Aucatzyl 410 × 10 stanica disperzija za infuziju

Aucatzyl je indiciran za liječenje odraslih bolesnika u dobi od 26 godina i starijih s relapsnom ili refraktornom (r/r) akutnom limfoblastičnom leukemijom prekursora B stanica (B ALL).

Aucatzyl mora u specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi primjenjivati liječnik s iskustvom u liječenju zloćudnih hematoloških bolesti i osposobljen za primjenu i vođenje liječenja bolesnika koji primaju lijek.

U slučaju sindroma otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS), najmanje jedna doza tocilizumaba mora biti dostupna prije infuzije, kao i oprema za hitne slučajeve. Zdravstvena ustanova mora imati pristup dodatnim dozama tocilizumaba unutar 24 sata (vidjeti dio 4.4). U iznimnom slučaju kada tocilizumab nije dostupan (npr. zbog nestašice koja je navedena u popisu nestašica Europske agencije za lijekove), prije infuzije mora biti dostupna odgovarajuća zamjenska terapija protiv interleukina (IL)-6 (npr. siltuksimab) za liječenje CRS-a umjesto tocilizumaba.

Doziranje

Aucatzyl je namijenjen samo za autolognu i intravensku primjenu (vidjeti dio 4.4).

Ciljana doza je 410 × 10⁶ CD19 CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica (raspon: 308-513 × 10⁶ CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica) isporučenih u 3 ili više infuzijskih vrećica.

Režim liječenja sastoji se od podijeljene doze koju treba primijeniti 1. i 10. dana (± 2 dana). Režim doziranja odredit će se prema opterećenju tumorskom masom procijenjenom postotkom blasta u koštanoj srži iz uzorka dobivenog unutar 7 dana prije početka limfodeplecije (Slika 1).

RfIC i Planer rasporeda doziranja (Prilog IIIA), koji se nalaze unutar poklopca kriotransportera, moraju se pratiti za stvarni broj stanica i volumene koje treba primijeniti infuzijom i za vođenje odgovarajućeg režima doziranja.

Procjena koštane srži

Procjena koštane srži mora biti dostupna iz uzorka biopsije i/ili aspirata dobivenog unutar 7 dana prije početka limfodeplecijske kemoterapije. Procjena koštane srži koristit će se za određivanje režima doziranja lijeka Aucatzyl: režim za veliko opterećenje tumorskom masom ako je postotak blasta

> 20 % ili režim za nisko opterećenje tumorskom masom ako je postotak blasta ≤ 20 % (vidjeti

Sliku 1).

Ako su rezultati procjene koštane srži nejasni, biopsija ili aspirat moraju se ponoviti (ali samo jednom). Ponovljenu biopsiju ili aspirat treba uzeti samo prije limfodeplecijske kemoterapije.

Ako rezultati ostanu nejasni, treba primijeniti režim za veliko opterećenje tumorskom masom (tj. primjenom doze od 10 x 10⁶ 1. dana prema Slici 1).

Slika 1: Režim podijeljenog doziranja lijeka Aucatzyl prilagođen opterećenju tumorskom masom

Režim doziranja za veliko opterećenje tumorskom masom

(blasti u koštanoj srži > 20 % ili nejasno)

Režim doziranja za nisko opterećenje tumorskom masom

(blasti u koštanoj srži ≤ 20 %)

*Točan volumen koji treba primijeniti pomoću štrcaljke naveden je u RfIC-u. Konfiguracija vrećice s 10 x 106 CD19 CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica sadrži višak i stoga je važno izvući samo navedeni volumen.

+doze od 100 x 106 i 300 x 106 će se suspendirati u jednoj ili više infuzijskih vrećica bez prepunjivanja.

Prijelazna terapija

Prije infuzije, može se razmotriti prijelazna terapija prema izboru liječnika koji propisuje lijek kako bi se smanjilo opterećenje tumorskom masom ili stabilizirala bolest (vidjeti dio 5.1).

Prethodno liječenje (kemoterapija za limfocitnu depleciju)

Režim limfodeplecijske kemoterapije mora se primijeniti prije infuzije lijeka Aucatzyl: fludarabin (FLU) 30 mg/m²/dan intravenski i ciklofosfamid (CY) 500 mg/m²/dan intravenski -6. i -5. dana, nakon čega slijedi fludarabin -4. i -3. dana (ukupna doza: FLU 120 mg/m²; CY 1000 mg/m²). Za

izmjene doze ciklofosfamida i fludarabina, vidjeti odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijeka za ciklofosfamid i fludarabin.

Ponovno liječenje limfodeplecijskom kemoterapijom, u bolesnika koji nisu mogli primiti dozu lijeka Aucatzyl 1. dana kako je planirano, moglo bi se razmotriti ako dođe do kašnjenja doze lijeka Aucatzyl dulje od 10 dana. Limfodeplecijsku kemoterapiju ne smije se ponavljati nakon primjene prve doze lijeka Aucatzyl.

Aucatzyl se daje infuzijom 3 dana (± 1 dan) nakon završetka limfodeplecijske kemoterapije (1. dan), omogućujući minimalno 48-satno ispiranje.

Liječenje lijekom Aucatzyl treba odgoditi u nekim rizičnim skupinama bolesnika (vidjeti dio 4.4). Za upravljanje toksičnostima, može biti potrebna odgoda druge podijeljene doze.

Premedikacija

Kako bi se smanjio rizik od reakcije na infuziju, preporučuje se da se bolesnicima prethodno primijeni paracetamol (1000 mg peroralno) i difenhidramin 12,5 do 25 mg intravenski ili peroralno (ili ekvivalentni lijekovi) otprilike 30 minuta prije infuzije lijeka Aucatzyl.

Ne preporučuje se profilaktička primjena sistemskih kortikosteroida.

Razlozi za odgodu liječenja

Odgoditi liječenje lijekom Aucatzyl ako postoje neriješene ozbiljne nuspojave od prethodnih kemoterapija, ako bolesnik ima tešku interkurentnu infekciju ili ima aktivnu reakciju presatka protiv primatelja. Ako je bolesniku potreban dodatni kisik, Aucatzyl se smije primijeniti infuzijom samo ako se to smatra prikladnim na temelju liječnikove procjene koristi/rizika.

Razlozi za odgodu druge podijeljene doze

Odgode doze ili prekid liječenja mogu biti potrebni nakon prve podijeljene doze radi rješavanja

nuspojava kako je opisano u Tablici 1.

Tablica 1: Odgoda ili prekid doze - smjernice namijenjene smanjenju rizika od nuspojava

a Na temelju zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje (CTCAE) v5.0. 1. stupanj je blag, 2. stupanj je umjeren, 3. stupanj je težak, a 4. stupanj opasan je po život. Prilagođeno iz smjernica za liječenje Nacionalne sveobuhvatne mreže za liječenje raka v2.2024

„Liječenje toksičnosti povezanih s CAR T-stanicama” i konsenzusom ASTCT/ASBMT.

b Nema odgode druge doze za događaje 1. ili 2. stupnja.

^c Ako je zasićenost O2 manja od 92 % zbog zdravstvenih stanja.

Praćenje

Bolesnike je potrebno svakodnevno pratiti 14 dana nakon prve infuzije u pogledu znakova i simptoma potencijalnog CRS-a, sindroma neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) i drugih toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Učestalost praćenja nakon prvih 14 dana treba provesti prema nahođenju liječnika i nastaviti tijekom

najmanje 4 tjedna nakon toga.

Bolesnike treba uputiti da ostanu u neposrednoj blizini kvalificiranog centra za liječenje (unutar 2 sata

putovanja) tijekom najmanje 4 tjedna nakon prve infuzije. Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Aucatzyl u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još

ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Način primjene

Aucatzyl je namijenjen samo za autolognu i intravensku primjenu.

Upute za primjenu moraju se strogo slijediti kako bi se smanjile pogreške doziranja.

• Ne smije se koristiti filtar za leukodepleciju. Lijek ne smije biti ozračen.

• Planer rasporeda doziranja lijeka Aucatzyl (zajedno s postotkom blasta u koštanoj srži bolesnika i podacima iz RfIC-a) dostavlja se uz RfIC i pomaže u određivanju odgovarajućeg režima doze koji će se primijeniti 1. i 10. dana (± 2 dana). RfIC i Planer rasporeda doziranja nalaze se unutar poklopca kriotransportera.

• Mora se koordinirati vrijeme odmrzavanja, prijenosa i infuzije lijeka Aucatzyl.

• Mora se potvrditi da se identitet bolesnika podudara s identifikatorima bolesnika na infuzijskoj vrećici i RfIC-u. Nemojte primijeniti infuziju ako se informacije na naljepnici o bolesniku ne podudaraju.

• Ukupan broj infuzijskih vrećica koje treba primijeniti također mora biti potvrđen informacijama o bolesniku na RfIC-u, vidjeti dio 6.6.

• Volumen koji treba primijeniti za dozu od 10 x 10⁶ naveden je na RfIC-u. Koristite najmanju

  potrebnu štrcaljku s Luer-lock vrhom ovisno o volumenu doziranja navedenom na RfIC-u.

• Ako je potrebno više od jedne vrećice, sljedeće se vrećice moraju odmrznuti tek nakon što se prethodna vrećica potpuno primijeni.

• Cjelokupni sadržaj infuzijske vrećice s lijekom Aucatzyl (100 x 10⁶ i 300 x 10⁶) mora se primijeniti infuzijom na sobnoj temperaturi unutar 60 minuta nakon odmrzavanja (brzina infuzije unutar 0,1 do 27 ml/minuta) pomoću gravitacije ili peristaltičke pumpe.

  Primjena doze za 10 x 10⁶CD19 CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica (infuzija na bazi štrcaljke)

  Dozu stanica 10 x 10⁶ treba primijeniti putem štrcaljke jer je to jedini način za isporuku volumena

  navedenog na RfIC-u. Povlačenje doze od 10 x 10⁶ stanica u štrcaljku treba provesti na sljedeći način:

• Pripremite i primijenite Aucatzyl koristeći aseptičnu tehniku noseći rukavice, zaštitnu odjeću i zaštitu za oči kako biste izbjegli potencijalni prijenos zaraznih bolesti.

• Nježno promiješajte sadržaj vrećice kako biste raspršili nakupine staničnog materijala.

• Volumen koji treba primijeniti za dozu od 10 x 10⁶ naveden je na RfIC-u.

• Upotrijebite najmanju potrebnu štrcaljku s Luer-lock vrhom (1, 3, 5 ili 10 ml) s Luer-lock šiljkom za vrećicu (ili ekvivalentom) kako biste izvukli volumen naveden na RfIC-u.

  • NEMOJTE koristiti filtar za leukodepleciju.

  • NEMOJTE koristiti štrcaljku za miješanje stanica.

• Napunite cijevi otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju prije infuzije.

• Nakon što se Aucatzyl uvuče u štrcaljku, provjerite volumen i primijenite kao intravensku infuziju (sporim potiskom otprilike 0,5 ml/minuta) kroz središnju vensku liniju (ili veliku perifernu vensku pristupnu liniju prikladnu za krvne proizvode).

• Obavite infuziju na sobnoj temperaturi unutar 60 minuta nakon odmrzavanja i isperite cijev s

  60 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju.

• Sav neiskorišteni dio lijeka Aucatzyl odložite u skladu s lokalnim smjernicama.

  Primjena doze za 100 × 10⁶i/ili 300 × 10⁶CD19 CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica

• Vidjeti RfIC za sljedeće pojedinosti:

  • Volumen i ukupni broj CD19 CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica sadržanih u svakoj infuzijskoj vrećici.

  • Ovisno o konfiguraciji infuzijske vrećice i opterećenju bolesti bolesnika, doza se može suspendirati u jednoj ili više infuzijskih vrećica koje se primjenjuju 1. ili 10. dana. Vidjeti RfIC i Planer rasporeda doziranja za dozu koju treba primijeniti na određeni dan doziranja i broj vrećica potrebnih za isporuku navedene doze CD19 CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica. Ako je potrebno više od jedne vrećice, odmrznite sljedeću vrećicu tek nakon što se prethodna vrećica potpuno primijeni.

• Napunite cijevi otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju prije infuzije.

• Primijenite Aucatzyl intravenskom infuzijom pomoću gravitacije ili peristaltičke pumpe kroz središnju vensku liniju (ili veliku perifernu vensku pristupnu liniju prikladnu za krvne proizvode).

  • NEMOJTE koristiti filtar za leukodepleciju.

  • Moraju se primijeniti aseptične tehnike pri izvođenju venepunkcije (ako je primjenjivo), probijanja priključka i kroz proces primjene stanica.

• Nježno promiješajte sadržaj vrećice tijekom infuzije lijeka Aucatzyl kako biste raspršili

  nakupine stanica.

• Cjelokupni sadržaj infuzijske vrećice s lijekom Aucatzyl primijenite na sobnoj temperaturi

  unutar 60 minuta nakon odmrzavanja pomoću gravitacije ili peristaltičke pumpe.

  • Nakon infuzije cijelog sadržaja infuzijske vrećice, isperite vrećicu s 30 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju, a zatim isperite cijev sa 60 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju.

  • Ponovite korake 1-3 za sve dodatne infuzijske vrećice potrebne za određeni dan doziranja. NEMOJTE započeti odmrzavanje sljedeće vrećice dok se ne završi infuzija prethodne vrećice.

Upute o planiranju, pripremi, primjeni, mjerama koje je potrebno poduzeti u slučaju slučajnog izlaganja i zbrinjavanju lijeka Aucatzyl vidjeti u dijelu 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Potrebno je razmotriti kontraindikacije limfodeplecijske kemoterapije.

Sljedivost

Moraju se primjenjivati zahtjevi u pogledu sljedivosti lijekova za naprednu terapiju temeljeni na stanicama. Kako bi se osigurala sljedivost, naziva lijeka, broj serije i ime liječenog bolesnika moraju se čuvati tijekom razdoblja od 30 godina nakon isteka roka valjanosti lijeka.

Autologna primjena

Aucatzyl je namijenjen isključivo za autolognu primjenu i ni u kojem slučaju ne smije se primijeniti drugim bolesnicima. Aucatzyl se ne smije primjenjivati ako informacije na oznakama lijeka i RfIC-u ne odgovaraju identitetu bolesnika.

Općenito

Dostupnost lijeka Aucatzyl mora se potvrditi prije početka režima limfodeplecijske kemoterapije.

Bolesnike treba klinički ponovno procijeniti prije primjene limfodeplecijske kemoterapije i lijeka Aucatzyl kako bi se osiguralo da nema razloga za odgodu terapije.

Potrebno je razmotriti upozorenja i mjere opreza za limfodeplecijsku kemoterapiju. Razlozi za odgodu ili prekid liječenja

Aucatzyl se ne smije davati bolesnicima s klinički značajnim aktivnim sistemskim infekcijama, u prisutnosti značajnih sigurnosnih problema nakon limfodeplecijske kemoterapije ili bolesnicima kojima je za liječenje njihovog zdravstvenog stanja potreban dodatni kisik (vidjeti dio 4.2).

Sindrom oslobađanja citokina (CRS)

CRS je prijavljen nakon liječenja lijekom Aucatzyl (vidjeti dio 4.8). CRS je vjerojatniji u bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom. CRS se može pojaviti do 23 dana nakon infuzije. Teške nuspojave prijavljene su nakon infuzije lijeka Aucatzyl. Općenito, CRS nakon liječenja s

CAR T-stanicama može biti opasan po život.

Bolesnike treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ako se znakovi ili simptomi CRS-a pojave u bilo kojem trenutku.

Na prvi znak CRS-a, bolesnika treba pravodobno procijeniti pogledu hospitalizacije i liječenja prema smjernicama iz Tablice 2 i za primjenu potporne skrbi. Treba izbjegavati uporabu mijeloičnih faktora rasta kao što su faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF) ili faktor stimulacije kolonije makrofaga (GM-CSF) tijekom CRS-a, s obzirom na potencijal pogoršanja simptoma CRS-a.

Bolesnike je potrebno svakodnevno pratiti 14 dana nakon prve infuzije u pogledu znakova i simptoma

potencijalnog CRS-a. Najčešće manifestacije CRS-a uključivale su vrućicu, hipotenziju i hipoksiju. Učestalost praćenja nakon prvih 14 dana potrebno je provesti po nahođenju liječnika i nastaviti tijekom najmanje 4 tjedna nakon infuzije (vidjeti dio 4.2).

CRS treba liječiti na temelju kliničke prezentacije bolesnika i u skladu sa smjernicama za ocjenjivanje i liječenje CRS-a navedenim u Tablici 2. Na prvi znak CRS-a, potrebno je uvesti liječenje tocilizumabom ili tocilizumabom i kortikosteroidima.

Osigurajte 24-satni neposredni pristup tocilizumabu za svakog bolesnika prije infuzije lijeka Aucatzyl. U iznimnim slučajevima kada tocilizumab nije dostupan, prije infuzije mora biti dostupna

odgovarajuća zamjenska terapija anti-IL-6 (npr. siltuksimab) za liječenje CRS-a.

Procjenu hemofagocitne limfohistiocitoze (HLH) / sindroma aktivacije makrofaga (engl. macrophage activation syndrome, MAS) potrebno je razmotriti u bolesnika s teškim CRS-om ili CRS-om bez odgovora na liječenje.

Prije početka druge podijeljene infuzije/doze treba osigurati povlačenje bilo kojeg trenutnog stupnja

> 2 CRS-a na 1. stupanj ili niži.

Tablica 2: Smjernice za ocjenjivanje i liječenje CRS-a

BiPAP = dvorazinski pozitivni tlak dišnih putova (engl. bilevel positive airway pressure);

CPAP = kontinuirani pozitivni tlak dišnih putova (engl. continuous positive airway pressure);

CRS = sindrom oslobađanja citokina; CTCAE = Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje; IL = interleukin; N/P = nije primjenjivo; NCI = Nacionalni institut za rak (engl. National Cancer Institute).

^a Na temelju ocjene prema konsenzusu ASTCT/ASBMT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy/American Society for Blood and Marrow Transplantation i NCI CTCAE

verzija 5.0.

b Vidjeti informacije o propisivanju za svaki lijek.

c Nakon svake doze, procijeniti potrebu za sljedećim doziranjem.

Sindrom neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (ICANS)

Teške, po život opasne ili smrtonosne neurološke nuspojave, također poznate kao ICANS, opažene su u bolesnika liječenih lijekom Aucatzyl (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno pratiti zbog mogućih znakova i simptoma ICANS-a te ih je potrebno savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se znakovi ili simptomi neurotoksičnosti pojave u bilo kojem trenutku. Prolazni neurološki simptomi mogu biti heterogeni i uključivati encefalopatiju, afaziju, letargiju, glavobolju, tremor, ataksiju, poremećaj spavanja, anksioznost, agitaciju i znakove psihoze.

Ozbiljne reakcije uključuju napadaje i smanjenu razinu svijesti.

Potrebno je isključiti druge uzroke neuroloških znakova ili simptoma. Primijeniti oprez pri propisivanju lijekova koji mogu uzrokovati depresiju središnjeg živčanog sustava (SŽS), osim terapije antikonvulzivima kojom treba upravljati u skladu s ICANS-om u Tablici 3. Potrebno je provesti elektroencefalografiju (EEG) za aktivnost napadaja za neurotoksičnost ≥ 2. stupnja.

Ako se sumnja na istodobni CRS tijekom događaja ICANS-a, treba primijeniti sljedeća liječenja:

• Kortikosteroidi prema agresivnijoj intervenciji na temelju stupnjeva CRS-a i ICANS-a u

  Tablici 2 i Tablici 3.

• Tocilizumab prema stupnju CRS-a u Tablici 2.

• Liječenje protiv napadaja prema ICANS-u u Tablici 3.

Ako se sumnja na ICANS, treba provesti neurološku procjenu i ocjenjivanje najmanje dva puta dnevno kako bi se uključila kognitivna procjena i motorička slabost. Potrebno je osigurati neurološko savjetovanje na prvi znak neurotoksičnosti, kao i snimanje MR-om sa i bez kontrasta (ili CT mozga ako MR nije izvediv) za neurotoksičnost ≥ 2. stupnja.

Ako se sumnja na ICANS, zbrinuti u skladu s preporukama iz Tablice 3.

Intravenska hidratacija preporučuje se u bolesnika kao mjera opreza zbog aspiracije. Pružite potpornu terapiju intenzivnom skrbi za teške ili po život opasne neurološke toksičnosti.

Potrebno je osigurati odgovarajuće terapijsko liječenje, a prije početka druge podijeljene infuzije/doze potrebno je osigurati rješavanje bilo kojeg trenutnog stupnja > 1 ICANS-a (vidjeti dio 4.2).

Tablica 3: Smjernice za ocjenjivanje i liječenje nuspojava ICANS-a (svi stupnjevi)

• Potporna skrb.

• Potporna skrb.

• 1 doza deksametazona 10 mg intravenski i ponovno procijeniti. Može se ponavljati svakih 6-12 sati ako nema poboljšanja.

• Razmotriti liječenje protiv napadaja (npr. levetiracetam) za profilaksu napadaja.

• Preporučuje se njega u jedinici intenzivne skrbi.

• Deksametazon 10 mg intravenski svakih 6 sati ili metilprednizolon, 1 mg/kg intravenski svakih

• Razmotriti ponovno neurološko snimanje (CT ili MR) svaka 2- 3 dana ako bolesnik ima trajnu neurotoksičnost ≥ 3. stupnja.

• Razmotriti liječenje protiv napadaja (npr. levetiracetam) za profilaksu napadaja.

• Liječenje u jedinici intenzivne skrbi, razmotriti mehaničku ventilaciju za zaštitu dišnih putova.

• Visoke doze steroida.

• Razmotriti ponovno neurološko snimanje (CT ili MR) svaka 2- 3 dana ako bolesnik ima trajnu neurotoksičnost ≥ 3. stupnja.

• Liječiti konvulzivni status epilepticus prema smjernicama ustanove.

ASTCT = Američko društvo za transplantaciju i staničnu terapiju (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy); ASBMT = Američko društvo za transplantaciju krvi i srži (engl. American Society for Blood and Marrow Transplantation); CAT = kimerni antigenski receptor; CRS = sindrom oslobađanja citokina; CT = računalna tomografija; ICE = encefalopatija povezana s efektorskim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell‑associated encephalopathy); EEG = elektroencefalogram; ICANS = sindrom neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava; IL = interleukin; MR = magnetska rezonanca; NCCN = Nacionalna sveobuhvatna mreža za rak (engl. National Comprehensive Cancer Network).

a Prilagođeno iz ASTCT/ASBMT ICANS konsenzusa i NCCN smjernica v1.2025 o liječenju toksičnosti povezanih s CAR T-stanicama. Stupanj ICANS-a određuje se najtežim događajem (ICE rezultat, razina svijesti, napadaj, motorički nalazi, povišeni intrakranijalni tlak / cerebralni edem) koji se ne može pripisati nijednom drugom uzroku.

b Smanjena razina svijesti ne bi se trebala moći pripisati nijednom drugom uzroku (npr. nema

sedirajućih lijekova).

c Po potrebi, ponoviti tocilizumab svakih 8 sati ako ne reagira na i.v. tekućine ili povećavanje dodatnog kisika. Ograničiti na najviše 3 doze u 24-satnom razdoblju; maksimalno ukupno

4 doze. U slučaju nedostupnosti tocilizumaba mora se primijeniti odgovarajuća zamjenska

terapija anti-IL-6 (npr. siltuksimab).

Produljene citopenije

U ispitivanju FELIX, produžene citopenije 3. stupnja ili višeg nakon infuzije lijeka Aucatzyl pojavile su se vrlo često i uključivale su trombocitopeniju i neutropeniju (vidjeti dio 4.8). Bolesnici mogu pokazivati citopenije tijekom nekoliko tjedana nakon limfodeplecijske kemoterapije i infuzije lijeka Aucatzyl. Većina bolesnika koji su doživjeli citopenije 3. stupnja u 1. mjesecu nakon liječenja lijekom Aucatzyl prešla je na 2. stupanj ili niži u 3. mjesecu.

Nakon infuzije lijeka Aucatzyl, potrebno je pratiti krvnu sliku bolesnika. Produljene citopenije treba liječiti u skladu sa smjernicama ustanove.

Teške infekcije

Aucatzyl se ne smije primjenjivati u bolesnika s klinički značajnim aktivnim sistemskim infekcijama. Bolesnike je potrebno pratiti u pogledu znakova i simptoma infekcije prije, tijekom i nakon infuzije lijeka Aucatzyl i liječiti na odgovarajući način. Potrebno je osigurati odgovarajuće profilaktičko i terapijsko liječenje infekcija (vidjeti dio 4.2) te je prije početka primjene druge doze potrebno osigurati potpun oporavak od teške interkurentne infekcije.

Teške infekcije, uključujući infekcije opasne po život ili smrtonosne, pojavile su se u bolesnika nakon primanja lijeka Aucatzyl. Febrilna neutropenija 3. stupnja ili višeg opažena je u bolesnika nakon infuzije lijeka Aucatzyl (vidjeti dio 4.8) i može biti istodobna s CRS-om. U slučaju febrilne neutropenije, infekciju treba procijeniti i liječiti antibioticima širokog spektra, tekućinama i drugom potpornom skrbi kako je medicinski indicirano.

U imunosuprimiranih bolesnika prijavljene su oportunističke infekcije, opasne po život i smrtonosne, uključujući diseminirane gljivične infekcije i reaktivaciju virusa (npr. HHV-6). Potrebno je razmotriti mogućnost tih infekcija u bolesnika s neurološkim događajima i provesti odgovarajuće dijagnostičke procjene.

Reaktivacija virusa

Reaktivacija virusa, npr. reaktivacija HBV-a, može se dogoditi u bolesnika liječenih lijekovima

usmjerenima protiv B-stanica i može rezultirati fulminantnim hepatitisom, zatajenjem jetre i smrću. Hipogamaglobulinemija

Hipogamaglobulinemija je uzrokovana aplazijom B stanica i uočena je kao posljedica deplecije normalnih B stanica terapijom CD19 CAR T. Hipogamaglobulinemija je prijavljena u bolesnika liječenih lijekom Aucatzyl (vidjeti dio 4.8).

Hipogamaglobulinemija predisponira bolesnike da postanu osjetljiviji na infekcije. Razine imunoglobulina treba pratiti nakon liječenja lijekom Aucatzyl i liječiti prema smjernicama ustanove, uključujući mjere opreza pri infekcijama, antibiotike ili antivirusnu profilaksu i zamjenu imunoglobulina.

Hemofagocitna limfohistiocitoza i sindrom aktivacije makrofaga

HLH/MAS sindrom prijavljen je nakon liječenja lijekom Aucatzyl (vidjeti dio 4.8). Liječenje treba

primijeniti prema standardima ustanove.

Prethodna transplantacija matičnih stanica (GvHD)

Ne preporučuje se da bolesnici prime Aucatzyl unutar 3 mjeseca od podvrgavanja alogenoj transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) zbog rizika od pogoršanja reakcije presatka protiv primatelja (engl. graft versus host disease, GvHD) s lijekom Aucatzyl.

Leukaferezu za proizvodnju lijeka Aucatzyl treba provesti najmanje 3 mjeseca nakon alogenog

HSCT-a.

Sekundarne zloćudne bolesti uključujući one T-staničnog podrijetla

Bolesnici liječeni lijekom Aucatzyl mogu razviti sekundarne zloćudne bolesti. Zloćudne bolesti

T-stanica prijavljene su nakon liječenja hematoloških zloćudnih bolesti terapijom CAR T-stanicama usmjerenom na BCMA ili CD19. Zloćudne bolesti T-stanica, uključujući CAR-pozitivne zloćudne bolesti, prijavljene su unutar nekoliko tjedana i do nekoliko godina nakon primjene terapije

CAR T-stanicama usmjerene na CD19 ili BCMA. Dogodili su se smrtni ishodi.

Bolesnike treba pratiti doživotno u pogledu znakova sekundarnih zloćudnih bolesti. U slučaju nastanka sekundarne zloćudne bolesti, potrebno je kontaktirati tvrtku kako bi se dobile upute za prikupljanje uzoraka bolesnika za testiranje.

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

TLS, koji može biti težak, zabilježen je u ispitivanju FELIX. Kako bi se smanjio rizik od TLS-a, bolesnici s velikim opterećenjem tumorskom masom trebaju primiti profilaksu za TLS prema standardnim smjernicama prije infuzije lijeka Aucatzyl. Znakovi i simptomi TLS-a nakon infuzija lijeka Aucatzyl moraju se pratiti, a događaji se moraju liječiti u skladu sa standardnim smjernicama.

Reakcije preosjetljivosti

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu, mogu se pojaviti s lijekom Aucatzyl zbog DMSO-a.

Prijenos uzročnika infekcije

Iako se lijeku Aucatzyl ispituje sterilnost i prisutnost mikoplazmi, postoji rizik od prijenosa uzročnika infekcije. Stoga zdravstveni radnici koji primjenjuju Aucatzyl moraju pratiti bolesnike kako bi uočili znakove i simptome infekcija nakon liječenja i prema potrebi liječiti ih na odgovarajući način.

Interferencija s virološkim testiranjem

Zbog ograničenog broja i kratkih sekvenci identičnih genetskih informacija između lentivirusnog vektora koji se koristi za proizvodnju lijeka Aucatzyl i HIV-a, neki komercijalni testovi za otkrivanje nukleinske kiseline virusa HIV-a mogu dati lažno pozitivan rezultat.

Serološko ispitivanje

Probir na HBV, HCV, HIV i druge uzročnike infekcija mora se provesti u skladu s kliničkim smjernicama prije prikupljanja stanica za proizvodnju (vidjeti dio 4.2). Materijal leukafereze od bolesnika s aktivnom HIV, aktivnom HBV ili aktivnom HCV infekcijom neće biti prihvaćen za proizvodnju.

Doniranje krvi, organa, tkiva i stanica

Bolesnici na terapiji lijekom Aucatzyl ne smiju donirati krv, organe, tkiva ili stanice za transplantaciju. Te informacije navedene su u kartici za bolesnika, koja se mora dati bolesniku nakon liječenja.

Aktivni limfom SŽS-a

Postoji ograničeno iskustvo s primjenom ovog lijeka u bolesnika s aktivnim limfomom SŽS-a, definiranim kao metastaze na mozgu koje su potvrđene snimanjem. Asimptomatski bolesnici s maksimalnom bolešću CNS-2 (definirano kao bijele krvne stanice < 5/μl u cerebralnoj spinalnoj tekućini s prisutnošću limfoblasta) bez klinički očitih neuroloških promjena liječeni su lijekom Aucatzyl, međutim, podaci su ograničeni u ovoj populaciji. Stoga, u tim populacijama nije utvrđen omjer koristi i rizika lijeka Aucatzyl.

Istodobna bolest

Bolesnici s poviješću ili aktivnim poremećajem SŽS-a ili neadekvatnom funkcijom bubrega, jetre, pluća ili srca isključeni su iz ispitivanja. Ti će bolesnici vjerojatno biti osjetljiviji na posljedice nuspojava opisanih u nastavku i zahtijevaju posebnu pažnju.

Prethodno liječenje anti-CD19 terapijom

Aucatzyl se ne preporučuje ako bolesnik ima CD19-negativnu bolest ili nepotvrđeni status CD19. Dugoročno praćenje

Očekuje se da će bolesnici biti uključeni u ispitivanje dugoročnog praćenja ili registar kako bi se bolje razumjela dugoročna sigurnost i učinkovitost lijeka Aucatzyl.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži 1131 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) po ciljanoj dozi, sto odgovara 57 %

maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu. Sadržaj kalija

Ovaj lijek sadrži 39 mg kalija po ciljanoj dozi, što odgovara 1 % minimalnog dnevnog unosa od 3,51 g

kalija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Profilaktička primjena sistemskih kortikosteroida može ometati aktivnost lijeka Aucatzyl. Stoga se ne preporučuje profilaktička primjena sistemskih kortikosteroida prije infuzije (vidjeti dio 4.2).

Primjena tocilizumaba ili kortikosteroida za liječenje CRS-a i ICANS-a nije utjecala na stopu ili opseg

ekspanzije i persistenciju. Živa cjepiva

Sigurnost imunizacije živim virusnim cjepivima tijekom ili nakon terapije lijekom Aucatzyl nije bila ispitivana. Kao mjera opreza, cijepljenje živim cjepivima ne preporučuje se tijekom najmanje

6 tjedana prije početka kemoterapije za limfocitnu depleciju, tijekom terapije lijekom Aucatzyl i do

imunološkog oporavka nakon liječenja.

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Prije početka liječenja lijekom Aucatzyl potrebno je provjeriti status trudnoće žena u reproduktivnoj dobi. Aucatzyl se ne preporučuje ženama u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju.

Vidjeti informacije o propisivanju limfodeplecijske terapije za informacije o potrebi učinkovite kontracepcije u bolesnika koji primaju limfodeplecijsku kemoterapiju.

Nema dovoljno podataka o izloženosti kako bi se pružila preporuka o trajanju kontracepcije nakon liječenja lijekom Aucatzyl.

Trudnoća

Podaci o primjeni obekaptagen autoleucela u trudnica su ograničeni. Nisu provedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti na životinjama s lijekom Aucatzyl kako bi se procijenilo može li uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje trudnicama (vidjeti dio 5.3).

Nije poznato ima li obekaptagen autoleucel potencijal da se prenese na fetus. Na temelju mehanizma djelovanja, ako transducirane stanice prelaze posteljicu, mogu uzrokovati toksičnost za fetus, uključujući limfocitopeniju B stanica. Stoga se Aucatzyl ne preporučuje ženama koje su trudne.

Trudnice treba savjetovati o potencijalnim rizicima za fetus.

O trudnoći nakon terapije lijekom Aucatzyl mora se razgovarati s liječnikom koji provodi liječenje.

Potrebno je razmotriti procjenu razina imunoglobulina i B stanica u novorođenčadi majki liječenih lijekom Aucatzyl.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se stanice obekaptagen autoleucela u majčino mlijeko ili se prenose na dojenče. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Liječnik mora savjetovati žene koje doje o potencijalnom riziku za dojenče.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o utjecaju lijeka Aucatzyl na plodnost. Učinci na plodnost mužjaka i ženki nisu procijenjeni u ispitivanjima na životinjama.

Aucatzyl značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog mogućnosti neuroloških događaja, uključujući izmijenjeni mentalni status ili napadaje, bolesnici se trebaju suzdržati od upravljanja vozilima ili rukovanja teškim ili potencijalno opasnim strojevima do najmanje 8 tjedana nakon infuzije ili dok liječnik koji provodi liječenje ne izliječi neurološki događaj.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nelaboratorijske nuspojave bilo kojeg stupnja uključivale su CRS (68,5 %), infekcije - uzročnik nije naveden (44,9 %), bol u mišićima i kostima (31,5 %), pireksiju (29,1 %), bol (27,6 %), mučninu (26,0 %), proljev (25,2 %), glavobolju (23,6 %), umor (22,0 %) i krvarenje (21,3 %).

Najčešće nelaboratorijske nuspojave 3. stupnja ili višeg bile su infekcije - uzročnik nije naveden

(24,4 %), febrilna neutropenija (23,6 %), virusne infekcije (13,4 %) i bakterijski infektivni poremećaji (11,0 %).

Najčešće ozbiljne nuspojave bilo kojeg stupnja uključivale su infekcije - uzročnik nije naveden (20,5 %), febrilnu neutropeniju (13,4 %), ICANS (9,4 %), CRS (7,9 %), sepsu (7,9 %) i pireksiju (7,1 %).

Najčešće abnormalnosti laboratorijskih nalaza 3. ili 4. stupnja uključivale su neutropeniju (98,4 %), smanjen broj leukocita (97,6 %), smanjen broj limfocita (95,3 %), trombocitopeniju (77,2 %) i anemiju (65,4 %).

Limfodeplecijska kemoterapija prije primjene lijeka Aucatzyl također doprinosi laboratorijskim abnormalnostima.

Tablični popis nuspojava

Tablica 4 sažeto prikazuje nuspojave kod ukupno 127 bolesnika izloženih lijeku Aucatzyl u ispitivanju FELIX faze Ib i faze II. Te su reakcije predstavljene prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA i prema učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10) i često (≥ 1/100 do < 1/10). Unutar svakog grupiranja prema učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom smanjenja ozbiljnosti.

Tablica 4: Nuspojave lijeka identificirane s lijekom Aucatzyl

a Učestalost se temelji na laboratorijskim parametrima 3. stupnja ili višeg.

b Delirij uključuje agitaciju, delirij, dezorijentaciju, halucinaciju, razdražljivost.

c Encefalopatija uključuje afaziju, kognitivni poremećaj, stanje konfuzije, smanjenu razinu svijesti, poremećaj pažnje, dizartriju, disgrafiju, encefalopatiju, letargiju, oštećenje pamćenja, promjene mentalnog statusa, sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije, somnolenciju.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom oslobađanja citokina

CRS je prijavljen u 68,5 % bolesnika, uključujući CRS 3. stupnja u 2,4 % bolesnika. Medijan vremena do nastupa CRS-a bilo kojeg stupnja iznosio je 8 dana nakon prve infuzije (raspon: 1-23 dana) s medijanom trajanja od 5 dana (raspon: 1-21 dan).

U ispitivanju FELIX, 80 % bolesnika koji su imali CRS imalo je ≥ 5 % blasta u koštanoj srži u vrijeme limfodeplecije, pri čemu je 39 % bolesnika imalo > 75 % blasta u koštanoj srži. Najčešće manifestacije CRS-a među bolesnicima koji su doživjeli CRS uključivale su vrućicu (68,5 %), hipotenziju (25,2 %) i hipoksiju (11,8 %).

Većina bolesnika doživjela je CRS nakon prve, ali prije druge infuzije lijeka Aucatzyl. Od 87 bolesnika koji su imali CRS, za 64,3 % CRS se pojavio nakon prve, ali prije druge infuzije lijeka Aucatzyl s medijanom vremena do nastupa od 6 dana (raspon: 3-9 dana). Medijan vremena do nastupa nakon druge infuzije iznosio je 2 dana (raspon: 1-2 dana). Primarno liječenje CRS-a bilo je tocilizumab (75,9 %), a bolesnici su također primali kortikosteroide (22,9 %) i druge terapije protiv citokina (13,8 %), vidjeti dio 4.4.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) / sindrom aktivacije makrofaga (MAS)

HLH/MAS, uključujući teške i po život opasne reakcije, mogu se pojaviti nakon liječenja lijekom Aucatzyl. HLH/MAS je prijavljen u 1,6 % bolesnika i uključivao je događaje 3. i 4. stupnja s vremenom početka 22. odnosno 41. dana. Jedan bolesnik imao je istodobni ICANS događaj nakon infuzije lijeka Aucatzyl (vidjeti dio 4.4).

Sindrom neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava

ICANS je prijavljen u 29 bolesnika (22,8 %). U 9 bolesnika (7,1 %), pojavio se ≥ 3. stupanj ICANS-a nakon liječenja lijekom Aucatzyl. Jedan bolesnik (1,1 %) doživio je ICANS 4. stupnja. Najčešći simptomi uključivali su stanje konfuzije (9,4%) i tremor (4,7%).

U ispitivanju FELIX, većina bolesnika koji su doživjeli ICANS (89,7%) i svi bolesnici koji su doživjeli ≥ 3. stupanj ICANS-a imali su > 5 % blasta u svojoj koštanoj srži u vrijeme limfodeplecijske terapije. Među bolesnicima koji su doživjeli ≥ 3. stupanj ICANS-a, 5 bolesnika imalo je > 75 % blasta u svojoj koštanoj srži.

Medijan vremena do nastupa događaja ICANS-a bio je 12 dana (raspon: 1-31 dan) s medijanom trajanja od 8 dana (raspon: 1-53 dana). Medijan vremena do nastupa događaja ICANS-a nakon prve infuzije i prije druge infuzije bio je 8 dana (raspon: 1-10 dana) i 6,5 dana (raspon: 2-22 dana) nakon druge infuzije. Do pojave ICANS-a nakon druge infuzije došlo je u većine bolesnika (62,1 %).

Dvadeset i četiri bolesnika primila su liječenje za ICANS. Svi liječeni bolesnici primali su visoke doze kortikosteroida, a 12 bolesnika profilaktički je primalo antiepileptike (vidjeti dio 4.4).

Produljena citopenija

U skupini ispitanika za procjenu sigurnosti (N=127), medijan vremena od dana infuzije lijeka Aucatzyl do oporavka neutrofila na ≥ 0,5 × 10⁹/l i ≥ 1 × 10⁹/l (na temelju broja prilikom probira) iznosio je 0,8 mjeseci, odnosno 1,9 mjeseci.

U 68,5 % bolesnika opažena je citopenija ≥ 3. stupnja u 1. mjesecu nakon infuzije, a uključivala je neutropeniju (57,5 %) i trombocitopeniju (52,0 %). Citopenije 3. ili višeg stupnja u 3. mjesecu nakon infuzije lijeka Aucatzyl opažene su u 21,3 % bolesnika, a uključivale su neutropeniju (13,4 %) i trombocitopeniju (13,4 %) (vidjeti dio 4.4).

Infekcije

Infekcije nakon infuzije lijeka Aucatzyl (svih stupnjeva) pojavile su se u 70,9 % bolesnika. Infekcije 3. ili 4. stupnja koje nisu bile COVID-19 pojavile su se u 44,9 % bolesnika, uključujući nenavedene uzročnike (24,4 %), bakterijske (11,0 %), sepsu (10,2 %), virusne (5,5 %) i gljivične (4,7 %).

Smrtonosne infekcije nenavedenog uzročnika prijavljene su u 0,8 % bolesnika. Smrtonosna sepsa pojavila se u 3,9 % bolesnika.

Febrilna neutropenija 3. ili višeg stupnja opažena je u 23,6 % bolesnika nakon infuzije lijeka Aucatzyl i može biti istodobna s CRS-om (vidjeti dio 4.4).

Hipogamaglobulinemija

Hipogamaglobulinemija je prijavljena u 9,4% bolesnika liječenih lijekom Aucatzyl uključujući 2 slučaja (1,6 %) hipogamaglobulinemije 3. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Humoralna imunogenost lijeka Aucatzyl mjerena je pomoću testa za otkrivanje protutijela protiv lijeka Aucatzyl. U ispitivanju FELIX, 8,7 % bolesnika imalo je pozitivan nalaz na anti-CD19 CAR protutijela prije infuzije. Anti-CD19 CAR protutijela inducirana liječenjem otkrivena su u 1,6 % bolesnika. Nema dokaza da prisutnost postojećih ili postinfuzijskih anti-CD19 CAR protutijela utječe na učinkovitost, sigurnost, početnu ekspanziju i persistenciju lijeka Aucatzyl.

Stanična imunogenost lijeka Aucatzyl mjerena je enzimsko-imunosorbentnim testom za otkrivanje odgovora T-stanica, izmjerenog proizvodnjom interferona gama (IFN-γ) do pune duljine anti-CD19 CAR. Samo je 3,1 % (3/96) bolesnika bilo pozitivno na očitanju stanične imunogenosti (IFN-γ) nakon infuzije. Nema dokaza da stanična imunogenost utječe na kinetiku početne ekspanzije i persistenciju lijeka Aucatzyl, ili na sigurnost ili učinkovitost lijeka Aucatzyl.

Sekundarne zloćudne bolesti

Zabilježeni su slučajevi sljedećih nuspojava nakon liječenja drugim CAR T-staničnim lijekovima, koji se također mogu pojaviti nakon liječenja lijekom Aucatzyl: sekundarna zloćudna bolest T-staničnog podrijetla.

Prijavljivanje nuspojava

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Tijekom kliničkih ispitivanja opažene su pojave predoziranja pri primjeni prve doze u 3,9 % bolesnika. Svih 5 bolesnika imalo je veliko opterećenje tumorskom masom i trebala su primiti prvu dozu od 10 x 10⁶, ali su primila višu dozu između 68 i 103 × 10⁶ CAR T-stanica. CRS, ICANS i HLH, uključujući teške događaje, opaženi su u bolesnika koji su doživjeli predoziranje. U slučaju sumnje na predoziranje, sve nuspojave treba liječiti u skladu s priloženim smjernicama (vidjeti dio 4.4).