremećaje vidnog polja. U tim se slučajevima preporučuje provesti hitnu procjenu i prema potrebi uputiti bolesnika oftalmologu.

Infekcije, uključujući oportunističke infekcije

Bolesnici koji se liječe imunosupresivima, uključujući takrolimus, izloženi su povećanom riziku od infekcija, uključujući oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne) poput infekcije citomegalovirusom (CMV), nefropatije povezane s BK virusom i progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom. Bolesnici su također izloženi povećanom riziku od infekcija virusnim hepatitisom (primjerice, reaktivacija i de novo infekcija virusom hepatitisa B i C, kao i infekcija virusom hepatitisa E, koja može postati kronična). Te su infekcije često povezane s visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja, uključujući odbacivanje presatka, što liječnici moraju uzeti u obzir pri postavljanju diferencijalne dijagnoze u imunosuprimiranih bolesnika s pogoršanjem funkcije jetre ili bubrega ili s neurološkim simptomima. Prevencija i liječenje trebaju biti u skladu s odgovarajućim kliničkim smjernicama.

Trombotična mikroangiopatija (TMA) (uključujući hemolitično-uremični sindrom (HUS) i trombotičnu trombocitopeničnu purpuru (TTP))

U bolesnika u kojih se razvije hemolitička anemija, trobocitopenija, umor, fluktuirajuća neurološka manifestacija, oštećenje bubrega i vrućica treba uzeti u obzir dijagnozu TMA-e, uključujući trombotičnu trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitično-uremični sindrom (HUS), koja može dovesti do zatajenja bubrega ili smrtnog ishoda. Ukoliko se dijagnosticira TMA, potrebno je žurno liječenje te je od strane nadležnog liječnika potrebno razmotriti prekid primjene takrolimusa.

Istodobna primjena takrolimusa i inhibitora ciljnog mjesta rapamicina u sisavaca (engl. mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor), primjerice sirolimusa ili everolimusa, može povećati rizik od trombotične mikroangiopatije (uključujući hemolitično-uremični sindrom i trombotičnu trombocitopeničnu purpuru).

Izolirana aplazija crvene krvne loze

U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije crvene loze (PRCA). U svih bolesnika su zabilježeni faktori rizika za izoliranu aplaziju crvene loze poput parvovirus B19 infekcije, podležeće bolesti ili određenih lijekova povezanih s PRCA-om.

Kao i kod drugih imunosupresivnih lijekova, postoji potencijalni rizik malignih promjena na koži, te izlaganje suncu i UV zrakama treba biti limitirano na način da se nosi zaštitna odjeća i upotrebljavaju kreme s visokim faktorom zaštite od sunca.

Kao i kod drugih imunosupresivnih lijekova, rizik pojave sekundarnog tumora nije poznat (vidjeti dio 4.8).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Metaboličke interakcije

Sistemski dostupan takrolimus metabolizira se jetrenim enzimom CYP3A4. Postoje dokazi i o gastrointestinalnom metabolizmu s CYP3A4 u stjenki crijeva. Istodobna primjena lijekova ili biljnih pripravaka koji inhibiraju ili induciraju CYP3A4 može utjecati na metabolizam takrolimusa te tako povećati ili smanjiti njegovu razinu u krvi. Slijedom toga, prekid primjene takvih lijekova ili biljnih ljekovitih pripravaka može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa i time na razine takrolimusa u krvi.

Ispitivanja farmakokinetike su pokazala da su povećane razine takrolimusa u krvi kada se istodobno primjenjuje s inhibitorima CYP3A4 uglavnom rezultat povećane peroralne bioraspoloživosti takrolimusa uslijed inhibicije gastrointestinalnog metabolizma. Učinak na klirens u jetri manje je izražen.

Prilikom istovremene primjene tvari koje mogu promijeniti metabolizam CYP3A4, strogo se preporuča pomna kontrola razine takrolimusa u krvi pod nadzorom specijalista transplantacijske medicine, te praćenje funkcije grafta, produljenja QT-a (EKG-om), jednako kao i funkcije bubrega i ostalih nuspojava, uključujući neurotoksičnost, kako bi se po potrebi prilagodila ili prekinula doza takrolimusa radi održavanja slične razine izlaganja takrolimusu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Slijedom toga, bolesnike treba pomno pratiti kada koriste takrolimus istodobno s više tvari koje utječu na CYP3A4 jer se učinci na izloženost takrolimusu mogu pojačati ili neutralizirati.

Lijekovi koji imaju učinke na metabolizam takrolimusa navedeni su u tablici u nastavku. Primjeri interakcija među lijekovima ne trebaju se smatrati iscrpnima ili sveobuhvatnima i stoga je na označivanju svakog lijeka, koji je istodobno primijenjen s takrolimusom, potrebno potražiti informacije o putu metabolizma, putovima interakcija, mogućim rizicima i specifičnim radnjama koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.

Lijekovi koji imaju učinke na takrolimus

Istodobna primjena takrolimusa i mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik od trombotične mikroangiopatije (uključujući hemolitično-uremični sindrom i trombotičnu trombocitopeničnu purpuru) (vidjeti dio 4.4).

S obzirom da liječenje takrolimusom može biti povezano s hiperkalijemijom ili može povećati postojeću hiperkalijemiju, potrebno je izbjegavati visok unos kalija ili diuretike koji štede kalij (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton) (vidjeti dio 4.4.). Poseban oprez je potreban kada se takrolimus primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji povećavaju razinu kalija u serumu, poput trimetoprima i kotrimoksazola (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da se trimetoprim ponaša kao diuterik koji štedi kalij, poput amilorida. Preporučuje se pomno praćenje razine kalija u serumu.

Učinak takrolimusa na metabolizam drugih lijekova

Takrolimus je poznati inhibitor CYP3A4. Stoga, istodobno uzimanje takrolimusa s lijekovima za koje je poznato da se metaboliziraju pomoću CYP3A4 može utjecati na metabolizam tih lijekova.

Vrijeme poluživota ciklosporina se produžava u slučaju istovremene primjene takrolimusa. Osim toga, mogu se pojaviti sinergistički/aditivni nefrotoksični učinci. Stoga se ne preporuča istodobna primjena ciklosporina i takrolimusa, a kada se takrolimus daje bolesnicima koji su prethodno uzimali ciklosporin, potreban je oprez (vidjeti dio 4.2. i 4.4.).

Dokazano je da takrolimus povećava razinu fenitoina u krvi.

Budući da takrolimus može smanjiti klirens steroidnih kontraceptiva, što uzrokuje povećano izlaganje hormonima, poseban je oprez potreban prilikom donošenja odluke o kontracepcijskim mjerama.

Poznavanje interakcija između takrolimusa i statina je ograničeno. Dostupni podaci upućuju na to da istovremeno davanje takrolimusa u najvećoj mjeri ne utječe na farmakokinetiku statina.

Podaci dobiveni ispitivanjima na životinjama su pokazali da takrolimus može smanjiti klirens te produljiti vrijeme poluživota pentobarbitala i antipirina (fenazona).

Mikofenolatna kiselina

Potreban je oprez kada se u kombiniranoj terapiji prelazi s ciklosporina, koji utječe na enterohepatičnu recirkulaciju mikofenolatne kiseline, na takrolimus, koji nema takav učinak, jer bi moglo doći do promjena u izloženosti mikofenolatnoj kiselini. Lijekovi koji utječu na enterohepatični ciklus mikofenolatne kiseline mogu smanjiti plazmatsku razinu i djelotvornost mikofenolatne kiseline. Pri prelasku s ciklosporina na takrolimus i obrnuto možda će biti potrebno terapijsko praćenje koncentracija mikofenolatne kiseline.

Imunosupresivi mogu utjecati na reakciju na cijepljenje pa za vrijeme liječenja takrolimusom učinak cijepljenja može biti umanjen. Treba izbjegavati primjenu cjepiva sa živim, oslabljenim uzročnicima. (vidjeti dio 4.4.).

Trudnoća

Podaci iz ispitivanja na ljudima upućuju na to da takrolimus prolazi kroz placentu. Ograničeni podaci kod primatelja transplantiranih organa ne upućuju na dokaze o povećanom riziku nuspojava na tijek i ishod trudnoće za vrijeme liječenja takrolimusom, u usporedbi s drugim imunosupresivima. Međutim, zabilježeni su slučajevi spontanih pobačaja. Do sada nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Ako je liječenje neophodno, primjena takrolimusa tijekom trudnoće može se uzeti u obzir ako nema sigurnije alternativne terapije te ukoliko očekivana korist opravdava mogući rizik za fetus.

U slučaju izloženosti in utero, preporučuje se nadziranje novorođenčeta s obzirom na moguće nuspojave takrolimusa (osobito učinke na bubrege). Postoji rizik prijevremenog poroda (< 37 tjedana) te rizik hiperkalijemije u novorođenčeta koja se spontano normalizira.

Takrolimus je u štakora i kunića uzrokovao embriofetalnu toksičnost u dozama kod kojih je zamijećena i toksičnost u majke (vidjeti dio 5.3.).

Dojenje

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da se takrolimus izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se ne mogu isključiti štetni učinci na novorođenče, žene ne smiju dojiti dok uzimaju takrolimus.

Plodnost

Zabilježen je negativan učinak takrolimusa na plodnost mužjaka štakora, u obliku smanjenog broja spermija i njihove pokretljivosti (vidjeti dio 5.3.).

Takrolimus može uzrokovati vizualne i neurološke poremećaje. Ovi se učinci mogu pojačati ako se takrolimus uzima zajedno s alkoholom.

Često je teško utvrditi profil nuspojava povezan s primjenom imunosupresivnih lijekova zbog bolesti u podlozi i istodobnog uzimanja više drugih lijekova.

Većina niže navedenih nuspojava je reverzibilna i/ili reagira na smanjivanje doze. Izgleda, da u usporedbi s intravenskom primjenom, oralna primjena lijeka uzrokuje manju učestalost nuspojava.

Učestalost nuspojava može biti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Kao što je dobro poznato i kod drugih snažnih imunosupresivnih lijekova, bolesnici koji primaju takrolimus učestalo su pod rizikom od pojave infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih ili protozoalnih). Tijek već postojećih infekcija može se pogoršati. Mogu se javiti lokalizirane i generalizirane infekcije.

U bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući takrolimus, prijavljeni su slučajevi infekcije citomegalovirusom (CMV), nefropatije povezane s BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju imaju povećan rizik od razvoja zloćudnih bolesti. Zabilježene su benigne i maligne neoplazme povezane s liječenjem takrolimusom, uključujući i limfoproliferativne bolesti povezane s EBV-om, kožne zloćudne promjene i Kaposijev sarkom.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: anemija, leukopenija, trombocitopenija, leukocitoza, poremećaj crvene krvne slike

Manje često: koagulopatije, poremećaj koagulacije i poremećeni nalazi krvarenja, pancitopenija, neutropenija, trombotična mikroangiopatija

Rijetko: trombotična trombocitopenična purpura, hipoprotrombinemija

Nepoznato: izolirana aplazija crvene loze, agranulocitoza, hemolitička anemija, febrilna neutropenija.

Poremećaji imunološkog sustava

U bolesnika liječenih takrolimusom opažene su alergijske i anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.4.).

Endokrini poremećaji

Rijetko: hirzutizam

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: hiperglikemija, hiperkalemija, šećerna bolest

Često: hipomagnezemija, hipofosfatemija, hipokalemija, hipokalcemija, hiponatremija, nakupljanje tekućine, hiperuricemija, smanjen apetit, metabolička acidoza, hiperlipidemija, hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija i drugi poremećaji elektrolita

Manje često: dehidracija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često: nesanica

Često: simptomi tjeskobe, smetenost i dezorijentiranost, depresija, depresivno raspoloženje, poremećaji i smetnje raspoloženja, noćne more, halucinacije, psihički poremećaji

Manje često: psihotični poremećaji

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: tremor, glavobolja

Često: napadaji, poremećaji svijesti, parestezije i disestezije, periferne neuropatije, omaglica, poteškoće u pisanju, poremećaji živčanog sustava

Manje često: koma, krvarenja u središnjem živčanom sustavu i cerebrovaskularni incidenti, paraliza i pareza, encefalopatija, poremećaji govora i izražavanja, gubitak pamćenja Rijetko: hipertonija

Vrlo rijetko: miastenija

Nepoznato: sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Poremećaji oka

Često: zamućen vid, fotofobija, poremećaji oka Manje često: katarakta

Rijetko: sljepoća

Nepoznato: optička neuropatija

Poremećaji uha i labirinta

Često: tinitus

Manje često: oslabljen sluh Rijetko: neurosenzorna gluhoća Vrlo rijetko: oštećenje sluha

Srčani poremećaji

Često: ishemijska bolest koronarnih arterija, tahikardija

Manje često: ventrikularne aritmije i zastoj srca, zatajenje srca, kardiomiopatije, ventrikularna hipertrofija, supraventrikularne aritmije, palpitacije

Rijetko: perikardijalni izljev Vrlo rijetko: Torsades de Pointes

Krvožilni poremećaji

Vrlo često: hipertenzija

Često: krvarenje, tromboembolijski i ishemijski događaji, poremećaji perifernih krvnih žila, vaskularni hipotenzivni poremećaji

Manje često: infarkt, duboka venska tromboza udova, šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: dispneja, poremećaj plućnog parenhima, pleuralni izljev, faringitis, kašalj, nazalna kongestija i upala nosa

Manje često: respiratorno zatajenje, poremećaji respiratornog trakta, astma Rijetko: akutni respiratorni distres sindrom

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: proljev, mučnina

Često: upalna gastrointestinalna stanja, gastrointestinalne perforacije ulcerozne bolesti, krvarenja u probavnom sustavu, stomatitis i ulceracije, ascites, povraćanje, gastrointestinalni i abdominalni bolovi, simptomi i znakovi dispepsije, konstipacija, nadimanje, nadutost i distenzija, rijetke stolice, gastrointestinalni znaci i simptomi

Manje često: paralitički ileus, akutni i kronični pankreatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, oslabljeno pražnjenje želuca

Rijetko: subileus, pseudocista pankreasa

Poremećaji jetre i žuči

Često: kolestaza i žutica, hepatocelularna oštećenja i hepatitis, kolangitis Rijetko: tromboza jetrene arterije, venookluzivne bolesti jetre

Vrlo rijetko: zatajenje jetre, stenoza žučnog voda

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: pruritus, osip, alopecija, akne, pojačano znojenje Manje često: dermatitis, fotosenzitivnost

Rijetko: toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) Vrlo rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: artralgija, grčevi u mišićima, bol u udovima, bol u leđima Manje često: poremećaji zglobova

Rijetko: smanjena pokretljivost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često: oštećenje funkcije bubrega

Često: zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega, oligurija, renalna tubularna nekroza, toksična nefropatija, poremećaji mokrenja, simptomi mokraćnog mjehura i mokraćovoda

Manje često: anurija, hemolitičko-uremični sindrom Vrlo rijetko: nefropatija, hemoragični cistitis

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često: bolne menstruacije i krvarenje iz uterusa

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: astenija, febrilni poremećaji, edem, bol i nelagoda, poremećaj u percepciji tjelesne temperature Manje često: multiorgansko zatajenje, stanja slična gripi, intolerancija temperature, osjećaj pritiska u prsima, osjećaj treme, opće loše stanje

Rijetko: žeđ, padovi, stezanje u prsima, ulkus Vrlo rijetko: povećanje masnog tkiva

Pretrage:

Vrlo često: poremećeni nalazi testova funkcije jetre,

Često: povišena alkalna fosfataza u krvi, povećanje tjelesne težine

Manje često: povišene amilaze, poremećen nalaz EKG-a, poremećena srčana frekvencija i puls, smanjenje tjelesne težine, povišena laktat dehidrogenaza u krvi

Vrlo rijetko: poremećen ehokardiografski nalaz, elektrokardiogram produženog QT-a

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često: primarna disfunkcija transplantata

Primijećene su medikacijske pogreške, uključujući nehotičnu, nenamjernu ili nenadziranu međusobnu zamjenu formulacije takrolimusa s trenutnim i formulacije s produljenim oslobađanjem. S time je u vezi prijavljen i velik broj slučajeva odbacivanja presatka (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih nuspojava

U nekoliko je objavljenih prikaza slučajeva opisana bol u ekstremitetima kao dio sindroma boli inducirane inhibitorima kalcineurina (engl. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Obično se manifestira kao obostrana i simetrična, teška, uzlazna bol u donjim ekstremitetima, a može biti povezana s koncentracijama takrolimusa većima od terapijskih. Sindrom može odgovoriti na smanjenje doze takrolimusa. U nekim je slučajevima bio potreban prelazak na drugu imunosupresivnu terapiju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Iskustvo s predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva slučajnog predoziranja; simptomi su uključivali tremor, glavobolju, mučninu i povraćanje, infekcije, urtikariju, letargiju, povišene vrijednosti ureje u krvi, povišene vrijednosti kreatinina u serumu i povišene razine alanin- aminotransferaze.

Ne postoji specifičan antidot za takrolimus. U slučaju predoziranja treba primijeniti opće suportivne mjere i simptomatsko liječenje.

Može se očekivati da takrolimus nije pogodan za otklanjanje dijalizom zbog svoje velike molekularne mase, slabe topljivosti u vodi i jakog vezanja za eritrocite i proteine plazme. Hemofiltracija i hemodijafiltracija bile su učinkovite u izoliranim slučajevima u smanjivanju toksičnih koncentracija u bolesnika s vrlo visokom razinom u plazmi. U slučajevima oralne intoksikacije može pomoći ispiranje želuca i/ili primjena adsorbensa (poput aktivnog ugljena), ukoliko se primjeni ubrzo nakon uzimanja lijeka.