VITRAKVI 25 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - VITRAKVI 25 mg
VITRAKVI je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima koji pokazuju fuziju gena za neurotrofnu receptorsku tirozin kinazu (engl. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK),
Liječenje lijekom VITRAKVI moraju započeti liječnici s iskustvom u primjeni antitumorskih terapija.
Prije početka liječenja lijekom VITRAKVI mora se validiranim testom potvrditi prisutnost fuzijskog gena NTRK u uzorku tumora.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza u odraslih je 100 mg larotrektiniba dvaput na dan do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Pedijatrijska populacija
Doziranje u pedijatrijskih bolesnika temelji se na ukupnoj površini tijela (engl. body surface area, BSA). Preporučena doza u pedijatrijskih bolesnika je 100 mg/m2 larotrektiniba dvaput na dan, uz maksimalno 100 mg po dozi, do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Za pedijatrijske bolesnike od rođenja do manje od 3 mjeseca starosti preporučena početna doza je 50 mg/m2 dvaput na dan (vidjeti dio 5.2).
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti uzeti dozu, ne smije istodobno uzeti dvije doze kako bi nadoknadio propuštenu dozu. Potrebno je da bolesnici uzmu sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Ako povraća nakon uzimanja doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu kako bi nadoknadio onu koju je povratio.
Prilagodba doze
Kod svih nuspojava 2. stupnja može se nastaviti s doziranjem, iako se savjetuje pozorno praćenje bolesnika da se toksičnost ne bi pogoršala.
Kod svih nuspojava 3. ili 4. stupnja osim odstupanja u nalazima pretraga jetrene funkcije:
-
Primjenu lijeka VITRAKVI potrebno je prekinuti do povlačenja nuspojave ili njezina poboljšanja do početnog stanja ili 1. stupnja. Ako se nuspojava povuče u roku od 4 tjedna, nastavite primjenu lijeka sa sljedećom prilagođenom dozom.
-
Ako se nuspojava ne povuče u roku od 4 tjedna, primjenu lijeka VITRAKVI potrebno je trajno prekinuti.
Preporučene prilagodbe doze lijeka VITRAKVI zbog nuspojava prikazane su u tablici 1.
Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze lijeka VITRAKVI zbog nuspojava| Prilagodba doze | Odrasli i pedijatrijski bolesnici čija je površina tijela najmanje 1,0 m2 | Pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 mjeseca ili stariji čija je površina tijela manja od1,0 m2 | Pedijatrijski bolesnici mlađi od 3 mjeseca |
| Prva | 75 mg dvaput na dan | 75 mg/m2 dvaput na dan | 25 mg/m2 dvaput na dan |
| Druga | 50 mg dvaput na dan | 50 mg/m2 dvaput na dan | - |
| Treća | 100 mg jedanput na dan | 25 mg/m2 dvaput na dana | - |
a Pedijatrijski bolesnici koji primaju treću dozu prilagodbe od 25 mg/m2 dvaput na dan trebaju ostati na toj dozi (25 mg/m2 dvaput na dan) čak i ako im se površina tijela poveća tijekom liječenja.
Primjenu lijeka VITRAKVI u bolesnika koji ne mogu tolerirati lijek nakon tri prilagodbe doze potrebno je trajno prekinuti.
Preporučene prilagodbe doze u slučaju odstupanja u nalazima pretraga jetrene funkcije tijekom liječenja lijekom VITRAKVI prikazane su u tablici 2.
Tablica 2. Preporučene prilagodbe doze i liječenja lijekom VITRAKVI u slučaju odstupanja u nalazima pretraga jetrene funkcije| Laboratorijski parametri | Preporučene mjere |
| Porast ALT-a i/ili AST-a2. stupnja (> 3 x GGN a≤ 5 x GGN) | - Nakon što se opazi 2. stupanj toksičnosti, često ponavljajte laboratorijske pretrage sve do oporavkakako bi se utvrdilo je li potrebno privremeno prekinuti primjenu ili smanjiti dozu. |
| Porast ALT-a i/ili AST-a≤ 20 x GGN)iliPorast ALT-a i/ili AST-a | prekinite liječenje. |
| ALT i/ili AST ≥ 3 x GGN uz bilirubin ≥ 2 x GGN |
-
stupnja (> 5 x GGN a
-
stupnja (> 20 x GGN) uz bilirubin < 2 x GGN
-
Privremeno prekinite liječenje do povlačenja nuspojave ili poboljšanja do početnog stanja. Često kontrolirajte jetrenu funkciju do oporavka ili povratka stanja na početno. Ako se nuspojava ne povuče, trajno prekinite liječenje.
-
Ako se nuspojava povuče, nastavite s primjenom sljedeće prilagođene doze. Liječenje se smije nastaviti samo u bolesnika u kojih je korist veća od rizika.
-
Ako nakon nastavka primjene dođe do porasta vrijednosti ALT-a i/ili AST-a 4. stupnja, trajno
-
Privremeno prekinite liječenje i često kontrolirajte jetrenu funkciju do oporavka ili povratka stanja na početno.
-
Razmotrite trajni prekid liječenja.
-
Liječenje se smije nastaviti samo u bolesnika u kojih je korist veća od rizika.
-
U slučaju nastavka liječenja, počnite sa sljedećom nižom dozom. Nakon ponovnog početka primjene često kontrolirajte jetrenu funkciju.
-
Ako se nakon nastavka liječenja nuspojava ponovi, trajno prekinite liječenje.
ALT alanin aminotransferaza AST aspartat aminotransferaza GGN gornja granica normale
Posebne populacije
Starije osobe
Ne preporučuje se prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s umjerenim (Child-Pugh B) do teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre početnu dozu lijeka VITRAKVI potrebno je sniziti za 50 %. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Istodobna primjena s jakim inhibitorima CYP3A4
Ako je potrebna istodobna primjena s jakim inhibitorom CYP3A4, dozu lijeka VITRAKVI treba sniziti za 50 %. Nakon što je od prekida primjene inhibitora proteklo vrijeme od 3 do 5 poluvijekova eliminacije, primjenu lijeka VITRAKVI treba nastaviti u dozi u kojoj se uzimao prije početka primjene inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Način primjene
VITRAKVI je namijenjen za peroralnu primjenu.
VITRAKVI je dostupan kao kapsula ili oralna otopina, koje imaju jednaku oralnu bioraspoloživost i smiju se primjenjivati jedna umjesto druge.
Bolesniku je potrebno savjetovati da proguta cijelu kapsulu s čašom vode. Zbog gorkog okusa, kapsula se ne smije otvarati, žvakati ili drobiti.
Kapsule se mogu uzimati s hranom ili bez nje, ali se ne smiju uzimati s grejpom ili sokom od grejpa.
Djelotvornost u tumorskim vrstama
Korist lijeka VITRAKVI utvrđena je u ispitivanjima s jednom skupinom ispitanika koja obuhvaćaju relativno mali uzorak bolesnika čiji tumori pokazuju fuziju gena NTRK. Povoljni učinci lijeka VITRAKVI prikazani su na temelju ukupne stope i trajanja odgovora u ograničenom broju vrsta tumora. Učinak može biti kvantitativno različit ovisno o vrsti tumora, kao i o istodobnim genetskim promjenama (vidjeti dio 5.1). Iz tih razloga lijek VITRAKVI potrebno je koristiti samo ako nema mogućnosti liječenja za koje je utvrđena klinička korist ili kad su takve mogućnosti iscrpljene (tj. nema zadovoljavajućih mogućnosti liječenja).
Neurološke reakcije
U bolesnika koji primaju larotrektinib bile su prijavljene neurološke reakcije uključujući omaglicu, poremećen hod i paresteziju (vidjeti dio 4.8). Većina neuroloških reakcija pojavila se unutar prva tri mjeseca liječenja. Potrebno je razmotriti privremeni prekid, sniženje doze ili potpuni prestanak primjene lijeka VITRAKVI ovisno o težini i upornosti trajanja tih simptoma (vidjeti dio 4.2).
Hepatotoksičnost
U bolesnika koji primaju larotrektinib opažena su odstupanja u nalazima pretraga jetrene funkcije uključujući povišene vrijednosti ALT-a, AST-a, alkalne fosfataze (ALP) i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Povišenje vrijednosti ALT-a i AST-a većinom se javilo unutar prva 3 mjeseca od početka liječenja. Zabilježeni su slučajevi hepatotoksičnosti uz povišenja vrijednosti ALT-a i/ili AST-a 2., 3. ili
4. stupnja težine te povišenja vrijednosti bilirubina ≥ 2 x GGN. U bolesnika s povišenim jetrenim transaminazama privremeno prekinite primjenu, prilagodite dozu ili trajno prekinite liječenje lijekom VITRAKVI, ovisno o težini nuspojava (vidjeti dio 4.2).
Potrebno je provjeriti funkciju jetre uključujući ALT, AST, ALP i bilirubin prije prve doze, zatim svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, zatim jedanput mjesečno tijekom sljedećih 6 mjeseci liječenja, a potom periodično za vrijeme trajanja liječenja. U bolesnika u kojih se razvilo povišenje transaminaza potrebno je češće provoditi pretrage (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena s induktorima CYP3A4/P-gp-a
Izbjegavajte istodobnu primjenu jakih ili umjerenih induktora CYP3A4/P-gp-a s lijekom VITRAKVI zbog rizika od smanjene izloženosti (vidjeti dio 4.5).
Kontracepcija u žena i muškaraca
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju za vrijeme uzimanja lijeka VITRAKVI i najmanje mjesec dana nakon prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).
Muškarcima reproduktivne dobi s partnericom reproduktivne dobi koja nije trudna potrebno je savjetovati korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja lijekom VITRAKVI i najmanje mjesec dana nakon primjene posljednje doze (vidjeti dio 4.6).
Učinci drugih lijekova na larotrektinib
Učinak inhibitora CYP3A, P-gp-a i BCRP-a na larotrektinib
Larotrektinib je supstrat citokroma P450 (CYP) 3A, P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Istodobna primjena lijeka VITRAKVI s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A, P-gp-a i BCRP-a (npr. atazanavirom, klaritromicinom, indinavirom, itrakonazolom, ketokonazolom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom, troleandomicinom, vorikonazolom ili grejpom) može povećati koncentracije larotrektiniba u plazmi (vidjeti dio 4.2).
Klinički podaci prikupljeni u zdravih odraslih ispitanika pokazuju da je istodobna primjena jednokratne doze od 100 mg lijeka VITRAKVI s itrakonazolom (jakim inhibitorom CYP3A i inhibitorom P-gp-a i BCRP-a) u dozi od 200 mg jedanput na dan tijekom 7 dana povećala Cmax larotrektiniba 2,8 puta, a AUC 4,3 puta.
Klinički podaci prikupljeni u zdravih odraslih ispitanika pokazuju da je istodobna primjena jednokratne doze od 100 mg lijeka VITRAKVI s jednokratnom dozom od 600 mg rifampicina (inhibitora P-gp-a i BCRP-a) povećala Cmax larotrektiniba 1,8 puta, a AUC 1,7 puta.
Učinak induktora CYP3A i P-gp-a na larotrektinib
Istodobna primjena lijeka VITRAKVI s jakim ili umjerenim induktorima CYP3A i jakim induktorima P-gp-a (npr. karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, rifabutinom, rifampicinom ili gospinom travom) može smanjiti koncentracije larotrektiniba u plazmi i treba je izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Klinički podaci prikupljeni u zdravih odraslih ispitanika pokazuju da je istodobna primjena jednokratne doze od 100 mg lijeka VITRAKVI s rifampicinom (jakim induktorom CYP3A i P-gp-a) u dozi od 600 mg jedanput na dan tijekom 11 dana smanjila Cmax larotrektiniba za 71 %, a AUC za
81 %. Nema kliničkih podataka o učinku umjerenih induktora, ali očekuje se smanjenje izloženosti larotrektiniba.
Učinci larotrektiniba na druge tvari
Učinak larotrektiniba na supstrate CYP3A
Klinički podaci prikupljeni u zdravih odraslih ispitanika pokazuju da je istodobna primjena lijeka VITRAKVI (100 mg dvaput na dan tijekom 10 dana) povećala Cmax i AUC oralno primijenjenog midazolama 1,7 puta u usporedbi s primjenom samo midazolama, što ukazuje na to da je larotrektinib slabi inhibitor CYP3A.
Nužan je oprez kod istodobne primjene supstrata CYP3A uskog terapijskog indeksa (npr. alfentanila, ciklosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanila, pimozida, kinidina, sirolimusa ili takrolimusa) u bolesnika koji uzimaju lijek VITRAKVI. Ako je u bolesnika koji uzimaju VITRAKVI potrebna istodobna primjena tih supstrata CYP3A s uskim terapijskim indeksom, možda će biti potrebno sniziti doze supstrata CYP3A zbog nuspojava.
Učinak larotrektiniba na supstrate CYP2B6
In vitro ispitivanja pokazuju da larotrektinib inducira CYP2B6. Istodobna primjena larotrektiniba sa supstratima CYP2B6 (npr. bupropionom, efavirenzom) može smanjiti izloženost tim supstratima.
Učinak larotrektiniba na supstrate drugih prijenosnika
Ispitivanja in vitro pokazuju da je larotrektinib inhibitor OATP1B1. Nisu provedena klinička ispitivanja za istraživanje interakcija sa supstratima OATP1B1. Stoga se ne može isključiti može li
istodobna primjena larotrektiniba sa supstratima OATP1B1 (npr. valsartan, statini) povećati njihovu izloženost.
Utjecaj larotrektiniba na supstrate PXR reguliranih enzima
In vitro ispitivanja ukazuju na to da je larotrektinib slab induktor PXR reguliranih enzima (npr. CYP2C skupine i UGT-a). Istodobna primjena larotrektiniba sa supstratima CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19 (npr. repaglinid, varfarin, tolbutamid ili omeprazol) može smanjiti njihovu izloženost.
Hormonski kontraceptivi
Trenutno nije poznato može li larotrektinib smanjiti učinkovitost sustavnih hormonskih kontraceptiva. Stoga je ženama koje koriste sustavne hormonske kontraceptive potrebno savjetovati da dodatno koriste i mehaničku metodu kontracepcije.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
S obzirom na njegov mehanizam djelovanja, ne može se isključiti štetno djelovanje na fetus kod primjene larotrektiniba u trudnica. Žene reproduktivne dobi moraju se testirati na trudnoću prije početka liječenja lijekom VITRAKVI.
Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja lijekom VITRAKVI i još najmanje mjesec dana nakon posljednje doze. S obzirom da trenutno nije poznato može li larotrektinib smanjiti učinkovitost sustavnih hormonskih kontraceptiva, ženama koje koriste sustavne hormonske kontraceptive potrebno je savjetovati da dodatno koriste i mehaničku metodu kontracepcije.
Muškarcima reproduktivne dobi s partnericom reproduktivne dobi koja nije trudna potrebno je savjetovati korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja lijekom VITRAKVI i najmanje mjesec dana nakon primjene posljednje doze.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni larotrektiniba u trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka VITRAKVI tijekom trudnoće. Dojenje
Nije poznato izlučuju li se larotrektinib/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom VITRAKVI i tijekom 3 dana nakon zadnje doze. Plodnost
Ne postoje klinički podaci o učinku larotrektiniba na plodnost. U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze nisu opaženi relevantni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).
VITRAKVI ima umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U bolesnika koji primaju larotrektinib prijavljeni su omaglica i umor, uglavnom 1. i 2. stupnja, tijekom prva
3 mjeseca liječenja. To može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima tijekom tog razdoblja. Bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima sve dok ne budu u razumnoj mjeri sigurni da terapija lijekom VITRAKVI na njih nema štetan učinak (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave (≥ 20 %) na lijek VITRAKVI slijedom prema sve manjoj učestalosti bile su povišen ALT (36 %), povišen AST (33 %), povraćanje (30 %), anemija (28 %), konstipacija (28 %), proljev (27 %), mučnina (24 %), umor (23 %) i omaglica (20 %).
Većina nuspojava bile su 2. ili 3. stupnja. Četvrti stupanj bio je najviši prijavljeni stupanj nuspojava koje uključuju sniženje broja neutrofila (2 %), povišenje ALT-a (1 %), povišenje AST-a, sniženje broja leukocita, sniženje broja trombocita, mišićnu slabost i povišenje alkalne fosfataze u krvi (svaka
< 1 %). Treći stupanj bio je najviši prijavljeni stupanj nuspojava koje uključuju anemiju (7 %), povećanje tjelesne težine (6 %), proljev (4 %), poremećen hod i povraćanje (svaka 1 %) te umor, omaglicu, paresteziju, mučninu, mialgiju i konstipaciju (svaka < 1 %).
Liječenje lijekom VITRAKVI trajno je prekinuto zbog nuspojava nastalih tijekom liječenja u 2 % bolesnika (po 2 slučaja sniženog broja neutrofila, povišenja ALT-a i povišenja AST-a, po 1 slučaj poremećenog hoda i mišićne slabosti). Većina nuspojava koje su dovele do sniženja doze nastala je u prva tri mjeseca liječenja.
Tablični popis nuspojava
Sigurnost lijeka VITRAKVI bila je procijenjena u 361 bolesnika s tumorom pozitivnim na fuzijski protein TRK, u jednom od tri klinička ispitivanja koja su još u tijeku, ispitivanju 1, 2 („NAVIGATE“) i 3 („SCOUT“) te nakon stavljanja lijeka u promet. Populacija u ispitivanju sigurnosti primjene sastojala se od bolesnika čiji je medijan dobi iznosio 39,0 godina (raspon: 0; 90), s time da su pedijatrijski bolesnici činili 37 % populacije. Medijan trajanja liječenja u cjelokupnoj populaciji (n=361) u ispitivanju sigurnosti primjene iznosio je 16,2 mjeseca (raspon: 0,1; 89,1).
Nuspojave prijavljene u bolesnika (n=361) liječenih lijekom VITRAKVI prikazane su u tablici 3 i tablici 4.
Nuspojave su kategorizirane prema klasifikaciji organskih sustava.
Skupine učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i
< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1,000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Tablica 3: Nuspojave prijavljene uz lijek VITRAKVI u preporučenoj dozi u bolesnika s tumorom pozitivnim na fuzijski protein TRK (cjelokupna populacija u ispitivanju sigurnosti; n = 361) i nakon stavljanja lijeka u promet| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Svi stupnjevi | Stupnjevi 3 i 4 |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | vrlo često | anemijasnižen broj neutrofila (neutropenija)snižen broj leukocita (leukopenija) | |
| često | snižen broj trombocita (trombocitopenija) | anemijasnižen broj neutrofila (neutropenija)a snižen broj leukocita (leukopenija)a | |
| manje često | snižen broj trombocita (trombocitopenija)a,b | ||
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | omaglica | |
| često | poremećen hod parestezija | poremećen hod | |
| manje često | omaglica parestezija | ||
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | mučnina konstipacija povraćanje proljev | |
| često | disgeuzijac | proljev povraćanje | |
| manje često | mučnina konstipacija | ||
| Poremećaji jetre i žuči | nepoznato | oštećenje jetred | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | vrlo često | mialgija | |
| često | mišićna slabost | ||
| manje često | mialgijamišićna slabosta,b | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | umor | |
| manje često | umor | ||
| Pretrage | vrlo često | povišena alanin aminotransferaza (ALT) povišena aspartat aminotransferaza (AST) povećanje tjelesne težine (abnormalan dobitak na tjelesnoj težini) | |
| često | povišena alkalna fosfataza u krvi | povišena alanin aminotransferaza (ALT)a povišena aspartat aminotransferaza (AST)a povećanje tjelesne težine (abnormalan dobitak na tjelesnoj težini) | |
| manje često | povišena alkalna fosfataza u krvia,b |
a Prijavljene su nuspojave 4. stupnja
b Učestalost svakog stupnja bila je manja od < 1 %
c Nuspojava disgeuzija uključuje preporučene pojmove „disgeuzija“ i „poremećaj okusa“
d Uključuje slučajeve s vrijednostima ALT/AST ≥ 3 x GGN i bilirubina ≥ 2 x GGN
Tablica 4: Nuspojave prijavljene uz lijek VITRAKVI u preporučenoj dozi u pedijatrijskih bolesnika s tumorom pozitivnim na fuzijski protein TRK (n = 135); svi stupnjevi| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Dojenčad i mala djeca (n=43)a | Djeca(n=67)b | Adolescenti(n=25)c | Pedijatrijski bolesnici (n=135) |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | vrlo često | anemija snižen broj neutrofila (neutropenija)snižen broj leukocita (leukopenija)snižen brojtrombocita (trombocitopenija) | anemija snižen broj neutrofila (neutropenija) snižen broj leukocita (leukopenija) | anemija snižen broj neutrofila (neutropenija) snižen broj leukocita (leukopenija) | anemijasnižen broj neutrofila (neutropenija)snižen broj leukocita (leukopenija)snižen broj trombocita (trombocitopenija) |
| često | snižen broj trombocita (trombocitopenija) | snižen broj trombocita (trombocitopenija) | |||
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | omaglica | |||
| često | omaglica | omaglica parestezija poremećen hod | parestezija poremećen hod | omaglica parestezija poremećen hod | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | mučnina konstipacija povraćanje proljev | mučnina konstipacija povraćanje proljev | mučnina konstipacija povraćanje proljev | mučnina konstipacija povraćanje proljev |
| često | disgeuzija | disgeuzija | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | vrlo često | mialgija | mialgija | mialgija | |
| često | mišićna slabost | mišićna slabost | mišićna slabost | mišićna slabost | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | umor | umor | umor | umor |
| Pretrage | vrlo često | povišena alanin aminotransferaza (ALT)povišena aspartat aminotransferaza (AST)povećanje tjelesne težine (abnormalni dobitak na tjelesnoj težini)povišena alkalna fosfataza u krvi | povišena alanin aminotransferaza (ALT)povišena aspartat aminotransferaza (AST)povećanje tjelesne težine (abnormalni dobitak na tjelesnoj težini) povišena alkalna fosfataza u krvi | povišena alanin aminotransferaza (ALT)povišena aspartat aminotransferaza (AST)povećanje tjelesne težine (abnormalni dobitak na tjelesnoj težini)povišena alkalna fosfataza u krvi | povišena alanin aminotransferaza (ALT)povišena aspartat aminotransferaza (AST)povećanje tjelesne težine (abnormalni dobitak na tjelesnoj težini)povišena alkalna fosfataza u krvi |
a Dojenčad/mala djeca (28 dana do 23 mjeseca): prijavljeno je 5 reakcija 4. stupnja smanjenog broja neutrofila (neutropenija) i 2 povišene alkalne fosfataze u krvi. Reakcije 3. stupnja uključivale su 11 slučajeva smanjenog broja neutrofila (neutropenija), 4 slučaja povišenog ALT-a, po 3 slučaja anemije, proljeva i povećanja tjelesne težine (abnormalni dobitak na tjelesnoj težini), po 2 slučaja povišene alkalne fosfataze u krvi i povraćanja te 1 slučaj povišenog AST-a.
b Djeca (2-11 godina): prijavljena je 1 reakcija 4. stupnja smanjenog broja leukocita. Prijavljene reakcije 3. stupnja uključivale su 9 slučajeva smanjenog broja neutrofila (neutropenija), 4 slučaja povećanja tjelesne težine (abnormalni dobitak na tjelesnoj težini), po 2 slučaja povišenog ALT-a, anemije, proljeva i povraćanja te po 1 slučaj povišenog AST-a, poremećenog hoda, parestezije i mialgije.
c Adolescenti (12 do <18 godina): nisu prijavljene reakcije 4. stupnja. Reakcije 3. stupnja prijavljene su u po 1 slučaju povišenog ALT-a, povišenog AST-a, umora, poremećenog hoda i mišićne slabosti.
Opis odabranih nuspojava
Neurološke reakcije
U bazi podataka o cjelokupnoj populaciji u ispitivanju sigurnosti primjene (n=361), najviši stupanj opaženih neuroloških nuspojava bio je 3. ili 4. stupanj, zabilježen u 10 (3 %) bolesnika, a uključivao je poremećen hod (4 bolesnika, 1 %), omaglicu (3 bolesnika, < 1 %) i paresteziju (3 bolesnika, < 1 %).
Ukupna učestalost iznosila je 20 % za omaglicu, 7 % za paresteziju i 5 % za poremećen hod. Neurološke reakcije koje su dovele do prilagodbe doze ili privremenog prekida primjene uključivale su omaglicu (1 %), poremećen hod (< 1 %) i paresteziju (< 1 %). U jednog je bolesnika liječenje trajno prekinuto zbog poremećenog hoda 3. stupnja. U svim slučajevima, osim jednog, bolesnici s dokazanim antitumorskim djelovanjem kojima je stanje zahtijevalo sniženje doze, mogli su nastaviti primati lijek u sniženoj dozi i/ili rjeđem rasporedu (vidjeti dio 4.4).
Hepatotoksičnost
U bolesnika liječenih lijekom VITRAKVI opažena su odstupanja u nalazima pretraga jetrene funkcije, uključujući ALT, AST, ALP i bilirubin.
U bazi podataka o cjelokupnoj populaciji u ispitivanju sigurnosti primjene (n=361), najviši stupanj opaženog povišenja transaminaza bio je 4. stupanj povišenja ALT-a u 7 bolesnika (2 %) i AST-a u 4 bolesnika (1 %). 3. stupanj povišenja ALT-a pojavio se u 26 (7 %), a AST-a u 22 (6 %) bolesnika.
Većina povišenja 3. stupnja bila je prolazna, a pojavila se u prva tri mjeseca liječenja i smanjila se na
1. stupanj do 3.-4. mjeseca. Povišenja ALT-a i AST-a 2. stupnja bila su opažena u 37 (10 %), odnosno 33 (9 %) bolesnika, a povišenja ALT-a i AST-a 1. stupnja bila su opažena u 173 (48 %) odnosno
177 (49 %) bolesnika.
Povišenja ALT-a i AST-a koja su dovela do prilagodbi doza ili privremenog prekida primjene nastala su u 25 (7 %), odnosno 21 (6 %) bolesnika (vidjeti dio 4.4). Dva su bolesnika trajno prekinula liječenje, od kojih jedan zbog povišenja ALT-a 3. stupnja i povišenja AST-a 3. stupnja.
Zabilježeni su slučajevi hepatotoksičnosti s povišenjima ALT-a i/ili AST-a 2., 3. ili 4. stupnja težine i povišenjima bilirubina ≥ 2 x GGN. U nekim je slučajevima primjena lijeka VITRAKVI privremeno prekinuta pa nastavljena u nižoj dozi, dok je u drugim slučajevima liječenje trajno prekinuto (vidjeti dio 4.4).
Dodatne informacije o posebnim populacijama
Pedijatrijski bolesnici
Od 361 bolesnika liječenog lijekom VITRAKVI, 135 (37 %) bolesnika bilo je u dobi od rođenja do
< 18 godina (n=13 u dobi od rođenja do < 3 mjeseca, n=4 u dobi od ≥ 3 mjeseca do < 6 mjeseci, n=17 u dobi od ≥ 6 mjeseci do < 12 mjeseci, n=9 u dobi od ≥ 12 mjeseci do < 2 godine, n=30 u dobi od
≥ 2 godine do < 6 godina, n=37 u dobi od ≥ 6 godina do < 12 godina, n=25 u dobi od ≥ 12 godina do
< 18 godina). Većina nuspojava bila je 1. ili 2. stupnja težine i povukle su se bez prilagodbe doze lijeka VITRAKVI ili prekida liječenja. Nuspojave 3. ili 4. stupnja težine općenito su češće opažene u bolesnika mlađih od 6 godina. Prijavljene su u 77 % bolesnika u dobi od rođenja do < 3 mjeseca te u 47 % bolesnika u dobi od ≥ 3 mjeseca do < 6 godina. Prijavljeno je da je smanjen broj neutrofila doveo do prekida uzimanja ispitivanog lijeka, prilagodbe doze te prekida doziranja.
Starije osobe
Od 361 bolesnika u cjelokupnoj populaciji u ispitivanju sigurnosti primjene koja je primala lijek VITRAKVI, 69 (19 %) bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili stariji, a 22 (6 %) bolesnika bila su u dobi od 75 godina ili stariji. Sigurnosni profil u starijih bolesnika (≥ 65 godina) sukladan je onome koji se vidi u mlađih bolesnika. Nuspojave u vidu omaglice (30 % naspram 28 % u svih odraslih), anemije (36 % naspram 28 % u svih odraslih), proljeva (25 % naspram 23 % u svih odraslih), mišićne slabosti (13 % naspram 11 % u svih odraslih), sniženog broja trombocita (12 % naspram 6 % u svih odraslih), poremećenog hoda (9 % naspram 5 % u svih odraslih) i disgeuzije (9 % naspram 6 % u svih odraslih) bile su češće u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - VITRAKVI 25 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici i imunomodulirajući lijekovi, antineoplastici, inhibitori protein-kinaze; ATK oznaka: L01EX12.
Mehanizam djelovanja
Larotrektinib je adenozin-trifosfat (ATP)-kompetitivni i selektivni inhibitor
tropomiozin-receptor-kinaze (engl. tropomyosin receptor kinase, TRK) koji je namjerno oblikovan tako da se izbjegne djelovanje na neciljne kinaze. Ciljna molekula za larotrektinib je obitelj TRK proteina koja se sastoji od TRKA, TRKB i TRKC kodiranih genima NTRK1, NTRK2 odnosno NTRK3. U širokom panelu testova s pročišćenim enzimima, larotrektinib je inhibirao TRKA, TRKB i TRKC, uz vrijednosti IC50 između 5 i 11 nM. Jedino drugo djelovanje na kinaze dogodilo se pri 100 puta višim koncentracijama. U in vitro i in vivo modelima tumora larotrektinib je pokazao antitumorsko djelovanje u stanicama s konstitutivnom aktivacijom TRK proteina nastalom zbog fuzije gena, delecije regulatorne proteinske domene ili u stanicama s pretjeranom ekspresijom TRK proteina.
Fuzija gena unutar otvorenog okvira čitanja (engl. in-frame) koja je posljedica kromosomske preraspodjele ljudskih gena NTRK1, NTRK2 i NTRK3 dovodi do stvaranja onkogenih fuzijskih TRK proteina. Tako nastali novi kimerički onkogeni proteini izražavaju se na aberantan način, potičući konstitutivnu aktivnost kinaze i posljedično aktivirajući nizvodne stanične signalne puteve uključene u staničnu proliferaciju i preživljenje, što dovodi do nastanka tumora pozitivnog na fuzijski protein TRK.
Nakon progresije su uočene stečene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na TRK inhibitore. Larotrektinib je imao minimalnu aktivnost u staničnim linijama s točkastim mutacijama u domeni kinaze TRKA, uključujući klinički identificiranu stečenu mutaciju G595R. Točkaste mutacije u domeni kinaze TRKC s klinički identificiranom stečenom rezistencijom na larotrektinib uključuju G623R, G696A i F617L.
Molekularni uzroci primarne rezistencije na larotrektinib nisu poznati. Stoga nije poznato utječe li prisutnost popratnog onkogenog pokretača uz fuzijski gen NTRK na djelotvornost inhibicije TRK. U nastavku je naveden izmjereni utjecaj bilo kojih popratnih genomskih promjena na djelotvornost larotrektiniba (vidjeti kliničku djelotvornost).
Farmakodinamički učinci
Elektrofiziologija srca
U 36 zdravih odraslih ispitanika koji su primili jednokratnu dozu u rasponu od 100 mg do 900 mg, VITRAKVI nije produljio QT-interval u klinički značajnoj mjeri.
Doza od 200 mg odgovara maksimalnoj izloženosti (Cmax) sličnoj onoj uočenoj uz dozu larotrektiniba od 100 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže. Uz primjenu lijeka VITRAKVI uočeno je skraćenje QTcF s najjačim prosječnim utjecajem uočenim između 3 i 24 sata nakon postizanja Cmax s geometrijskom srednjom vrijednošću skraćenja QTcF od -13,2 ms (raspon -10 do -15,6 ms) od početne vrijednosti. Klinički značaj ovih nalaza nije ustanovljen.
Klinička djelotvornost
Pregled ispitivanja
Djelotvornost i sigurnost lijeka VITRAKVI ispitane su u tri multicentrična, otvorena klinička ispitivanja s jednom skupinom provedena u odraslih i pedijatrijskih onkoloških bolesnika (tablica 5). Dva su ispitivanja još u tijeku.
U ispitivanju 1 i ispitivanju 3 („SCOUT“) smjeli su sudjelovati bolesnici s dokumentiranim fuzijskim genom NTRK i bez njega. Bolesnici uključeni u ispitivanje 2 („NAVIGATE“) morali su imati tumor pozitivan na fuzijski protein TRK. Objedinjeni skup podataka za primarnu analizu djelotvornosti uključuje 364 bolesnika s tumorom pozitivnim na fuzijski protein TRK uključena u sva tri ispitivanja koji su imali mjerljivu bolest prema kriterijima RECIST v1.1, primarni tumor izvan SŽS-a i primili su najmanje jednu dozu larotrektiniba do srpnja 2024. Ti su bolesnici morali prethodno primiti odgovarajuću standardnu terapiju za njihovu vrstu tumora i stadij bolesti ili koji su, prema mišljenju ispitivača, trebali biti podvrgnuti radikalnom kirurškom zahvatu (poput amputacije uda, resekcije lica ili postupka koji bi uzrokovao paralizu) ili vjerojatno ne bi podnijeli dostupnu standardnu terapiju ili izvukli klinički značajnu korist iz nje s obzirom na uznapredovalost bolesti. Glavne mjere ishoda za djelotvornost bile su ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), koje je utvrđivalo zaslijepljeno neovisno ocjenjivačko povjerenstvo (engl. blinded independent review committee, BIRC).
Nadalje, 60 bolesnika s primarnim tumorima SŽS-a i mjerljivom bolešću na početku ispitivanja liječeno je u ispitivanju 2 („NAVIGATE“) i ispitivanju 3 („SCOUT“). Pedeset sedam od 60 bolesnika s primarnim tumorom SŽS-a prethodno je liječeno od karcinoma (kirurškim zahvatom, radioterapijom i/ili prethodnom sistemskom terapijom). Odgovor tumora procijenio je ispitivač prema kriterijima RANO ili RECIST v1.1.
Identifikacija fuzijskih gena NTRK oslanjala se na uzorke tkiva za molekularne metode sekvenciranja sljedeće generacije (engl. next generation sequencing, NGS) primijenjene u 327 bolesnika, lančanu reakciju polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) primijenjenu u 14 bolesnika, fluorescentnu in situ hibridizaciju (FISH) primijenjenu u 18 bolesnika te druge metode (sekvenciranje, Nanostring, Sangerovo sekvenciranje ili kromosomski mikročip) primijenjene u 5 bolesnika.
Tablica 5: Klinička ispitivanja koja su doprinijela analizama djelotvornosti kod solidnih i primarnih tumora SŽS-a| Naziv i dizajn ispitivanja i populacija bolesnika | Doza i formulacija | Vrste tumora uključene u analizu djelotvornosti | n |
| Ispitivanje 1NCT02122913 | doze do 200 mg jedanput ili dvaput na dan (kapsule od 25 mg, 100 mg ili oralna otopina od 20 mg/ml) | štitna žlijezda (n=4) žlijezda slinovnica (n=3)GIST (n=2)asarkom mekog tkiva (n=2)NSCLC (n=1)b,ctumor nepoznatog primarnog podrijetla (n=1) | 13 |
| Ispitivanje 2 „NAVIGATE“ NCT02576431 | 100 mg dvaput na dan (kapsule od 25 mg, 100 mg ili oralna otopina od 20 mg/ml) | NSCLC (n=29)b,csarkom mekog tkiva (n=28) štitna žlijezda (n=26)b debelo crijevo (n=25) žlijezda slinovnica (n=24) primarni tumor SŽS-a (n=19)melanom (n=10)bdojka, nesekretorni (n=10)b gušterača (n=7)dojka, sekretorni (n=5) kolangiokarcinom (n=4)GIST (n=3)aželudac (n=3) prostata (n=2)crvuljak, atipični karcinoid pluća, sarkom kosti, cerviks, jetrae, duodenum, zvukovodb, jednjak, SCLCb,d, rektum, testisib, timus, rak nepoznate primarne lokalizacije, urotel, maternica (svaki n=1) | 210 |
| Ispitivanje 3 „SCOUT“ NCT02637687 | doze do 100 mg/m2 dvaput na dan (kapsule od 25 mg, 100 mg ili oralna otopina od20 mg/ml) | infantilni fibrosarkom (n=49)sarkom mekog tkiva (n=42)bprimarni tumor SŽS-a (n=41)kongenitalni mezoblastični nefrom (n=2)sarkom kosti (n=2)dojka, sekretorni, cerviks, lipofibromatoza, melanom, štitna žlijezda (svaki n=1) | 141 |
| Ukupni broj bolesnika (n)* | 364 | ||
-
otvoreno ispitivanje faze 1 povišenja doze s proširenjem; faza proširenja zahtijevala je tumore s fuzijskim genom NTRK
-
odrasli bolesnici (≥ 18 godina) s uznapredovalim solidnim tumorima s fuzijskim genom NTRK
-
multinacionalno, otvoreno ispitivanje faze 2 na raznim vrstama tumora
-
odrasli i pedijatrijski bolesnici u dobi od ≥ 12 godina s uznapredovalim solidnim tumorima s fuzijskim genom NTRK
-
multinacionalno, otvoreno ispitivanje faze 1/2 povišenja doze i proširenja; faza 2 proširenja zahtijevala je kohortu s uznapredovalim solidnim tumorima s fuzijskim genom NTRK, uključujući lokalno uznapredovali infantilni fibrosarkom
-
pedijatrijski bolesnici od rođenja do 21. godine s uznapredovalim karcinomom ili primarnim tumorom SŽS-a
* sastoji se od 304 bolesnika s procijenjenim odgovorom tumora od strane IRC-a i 60 bolesnika s primarnim tumorima SŽS-a (uključujući astrocitom, gangliogliom, glioblastom, gliom, glioneuronalne tumore, neuronalne i mješovite neuronalno-glijalne tumore, oligodendrogliom te primitivni neuroektodermalni tumor, nespecificirani) s procijenjenim odgovorom tumora od strane ispitivača
a GIST: gastrointestinalni stromalni tumor
b metastaze u mozgu opažene su u nekih bolesnika sa sljedećim vrstama tumora: pluća (NSCLC, SCLC), štitne žlijezde, melanomom, dojke (nesekretorni), zvukovoda, sarkomom mekih tkiva i testisa
c NSCLC: karcinom ne-malih stanica pluća (engl. non-small cell lung cancer)
d SCLC: karcinom malih stanica pluća
e hepatocelularni karcinom
Početne značajke sva 304 bolesnika sa solidnim tumorima s fuzijskim genom NTRK bile su sljedeće: medijan dobi 44,5 godina (raspon 0-90 godina); 33 % u dobi < 18 godina, a 67 % u dobi od
≥ 18 godina; 55 % bijelci i 47 % muškarci; te ECOG PS 0-1 (88 %), 2 (10 %) ili 3 (2 %). Devedeset jedan posto bolesnika prethodno je primalo terapiju za liječenje karcinoma, definiranu kao kirurški zahvat, radioterapija ili sistemska terapija. Od njih je 72 % prethodno primilo sistemsku terapiju s medijanom od 1 prethodno primljenog terapijskog protokola. Dvadeset osam posto svih bolesnika prethodno nije primilo nikakvu sistemsku terapiju. U ta 304 bolesnika najčešće zastupljene vrste tumora bile su sarkom mekog tkiva (24 %), infantilni fibrosarkom (16 %), karcinom pluća (11 %), karcinom štitne žlijezde (10 %), tumor žlijezde slinovnice (9 %) i karcinom debelog crijeva (8 %). Početne značajke 60 bolesnika s primarnim tumorom SŽS-a s fuzijskim genom NTRK prema procjeni ispitivača bile su sljedeće: medijan dobi 9,1 godina (raspon: 0-79 godina), 43 bolesnika u dobi
< 18 godina i 17 bolesnika u dobi ≥ 18 godina, 39 bolesnika bili su bijelci, 28 bolesnika bilo je muškog spola, a ECOG status bio je 0-1 (52 bolesnika) ili 2 (5 bolesnika). Pedeset sedam bolesnika (95 %) prethodno je primilo terapiju za liječenje karcinoma, definiranu kao kirurški zahvat, radioterapija ili sistemska terapija. Prethodno su primili medijan od 1 sistemskog terapijskog protokola.
Rezultati djelotvornosti
Objedinjeni rezultati djelotvornosti za ukupnu stopu odgovora, trajanje odgovora i vrijeme do prvog odgovora u populaciji za primarnu analizu (n=304) te nakon naknadnog dodatka primarnih tumora SŽS-a (n=60), rezultirajući objedinjenim skupom podataka (n=364), prikazani su u tablici 6 i tablici 7.
Tablica 6: Objedinjeni rezultati djelotvornosti u solidnih tumora uključujući ili izostavljajući primarne tumore SŽS-a| Parametar djelotvornosti | Analiza u solidnih tumora izostavljajući primarne tumore SŽS-a(n = 304)a | Analiza u solidnih tumora uključujući primarne tumore SŽS-a (n = 364)a, b |
| Ukupna stopa odgovora (ORR) % (n) [95 % CI] | 65 % (198)[59; 70] | 60 % (219)[55; 65] |
| Potpuni odgovor (CR) | 22 % (66) | 20 % (71) |
| Patološki potpuni odgovorc | 7 % (20) | 5 % (20) |
| Djelomični odgovor (PR) | 37 % (112) | 35 % (128) |
| Vrijeme do prvog odgovora (medijan, mjeseci) [raspon] | 1,84[0,89; 22,90] | 1,84[0,89; 49,87] |
| Trajanje odgovora (medijan, mjeseci) [raspon]% s trajanjem ≥ 12 mjeseci% s trajanjem ≥ 24 mjeseca% s trajanjem ≥ 36 mjeseci% s trajanjem ≥ 48 mjeseci | 43,3[0,0+; 84,7+]80 %66 %57 %48 % | 43,3[0,0+; 84,7+]79 %65 %54 %47 % |
+ označava da još traje
a Analiza neovisnog stručnog povjerenstva prema kriterijima RECIST v1.1 za solidne tumore osim primarnih tumora SŽS-a (304 bolesnika)
b Procjena prema kriterijima RANO ili RECIST v1.1 za primarne tumore SŽS-a (60 bolesnika)
c Patološki CR je CR koji su postigli bolesnici liječeni larotrektinibom te potom podvrgnuti kirurškoj resekciji nakon koje patološkom procjenom nakon zahvata nisu pronađene žive tumorske stanice, a margine su bile negativne. Najbolji odgovor prije operacije u ovih je bolesnika promijenjen u patološki CR nakon operacije prema kriterijima RECIST v1.1.
Tablica 7: Ukupna stopa i trajanje odgovora prema vrsti tumora*| Vrsta tumora | Bolesnici (n = 364) | ORRa | DOR | ||||
| % | 95 % CI | mjeseci | raspon (mjeseci) | ||||
| ≥ 12 | ≥ 24 | ≥ 36 | |||||
| Sarkom mekog tkiva | 72 | 68 % | 56 %, 79 % | 80 % | 72 % | 60 % | 0,03+; 84,7+ |
| Primarni tumor SŽS-a | 60 | 35 % | 23 %, 48 % | 66 % | 50 % | 50 % | 2,8+; 70,9+ |
| Infantilni fibrosarkom | 49 | 94 % | 83 %, 99 % | 83 % | 66 % | 60 % | 1,6+; 73,7+ |
| Pluća | 32 | 69 % | 50 %, 84 % | 75 % | 52 % | 45 % | 1,9+; 67,2+ |
| Štitna žlijezda | 31 | 65 % | 45 %, 81 % | 85 % | 63 % | 47 % | 3,7; 83,9+ |
| Žlijezda slinovnica | 27 | 85 % | 66 %, 96 % | 91 % | 86 % | 76 % | 2,7; 81,1+ |
| Debelo crijevo | 25 | 48 % | 28 %, 69 % | 83 % | 62 % | 31 % | 3,9; 56,3+ |
| Dojka | 16 | ||||||
| nesekretornic | 10 | 30 % | 7 %, 65 % | 67 % | 0 % | 0 % | 7,4; 15,3+ |
| sekretornib | 6 | 83 % | 36 %, 100 % | 80 % | 80 % | 80 % | 11,1; 69,2+ |
| Melanom | 11 | 45 % | 17 %, 77 % | 50 % | NR | NR | 1,9+; 23,2+ |
| Gušterača | 7 | 14 % | 0 %, 58 % | 0 % | 0 % | 0 % | 5,8; 5,8 |
| Gastrointestinalni stromalni tumor | 5 | 80 % | 28 %, 99 % | 75 % | 38 % | 38 % | 9,5; 50,4+ |
| Sarkom kosti | 3 | 33 % | 1 %, 91 % | 0 % | 0 % | 0 % | 9,5; 9,5 |
| Kongenitalni mezoblastični nefrom | 2 | 100 % | 16 %, 100 % | 100 % | 100 % | 50 % | 32,9; 44,5 |
| Cerviks | 2 | 50 % | 1 %, 99 % | 100 % | NR | NR | 18,7+; 18,7+ |
| Rak nepoznatog primarnog podrijetla | 2 | 100 % | 16 %; 100 % | 0 | 0 | 0 | 5,6; 7,4 |
| Zvukovod | 1 | 100 % | 3 %, 100 % | 100 % | 100 % | 100 % | 45,1+; 45,1+ |
| Lipofibromatoza | 1 | 100 % | 3 %, 100 % | 100 % | NR | NR | 17,7+; 17,7+ |
DOR: trajanje odgovora NE: ne može se procijeniti NR: nije postignuto
*nema dostupnih podataka za sljedeće vrste tumora: kolangiokarcinom (n=4); želudac (n=3); prostata (n=2); crvuljak, jetra, duodenum, jednjak, rektum, testisi, timus, urotel, maternica (svaki n=1)
+ označava odgovor koji još traje
a analiza neovisnog stručnog povjerenstva prema kriterijima RECIST v1.1 za sve tipove tumora osim za bolesnike s primarnim tumorom SŽS-a koji su ocijenjeni prema kriterijima RANO ili RECIST v1.1
b 2 bolesnika s potpunim odgovorom, 2 bolesnika s djelomičnim odgovorom
c 1 bolesnik s potpunim odgovorom, 2 bolesnika s djelomičnim odgovorom
Zbog male učestalosti tumora pozitivnih na fuzijski protein TRK ispitivani su bolesnici s različitim vrstama tumora s tim da je u skupinama s nekim vrstama tumora broj bolesnika bio ograničen, uzrokujući nesigurnu procjenu ukupne stope odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema vrsti tumora. ORR u ukupnoj populaciji ne mora izražavati očekivani odgovor u specifičnoj vrsti tumora.
U subpopulaciji odraslih (n = 222) ORR je bio 51 %. U pedijatrijskoj subpopulaciji (n=142) ORR je bio 74 %.
U 257 bolesnika sa širokom molekularnom karakterizacijom prije liječenja larotrektinibom, u 120 bolesnika koji su dodatno uz fuzijski gen NTRK imali druge genomske promjene ORR je bio 53 %, a u 137 bolesnika bez drugih genomskih promjena ORR je bio 68 %.
Objedinjeni skup podataka za primarnu analizu
Objedinjeni skup podataka za primarnu analizu sastojao se od 304 bolesnika te nije uključivao primarne tumore SŽS-a. Medijan trajanja liječenja prije progresije bolesti iznosio je 15,9 mjeseci (raspon: od 0,1 do 99,4 mjeseca) na temelju prestanka prikupljanja podataka u srpnju 2024. godine. Pedeset pet posto bolesnika primalo je VITRAKVI 12 mjeseci ili dulje, 37 % primalo je VITRAKVI 24 mjeseca ili dulje, a 28 % primalo je VITRAKVI 36 mjeseci ili dulje. U vrijeme analize praćenje je još trajalo u 27 % bolesnika.
U vrijeme analize, medijan trajanja odgovora bio je 43,3 mjeseca (raspon: 0,0+ do 84,7+), 80 % [95 % CI: 74, 86] procijenjenih odgovora trajalo je 12 mjeseci ili dulje, 66 % [95 % CI: 59, 74] trajalo je
24 mjeseca ili dulje, a 57 % [95 % CI: 49, 64] odgovora trajalo je 36 mjeseci ili dulje. Osamdeset i tri posto (83 %) [95 % CI: 79, 88] liječenih bolesnika bilo je živo godinu dana nakon početka terapije, 73 % [95 % CI: 68, 78] dvije godine nakon početka terapije, a 68 % [95 % CI: 63, 74] nakon tri godine, s tim da medijan ukupnog preživljenja nije još bio dosegnut. Medijan preživljenja bez progresije bolesti u vrijeme analize bio je 28,0 mjeseci, sa stopom preživljenja bez progresije bolesti od 63 % [95 % CI: 57, 69] nakon godinu dana, 54 % [95 % CI: 48, 60] nakon dvije godine te 44 %
[95 % CI: 38, 50] nakon tri godine.
Medijan promjene veličine tumora u objedinjenom skupu podataka za primarnu analizu pokazao je smanjenje za 66 %.
Bolesnici s primarnim tumorom SŽS-a
U vrijeme prestanka prikupljanja podataka, u 21 od 60 bolesnika (35 %) s primarnim tumorom SŽS-a potvrđen je odgovor, s time da je u 5 od 60 bolesnika (8 %) zabilježen odgovor bio potpun, a u
16 bolesnika (27 %) djelomičan. Daljnja 24 bolesnika (40 %) imala su stabilnu bolest. Trinaest bolesnika (22 %) imalo je progresivnu bolest. U vrijeme prestanka prikupljanja podataka, raspon trajanja liječenja iznosio je 1,2 do 67,3 mjeseca i liječenje je još trajalo u 20 od 60 bolesnika, s tim da je u svih tih bolesnika liječenje nastavljeno nakon progresije bolesti.
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
U bolesnika s karcinomom koji su uzimali VITRAKVI u kapsulama, larotrektinib je postigao vršne koncentracije u plazmi (Cmax) približno 1 sat nakon doziranja. Poluvijek (t½) iznosi približno 3 sata i stanje dinamične ravnoteže postiže se unutar 8 dana uz sistemsko nakupljanje od 1,6 puta. Pri preporučenoj dozi od 100 mg uzimanoj dvaput na dan, aritmetička srednja vrijednost (± standardna devijacija) Cmax u stanju dinamičke ravnoteže i svakodnevni AUC u odraslih iznosili su
914 ± 445 ng/ml odnosno 5410 ± 3813 ng*h/ml. In vitro ispitivanja pokazala su da larotrektinib nije supstrat za OATP1B1 ili OATP1B3.
In vitro ispitivanja pokazuju da larotrektinib ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 u klinički važnim koncentracijama i vjerojatno neće utjecati na klirens supstrata ovih CYP-ova.
In vitro ispitivanja pokazuju da larotrektinib ne inhibira prijenosnike BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K u klinički važnim koncentracijama i vjerojatno neće utjecati na klirens supstrata ovih prijenosnika.
Apsorpcija
VITRAKVI je dostupan u obliku kapsula i oralne otopine.
Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti larotrektiniba bila je 34 % (raspon: od 32 % do 37 %) nakon jednokratne oralne doze od 100 mg. U zdravih odraslih ispitanika, AUC larotrektiniba iz formulacije oralne otopine bila je slična onoj iz kapsule, s time da je Cmax bio 36 % viši kod oralne otopine.
Cmax larotrektiniba bio je snižen za približno 35 % i nije bilo utjecaja na AUC u zdravih ispitanika kojima je VITRAKVI bio primijenjen nakon visokokaloričnog obroka bogatog mastima u usporedbi s Cmax i AUC nakon što su tijekom noći bili natašte.
Učinak lijekova koji povisuju želučani pH na larotrektinib
Topljivost larotrektiniba ovisi o pH. In vitro ispitivanja pokazuju da je u tekućem volumenu relevantnom za gastrointestinalni trakt larotrektinib potpuno topljiv u cijelom rasponu pH u gastrointestinalnom traktu. Stoga nije vjerojatno da će lijekovi koji mijenjaju pH utjecati na larotrektinib.
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije larotrektiniba u zdravih odraslih ispitanika iznosila je 48 l nakon intravenske primjene mikroobilježivača zajedno s oralnom dozom od 100 mg. Vezanje larotrektiniba za proteine ljudske plazme in vitro iznosilo je približno 70 % i nije ovisilo o koncentraciji lijeka. Omjer koncentracije u krvi i plazmi iznosio je približno 0,9.
Biotransformacija
Larotrektinib je najviše bio metaboliziran pomoću CYP3A4/5 in vitro. Nakon oralne primjene jednokratne doze od 100 mg radioaktivno obilježenog larotrektiniba zdravim odraslim ispitanicima, nepromijenjeni larotrektinib (19 %) i O-glukuronid koji nastaje nakon gubitka hidroksipirolidinskog dijela (26 %) bili su glavne sastavnice radioaktivnog lijeka u cirkulaciji.
Eliminacija
Poluvijek larotrektiniba u plazmi bolesnika s tumorima koji su primali 100 mg lijeka VITRAKVI dvaput na dan iznosio je približno 3 sata. Srednja vrijednost klirensa (CL) larotrektiniba iznosila je približno 34 l/h nakon intravenske primjene mikroobilježivača zajedno s oralnom dozom od 100 mg lijeka VITRAKVI.
Izlučivanje
Nakon oralne primjene 100 mg radioaktivno obilježenog larotrektiniba zdravim odraslim ispitanicima, 58 % primijenjene radioaktivnosti otkriveno je u stolici, a 39 % u mokraći, a kad se intravenska doza mikroobilježivača dala zajedno sa 100 mg oralne doze larotrektiniba, 35 % primijenjene radioaktivnosti otkriveno je u stolici, a 53 % u mokraći. Dio izlučen kao neizmijenjeni lijek u mokraći iznosio je 29 % nakon i.v. doze mikroobilježivača, pokazujući da je izravno izlučivanje putem bubrega činilo 29 % ukupnog klirensa.
Linearnost/nelinearnost
Površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC) i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) larotrektiniba nakon jedne doze u zdravih odraslih ispitanika bile su proporcionalne dozi do 400 mg i nešto veće od proporcionalnih kod doza od 600 do 900 mg.
Posebne populacije
Pedijatrijski bolesnici
Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza, izloženost (Cmax i AUC) u pedijatrijskih bolesnika kod preporučene doze od 100 mg/m2 uz najviše 100 mg dvaput na dan bila je viša nego u odraslih
(≥ 18 godina starosti) koji su dobivali dozu od 100 mg dvaput na dan (vidjeti tablicu 8).
Podaci o izloženosti u male djece (u dobi od 1 mjesec do < 2 godine starosti) u preporučenoj dozi su ograničeni (n=46).
Tablica 8: Izloženost (Cmax i AUCa) u bolesnika grupiranih po dobnim skupinama kod preporučene doze od 100 mg/m2 uz najviše 100 mg dvaput na dan
| Dobna skupina | n=438b | Višekratnik promjene u usporedbi s bolesnicima≥ 18 godina starosti c | |
| Cmax | AUCa | ||
| 1 do < 3 mjeseca | 12 | 3,2 | 4,5 |
| 3 do < 6 mjeseci | 4 | 3,0 | 3,2 |
| 6 do < 12 mjeseci | 19 | 2,1 | 1,7 |
| 1 do < 2 godine | 11 | 1,6 | 1,1 |
| 2 do < 6 godina | 37 | 1,6 | 1,1 |
| 6 do < 12 godina | 38 | 1,3 | 1,2 |
| 12 do < 18 godina | 32 | 0,9 | 0,8 |
| ≥ 18 godina | 285 | 1,0 | 1,0 |
a površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme u stanju dinamičke ravnoteže
b broj bolesnika od presječnog datuma prikupljanja podataka 23. rujna 2024.
c višekratnik promjene je omjer navedene dobne skupine prema skupini u dobi od ≥ 18 godina. Višekratnik promjene od 1 znači da nema razlike.
Simulacije su pokazale da doza od 50 mg/m2 dvaput na dan u bolesnika mlađih od 3 mjeseca rezultira izloženošću usporedivom s onom u bolesnika u dobi od 3 mjeseca do manje od 2 godine pri dozi od 100 mg/m2 dvaput na dan, bez pada pokazatelja izloženosti (Cmax, AUC, Cthrough) ispod simuliranih vrijednosti u bolesnika u dobi od 3 mjeseca do manje od 2 godine.
Nema kliničkih podataka za dozu od 50 mg/m2 dvaput na dan u bolesnika mlađih od 3 mjeseca.
Starije osobe
Nema klinički značajne razlike u izloženosti larotrektinibu između bolesnika u dobi od > 65 godina i onih mlađih (u dobi < 65 godina).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetičko ispitivanje provedeno je u ispitanika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre te u zdravih odraslih kontrolnih ispitanika s normalnom funkcijom jetre koji su po dobi, indeksu tjelesne mase i spolu odgovarali bolesnicima.
Svi su ispitanici primili jednokratnu dozu od 100 mg larotrektiniba. Opaženo je da se AUC0-inf larotrektiniba povećao 1,3 puta u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre, 2 puta u bolesnika s umjerenim i 3,2 puta u bolesnika s teškim oštećenjem jetre naspram onih s normalnom funkcijom jetre. Opaženo je blago povećanje Cmax za 1,1, 1,1 odnosno 1,5 puta.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Farmakokinetičko ispitivanje bilo je provedeno u ispitanika sa završnim stadijem bubrežne bolesti koji su zahtijevali dijalizu, te u zdravih odraslih kontrolnih ispitanika s normalnom funkcijom bubrega koji su po dobi, indeksu tjelesne mase i spolu odgovarali bolesnicima. Svi su ispitanici primili jednokratnu dozu od 100 mg larotrektiniba. Povećanje Cmax larotrektiniba od 1,25 puta i AUC0-inf od 1,46 puta bilo je opaženo u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega naspram onih s normalnom funkcijom bubrega.
Druge posebne populacije
Spol i rasa ne utječu na sistemsku izloženost larotrektinibu na temelju analize populacijske farmakokinetike.
Farmaceutski podaci - VITRAKVI 25 mg
Ovojnica kapsule želatina
titanijev dioksid (E 171)
Tinta
šelak, izbjeljeli bez voska
boja indigo carmine aluminium lake (E 132) titanijev dioksid (E 171)
propilenglikol (E 1520)
dimetikon 1000
Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) zatvaračem s navojem sigurnim za djecu i termički zapečaćene polietilenskom (PE) folijom.
Svaka kutija sadrži jednu bocu s 56 tvrdih kapsula.