Jylamvo 2 mg/ml oralna otopina

Jylamvo se primjenjuje u sljedećim indikacijama:

U reumatskim i dermatološkim bolestima

• Aktivni reumatoidni artritis u odraslih bolesnika.

• Poliartritični oblici aktivnog, teškog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) u adolescenata i djece u dobi od 3 i više godina, kada odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) nije odgovarajući.

• Teška, onesposobljavajuća psorijaza refraktorna na liječenje, koja ne odgovara zadovoljavajuće na druge oblike liječenja kao što su fototerapija, terapija psoralenom i ultraljubičastim A zračenjem (PUVA) te retinoidi, i teški psorijatični artritis u odraslih bolesnika.

  U onkologiji

• Terapija održavanja u akutnoj limfoblastičnoj leukemiji (ALL) u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 3 i više godina.

Metotreksat smiju propisivati samo liječnici iskusni u liječenju metotreksatom, koji u cijelosti razumiju rizike terapije metotreksatom.

Doziranje

Reumatske i dermatološke bolesti

Liječnik koji propisuje lijek mora biti siguran da se bolesnici ili njihovi njegovatelji mogu pridržavati režima primjene jednom tjedno.

Liječnik koji propisuje lijek mora na receptu naznačiti dan uzimanja lijeka.

Doza i trajanje liječenja određuju se za svakog bolesnika pojedinačno, na temelju njegove kliničke slike i podnošljivosti metotreksata. Liječenje aktivnog reumatoidnog artritisa, teškog juvenilnog idiopatskog artritisa, teške psorijaze i teškog psorijatičnog artritisa predstavlja dugotrajno liječenje.

Ne smije se prekoračiti tjedna doza metotreksata od 25 mg (12,5 ml). Doze veće od 20 mg (10 ml) tjedno mogu biti povezane sa znatnim povećanjem toksičnosti, osobito s depresijom koštane srži.

Istodobna suplementacija folatnom kiselinom u dozi od 5 mg dvaput tjedno (osim na dan primjene

metotreksata) dodatno je indicirana.

Doziranje u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom

Preporučena početna doza iznosi 7,5 mg (3,75 ml) metotreksata jednom tjedno.

Ovisno o aktivnosti bolesti i podnošljivosti terapije u pojedinog bolesnika, doza se može postupno povećavati za 2,5 mg (1,25 ml) tjedno.

Odgovor na liječenje može se očekivati nakon približno 4-8 tjedana.

Kada se postigne željeni ishod liječenja, dozu je potrebno postupno smanjiti na najnižu moguću učinkovitu dozu održavanja.

Simptomi se mogu vratiti nakon prekida liječenja.

Doziranje u djece i adolescenata s poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artritisa

Bolesnike s juvenilnim idiopatskim artritisom treba uvijek uputiti na odjel za reumatske bolesti specijaliziran za liječenje djece/adolescenata.

Preporučena doza je 10-15 mg (5-7,5 ml)/m² tjelesne površine (engl. body surface area, BSA) tjedno. U slučajevima refraktornim na terapiju, tjedna se doza može povećati na 20 mg (10 ml)/m² BSA tjedno. Međutim, s povećanjem doze, indicirano je učestalije praćenje.

Doziranje u odraslih s teškim oblicima psorijaze i odraslih bolesnika s psorijatičnim artritisom

Preporučuje se primjena probne doze od 2,5-5 mg (1,25-2,5 ml) tjedan dana prije započinjanja terapije kako bi se otkrile nuspojave koje se javljaju rano u tijeku liječenja. Ukoliko su rezultati odgovarajućih laboratorijskih testova uredni tjedan dana nakon primjene probne doze, može se započeti s liječenjem. Preporučena početna doza iznosi 7,5 mg (3,75 ml) metotreksata jednom tjedno. Dozu treba povećavati postupno, ali uglavnom ne bi smjela premašiti tjednu dozu od 25 mg metotreksata. Uobičajena doza je 10 mg-25 mg (5 ml-12,5 ml) jednom tjedno. Doze veće od 20 mg (10 ml) tjedno mogu se povezati sa značajnim povećanjem toksičnosti, osobito s depresijom koštane srži.

Odgovor na liječenje može se obično očekivati nakon približno 4-8 tjedana. Kada se postigne željeni ishod liječenja, dozu treba postupno smanjiti na najnižu moguću učinkovitu dozu održavanja.

Onkologija

Doziranje u akutnoj limfoblastičnoj leukemiji

U terapiji održavanja akutne limfoblastične leukemije (ALL) u djece u dobi od 3 i više godina, adolescenata i odraslih, metotreksat se primjenjuje u niskoj dozi u kombinaciji s drugim citostaticima u okviru složenih protokola. Liječenje bi trebalo provoditi prema važećim terapijskim protokolima.

Opće prihvaćene pojedinačne doze kreću se u rasponu od 20-40 mg (10-20 ml)/m² tjelesne površine.

Ako se metotreksat primjenjuje u kombinaciji s režimima kemoterapije, prilikom određivanja doziranja treba uzeti u obzir preklapanje toksičnosti s komponentama drugog lijeka.

Više doze potrebno je davati parenteralno.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika metotreksat treba primjenjivati s oprezom. Liječenje bi trebalo provoditi prema trenutno objavljenim terapijskim protokolima za djecu (vidjeti dio 4.4).

Doze se obično temelje na tjelesnoj površini bolesnika, a terapija održavanja predstavlja dugoročno liječenje.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Metotreksat treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti

dio 4.4).

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, juvenilnim artritisom, psorijazom i psorijatičnim artritisom dozu treba prilagoditi kako je prikazano u nastavku. Za onkološku indikaciju potrebno je uzeti u obzir i preporuke iz objavljenih protokola.

Oštećenje jetre

U bolesnika sa značajnom postojećom ili prethodnom bolešću jetre, a osobito ako je prouzročena alkoholom, metotreksat, ako uopće, treba primjenjivati samo s najvećim oprezom. Ako su razine bilirubina >5 mg/dl (85,5 µmol/l), metotreksat je kontraindiciran (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena u djece mlađe od 3 godine jer su za ovu skupinu bolesnika dostupni

nedostatni podaci o djelotvornosti i sigurnosti.

Starije osobe

Zbog slabije funkcije jetre i bubrega te niskih rezervi folatne kiseline koje se javljaju s uznapredovalom dobi, u starijih bolesnika (65 godina i stariji) treba razmotriti smanjenje doze. Osim toga, preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika zbog mogućih ranih znakova toksičnosti (vidjeti dijelove 4.4, 4.5, 4.8 i 5.2).

Bolesnici s patološkim nakupljanjem tekućine (pleuralna efuzija, ascites)

S obzirom da se poluvijek metotreksata može četverostruko produljiti u bolesnika s patološkim nakupljanjem tekućine, može biti potrebno smanjiti dozu, a u nekim slučajevima čak i prekinuti primjenu metotreksata (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). O količini smanjenja doze treba odlučivati za svaki slučaj pojedinačno.

Način primjene

Jylamvo je samo za peroralnu primjenu.

Ovaj se lijek može uzimati uz jelo ili natašte.

Otopina dolazi spremna za primjenu, a mora se progutati s malo vode kako bi se iz usne šupljine uklonili ostaci metotreksata.

Za točno mjerenje propisane doze priložena je oralna štrcaljka za doziranje od 10 ml (vidjeti uputu o lijeku).

Ako primjena peroralnim putem nije uspješna, indicirana je promjena na parenteralni oblik doziranja. To se može provoditi primjenom metotreksata intramuskularno ili supkutano, a preporučuje se za bolesnike koji pokazuju neodgovarajuću apsorpciju oralnog oblika metotreksata ili koji peroralnu primjenu ne podnose dobro.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• oštećenje jetre (razine bilirubina su >5 mg/dl [85,5 µmol/l], vidjeti dio 4.2)

• zlouporaba alkohola

• teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min, vidjeti dio 4.2)

• postojeći poremećaji krvi kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija

• imunodeficijencija

• teške, akutne ili kronične infekcije kao što su tuberkuloza i HIV

• stomatitis, ulkusi u usnoj šupljini i poznati aktivni gastrointestinalni ulkusi

• dojenje (vidjeti dio 4.6)

• istodobno cijepljenje živim cjepivima.

  Dodatno za neonkološke indikacije

• Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

Liječnik koji propisuje lijek mora na receptu naznačiti dan uzimanja lijeka.

Liječnik koji propisuje lijek mora provjeriti da bolesnici razumiju da se lijek Jylamvo (metotreksat) smije uzeti samo jedanput tjedno.

Bolesnike se mora uputiti na važnost pridržavanja rasporeda uzimanja lijeka jednom tjedno.

Bolesnike se mora pratiti tijekom liječenja na odgovarajući način kako bi se znakove mogućih toksičnih učinaka ili nuspojava otkrilo i procijenilo s minimalnom odgodom.

Stoga metotreksat smiju primjenjivati ili njegovu primjenu nadzirati samo liječnici sa znanjem i iskustvom u primjeni terapije antimetabolitima.

Posebno strogo praćenje bolesnika indicirano je nakon prethodne radioterapije (osobito zdjelice), funkcionalnog oštećenja hematopoetskog sustava (npr. nakon prethodne radioterapije ili kemoterapije), narušenog općeg stanja, a također i kod uznapredovale dobi te u vrlo male djece. Zbog mogućnosti pojave teških ili čak smrtonosnih toksičnih reakcija, nadležni liječnik mora bolesnike opširno upoznati s uključenim rizicima (uključujući rane znakove i simptome toksičnosti) i preporučenim mjerama sigurnosti. Bolesnike se treba uputiti da moraju odmah obavijestiti liječnika ako im se pojave bilo kakvi simptomi predoziranja te da simptome predoziranja treba pratiti (uključujući redovne laboratorijske testove).

Doze veće od 20 mg (10 ml) tjedno mogu biti povezane sa znatnim povećanjem toksičnosti, osobito s depresijom koštane srži.

Zbog odgođenog izlučivanja metotreksata u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, takve bolesnike treba liječiti s posebnim oprezom i to samo niskim dozama metotreksata (vidjeti dio 4.2).

Metotreksat se smije primjenjivati samo s velikim oprezom, ako uopće, u bolesnika sa značajnom bolešću jetre, posebice ako je/je bila povezana s alkoholom.

Plodnost

Zabilježeno je da metotreksat u ljudi uzrokuje poremećaj plodnosti, oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju, tijekom liječenja i u kratkom razdoblju nakon prestanka liječenja, utječući na spermatogenezu i oogenezu tijekom razdoblja primjene – učinci koji su, čini se, reverzibilni nakon prestanka primjene.

Teratogenost – reproduktivni rizici

Metotreksat u ljudi uzrokuje embriotoksičnost, pobačaj i fetalne malformacije. Stoga je bolesnice reproduktivne dobi potrebno upoznati s mogućim učincima na reprodukciju, gubitak trudnoće i urođene malformacije (vidjeti dio 4.6).

U neonkološkim indikacijama potrebno je potvrditi nepostojanje trudnoće prije primjene lijeka Jylamvo. Ako se lijek primjenjuje u bolesnica koje mogu zatrudnjeti, mora se primjenjivati učinkovita kontracepcija tijekom liječenja i još najmanje šest mjeseci nakon toga.

Za savjet o kontracepciji za muškarce vidjeti dio 4.6. Preporučeni pregledi i sigurnosne mjere

Prije početka liječenja ili po nastavku liječenja nakon razdoblja oporavka

Potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom krvnom slikom i trombocitima, pretrage jetrenih enzima, bilirubina, serumskog albumina, rendgensku snimku prsnog koša i testove funkcije bubrega. Ako je klinički indicirano, potrebno je isključiti tuberkulozu i hepatitis B i C.

Tijekom liječenja

Testovi navedeni u nastavku moraju se provoditi svaki tjedan prva dva tjedna, zatim svaka dva tjedna u mjesecu koji slijedi, a nakon toga ovisno o broju leukocita i stabilnosti bolesnika, najmanje jednom mjesečno tijekom sljedećih šest mjeseci te potom barem svaka tri mjeseca.

Učestalije praćenje treba uzeti u obzir kada se povećava doza. Posebice, starije bolesnike treba pratiti u kratkim vremenskim razmacima zbog ranih znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

• Pregled usne šupljine i grla zbog mogućih promjena na sluznici.

• Kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom i trombocitima. Hematopoetska supresija izazvana metotreksatom može nastupiti naglo i pri naizgled sigurnim dozama. U slučaju svakog ozbiljnog smanjenja broja leukocita ili trombocita, liječenje se mora odmah prekinuti i započeti odgovarajuću potpornu terapiju. Bolesnike treba poticati da liječnika obavijeste o svim znakovima i simptomima koji mogu upućivati na infekciju. U bolesnika koji istodobno uzimaju hematotoksične lijekove (npr. leflunomid), potrebno je pažljivo pratiti krvnu sliku i broj trombocita.

• Testovi funkcije jetre

  Liječenje se ne smije započeti ili ga treba prekinuti ako postoje perzistentne ili značajne promjene u testovima funkcije jetre, drugim neinvazivnim pretragama fibroze jetre ili biopsijama jetre.

  Privremena povećanja transaminaza na vrijednosti dvostruko ili trostruko veće od gornje granice normale, prijavljena su u 13-20 % bolesnika. Perzistentno povećane vrijednosti jetrenih enzima i/ili sniženje serumskog albumina mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnost. U slučaju perzistentnog povećanja vrijednosti jetrenih enzima, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili

  prekid terapije.

  Histološkim promjenama, fibrozi i rjeđe cirozi jetre možda ne prethode promijenjene vrijednosti u testovima funkcije jetre. Postoje slučajevi ciroze u kojima su vrijednosti transaminaza normalne. Stoga treba razmotriti neinvazivne dijagnostičke metode za praćenje stanja jetre, uz same testove funkcije jetre. Biopsiju jetre treba razmotriti na individualnoj osnovi uzimajući u obzir komorbiditete bolesnika, anamnezu i rizike povezane s biopsijom. Čimbenici rizika za hepatotoksičnost uključuju pretjeranu prethodnu konzumaciju alkohola, trajno povećanje vrijednosti jetrenih enzima, bolest jetre u anamnezi, obiteljsku anamnezu nasljednih poremećaja jetre, dijabetes melitus, pretilost i prethodni kontakt s hepatotoksičnim lijekovima ili kemikalijama te produljeno liječenje metotreksatom.

  Tijekom liječenja metotreksatom ne smiju se davati dodatni hepatotoksični lijekovi osim ako je to nužno potrebno. Treba izbjegavati konzumaciju alkohola (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Potrebno je pomnije pratiti vrijednosti jetrenih enzima u bolesnika koji istodobno uzimaju druge hepatotoksične lijekove.

  Povećan oprez potreban je u bolesnika s dijabetesom ovisnim o inzulinu, jer se u pojedinačnim slučajevima ciroza jetre razvila bez ikakvih povećanja transaminaza tijekom liječenja metotreksatom.

• Funkciju bubrega treba pratiti na temelju testova funkcije bubrega i analize mokraće. Ako su razine serumskog kreatinina povišene, dozu je potrebno smanjiti. Ako je klirens kreatinina niži od 30 ml/min, liječenje metotreksatom ne smije se provoditi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

  Liječenje umjereno visokim i visokim dozama metotreksata ne smije se započeti ako su pH vrijednosti mokraće manje od 7,0. Alkalizacija mokraće mora se testirati ponavljanim praćenjem pH vrijednosti (vrijednost veća ili jednaka 6,8) tijekom najmanje prvih 24 sata nakon početka primjene metotreksata.

• Pregled dišnog sustava - bolesnike se mora pratiti zbog simptoma poremećaja plućne funkcije te provoditi testove funkcije pluća ako je potrebno. Simptomi povezani s plućima (osobito suh, neproduktivan kašalj) ili nespecifični pneumonitis koji se javlja tijekom liječenja metotreksatom, može biti znak potencijalno opasnog oštećenja i zahtijeva prekid liječenja te pažljivo praćenje. Iako su kliničke slike različite, za bolesnike s plućnim bolestima izazvanim metotreksatom tipično je da imaju vrućicu, kašalj, dispneju ili hipoksemiju. Mora se napraviti rendgen prsnog koša kako bi se mogla isključiti infekcija. Može se pojaviti akutna ili kronična intersticijska pneumonija, često povezana s eozinofilijom u krvi, a zabilježeni su i smrtni slučajevi. Bolesnike treba upozoriti na rizike od pneumonije i savjetovati da se odmah obrate liječniku ako razviju uporni kašalj ili upornu dispneju.

Pored toga, zabilježeni su slučajevi plućne alveolarne hemoragije pri primjeni metotreksata u reumatskim i njima povezanim indikacijama. Ovaj događaj također se može povezati s vaskulitisom i ostalim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju potrebno je razmotriti hitne pretrage radi potvrđivanja dijagnoze.

U bolesnika s plućnim simptomima primjenu metotreksata treba prekinuti i odmah obaviti pregled (uključujući rendgensko snimanje prsnog koša) kako bi se isključilo infekciju i tumore. U slučaju sumnje na bolest pluća izazvanu metotreksatom, potrebno je započeti liječenje kortikosteroidima, a liječenje metotreksatom ne smije se više započinjati.

Plućni simptomi zahtijevaju brzo postavljanje dijagnoze i prekid terapije metotreksatom. Plućne bolesti izazvane metotreksatom, kao što je pneumonitis, mogu se pojaviti akutno i u bilo kojem trenutku tijekom liječenja, nisu uvijek potpuno reverzibilne i dosad su primijećene pri svim dozama (uključujući niske doze od 7,5 mg (3,75 ml tjedno).

Tijekom liječenja metotreksatom mogu se pojaviti oportunističke infekcije, uključujući

pneumoniju izazvanu gljivicom Pneumocystis jirovecii koja može imati i smrtni ishod. Ako bolesnik razvije plućne simptome, potrebno je razmotriti mogućnost da se radi o pneumoniji izazvanoj gljivicom Pneumocystis jirovecii.

Poseban oprez potreban je u bolesnika s oštećenom plućnom funkcijom.

Poseban oprez potreban je također u prisutnosti neaktivnih kroničnih infekcija (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C) jer može doći do aktivacije tih infekcija.

Oštećenje bubrega i bolesnici pod rizikom od oštećenja bubrega

Budući da se metotreksat izlučuje uglavnom putem bubrega, ako postoji oštećenje bubrega očekuju se njegove povišene koncentracije, što može rezultirati teškim nuspojavama.

Ako postoji mogućnost oštećenja bubrega (npr. u starijih osoba), praćenje treba provoditi u kraćim vremenskim razmacima. To se posebno odnosi na slučajeve kada se istodobno primjenjuju lijekovi koji utječu na eliminaciju metotreksata ili oni koji uzrokuju oštećenje bubrega (npr. NSAIL-ovi) ili koji mogu potencijalno dovesti do oštećenja hematopoeze.

Ako su prisutni čimbenici rizika kao što su poremećaji bubrega, uključujući blago oštećenje bubrega, primjena u kombinaciji s NSAIL-ovima ne preporučuje se. Dehidracija također može pojačati i toksičnost metotreksata.

(Vidjeti praćenje funkcije bubrega.)

Imunosni sustav

Zbog svog učinka na imunosni sustav, metotreksat može narušiti odgovor na cjepiva i utjecati na rezultate imunoloških testova. Istodobno se ne smiju provoditi cijepljenja živim cjepivima.

Maligni limfomi

U bolesnika koji primaju nisku dozu metotreksata mogu se pojaviti maligni limfomi; u tom se slučaju terapija mora prekinuti. Ako se limfom ne povuče spontano, potrebno je započeti s citotoksičnom terapijom.

Pleuralne efuzije ili ascites

Pleuralne efuzije i ascites treba drenirati prije započinjanja liječenja metotreksatom (vidjeti dio 4.2).

Stanja koja uzrokuju dehidraciju, kao što su povraćanje, proljev ili stomatitis

Stanja koja uzrokuju dehidraciju, kao što su povraćanje, proljev ili stomatitis, mogu povećati toksičnost koja je posljedica povišenih razina djelatne tvari. U tom se slučaju liječenje metotreksatom mora prekinuti dok simptomi ne nestanu.

Važno je odrediti svako povećanje razina djelatne tvari unutar 48 sati od primjene terapije; inače može doći do ireverzibilne toksičnosti uzrokovane metotreksatom.

Proljev i ulcerativni stomatitis mogu biti znakovi toksičnih učinaka i zahtijevaju prekid liječenja; inače može doći do perforacije crijeva i posljedičnog hemoragijskog enteritisa te smrtnog ishoda. Liječenje se mora prekinuti nakon pojave hematemeze, crne stolice ili krvi u stolici.

Suplementacija folatnom kiselinom

Ako se pojavi akutna toksičnost metotreksata, bolesnicima može biti potrebno liječenje folinatnom kiselinom. U bolesnika s reumatoidnim artritisom ili psorijazom, dodaci folatne ili folinatne kiseline mogu smanjiti toksičnost metotreksata, kao što su gastrointestinalni simptomi, stomatitis, alopecija i povišeni jetreni enzimi.

Preporučuje se provjeriti razine vitamina B12 prije početka primjene dodataka folatne kiseline, osobito u odraslih starijih od 50 godina, jer unos folatne kiseline može maskirati nedostatak vitamina B12.

Vitaminski proizvodi

Vitaminski pripravci ili drugi proizvodi koji sadrže folatnu kiselinu, folinatnu kiselinu ili njihove derivate mogu smanjiti učinkovitost metotreksata (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Fotoosjetljivost

U nekih osoba liječenih metotreksatom zabilježena je fotoosjetljivost koja se očitovala retjeranom opeklinskom reakcijom na sunce (vidjeti dio 4.8). Potrebno je izbjegavati izlaganje intenzivnoj sunčevoj svjetlosti ili UV zračenju osim ako je to medicinski indicirano. Bolesnici trebaju primjenjivati odgovarajuću zaštitu od sunca kako bi se zaštitili od intenzivne sunčeve svjetlosti.

Dermatitis izazvan zračenjem i opekline od sunca mogu se ponovno pojaviti tijekom terapije metotreksatom (odzivne reakcije, engl. recall reactions). Psorijatične lezije mogu se pogoršati pri izlaganju ultraljubičastom zračenju i istodobnoj primjeni metotreksata.

Kožna toksičnost

Teške, ponekad smrtonosne dermatološke reakcije, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (Lyellov sindrom) ili Stevens-Johnsonov sindrom, zabilježene su nakon jedne ili više doza metotreksata.

Uz liječenje metotreksatom prijavljena je epidermalna nekroza, uglavnom popraćena leukopenijom, trombocitopenijom i lezijama sluznice (vidjeti dio 4.8). Ova kožna reakcija može klinički oponašati Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ili toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Bolesnike treba upozoriti na znakove i simptome teških kožnih nuspojava te ih uputiti da se odmah obrate liječniku ako opaze bilo koji od tih znakova ili simptoma. Ako se pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na ove reakcije, primjena metotreksata mora se odmah prekinuti te započeti odgovarajuće liječenje. Opisana je primjena folinatne kiseline za epidermalnu nekrozu. Metotreksat se ne smije ponovno uvoditi dok se ne isključe SJS i TEN.

Encefalopatija/leukoencefalopatija

Budući da je u bolesnika s rakom liječenih metotreksatom bilo slučajeva encefalopatije/leukoencefalopatije, to se ne može isključiti ni u bolesnika s drugim indikacijama.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U bolesnika liječenih metotreksatom zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), većinom kod kombinacije s drugim imunosupresivima. PML može imati smrtni ishod i potrebno ga je uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih bolesnika s novonastalim ili pogoršanim neurološkim simptomima.

Upozorenja na pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži natrijev metilparahidroksibenzoat (E219) i etilparahidroksibenzoat (E214). Može prouzročiti alergijske reakcije (moguće i odgođene reakcije preosjetljivosti).

Rizik od interakcije NSAIL-ova i metotreksata treba razmotriti u bolesnika s niskom dozom metotreksata, osobito u slučaju oštećene funkcije bubrega. Ako se mora primjenjivati kombinirana terapija, potrebno je pratiti krvnu sliku i funkciju bubrega. Potreban je oprez ako se NSAIL-ovi i metotreksat primijene unutar 24 sata, jer se u tom slučaja razine metotreksata u plazmi mogu povećati te posljedično povećava toksičnost. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je primjena NSAIL-ova uključujući salicilatnu kiselinu rezultirala smanjenim tubularnim izlučivanjem metotreksata, a time i pojačanjem njegovih toksičnih učinaka. Međutim, u kliničkim ispitivanjima u kojima su NSAIL-ovi i salicilatna kiselina primjenjivani kao adjuvantni lijekovi u bolesnika s reumatoidnim artritisom, nije bilo opaženo povećanje nuspojava. Liječenje reumatoidnog artritisa takvim lijekovima može se nastaviti tijekom terapije niskom dozom metotreksata, ali samo pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Bolesnike koji za vrijeme liječenja metotreksatom uzimaju potencijalno hepatotoksične lijekove (npr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin i retinoide) treba pažljivo pratiti zbog moguće povećane hepatotoksičnosti. Tijekom liječenja metotreksatom treba se izbjegavati konzumacija alkohola (vidjeti dio 4.4). Redovita konzumacija alkohola i primjena dodatnih hepatotoksičnih lijekova povećavaju vjerojatnost za hepatotoksične nuspojave metotreksata.

Primjena dodatnih hematotoksičnih lijekova povećava vjerojatnost teških hematotoksičnih nuspojava metotreksata. Istodobna primjena metamizola i metotreksata može povećati hematotoksični učinak metotreksata, osobito u starijih bolesnika. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu.

U obzir se moraju uzeti farmakokinetičke interakcije metotreksata, antikonvulziva (smanjene razine metotreksata u serumu) i 5-fluorouracila (produljen poluvijek 5-fluorouracila).

Salicilati, fenilbutazon, difenilhidantoin (= fenitoin), barbiturati, trankvilizatori, oralni kontraceptivi, tetraciklini, derivati amidopirina, sulfonamidi, tiazidni diuretici, oralni hipoglikemici, doksorubicin i p-aminobenzoatna kiselina istiskuju metotreksat s mjesta vezanja na serumskom albuminu što povećava njegovu bioraspoloživost, a time i toksičnost (neizravno povećanje doze).

Probenecid i slabe organske kiseline također mogu smanjiti tubularno izlučivanje metotreksata i time neizravno prouzročiti povećanje doze.

Antibiotici kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi, ciprofloksacin i cefalotin mogu u pojedinačnim slučajevima smanjiti bubrežni klirens metotreksata, tako da se mogu pojaviti povišene koncentracije metotreksata u serumu, praćene hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću.

Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, kloramfenikol i antibiotici širokog spektra koji se ne apsorbiraju, mogu smanjiti apsorpciju metotreksata u crijevima ili ometati njegovu enterohepatičku cirkulaciju inhibicijom crijevne flore ili supresijom metabolizma bakterija.

U slučaju (prethodnog) liječenja lijekovima koji mogu imati štetne učinke na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol, kloramfenikol, pirimetamin), mora se uzeti u obzir mogućnost hematopoetskih poremećaja.

Istodobna terapija lijekovima koji mogu prouzročiti nedostatak folatne kiseline (npr. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol) može rezultirati povećanom toksičnošću metotreksata. Stoga je potreban poseban oprez u bolesnika s postojećim nedostatkom folatne kiseline.

Suprotno tome, istodobna primjena lijekova koji sadrže folinatnu kiselinu ili vitaminskih pripravaka

koji sadrže folatnu kiselinu ili derivate može narušiti djelotvornost metotreksata.

Kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati učinak metotreksata, jer sulfasalazin uzrokuje inhibiciju sinteze folatne kiseline. To može rezultirati povećani rizikom od nuspojava, iako je u nekoliko ispitivanje to opaženo samo u pojedinih bolesnika.

Ciklosporin može pojačati djelotvornost i toksičnost metotreksata. Postoji rizik od prekomjerne imunosupresije uz rizik od limfoproliferacije kada se primjenjuje ta kombinacija.

Dušični oksidul (dušikov(I) oksid) pojačava učinak metotreksata na metabolizam folata, uzrokujući povećanu toksičnost kao što je teška, nepredvidiva mijelosupresija i stomatitis, a u slučaju intratekalne primjene povećanu tešku, nepredvidivu neurotoksičnost. Iako se ovaj učinak može umanjiti primjenom kalcijevog folinata, istodobna primjena dušičnog oksidula i metotreksata mora se izbjegavati.

Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe poput omeprazola ili pantoprazola može rezultirati interakcijama: istodobna primjena metotreksata i omeprazola rezultirala je odgođenom eliminacijom metotreksata putem bubrega. U jednom slučaju u kojem je metotreksat bio kombiniran s pantoprazolom, eliminacija metabolita 7-hidroksimetotreksata putem bubrega bila je inhibirana te su se pojavili mijalgija i drhtanje.

Primjena prokarbazina tijekom terapije visokom dozom metotreksata povećava rizik od oštećenja bubrežne funkcije.

Tijekom terapije metotreksatom treba izbjegavati prekomjernu konzumaciju pića koja sadrže kofein ili teofilin (kava, pića s dodatkom kofeina, crni čaj) jer se učinak metotreksata može smanjiti zbog

moguće interakcije metotreksata i metilksantina na receptorima za adenozin. Kombinirana terapija metotreksata i leflunomida može povećati rizik od pancitopenije.

Osobito u slučaju ortopedskih kirurških zahvata pri kojima postoji visoki rizik od infekcije, kombinirana terapija metotreksata i imunomodulatornih lijekova mora se primjenjivati s oprezom.

Kolestiramin može povećati eliminaciju metotreksata koja se ne događa putem bubrega, ometajući enterohepatičku cirkulaciju.

Mogućnost odgođenog klirensa metotreksata treba uzeti u obzir u kombinaciji s drugim citostaticima.

Radioterapija tijekom primjene metotreksata može povećati rizik od nekroze mekih tkiva ili kostiju.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Stoga tijekom istodobne terapije s metotreksatom treba pratiti razine teofilina u serumu.

Kombinirana primjena merkaptopurina i metotreksata može povećati bioraspoloživost merkaptopurina, moguće kao rezultat inhibicije metabolizma merkaptopurina.

S obzirom na njegove moguće učinke na imunosni sustav, metotreksat može dovesti do lažnih rezultata cijepljenja i pretraga (imunoloških postupaka za procjenu imunosne reakcije). Tijekom terapije metotreksatom potrebno je izbjegavati istodobno cijepljenje živim cjepivima (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena

Tijekom terapije metotreksatom žene ne smiju zatrudnjeti, i moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja metotreksatom i još najmanje 6 mjeseci nakon toga (vidjeti dio 4.4). Prije započinjanja terapije, žene reproduktivne dobi moraju biti upoznate s rizicima od malformacija povezanih s primjenom metotreksata te se provođenjem odgovarajućih mjera, npr. testom na trudnoću, mora sa sigurnošću isključiti svaka mogućnost postojanja trudnoće. Tijekom terapije testovi na trudnoću moraju se ponavljati prema kliničkim potrebama (npr. nakon svakog prekida u kontracepciji). Bolesnice reproduktivne dobi mora se savjetovati o sprječavanju i planiranju trudnoće.

Kontracepcija u muškaraca

Nije poznato je li metotreksat prisutan u sjemenu muškarca. Utvrđeno je da je metotreksat genotoksičan u ispitivanjima na životinjama, tako da se genotoksični učinak na spermatozoide ne može u potpunosti isključiti. Ograničeni klinički dokazi ne ukazuju na povećani rizik od malformacija ili pobačaja nakon paternalnog izlaganja niskim dozama metotreksata (manje od 30 mg

[15 ml]/tjedan). Za više doze nema dovoljno podataka za procjenu rizika od malformacija ili pobačaja nakon paternalnog izlaganja metotreksatu.

Kao mjera predostrožnosti, spolno aktivnim muškim bolesnicima ili njihovim partnericama savjetuje se primjenjivati pouzdanu metodu kontracepcije tijekom liječenja muškarca i još najmanje 3 mjeseca nakon prestanka primjene metotreksata. Muškarci ne smiju donirati sjeme tijekom liječenja i tijekom 3 mjeseca nakon prestanka primjene metotreksata.

Trudnoća

Metotreksat je kontraindiciran tijekom trudnoće u neonkološkim indikacijama (vidjeti dio 4.3). Ako se tijekom liječenja i još do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja metotreksatom dogodi trudnoća, potrebno je pružiti liječnički savjet o rizicima štetnog učinka na dijete povezanog s terapijom i potrebno je provoditi ultrazvučne preglede radi potvrde normalnog razvoja fetusa. U ispitivanjima na životinjama metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, osobito tijekom prvog tromjesečja (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da je metotreksat teratogen u ljudi; zabilježeno je da uzrokuje fetalnu smrt, pobačaje i/ili kongenitalne abnormalnosti (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, središnjeg

živčanog sustava i udova).

Metotreksat ima snažno teratogeno djelovanje u ljudi, s povećanim rizikom od spontanih pobačaja, zastoja intrauterinog rasta i urođenih malformacija u slučaju izlaganja tijekom trudnoće.

• Spontani pobačaji prijavljeni su u 42,5 % trudnica izloženih terapiji niskom dozom metotreksata (manje od 30 mg [15 ml]/tjedan), u usporedbi sa stopom od 22,5 % u bolesnica sa istom bolešću liječenih drugim lijekovima umjesto metotreksata.

• Velike urođene mane javile su se u 6,6 % živorođene djece u žena izloženih terapiji niskom dozom metotreksata (manje od 30 mg [15 ml]/tjedan) tijekom trudnoće, u usporedbi s oko 4 % živorođene djece u bolesnica sa istom bolešću liječenih drugim lijekovima umjesto metotreksata.

Nema dovoljno dostupnih podataka o izloženosti dozama metotreksata većim od 30 mg [15 ml]/tjedan) tijekom trudnoće, ali se očekuje veća stopa spontanih pobačaja i urođenih malformacija, osobito pri dozama uobičajeno primjenjivanim u onkološkim indikacijama.

Kada je primjena metotreksata bila prekinuta prije začeća, zabilježene su normalne trudnoće.

Kada se primjenjuje u onkološkim indikacijama, metotreksat se ne smije uzimati u trudnoći, osobito u prvom tromjesečju. U svakom pojedinačnom slučaju korist liječenja mora se odvagnuti u odnosu na mogući rizik za fetus. Ako se lijek koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok uzima metotreksat, bolesnicu treba obavijestiti o mogućem riziku za fetus.

Dojenje

Budući da metotreksat prelazi u majčino mlijeko i može uzrokovati toksičnost u dojenčadi, liječenje je kontraindicirano u razdoblju laktacije (vidjeti dio 4.3). Ako primjena u razdoblju dojenja postane neophodna, dojenje treba prekinuti prije liječenja.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. U ljudi je zabilježeno da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju. Čini se da su ovi učinci u većini slučajeva reverzibilni nakon prekida terapije. U onkološkim indikacijama ženama koje planiraju zatrudnjeti savjetuje se da se prije terapije obrate centru za genetičko savjetovanje ako je moguće, a muškarci bi trebali potražiti savjet o mogućnosti pohrane sperme prije nego što započnu s terapijom, budući da metotreksat može biti genotoksičan pri većim dozama (vidjeti dio 4.4).

Metotreksat umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer se tijekom liječenja mogu pojaviti poremećaji središnjeg živčanog sustava poput umora, omaglice ili omamljenosti.

Sažetak sigurnosnog profila

Općenito, smatra se da su incidencija i težina nuspojava povezane s dozom.

U antineoplastičnom liječenju, mijelosupresija i mukozitis prevladavajući su toksični učinci metotreksata koji ograničavaju dozu. Težina tih reakcija ovisi o dozi, načinu i trajanju primjene metotreksata. Mukozitis se najčešće javlja oko 3 do 7 dana nakon primjene metotreksata, leukopenija i trombocitopenija slijede nekoliko dana poslije. U bolesnika u kojih mehanizmi eliminacije nisu oštećeni, mijelosupresija i mukozitis uglavnom su reverzibilni unutar 14 do 28 dana.

Najozbiljnije nuspojave metotreksata uključuju supresiju koštane srži, plućnu toksičnost, hepatotoksičnost, toksičnost bubrega, neurotoksičnost, tromboembolijske događaje, anafilaktični šok i

Stevens-Johnsonov sindrom.

Najčešće primijećene (vrlo česte) nuspojave metotreksata uključuju gastrointestinalne poremećaje (npr. stomatitis, dispepsija, bol u abdomenu, mučnina, gubitak apetita) i poremećeni testovi funkcije jetre (npr. povišene vrijednosti alanin aminotransferaza (ALAT), aspartat aminotransferaza (ASAT), bilirubina, alkalne fosfataze). Druge nuspojave koje se učestalo događaju (česte) jesu leukopenija, anemija, trombopenija, glavobolja, umor, omamljenost, pneumonija, intersticijski alveolitis/pneumonitis često povezan s eozinofilijom, oralnim ulkusima, proljevom, egzantemom, eritemom i pruritusom.

Pojava i težina nuspojava ovise o dozi i učestalosti primjene metotreksata. Međutim, kako se teške nuspojave mogu pojaviti čak i kod niskih doza neophodno je da nadležni liječnik pažljivo prati bolesnike (vidjeti dio 4.4).

Većina nuspojava je reverzibilna ako se otkriju rano. Ako se takve nuspojave pojave, dozu treba smanjiti ili prekinuti liječenje te poduzeti odgovarajuće protumjere (vidjeti dio 4.9). Terapija metotreksatom smije se nastaviti samo uz poseban oprez, nakon pažljivog razmatranja potrebe za liječenjem te uz povećanu pozornost zbog mogućeg povratka toksičnosti.

Tablični popis nuspojava

Učestalosti navedene u tablici definirane su na temelju MeDRA-ine konvencije:

vrlo često (≥1/10) često (≥ 1/100 i <1/10)

manje često (≥1/1000 i < 1/100) rijetko (≥1/10 000 i <1/1,000) vrlo rijetko (<1/10 000)

nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom od vrlo ozbiljnih do manje ozbiljnih.

1može biti reverzibilan - vidjeti dio 4.4

2limfom / limfoproliferativni poremećaji: prijavljeni su pojedinačni slučajevi limfoma i drugih limfoproliferativnih

poremećaja koji su se povukli u određenom broju slučajeva nakon što je prekinuta primjena metotreksata

3zabilježena pri primjeni metotreksata u reumatološkim i njima povezanim indikacijama

4vidjeti napomene o biopsiji jetre u dijelu 4.4

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da su učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece i adolescenata jednake onima u odraslih

osoba.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi predoziranja

Simptomi nakon oralnog predoziranja pretežno zahvaćaju hematopoetski i gastrointestinalni sustav. Simptomi uključuju leukocitopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, neutropeniju, mijelosupresiju, mukozitis, stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointestinalne ulceracije i krvarenje.

Prijavljeni su slučajevi predoziranja, katkad sa smrtnim ishodom, zbog pogrešne primjene oralnog metotreksata jednom dnevno umjesto jednom tjedno. U tim slučajevima, najčešće zabilježeni simptomi bile su hematološke i gastrointestinalne reakcije

Zabilježeni su smrtni slučajevi zbog sepse, septičkog šoka, zatajenja bubrega i aplastične anemije. Terapijsko zbrinjavanje predoziranja

Kalcijev folinat specifičan je antidot za neutralizaciju štetnih toksičnih učinaka metotreksata. U

slučaju nehotičnog predoziranja, potrebno je u roku od 1 sata intravenski ili intramuskularno primijeniti dozu kalcijeva folinata, jednaku ili višu od prekomjerne doze metotreksata, a doziranje nastaviti sve dok serumska razina metotreksata ne bude ispod 10^-7 mol/l.

U slučaju jakog predoziranja, hidracija i alkalinizacija mokraće mogu biti potrebne kako bi se spriječilo taloženje metotreksata i/ili njegovih metabolita u tubulima bubrega. Pokazalo se da ni hemodijaliza ni peritonejska dijaliza ne poboljšavaju eliminaciju metotreksata. Zabilježeno je da se učinkovit klirens metotreksata postigao akutnom intermitentnom hemodijalizom pomoću dijalizatora visokog protoka.