Mevlyq 0,44 mg/ml otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Mevlyq 0,44 mg/ml
Mevlyq je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke u kojih je bolest napredovala nakon najmanje jednog kemoterapijskog režima za uznapredovalu bolest (vidjeti dio 5.1). Prethodna terapija morala je uključivati antraciklin i taksan kao adjuvantnu ili metastatsku terapiju, osim ako ti bolesnici nisu bili pogodni za ta liječenja.
Mevlyq je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s neresektabilnim liposarkomom koji su prethodno primili terapiju koja sadrži antraciklin (osim ako nije bilo prikladno) zbog uznapredovale ili metastatske bolesti (vidjeti dio 5.1).
Mevlyq smije propisati samo kvalificirani liječnik s odgovarajućim iskustvom u primjeni antitumorskih terapija. Lijek smije primjenjivati samo odgovarajuće kvalificirani zdravstveni radnik.
Doziranje
Preporučena doza eribulina u obliku gotove otopine iznosi 1,23 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u
trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.
Napomena:
Preporučena doza odnosi se na djelatnu tvar u obliku baze (eribulin). Izračunavanje pojedinačne doze za primjenu bolesniku mora se temeljiti na jačini gotove otopine koja sadrži 0,44 mg/ml eribulina i preporučenoj dozi od 1,23 mg/m2. Niže navedene preporuke za sniženje doze, prikazane su i u obliku doze eribulina koja će biti primijenjena na temelju jačine gotove otopine.
U ključnim ispitivanjima, radovima objavljenima na temelju tih ispitivanja i u nekim drugim zemljama, npr. Sjedinjenim Američkim Državama i Švicarskoj, preporučena doza temelji se na eribulinu u obliku soli (eribulinmesilat).
Bolesnici mogu osjećati mučninu ili povraćati. Potrebno je razmotriti primjenu antiemetičke profilakse uključujući kortikosteroide.
Odgoda primjene doze tijekom terapije
Primjenu lijeka Mevlyq 1. ili 8. dana potrebno je odgoditi u bilo kojem od sljedećih slučajeva:
-
apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1 x 109/l
-
broj trombocita < 75 x 109/l
-
nehematološka toksičnost 3. ili 4. stupnja.
Smanjenje doze tijekom terapije
Preporučena smanjenja doze kod ponovnog liječenja prikazana su u sljedećoj tablici.
Preporučena smanjenja doze
| Nuspojava nakon prethodne primjene lijeka Mevlyq | Preporučena doza eribulina |
| Hematološka | |
| ABN < 0,5 x 109/l traje dulje od 7 dana | 0,97 mg/m2 |
| ABN < 1 x 109/l neutropenija komplicirana vrućicom iliinfekcijom | |
| Broj trombocita < 25 x 109/l trombocitopenija | |
| Broj trombocita < 50 x 109/l trombocitopenija kompliciranakrvarenjem ili zahtijeva transfuziju krvi ili trombocita | |
| Nehematološka | |
| Svaka nuspojava 3. ili 4. stupnja u prethodnom ciklusu | |
| Ponovna pojava neke gore navedene hematološke ili nehematološke nuspojave | |
| Usprkos smanjenju na 0,97 mg/m2 | 0,62 mg/m2 |
| Usprkos smanjenju na 0,62 mg/m2 | Razmotriti prekid primjene |
Nakon što je doza eribulina bila smanjena, ne smije se ponovno povećavati.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre zbog metastaza
Preporučena doza eribulina u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) iznosi 0,97 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza eribulina u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) iznosi 0,62 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa.
Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) nije se ispitivala, ali smatra se da je dozu potrebno još više smanjiti ako se eribulin primjenjuje u ovih bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre zbog ciroze
Primjena nije ispitivana u ovoj skupini bolesnika. Gore navedene doze mogu se primjenjivati u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem, ali savjetuje se pomno praćenje bolesnika jer se može pokazati potreba za prilagodbom doze.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Neki bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) mogu imati povećanu izloženost eribulinu te im može biti potrebno smanjiti dozu. Savjetuje se oprez i pomno praćenje sigurnosti svih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Stariji bolesnici
Ne preporučuju se specifične prilagodbe doze na temelju dobi bolesnika (vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Mevlyq u djece i adolescenata za indikaciju raka dojke.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Mevlyq u djece u dobi od rođenja do 18 godina nisu još ustanovljene za indikaciju sarkoma mekog tkiva. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Mevlyq je za intravensku primjenu.
Doza se može razrijediti u najviše 100 ml otopine za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %). Ne smije se razrjeđivati u 5 %-tnoj otopini glukoze za infuziju. Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. Prije primjene potrebno je osigurati dobar pristup perifernoj veni ili centralnoj liniji kod bolesnika. Nema dokaza da eribulinmesilat izaziva plikove ili nadraženost. U slučaju ekstravazacije lijeka, liječenje je simptomatsko. Za informacije o rukovanju citotoksičnim lijekovima, vidjeti dio 6.6.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Dojenje.
Hematologija
Mijelosupresija ovisi o dozi i primarno se očituje kao neutropenija (vidjeti dio 4.8). U svih je bolesnika svaki put prije primjene doze eribulina potrebno napraviti kompletnu krvnu sliku. Liječenje eribulinom smije se započeti samo u bolesnika s vrijednostima ABN ≥ 1,5 x 109/l i brojem trombocita
> 100 x 109/l.
Febrilna neutropenija razvila se u < 5 % bolesnika liječenih eribulinom. Bolesnike s febrilnom neutropenijom, teškom neutropenijom ili trombocitopenijom potrebno je liječiti u skladu s preporukama u dijelu 4.2.
Kod bolesnika s vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST)
-
3 x iznad gornje granice normale (GGN) zabilježena je veća incidencija neutropenije i febrilne
neutropenije 4. stupnja. Premda su podaci ograničeni, i u bolesnika kod kojih je vrijednost bilirubina
-
1,5 x GGN incidencija neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja također je bila veća.
Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenične sepse, sepse i septičnog šoka.
Tešku neutropeniju može se kontrolirati primjenom čimbenika stimulacije rasta granulocita (G-CSF) ili ekvivalentnog lijeka, ovisno o procjeni liječnika i u skladu s važećim smjernicama (vidjeti dio 5.1).
Periferna neuropatija
Bolesnike je potrebno pomno pratiti zbog moguće pojave znakova periferne motoričke i senzoričke neuropatije. U slučaju razvoja teške periferne neurotoksičnosti potrebno je odgoditi primjenu ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici koji su već imali neuropatiju iznad 2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Međutim, vjerojatnost da će se u bolesnika s postojećom neuropatijom 1. ili 2. stupnja razviti novi simptomi ili pogoršati postojeći, nije bila veća nego u onih koji nisu imali neuropatiju u trenutku uključivanja u ispitivanje.
Produljenje QT intervala
U nekontroliranom elektrokardiografskom (EKG) ispitivanju otvorenog tipa u 26 bolesnika,
produljenje QT intervala primijećeno je 8. dana i nije ovisilo o koncentraciji eribulina, s time da
1. dana produljenje QT intervala nije bilo primijećeno. EKG praćenje preporučuje se ako se s terapijom započinje u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama ili u onih s istodobnim liječenjem lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval, uključujući antiaritmike klase Ia i III i u onih s poremećajem elektrolita. Hipokalijemiju, hipokalcijemiju ili hipomagnezijemiju potrebno je korigirati prije početka liječenja lijekom Mevlyq i te je elektrolite potrebno periodično određivati tijekom terapije. Primjenu eribulina potrebno je izbjegavati u bolesnika s urođenim sindromom produljenog QT intervala.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži 80 mg alkohola (etanola) u jednoj bočici od 2 ml. Količina alkohola po dozi (5 ml)
ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u manje od 5 ml piva ili 2 ml vina.
Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija u jednoj bočici od 2 ml, tj. zanemarive količine
natrija.
Eribulin se uglavnom (do 70 %) eliminira izlučivanjem putem žuči. Nije poznato koji prijenosni protein sudjeluje u tom procesu. Eribulin nije supstrat proteina rezistencije raka dojke (BCRP), transportera organskih aniona (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), proteina multirezistencije na lijekove (MRP2, MRP4) i pumpe za izbacivanje žučnih soli (BSEP).
Ne očekuju se interakcije s lijekovima koji inhibiraju ili induciraju enzim CYP3A4. Ketokonazol, inhibitor enzima CYP3A4 i P-glikoproteina (Pgp) i rifampicin, induktor enzima CYP3A4, nisu utjecali na izloženost eribulinu (AUC i Cmax).
Učinci eribulina na farmakokinetiku drugih lijekova
Podaci in vitro pokazuju da je eribulin blagi inhibitor enzima CYP3A4 koji je važan za metaboliziranje lijekova. Podaci in vivo nisu dostupni. Oprez i praćenje zbog mogućih štetnih događaja preporučuju se pri istodobnoj primjeni tvari koje imaju usku terapijsku širinu te koje se eliminiraju uglavnom putem metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4 (npr. alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus).
Eribulin ne inhibira CYP enzime CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1 u klinički značajnim
koncentracijama.
U klinički značajnim koncentracijama, eribulin nije inhibirao aktivnost posredovanu prijenosnicima BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 i OATP1B3.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni eribulina u trudnica. Eribulin ima embriotoksično, fetotoksično i teratogeno
djelovanje u štakora. Mevlyq se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno i
tek nakon pažljivog razmatranja potrebe liječenja majke i rizika za fetus.
Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju Mevlyq te napomenuti da moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Mevlyq i još 7 mjeseca nakon završetka liječenja.
Muškarcima čije su partnerice u reproduktivnoj dobi mora se savjetovati da ne začnu dijete dok primaju Mevlyq te napomenuti da moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Mevlyq i još 4 mjeseca nakon završetka liječenja.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se eribulin/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi i mlijeko životinja. Ne može se isključiti rizik za novorođenče i dojenče pa se stoga Mevlyq ne smije primjenjivati tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
U štakora i pasa primijećena je testikularna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnici muškog spola moraju potražiti savjet o pohrani sperme prije liječenja, jer Mevlyq može izazvati ireverzibilnu neplodnost.
Mevlyq može prouzročiti nuspojave kao što su umor i omaglica, zbog čega može imati mali do umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima je potrebno savjetovati da ne upravljaju vozilima i rade sa strojevima ako osjete umor ili omaglicu.
Sažetak profila sigurnosti
Najčešće prijavljene nuspojave povezane s eribulinom jesu supresija koštane srži koja se očituje kao neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija s pridruženim infekcijama. Također je prijavljen nastanak ili pogoršanje postojeće periferne neuropatije. Prijavljene nuspojave uključivale su i gastrointestinalne toksičnosti koje su se očitovale kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, konstipacija i stomatitis. Ostale nuspojave uključuju umor, alopeciju, povišene jetrene enzime, sepsu i sindrom mišićno-koštane boli.
Tablični popis nuspojava
Ako nije navedeno drugačije, u sljedećoj su tablici prikazane stope incidencije nuspojava primijećenih u bolesnika s rakom dojke i sarkomom mekog tkiva koji su primili preporučenu dozu u ispitivanjima faze II i faze III.
Kategorije po učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10),
manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).
Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. Ako su se pojavile nuspojave 3. ili 4. stupnja, prikazana je njihova stvarna ukupna učestalost i učestalost nuspojava 3. ili 4. stupnja.
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave – svi stupnjevi | |||
| Vrlo često (učestalost %) | Često (učestalost %) | Manje često (učestalost %) | Rijetko ili nepoznato | |
| Infekcije i infestacije | Infekcija mokraćnih puteva (8,5 %)(G3/4: 0,7 %)Pneumonija (1,6 %) (G3/4:1,0 %)Oralna kandidijaza Oralni herpes Infekcija gornjih dišnih puteva Nazofaringitis RinitisHerpes zoster | Sepsa (0,5 %)(G3/4: 0,5 %)aNeutropenična sepsa (0,2 %)(G3/4: 0,2 %)aSeptični šok (0,2 %)(G3/4: 0,2 %)a | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Neutropenija(53,6 %)(G3/4: 46,0 %)Leukopenija(27,9 %)(G3/4: 17,0 %)Anemija (21,8 %)(G3/4: 3,0 %) | Limfopenija (5,7 %) (G3/4:2,1 %)Febrilna neutropenija (4,5 %) (G3/4:4,4 %)aTrombocitopenija(4,2 %)(G3/4: 0,7 %) | *Diseminirana intravaskularna koagulacijab | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Smanjen apetit(22,5 %)(G3/4: 0,7 %)d | Hipokalijemija (6,8 %)(G3/4: 2,0 %)Hipomagnezijemija(2,8 %)(G3/4: 0,3 %)Dehidracija (2,8 %)(G3/4: 0,5 %)dHiperglikemijaHipofosfatemija Hipokalcijemija | ||
| Psihijatrijski poremećaji | Nesanica Depresija | |||
| Poremećaji živčanog sustava | Periferna neuropatijac (35,9 %)(G3/4: 7,3 %)Glavobolja (17,5 %) (G3/4:0,7 %) | Disgeuzija Omaglica (9,0 %)(G3/4: 0,4 %)dHipoestezija Letargija Neurotoksičnost | ||
| Poremećaji oka | Pojačano suzenje(5,8 %)(G3/4: 0,1 %)dKonjunktivitis | |||
| Poremećaji uha i labirinta | Vrtoglavica Tinitus | |||
| Srčani poremećaji | Tahikardija | |||
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave – svi stupnjevi | |||
| Vrlo često (učestalost %) | Često (učestalost %) | Manje često (učestalost %) | Rijetko ili nepoznato | |
| Krvožilni poremećaji | Navala vrućine Plućna embolija (1,3 %)(G3/4: 1,1 %)a | Duboka venska tromboza | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Dispneja(15,2 %)a (G3/4:3,5 %)aKašalj (15,0 %)(G3/4: 0,5 %)d | Orofaringealna bol EpistaksaRinoreja | Intersticijska bolest pluća (0,2 %) (G3/4:0,1 %) | |
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina(35,7 %) (G3/4:1,1 %)dKonstipacija(22,3 %) (G3/4:0,7 %)dProljev (18,7 %)(G3/4: 0,8 %)Povraćanje(18,1 %)(G3/4: 1,0 %) | Bol u abdomenu Stomatitis (11,1 %)(G3/4: 1,0 %)dSuha ustaDispepsija (6,5 %)(G3/4: 0,3 %)dGastroezofagealna refluksna bolest Distenzija abdomena | Ulceracije u ustima Pankreatitis | |
| Poremećaji jetre i žuči | Povišena aspartat aminotransferaza (7,7 %)(G3/4: 1,4 %)dPovišena alanin aminotransferaza (7,6 %)(G3/4: 1,9 %)dPovišena gama glutamiltransferaza (1,7 %)(G3/4: 0,9 %)dHiperbilirubinemija (1,4 %)(G3/4: 0,4 %) | Hepatotoksičnost(0,8 %)(G3/4: 0,6 %) | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alopecija | Osip (4,9 %)(G3/4: 0,1 %)Pruritus (3,9 %)(G3/4: 0,1 %)dPoremećaji noktiju Noćno znojenje Suha kožaEritem Hiperhidroza Palmarno-plantarna eritrodizestezija (1,0 %)(G3/4: 0,1 %)d | Angioedem | **Stevens- Johnsonov sindrom/toksičn a epidermalna nekrolizab |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | Artralgija i mialgija (20,4 %)(G3/4: 1,0 %)Bol u leđima (12,8 %) (G3/4: | Bol u kostima (6,7 %) (G3/4:1,2 %)Grčevi u mišićima (5,3 %) (G3/4: | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave – svi stupnjevi | |||
| Vrlo često (učestalost %) | Često (učestalost %) | Manje često (učestalost %) | Rijetko ili nepoznato | |
| 1,5 %)Bol u udovima (10,0 %) (G3/4:0,7 %)d | 0,1 %)dMišićno-koštana bolMišićno-koštana bol prsištaMišićna slabost | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Dizurija | Hematurija Proteinurija Zatajenje bubrega | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Umor/astenija(53,2 %)(G3/4: 7,7 %)Pireksija(21,8 %) (G3/4:0,7 %) | Upala sluznica (6,4 %)(G3/4: 0,9 %)dPeriferni edem BolZimicaBol u prsištu Bolest nalik gripi | ||
| Pretrage | Smanjenje tjelesne težine (11,4 %) (G3/4:0,4 %)d | |||
a. Uključuje događaje 5. stupnja
b. Iz spontanih prijava
c. Uključuje preporučene izraze za perifernu neuropatiju, perifernu motoričku neuropatiju, polineuropatiju, paresteziju, perifernu senzoričku neuropatiju, perifernu senzomotoričku neuropatiju i demijelinizirajuću polineuropatiju
d. Nema događaja 4. stupnja
*. Rijetko
**. Učestalost nepoznata
Sveukupno, profili sigurnosti u populacijama bolesnika s rakom dojke i sarkomom mekog tkiva su bili
slični.
Opis odabranih nuspojava
Neutropenija
Primijećena neutropenija bila je reverzibilna i nije bila kumulativna; prosječno vrijeme smanjenja broja neutrofila na najniže vrijednosti iznosilo je 13 dana, a prosječno vrijeme do oporavka od teške neutropenije (< 0,5 x 109/l) iznosilo je 8 dana.
U ispitivanju EMBRACE, broj neutrofila < 0,5 x 109/l trajao je dulje od 7 dana u 13 % bolesnika s
rakom dojke liječenih eribulinom.
Neutropenija je bila prijavljena kao štetan događaj nastao tijekom liječenja (engl. Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) u 151/404 (37,4 % za sve stupnjeve) u populaciji bolesnika sa sarkomom u odnosu na 902/1559 (57,9 % za sve stupnjeve) u populaciji bolesnika s rakom dojke. Učestalost kombiniranih grupiranih štetnih događaja nastalih tijekom liječenja bila je 307/404 (76,0 %), a abnormalnih laboratorijskih nalaza neutrofila bila je 1314/1559 (84,3 %). Medijan trajanja liječenja iznosio je 12,0 tjedana u bolesnika sa sarkomom, a 15,9 tjedana u bolesnika s rakom dojke.
Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenične sepse, sepse i septičnog šoka. U 1963 bolesnika s rakom dojke i sarkomom mekog tkiva koji su u kliničkim ispitivanjima primali preporučenu dozu eribulina, bio je jedan slučaj sa smrtnim ishodom zbog neutropenične sepse (0,1 %) i jedan zbog febrilne neutropenije (0,1 %). Osim toga, smrtni ishod imala
su 3 slučaja sepse (0,2 %) i jedan septičnog šoka (0,1 %).
Teška neutropenija može se liječiti primjenom G-CSF ili ekvivalentnim lijekom, prema procjeni liječnika i u skladu s važećim smjernicama. G-CSF je primilo 18 % odnosno 13 % bolesnika liječenih eribulinom u dva ispitivanja raka dojke faze 3 (Ispitivanja 305 odnosno 301). U ispitivanju sarkoma faze 3 (Ispitivanje 309), G-CSF je primilo 26 % bolesnika liječenih eribulinom.
Neutropenija je bila razlog prekida primjene eribulina u < 1 % bolesnika.
Diseminirana intravaskularna koagulacija
Prijavljeni su slučajevi diseminirane intravaskularne koagulacije, obično povezani s neutropenijom
i/ili sepsom.
Periferna neuropatija
Najčešća nuspojava u 1559 bolesnika s rakom dojke, zbog koje je bilo potrebno prekinuti liječenje
eribulinom, bila je periferna neuropatija (3,4 %). Medijan vremena do nastanka periferne neuropatije
2. stupnja iznosio je 12,6 tjedana (nakon 4 ciklusa). Od 404 bolesnika sa sarkomom, 2 bolesnika prekinula su liječenje eribulinom zbog periferne neuropatije. Medijan vremena do periferne neuropatije 2. stupnja iznosio je 18,4 tjedana.
Periferna neuropatija 3. ili 4. stupnja razvila se u 7,4 % bolesnika s rakom dojke i 3,5 % bolesnika sa sarkomom. U kliničkim ispitivanjima bolesnici koji su već imali neuropatiju bili su jednako skloni razvoju novih ili pogoršanju postojećih simptoma kao i oni koji nisu imali to stanje u vrijeme uključivanja u ispitivanje.
U bolesnika s rakom dojke i postojećom perifernom neuropatijom 1. ili 2. stupnja, učestalost periferne neuropatije 3. stupnja koja se javila za vrijeme liječenja iznosila je 14 %.
Hepatotoksičnost
U nekih bolesnika s normalnim/poremećenim jetrenim enzimima prije liječenja eribulinom, povišene razine jetrenih enzima prijavljene su pri započinjanju liječenja eribulinom. Čini se da su ta povišenja kod većine takvih bolesnika nastupila rano u liječenju eribulinom tijekom 1. do 2. ciklusa, pa iako se smatralo da je to u većine bolesnika vjerojatno fenomen prilagodbe jetre na liječenje eribulinom, a ne znak značajne toksičnosti za jetru, prijavljena je i hepatotoksičnost.
Posebne populacije
Starija populacija
Od 1559 bolesnika s rakom dojke liječenih preporučenom dozom eribulina, 283 bolesnika (18,2 %) bilo je u dobi od ≥ 65 godina. U populaciji od 404 bolesnika sa sarkomom, 90 bolesnika (22,3 %) liječenih eribulinom bilo je u dobi od ≥ 65 godina. Profil sigurnosti primjene eribulina u starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina) bio je sličan onom u bolesnika u dobi od < 65 godina, osim za asteniju/umor gdje se pokazao trend porasta s dobi. Ne preporučuju se prilagodbe doze za stariju populaciju.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Bolesnici s vrijednostima ALT ili AST > 3 x GGN imali su veću incidenciju neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja. Premda su podaci ograničeni, bolesnici s vrijednošću bilirubina > 1,5 x GGN također imaju veću incidenciju neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja (vidjeti također dijelove 4.2 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U jednom slučaju predoziranja bolesniku je nehotično bilo primijenjeno 7,6 mg eribulina (otprilike 4 puta više od planirane doze), a bolesnik je posljedično razvio reakciju preosjetljivosti (3. stupnja)
3. dana i neutropeniju (3. stupnja) 7. dana. Obje nuspojave riješene su s pomoću potpornih mjera.
Nije poznat antidot kod predoziranja eribulinom. U slučaju predoziranja, bolesnika je potrebno pomno nadzirati. Zbrinjavanje kod predoziranja mora uključivati potporne medikamentozne intervencije, kako bi se liječile prisutne kliničke manifestacije.
Farmakološka svojstva - Mevlyq 0,44 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi, drugi antineoplastični lijekovi, ATK oznaka:
L01XX41
Eribulinmesilat je inhibitor mikrotubularne dinamike koji pripada halikondrinskoj klasi antineoplastičnih lijekova. On je strukturalno pojednostavljen sintetski analog halikondrina B, prirodne tvari izolirane iz morske spužve Halichondria okadai.
Eribulin inhibira mikrotubule u fazi rasta i pritom ne utječe na fazu skraćivanja te sekvestrira tubulin u neproduktivne agregate. Eribulin vrši svoje učinke putem antimitotičkih mehanizama baziranih na tubulinu što dovodi do blokade staničnog ciklusa u G2/M fazi, poremećaja mitotičkog vretena i, na kraju, do apoptotičke smrti stanice nakon produljene i ireverzibilne blokade mitoze.
Klinička djelotvornost
Rak dojke
Djelotvornost eribulinmesilata u liječenju raka dojke prvenstveno je dokazana u dva randomizirana
komparativna ispitivanja faze 3.
U ključnom ispitivanju EMBRACE faze 3 (Ispitivanje 305), 762 bolesnika imala su rekurentni ili metastatski rak dojke, i prethodno su primila najmanje dva, a najviše pet kemoterapijskih režima koji su uključivali primjenu antraciklina i taksana (osim u slučaju kontraindikacije). Bolesnici su morali imati progresiju bolesti unutar 6 mjeseci nakon posljednjeg kemoterapijskog režima. Status HER2 bio je u tih bolesnika sljedeći: pozitivan u 16,1 % bolesnika, negativan u 74,2 %, nepoznat u 9,7 %, dok je u 18,9 % bolesnika bio trostruko negativan. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala eribulinmesilat ili u skupinu koja je primala liječenje po izboru liječnika (LIL), i u kojoj je 97 % primalo kemoterapiju (26 % vinorelbin, 18 % gemcitabin, 18 % kapecitabin, 16 % taksan, 9 % antraciklin, 10 % drugu kemoterapiju) ili 3 % hormonalnu terapiju.
Ispitivanjem je u 55 % događaja postignuta mjera primarnog ishoda uz statistički značajno bolje ukupno preživljenje u skupini koja je primala eribulin nego u skupini LIL.
Ovaj je rezultat potvrđen ažuriranom analizom ukupnog preživljenja u 77 % događaja.
Eribulinmesilat
Liječenje po izboru liječnika(LIL)
Ispitivanje 305 – ažurirano ukupno preživljenje (populacija predviđena za liječenje, ITT)
| UDIO ŽIVIH BOLESNIKA | 1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0 |
| Parametar djelotvornosti | Eribulinme silat(n = 508) | LIL(n = 254) |
| Ukupno preživljenje | ||
| Broj događaja | 386 | 203 |
| Medijan (mjeseci) | 13,2 | 10,5 |
| Omjer hazarda (95 % CI)a | 0,805 (0,677; 0,958) | |
| Nominal na p-vrijednost (log-rank) | 0,014b | |
| aCoxov model proporcionalnog hazardabStratificirano prema geografskim regijama, statusu HER2/neu iprethodnoj terapiji kapecitabinom. | ||
| VRIJEME (mjeseci) | |||||||
| BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM | |||||||
| Eribulin- mesilat | 508 | 406 | 274 | 142 | 54 | 11 | 0 |
| LIL | 254 | 178 | 106 | 61 | 26 | 5 | 0 |
Prema neovisnoj procjeni, medijan preživljenja bez progresije bolesti iznosio je 3,7 mjeseci za eribulin u usporedbi s 2,2 mjeseca za skupinu LIL (HR 0,865; 95 % CI: 0,714; 1,048, p = 0,137). U bolesnika u kojih se mogao procijeniti odgovor na terapiju, objektivna stopa odgovora prema RECIST mjerilima bila je prema neovisnoj procjeni 12,2 % (95 % CI: 9,4 %, 15,5 %) u skupini koja je primala eribulin, u usporedbi s 4,7 % (95 % CI: 2,3 %, 8,4 %) u skupini LIL.
Pozitivan učinak na ukupno preživljenje primijećen je i u skupini bolesnika čija je bolest bila refraktorna na liječenje taksanom i u skupini bolesnika čija bolest nije bila refraktorna na taksan. U ažuriranoj analizi ukupnog preživljenja, omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za eribulin u odnosu na LIL bio je 0,90 (95 % CI: 0,71; 1,14) u korist eribulina kod bolesnika čija je bolest bila refraktorna na taksan i 0,73 (95 % CI: 0,56; 0,96) kod bolesnika čija bolest nije bila refraktorna na taksan.
Pozitivan učinak na ukupno preživljenje primijećen je i u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kapecitabinom, i u onih koji su bili liječeni kapecitabinom. Analiza ažuriranih podataka o ukupnom preživljenju pokazala je bolje preživljenje u skupini koja je primala eribulin nego u skupini LIL u bolesnika koji su prethodno bili liječeni kapecitabinom uz HR od 0,787 (95 % CI: 0,645; 0,961) i bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kapecitabinom uz HR od 0,865 (95 % CI: 0,606; 1,233).
Drugo ispitivanje faze 3 u prethodno liječenih bolesnika s metastatskim rakom dojke, Ispitivanje 301, bilo je randomizirano ispitivanje otvorenog tipa u kojem se u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke (n = 1102) ispitivala djelotvornost monoterapije eribulinmesilatom u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom, s obzirom na ukupno preživljenje i preživljenje bez progresije bolesti kao mjerom koprimarnog ishoda. Bolesnici su prethodno primili do tri kemoterapijska režima, uključujući i antraciklin i taksan, a najviše dva za uznapredovalu bolest, s tim da je postotak onih koji su primili 0, 1 ili 2 prethodna kemoterapijska liječenja za metastatski rak dojke iznosio 20,0 %, odnosno 52,0 % ili 27,2 %. Status HER2 bio je u 15,3 % bolesnika pozitivan, u
68,5 % negativan i u 16,2 % nepoznat, dok je u 25,8 % bolesnika bio trostruko negativan.
Ispitivanje 301 – ukupno preživljenje (populacija predviđena za liječenje, ITT populacija)
Parametar djelotvornosti populaciji1,0
0,9
Eribulinmesilat Eribulinmesilat (n =554) Kapecitabin (n = 548)0,8
0,7
Kapecitabin0,6
0,5
Broj događaja
Medijan (mjeseci)
Omjer hazarda (95 % CI)a
P-vrijednost (log-rang)
15,9
14,5
0,879 (0,770; 1,003)
0,056b
aCoxov model proporcionalnog hazarda
0,4 bStratificirano prema geografskim regijama, statusu HER2/neu
0,3
0,2
0,1
0,0
VRIJEME (mjeseci) BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOMEribulinmesilat
Kapecitabin
VJEROJATNOST PREŽIVLJENJA
Ukupno preživljenje u ITTPreživljenje bez progresije bolesti na temelju neovisne procjene bilo je slično između eribulina i kapecitabina s medijanima od 4,1 mjeseca naspram 4,2 mjeseca (HR 1,08; [95 % CI: 0,932; 1,250]). Objektivna stopa odgovora prema neovisnoj procjeni bila je također slična između eribulina i kapecitabina; 11,0 % (95 % CI: 8,5; 13,9) u skupini koja primala eribulin i 11,5 % (95 % CI: 8,9; 14,5) u skupini koja je primala kapecitabin.
Ukupno preživljenje u bolesnika s HER2-negativnim i HER2-pozitivnim statusom u skupini koja je
primala eribulin i kontrolnoj skupini u Ispitivanju 305 i Ispitivanju 301 prikazano je ispod:
| Parametar djelotvornosti | Ažurirano ukupno preživljenje ITT populacije u Ispitivanju 305 | |||
| HER2-negativan | HER2-pozitivan | |||
| Eribulinmesi lat (n = 373) | LIL(n = 192) | Eribulinmesi lat(n = 83) | LIL(n = 40) | |
| Broj događaja | 285 | 151 | 66 | 37 |
| Medijan (mjeseci) | 13,4 | 10,5 | 11,8 | 8,9 |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,849 (0,695; 1,036) | 0,594 (0,389; 0,907) | ||
| p-vrijednost (log-rang) | 0,106 | 0,015 | ||
| Parametar djelotvornosti | Ažurirano ukupno preživljenje ITT populacije u Ispitivanju 301 | |||
| HER2-negativan | HER2-pozitivan | |||
| Eribulinmesi lat(n = 375) | Kapecitabin (n = 380) | Eribulinmesi lat(n = 86) | Kapecitabin (n = 83) | |
| Broj događaja | 296 | 316 | 73 | 73 |
| Medijan (mjeseci) | 15,9 | 13,5 | 14,3 | 17,1 |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,838 (0,715; 0,983) | 0,965 (0,688; 1,355) | ||
| p-vrijednost (log-rang) | 0,030 | 0,837 | ||
Napomena: Istodobna anti-HER2 terapija nije bila uključena u Ispitivanje 305 i
Ispitivanje 301.
Liposarkom
Djelotvornost eribulina kod liposarkoma potkrijepljena je ključnim ispitivanjem sarkoma faze 3 (Ispitivanje 309). Bolesnici u tom ispitivanju (n = 452) imali su jedan od dva podtipa lokalno rekurentnog, inoperabilnog i/ili metastatskog sarkoma mekog tkiva – leiomiosarkom ili liposarkom. Bolesnici su prethodno primili najmanje dva kemoterapijska režima, od kojih je jedan morao biti antraciklin (osim ako je bio kontraindiciran).
Bolesnici su morali imati progresiju bolesti unutar 6 mjeseci od zadnjeg kemoterapijskog režima. Bili su randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala eribulin u dozi od 1,23 mg/m2 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa ili skupinu koja je primala dakarbazin u dozi od 850 mg/m2, 1000 mg/m2 ili
1200 mg/m2 (dozu je određivao ispitivač prije randomizacije), svakih 21 dan.
U Ispitivanju 309, u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala eribulin bilo je opaženo statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljenja u usporedbi s kontrolnom skupinom. To se očitovalo u poboljšanju medijana ukupnog preživljenja za 2 mjeseca (13,5 mjeseci za bolesnike liječene eribulinom naspram 11,5 mjeseci za bolesnike liječene dakarbazinom). Nije bilo značajne razlike u preživljenju bez progresije bolesti ili ukupnoj stopi odgovora između te dvije liječene skupine u cjelokupnoj populaciji.
Učinci liječenja eribulinom bili su ograničeni na bolesnike s liposarkomom (45 % dediferenciranih, 37 % miksoidnih/okruglih stanica i 18 % pleomorfnih u Ispitivanju 309) na temelju prethodno planiranih analiza podskupina u pogledu ukupnog preživljenja i preživljenja bez progresije bolesti. Nije bilo razlike u djelotvornosti između eribulina i dakarbazina u bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim leiomiosarkomom.
| Ispitivanje 309 Podskupina s liposarkomom | Ispitivanje 309 Podskupina s leiomiosarkomom | Ispitivanje 309ITT populacija | ||||
| Eribulinme silat(n = 71) | Dakarbazin (n = 72) | Eribulinme silat(n = 157) | Dakarbazi n(n = 152) | Eribulinm esilat(n = 228) | Dakarbazin (n = 224) | |
| Ukupno preživljenje | ||||||
| Broj događaja | 52 | 63 | 124 | 118 | 176 | 181 |
| Medijan mjeseci | 15,6 | 8,4 | 12,7 | 13,0 | 13,5 | 11,5 |
| Omjer hazarda(95 % CI) | 0,511 (0,346; 0,753) | 0,927 (0,714; 1,203) | 0,768 (0,618; 0,954) | |||
| Nominalna p- vrijednost | 0,0006 | 0,5730 | 0,0169 | |||
| Preživljenje bez progresije bolesti | ||||||
| Broj događaja | 57 | 59 | 140 | 129 | 197 | 188 |
| Medijan mjeseci | 2,9 | 1,7 | 2,2 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Omjer hazarda(95 % CI) | 0,521 (0,346; 0,784) | 1,072 (0,835; 1,375) | 0,877 (0,710; 1,085) | |||
| Nominalna p- vrijednost | 0,0015 | 0,5848 | 0,2287 | |||
1,0
0,8
Eribulinmesilat
0,6
0,4
Dakarbazin
0,2
0,0
VRIJEME (mjeseci)
BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM
Eribulinmesilat
Dakarbazin
VJEROJATNOST PREŽIVLJENJAIspitivanje 309 – Ukupno preživljenje u podskupini bolesnika s liposarkomom
1,0
0,8
Eribulinmesilat
0,6
0,4
0,2
Dakarbazin
0,0
VRIJEME (mjeseci)
BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM
Eribulinmesilat Dakarbazin
VJEROJATNOST PREŽIVLJENJAIspitivanje 309 – Preživljenje bez progresije bolesti u podskupini bolesnika s liposarkomom
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji
sadrži eribulin u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikaciju raka dojke (vidjeti dio
4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka
koji sadrži eribulin u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje rabdomiosarkoma
i nerabdomiosarkoma sarkoma mekog tkiva (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Distribucija
Za farmakokinetiku eribulina svojstvena je faza brze distribucije nakon koje slijedi produljena faza eliminacije s srednjom vrijednošću terminalnog poluvijeka od otprilike 40 sati. Ima velik volumen distribucije (raspon srednjih vrijednosti od 43 do 114 l/m2).
Eribulin se slabo veže za proteine plazme. Vezanje eribulina za proteine plazme (100-1000 ng/ml) u kretalo se u rasponu od 49 % do 65 % u humanoj plazmi.
Biotransformacija
Nakon primjene 14C-eribulina, eribulin je najvećim dijelom cirkulirao u plazmi bolesnika u neizmijenjenom obliku. Koncentracije metabolita činile su < 0,6 % ishodišnog spoja, čime se potvrdilo da u ljudi ne nastaju neki važni metaboliti eribulina.
Eliminacija
Eribulin ima mali klirens (raspon srednjih vrijednosti od 1,16 do 2,42 l/h/m2). Nije bilo primijećeno značajno nakupljanje eribulina kod tjedne primjene. Farmakokinetička svojstva ne ovise o dozi niti o vremenu primjene u rasponu doza eribulina od 0,22 do 3,53 mg/m2.
Eribulin se primarno eliminira izlučivanjem putem žuči. Trenutno nije poznato koji je prijenosni protein uključen u izlučivanje. Neklinička ispitivanja in vitro ukazuju da se eribulin prenosi
P-glikoproteinom (Pgp). Međutim, pokazalo se da u klinički značajnim koncentracijama eribulin nije inhibitor Pgp-a in vitro. Osim toga, in vivo, istodobna primjena ketokonazola, inhibitora Pgp-a, nema utjecaja na izloženost eribulinu (AUC i Cmax). Ispitivanja in vitro pokazala su također da eribulin nije supstrat za OCT1.
Nakon davanja 14C-eribulina bolesnicima, otprilike 82 % doze eliminiralo se stolicom, a 9 % urinom, što ukazuje da bubrežni klirens nije značajan put eliminacije eribulina.
Neizmijenjeni eribulin predstavljao je većinu ukupne radioaktivnosti u stolici i urinu.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika eribulina ispitala se u bolesnika s blagim (Child-Pugh A; n = 7) i umjerenim (Child- Pugh B; n = 4) oštećenjem funkcije jetre zbog jetrenih metastaza. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (n = 6), izloženost eribulinu povećala se 1,8 puta u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i 3 puta u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Primjena eribulina u dozi od 0,97 mg/m2 u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i u dozi od 0,62 mg/m2 u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre izazvala je nešto veću izloženost nego primjena doze od
1,23 mg/m2 u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Eribulin nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C). Nisu provedena ispitivanja u bolesnika kojima je funkcija jetre oštećena zbog ciroze (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U nekih bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega bila je opažena povećana izloženost eribulinu, uz visoku varijabilnost između ispitanika. Farmakokinetika eribulina ocijenjena je u ispitivanju faze 1 u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina: ≥ 80 ml/min; n = 6), umjerenim (30-50 ml/min; n = 7) ili teškim (15-< 30 ml/min; n = 6) oštećenjem funkcije bubrega. Klirens kreatinina procijenjen je pomoću Cockcroft-Gaultove formule. U bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega opažen je 1,5 puta viši AUC(0-inf) (90 % CI: 0,9-2,5)
normaliziran za dozu (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Mevlyq 0,44 mg/ml
etanol bezvodni voda za injekcije
kloridna kiselina (za podešavanje pH)
natrijev hidroksid (za podešavanje pH)
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim
onih navedenih u dijelu 6.6.
Neotvorene bočice
2 godine
Rok valjanosti nakon otvaranja
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni za nerazrijeđenu otopinu u štrcaljki do 4 sata na
temperaturi od 25 °C i 24 sata na temperaturi 2 °C-8 °C.
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni za razrijeđenu otopinu do 72 sata na temperaturi
od 2 °C-8 °C.
S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni prije njegova davanja odgovornost su korisnika te obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C-8 °C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od 4 ml, od bezbojnog stakla tipa I, s čepom od butilne gume obloženim teflonom i s
aluminijskim prstenom i flip-off zaštitnim poklopcem, koja sadrži 2 ml otopine.
Veličine pakiranja je 1 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Mevlyq je citotoksični antitumorski lijek i njime se, kao i s drugim toksičnim spojevima, mora rukovati s oprezom. Preporuča se uporaba rukavica, zaštitnih naočala i zaštitne odjeće. Ako otopina dođe u dodir s kožom, kožu se mora odmah i temeljito oprati vodom i sapunom. U slučaju dodira otopine sa sluznicama, sluznice se moraju temeljito isprati vodom. Mevlyq smiju pripremati i primjenjivati samo zdravstveni radnici odgovarajuće osposobljeni za rukovanje citotoksičnim lijekovima. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smiju rukovati lijekom Mevlyq.
Primjenom aseptičke tehnike Mevlyq se može razrijediti u najviše 100 ml otopine za injekcije natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %). Nakon primjene, preporučuje se isprati intravensku liniju otopinom za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) kako bi se osigurala primjena cijela doze. Ne smije se miješati s drugim lijekovima i ne smije se razrjeđivati u 5 %-tnoj otopini glukoze za infuziju.
U slučaju da se pri primjeni lijeka koristi šiljak, proučiti upute proizvođača pribora koji se koristi za primjenu. Bočice lijeka Mevlyq opremljene su čepom od 13 mm. Odabrani pribor mora biti kompatibilan s čepovima malih bočica.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.