FABHALTA 200 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - FABHALTA 200 mg
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija
Lijek FABHALTA je indiciran kao monoterapija za liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije
(PNH) u odraslih bolesnika koji imaju hemolitičku anemiju. Glomerulopatija komplementa 3 (C3)
Lijek FABHALTA je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s C3 glomerulopatijom (C3G) u kombinaciji s inhibitorom renin-angiotenzinskog sustava (RAS), ili u bolesnika koji ne podnose RAS inhibitor ili za koje je RAS inhibitor kontraindiciran (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Preporučena doza je 200 mg dvaput na dan peroralno.
Zdravstveni radnici trebaju savjetovati bolesnike o važnosti pridržavanja rasporeda doziranja. U bolesnika s PNH-om pridržavanje je važno radi minimiziranja rizika od hemolize (vidjeti dio 4.4).
Ako propusti jednu ili više doza, bolesnika je potrebno uputiti da čim prije uzme jednu dozu (čak i ako je to neposredno prije sljedeće doze prema rasporedu) i da zatim nastavi s redovnim rasporedom doziranja. Bolesnike s PNH-om koji su propustili nekoliko uzastopnih doza treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hemolize.
PNH je bolest koja zahtijeva kronično liječenje. Prestanak uzimanja ovog lijeka preporučuje se samo ako je to klinički indicirano (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici s PNH-om koji prelaze s anti-C5 (ekulizumab, ravulizumab) ili drugih terapija za PNH na iptakopan
Da bi se smanjio potencijalni rizik od hemolize uslijed naglog prekida liječenja:
-
za bolesnike koji prelaze s ekulizumaba, primjenu iptakopana treba započeti najkasnije 1 tjedan nakon posljednje doze ekulizumaba
-
za bolesnike koji prelaze s ravulizumaba, primjenu iptakopana treba započeti najkasnije
6 tjedana nakon posljednje doze ravulizumaba.
Prelazak s drugih inhibitora komplementa osim ekulizumaba i ravulizumaba nije ispitivan.
Bolesnici s C3G-om nakon transplantacije bubrega (rekurentni C3G)
Dijagnoza rekurentnog C3G-a treba biti temeljena na histološkom odlaganju C3-a u glomerulima transplantiranog bubrega. Odlaganje C3-a može se otkriti rutinskom biopsijom nakon transplantacije; u suprotnom, biopsiju treba provesti kada klinički znakovi upućuju na rekurentni C3G. Kao što je provedeno u ispitivanju X2202 (vidjeti dio 5.1), liječenje iptakopanom može se započeti prije pojave kliničkih znakova kao što su smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) ili povećanje omjera proteina i kreatinina u urinu (engl. urine protein-to-creatinine ratio, UPCR). Iz kliničkih ispitivanja postoji ograničeno iskustvo primjene iptakopana u bolesnika s rekurentnim C3G-om nakon transplantacije (vidjeti dio 5.1).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 i više godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (eGFR između 60 i < 90 ml/min) ili umjerenim (eGFR između 30 i < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega. Trenutno nema dostupnih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili onih koji su na dijalizi pa se ne mogu dati nikakve preporuke o doziranju (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Primjena iptakopana se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh stadij C). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost iptakopana u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Ovaj lijek se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Bolesnici koji trenutno nisu cijepljeni protiv bakterija Neisseria meningitidis i Streptococcus pneumoniae, osim ako je rizik odgađanja liječenja veći od rizika za razvoj infekcije uzrokovane tim inkapsuliranim bakterijama (vidjeti dio 4.4).
-
Bolesnici s neizliječenom infekcijom uzrokovanom inkapsuliranim bakterijama, uključujući Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae ili Haemophilus influenzae tip b, na početku liječenja.
Ozbiljne infekcije uzrokovane inkapsuliranim bakterijama
Primjena inhibitora komplementa, kao što je iptakopan, može pojedince predisponirati za ozbiljne, po život opasne ili smrtonosne infekcije uzrokovane inkapsuliranim bakterijama. Radi smanjenja rizika od infekcije, svi bolesnici moraju biti cijepljeni protiv inkapsuliranih bakterija, uključujući Neisseria meningitidis i Streptococcus pneumoniae. Preporučuje se cijepiti bolesnike protiv bakterije Haemophilus influenzae tip b ako je cjepivo dostupno. Zdravstveni radnici trebaju se pridržavati preporuka prema lokalnim smjernicama za cijepljenje.
Cjepiva se trebaju primijeniti najmanje 2 tjedna prije primjene prve doze iptakopana. Ako se liječenje mora započeti prije cijepljenja, bolesnike je potrebno cijepiti što je prije moguće i dati im antibakterijsku profilaksu do 2 tjedna nakon primjene cjepiva.
Ako je potrebno, bolesnici se mogu ponovo cijepiti u skladu s preporukama lokalnih smjernica za cijepljenje.
Cijepljenje smanjuje rizik od ozbiljne infekcije, ali ga ne otklanja. Ozbiljna infekcija može brzo postati opasna po život ili imati smrtni ishod ako se rano ne prepozna i liječi. Bolesnike je potrebno obavijestiti o ranim znakovima i simptomima ozbiljne infekcije i pratiti ih radi njihova uočavanja. Ako se posumnja na infekciju, bolesnike je potrebno odmah pregledati i liječiti. Primjena iptakopana tijekom liječenja ozbiljne infekcije može se razmotriti nakon procjene koristi i rizika (vidjeti dio 4.8).
Laboratorijsko praćenje PNH-a
Bolesnike s PNH-om koji uzimaju iptakopan potrebno je redovito pratiti radi otkrivanja znakova i
simptoma hemolize, uključujući mjerenje razina laktat dehidrogenaze (LDH).
Praćenje manifestacija PNH-a nakon prestanka liječenja
Ako se mora trajno obustaviti liječenje, bolesnike s PNH-om je potrebno pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hemolize tijekom najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze. Ti znakovi i simptomi uključuju, između ostalih, povišene razine LDH-a uz naglo smanjenje hemoglobina ili broja PNH klonalnih stanica, umor, hemoglobinuriju, bol u abdomenu, dispneju, disfagiju, erektilnu disfunkciju ili velike štetne krvožilne događaje (engl. major adverse vascular events, MAVE) uključujući vensku ili arterijsku trombozu. Ako je nužan prestanak liječenja, potrebno je razmotriti neku drugu terapiju.
U slučaju pojave hemolize nakon prestanka uzimanja iptakopana, potrebno je razmotriti ponovno
uvođenje lijeka.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Istodobna primjena iptakopana s jakim induktorima CYP2C8, UGT1A1, PgP-a, BCRP-a i OATP1B1/3 nije klinički ispitivana; stoga se istodobna primjena ne preporučuje zbog potencijalne smanjene djelotvornosti iptakopana (vidjeti dio 4.5). Ako se ne može utvrditi zamjensko liječenje za istodobno primijenjeni lijek, bolesnike s PNH-om je potrebno pratiti zbog potencijalnih znakova i simptoma hemolize.
Liječenje bolesnika s C3G-om
Bolesnici s C3G-om liječeni imunosupresivnim lijekovima mogu pokazati umjereno smanjenje proteinurije uz iptakopan, što je vjerojatno povezano s otpornijom prirodom C3G-a u ovih bolesnika.
Nema iskustva s primjenom iptakopana u bolesnika s C3G-om u nativnom bubregu koji imaju proteinuriju ispod 1 g/g na početku liječenja.
Edukacijski materijali
Svi liječnici koji namjeravaju propisivati lijek FABHALTA, moraju dobiti edukacijski materijal za liječnike i biti upoznati s njegovim sadržajem. Liječnici moraju objasniti bolesnicima koristi i rizike terapije lijekom FABHALTA i razgovarati s njima o tome te im dati informacijski paket za bolesnika. Bolesnika je potrebno uputiti da odmah potraži hitnu medicinsku pomoć ako primijeti bilo koji znak ili simptom ozbiljne infekcije ili ozbiljne hemolize (bolesnici s PNH-om) nakon prestanka uzimanja lijeka.
Utjecaj drugih lijekova na iptakopan
Jaki induktori CYP2C8, UGT1A1, P-gp-a, BCRP-a i OATP1B1/3
Iako istodobna primjena iptakopana s jakim induktorima CYP2C8, UGT1A1, P-gp-a, BCRP-a i OATP1B1/3, kao što je rifampicin, nije klinički ispitivana, istodobna primjena s iptakopanom se ne preporučuje zbog potencijalne smanjene djelotvornosti iptakopana (vidjeti dio 4.4).
Utjecaj iptakopana na druge lijekove
Supstrati CYP3A4
In vitro podaci su pokazali da iptakopan ima potencijal za indukciju CYP3A4 i može smanjiti izloženost osjetljivih supstrata CYP3A4. Istodobna primjena iptakopana i osjetljivih supstrata CYP3A4 nije klinički ispitivana. Potreban je oprez ako je potrebna istodobna primjena iptakopana s osjetljivim supstratima CYP3A4, osobito s onima s uskim terapijskim indeksom (npr. karbamazepin, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus).
Supstrati CYP2C8
In vitro podaci su pokazali da iptakopan ima potencijal za vremenski ovisnu inhibiciju CYP2C8 i može povećati izloženost osjetljivih supstrata CYP2C8 kao što su repaglinid, dasabuvir ili paklitaksel. Istodobna primjena iptakopana i osjetljivih supstrata CYP2C8 nije klinički ispitivana. Potreban je oprez ako je potrebna istodobna primjena iptakopana s osjetljivim supstratima CYP2C8.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni iptakopana u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju kod izloženosti između 2 i 8 puta većoj od izloženosti u ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) (vidjeti dio 5.3).
PNH u trudnoći je povezan sa štetnim ishodima za majku, uključujući pogoršanje citopenija, trombotske događaje, infekcije, krvarenje, spontane pobačaje i povećanu smrtnost majki, kao i sa štetnim ishodima za plod, uključujući fetalnu smrt i prijevremeni porod.
C3G u trudnoći može biti povezan sa štetnim ishodima za majku, posebno preeklampsijom i spontanim pobačajem, kao i sa štetnim ishodima za plod, uključujući prijevremeni porod i nisku porođajnu težinu.
Primjena iptakopana u trudnica ili žena koje planiraju zatrudnjeti može se razmotriti samo nakon
pažljive ocjene rizika i koristi, ako je potrebno. Dojenje
Nije poznato izlučuje li se iptakopan u majčino mlijeko. Nema podataka o učincima iptakopana na dojeno novorođenče/dojenče ili na proizvodnju mlijeka.
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom FABHALTA uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učinku iptakopana na plodnost u ljudi. Dostupni neklinički podaci ne ukazuju na učinak liječenja iptakopanom na plodnost (vidjeti dio 5.3).
FABHALTA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u odraslih bolesnika s PNH-om bile su infekcija gornjih dišnih puteva (18,9 %), glavobolja (18,3 %) i proljev (11,0 %). Najčešće prijavljena ozbiljna nuspojava bila je infekcija mokraćnog sustava (1,2 %).
Najčešće prijavljene nuspojave u odraslih bolesnika koji imaju C3G bile su infekcije gornjih dišnih
puteva (12,9%). Najčešće prijavljena ozbiljna nuspojava bila je pneumokokna infekcija (1%). Tablični popis nuspojava
U tablici 1 prikazane su nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima s iptakopanom u bolesnika s PNH-om i C3G-om. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, na temelju sljedeće konvencije: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000).
Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1 Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustavaNuspojava | Kategorija učestalosti | |
| PNH | C3G | |
| Infekcije i infestacije | ||
| Infekcija gornjih dišnih puteva1 | Vrlo često | Vrlo često |
| Infekcija mokraćnog sustava2 | Često | |
| Bronhitis3 | Često | |
| Pneumokokna infekcija4 | Često | |
| Bakterijska pneumonija | Manje često | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| Smanjen broj trombocita | Često | |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| Glavobolja5 | Vrlo često | |
| Omaglica | Često | |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| Proljev | Vrlo često | |
| Bol u abdomenu6 | Često | |
| Mučnina | Često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| Urtikarija | Manje često | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | ||
| Artralgija | Često | |
| 1 Infekcija gornjih dišnih puteva uključuje preporučene pojmove: influenca, nazofaringitis, faringitis, rinitis, sinusitis, infekcija gornjih dišnih puteva i virusna infekcija gornjih dišnih puteva.2 Infekcija mokraćnog sustava uključuje preporučene pojmove: infekcija mokraćnog sustava i cistitisuzrokovan bakterijom Escherichia coli.3 Bronhitis uključuje preporučene pojmove: bronhitis, bronhitis uzrokovan bakterijom Haemophilus influenzae i bakterijski bronhitis.4 Pneumokokna infekcija uključuje preporučene pojmove pneumokokna pneumonija i pneumokokna sepsa.5 Glavobolja uključuje preporučene pojmove: glavobolja i nelagoda u glavi.6 Bol u abdomenu uključuje preporučene pojmove: bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost abdomena i nelagoda u abdomenu. | ||
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
U kliničkim ispitivanjima PNH-a, 1/164 (0,6 %) bolesnika s PNH-om prijavio je ozbiljnu bakterijsku pneumoniju za vrijeme primanja iptakopana; bolesnik je bio cijepljen protiv bakterija Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae tip b te se oporavio nakon liječenja antibioticima nastavljajući liječenje iptakopanom.
U završenim kliničkim ispitivanjima C3G-a, 1 bolesnik s C3G-om prijavio je ozbiljnu pneumokoknu infekciju uz pneumoniju i sepsu dok je primao terapiju iptakopanom; bolesnik je bio cijepljen protiv bakterija Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae tip b i oporavio se nakon liječenja antibioticima. Terapija iptakopanom bila je privremeno prekinuta i ponovno uvedena nakon oporavka.
Smanjen broj trombocita u bolesnika s PNH-om
Događaji smanjenja broja trombocita zabilježeni su u 12/164 (7 %) bolesnika s PNH-om. Petero od njih imalo je blage događaje, 5 bolesnika imalo je umjerene, a 2 su imala teške događaje. Bolesnici s teškim događajima imali su istodobno antitrombocitna protutijela ili idiopatsku aplaziju koštane srži s postojećom trombocitopenijom. Događaji su počeli unutar prva 2 mjeseca liječenja iptakopanom u 7/12 bolesnika te nakon dulje izloženosti (111 do 951 dana) u 5/12 bolesnika. Na datum prestanka prikupljanja podataka, 7 (58 %) bolesnika se oporavilo ili su se događaji povlačili, a liječenje iptakopanom nastavilo se do kraja za sve bolesnike.
Povišenja kolesterola u krvi i krvnog tlaka u bolesnika s PNH-om
U bolesnika liječenih iptakopanom u dozi od 200 mg dvaput na dan u kliničkim ispitivanjima PNH-a, srednja vrijednost povećanja ukupnog kolesterola i LDL-kolesterola od početne vrijednosti opaženih nakon 6 mjeseci bila je oko 0,7 mmol/l. Srednje vrijednosti tih parametara ostale su unutar normalnih raspona. Opažena su povišenja krvnog tlaka, osobito dijastoličkog krvnog tlaka (DKT) (srednja vrijednost povišenja bila je 4,7 mmHg nakon 6 mjeseci). Srednja vrijednost DKT-a nije premašivala 80 mmHg. Povišenja ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola i DKT-a bila su u korelaciji s povišenjima hemoglobina (poboljšanjem anemije) u bolesnika s PNH-om (vidjeti dio 5.1).
U bolesnika liječenih iptakopanom u dozi od 200 mg dvaput na dan u kliničkom ispitivanju C3G-a nisu bile opažene nikakve klinički relevantne razlike u ukupnom kolesterolu, LDL-kolesterolu ili krvnom tlaku u usporedbi s placebom.
Smanjena srčana frekvencija u bolesnika s PNH-om
U bolesnika liječenih iptakopanom u dozi od 200 mg dvaput na dan u kliničkim ispitivanjima PNH-a, srednja vrijednost smanjenja srčane frekvencije od približno 5 otkucaja u minuti opažena je u
6. mjesecu (srednja vrijednost od 68 otkucaja u minuti).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Tijekom kliničkih ispitivanja nekoliko bolesnika je uzimalo do 800 mg iptakopana na dan i dobro to podnosilo. U zdravih dobrovoljaca najviša doza bila je 1200 mg primijenjena kao jednokratna doza i dobro se podnosila.
U slučaju sumnje na predoziranje potrebno je uvesti opće potporne mjere i simptomatsko liječenje.
Farmakološka svojstva - FABHALTA 200 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori komplementa, ATK oznaka: L04AJ08 Mehanizam djelovanja
Iptakopan je inhibitor početnog dijela kaskade komplementa, koji je usmjeren na faktor B (FB) kako bi selektivno inhibirao alternativni put aktivacije komplementa. Kod PNH-a, inhibicijom faktora B u alternativnom putu kaskade komplementa sprječava aktivaciju C3 konvertaze i naknadno stvaranje C5 konvertaze, čime kontrolira i ekstravaskularnu hemolizu posredovanu komponentom C3 komplementa i intravaskularnu hemolizu posredovanu terminalnim komponentama komplementa.
Kod C3G-a, prekomjerna aktivacija alternativnog puta aktivacije komplementa dovodi do odlaganja C3-a u glomerulima, što potiče upalu, ozljedu glomerula i fibrozu bubrega. Iptakopan selektivno blokira prekomjernu aktivaciju alternativnog puta inhibirajući alternativni put povezan s aktivnošću C3 konvertaze, što dovodi do smanjenog cijepanja C3-a i smanjenog odlaganja C3-a u bubregu.
Farmakodinamički učinci
Inhibicija alternativnog puta aktivacije komplementa, mjerena primjenom ex vivo testa alternativnog puta, razinama Bb (fragmenta b faktora B) i razinama C5b-9 (kompleksa terminalnih komponenti komplementa) u plazmi, nastupila je ≤ 2 sata nakon primjene jednokratne doze iptakopana u zdravih dobrovoljaca.
Usporediv učinak iptakopana bio je opažen u bolesnika s PNH-om koji su prethodno bili izloženi
anti-C5 lijekovima i u prethodno neliječenih bolesnika.
U prethodno neliječenih bolesnika s PNH-om, iptakopan uzet u dozi od 200 mg dvaput na dan smanjio je LDH za > 60 % u usporedbi s početnom vrijednošću nakon 12 tjedana, a učinak se održao do kraja ispitivanja.
U bolesnika s C3G-om, srednja vrijednost razine C3-a u serumu povećala se za 249 % u usporedbi s početnom razinom 14. dana liječenja iptakopanom, što odražava inhibiciju patološkog cijepanja C3-a. Topivi C5b-9 u plazmi smanjio se od početne vrijednosti za 71,8 %, a topivi C5b-9 u urinu za 92,1 % kod prvog opažanja 30. dana liječenja iptakopanom u dozi od 200 mg dvaput na dan. Taj se učinak održao tijekom razdoblja promatranja od 12 mjeseci. Opaženo je i smanjenje odlaganja C3-a u glomerulima nakon 6 mjeseci na temelju promjene u ocjeni depozita C3-a.
Elektrofiziologija srca
U kliničkom ispitivanju QTc intervala u zdravih dobrovoljaca, jednokratne supraterapijske doze iptakopana do 1200 mg (kod kojih je izloženost iptakopanu bila 4 puta veća od izloženosti pri dozi od 200 mg dvaput na dan) nisu pokazale nikakav učinak na repolarizaciju srca ili QT interval.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija
Djelotvornost i sigurnost primjene iptakopana u odraslih bolesnika s PNH-om ocijenjene su u dva multicentrična, otvorena, 24-tjedna ispitivanja faze III: u ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom (APPLY-PNH) i u ispitivanju s jednom skupinom (APPOINT-PNH).
APPLY-PNH: ispitivanje u bolesnika s PNH-om koji su prethodno primali anti-C5 terapiju
U ispitivanje APPLY-PNH uključeni su odrasli bolesnici s PNH-om (broj eritrocitnih klonalnih stanica [engl. red blood cells clone, RBC clone] ≥ 10 %) i rezidualnom anemijom (razina hemoglobina
< 10 g/dl) usprkos prethodnom liječenju stabilnim režimom anti-C5 terapije (ekulizumab ili ravulizumab) tijekom najmanje 6 mjeseci prije randomizacije.
Bolesnici (N = 97) su bili randomizirani u omjeru 8 : 5 kako bi primali iptakopan 200 mg peroralno dvaput na dan (N = 62) ili nastavili anti-C5 terapiju (ekulizumab N = 23; ili ravulizumab N = 12) tijekom cijelog trajanja 24-tjednog randomiziranog kontroliranog razdoblja (engl. randomised controlled period, RCP). Randomizacija je bila stratificirana na temelju prethodne anti-C5 terapije i prethodnih transfuzija unutar zadnjih 6 mjeseci.
Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti bile su općenito dobro uravnotežene između liječenih skupina. Srednja vrijednost (standardna devijacija [SD]) dobi na početku ispitivanja bila je 51,7 (16,9) godina (raspon 22 – 84 godine) i 49,8 (16,7) godina (raspon 20 – 82 godine) u skupini liječenoj iptakopanom odnosno skupini na anti-C5 terapiji, a u obje skupine 69 % bolesnika bile su žene. Srednja vrijednost (SD) razine hemoglobina bila je 8,9 (0,7) g/dl i 8,9 (0,9) g/dl u skupini liječenoj iptakopanom odnosno skupini na anti-C5 terapiji. Pedeset sedam posto (skupina liječena iptakopanom) i 60 % (skupina na anti-C5 terapiji) bolesnika primilo je najmanje jednu transfuziju tijekom 6 mjeseci prije randomizacije. U tih bolesnika srednja vrijednost (SD) broja transfuzija bila je 3,1 (2,6) u skupini liječenoj iptakopanom i 4,0 (4,3) u skupini na anti-C5 terapiji. Srednja vrijednost (SD) razine LDH-a bila je 269,1 (70,1) U/l u skupini liječenoj iptakopanom i 272,7 (84,8) U/l u skupini na anti-C5 terapiji. Srednja vrijednost (SD) apsolutnog broja retikulocita (ABR) bila je
193,2 (83,6) × 109/l u skupini liječenoj iptakopanom i 190,6 (80,9) × 109/l u skupini na anti-C5 terapiji. Srednja vrijednost (SD) ukupnog broja PNH eritrocitnih klonalnih stanica (tip II + III) bila je 64,6 % (27,5 %) u skupini liječenoj iptakopanom i 57,4 % (29,7 %) u skupini na anti-C5 terapiji.
Tijekom RCP-a, 1 bolesnica u skupini liječenoj iptakopanom je prekinula liječenje zbog trudnoće;
nijedan bolesnik u skupini na anti-C5 terapiji nije prekinuo liječenje.
Djelotvornost se temeljila na dvije mjere primarnog ishoda da bi se dokazala superiornost iptakopana u odnosu na anti-C5 terapiju u postizanju hematološkog odgovora nakon 24 tjedna liječenja, bez potrebe za primjenom transfuzije, procjenjivanjem udjela bolesnika koji pokazuju: 1) održano povećanje razine hemoglobina za ≥ 2 g/dl u odnosu na početnu vrijednost (poboljšanje hemoglobina) i/ili 2) održane razine hemoglobina ≥ 12 g/dl.
Iptakopan je pokazao superiornost u odnosu na anti-C5 terapiju za dvije mjere primarnog ishoda, kao i za nekoliko mjera sekundarnog ishoda uključujući izbjegavanje transfuzije, promjenu razine hemoglobina u odnosu na početnu vrijednost, promjenu rezultata na ljestvici FACIT-umor
(engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) u odnosu na početni rezultat, promjenu apsolutnog broja retikulocita u odnosu na početnu vrijednost i anualiziranu stopu kliničke probojne hemolize (vidjeti tablicu 2).
Učinak liječenja iptakopanom na hemoglobin bio je opažen već od 7. dana i održao se tijekom
ispitivanja (vidjeti sliku 1).
Tablica 2 Rezultati djelotvornosti za 24-tjedno randomizirano razdoblje liječenja u ispitivanju
APPLY-PNH
| Mjere ishoda | Iptakopan (N = 62) | Anti-C5 (N = 35) | Razlika (95 % CI)p-vrijednost |
| Mjere primarnog ishoda | |||
| Broj bolesnika koji su postigli poboljšanje hemoglobina (održano povećanje razine hemoglobina za ≥ 2 g/dl u odnosu na početnu vrijednosta u odsutnosti transfuzija) Stopa odgovorac (%) | 51/60b82,3 | 0/35b2,0 | 80,2(71,2; 87,6)< 0,0001 |
| Broj bolesnika koji su postigli održanu | 42/60b | 0/35b | |
| razinu hemoglobina ≥ 12 g/dla u odsutnosti | |||
| transfuzija | |||
| Stopa odgovorac (%) | 68,8 | 1,8 | 67,0 |
| (56,4; 76,9) | |||
| < 0,0001 | |||
| Mjere sekundarnog ishoda | |||
| Broj bolesnika koji su izbjegli transfuzijud,e Stopa izbjegavanja transfuzijec (%) | 59/62b94,8 | 14/35b25,9 | 68,9(51,4; 83,9)< 0,0001 |
| Promjena razine hemoglobina od početne | 3,60 | -0,06 | 3,66 |
| vrijednosti (g/dl) (prilagođena srednja | (3,20; 4,12) | ||
| vrijednostf) | < 0,0001 | ||
| Promjena rezultata na ljestvici FACIT-Umoru odnosu na početni (prilagođena srednja | 8,59 | 0,31 | 8,29(5,28; 11,29) |
| vrijednostg) | < 0,0001 | ||
| Klinička probojna hemolizah,i, % (n/N) Anualizirana stopa kliničke probojne hemolize | 3,2 (2/62)0,07 | 17,1 (6/35)0,67 | RR = 0,10(0,02; 0,61)0,01 |
| Promjena apsolutnog broja retikulocita u | -115,8 | 0,3 | -116,2 |
| odnosu na početnu vrijednost (109/l) | (-132,0; -100,3) | ||
| (prilagođena srednja vrijednostg) | < 0,0001 | ||
| Omjer LDH u odnosu na početnu vrijednost | 0,96 | 0,98 | Omjer = 0,99 |
| (prilagođena geometrijska srednja | (0,89; 1,10) | ||
| vrijednostg) | 0,84 | ||
| MAVEh % | 1,6 | 0 | |
| (n/N) | (1/62) | ||
| Anualizirana stopa MAVE-ah | 0,03 | 0 | 0,03 |
| (-0,03; 0,10) | |||
| 0,32 | |||
| RR: (engl. rate ratio) omjer stopa; LDH: laktat dehidrogenaza; MAVE: veliki štetni krvožilni događaja,d,h Procijenjeno između 126. i 168. dana(a), 14. i 168.dana(d), 1. i 168. dana(h).b Na temelju opaženih podataka među ocjenjivim bolesnicima. (U 2 bolesnika s djelomično nedostajućim središnjim podacima o hemoglobinu između 126. i 168. dana, hematološki odgovor nije se mogao nedvosmisleno utvrditi. Hematološki odgovor izveden je primjenom metode višestruke imputacije. Ti bolesnici nisu prekinuli liječenje.)c Stopa odgovora odražava procijenjeni udio prema modelu.e Izbjegavanje transfuzije definirano je kao odsutnost primjene transfuzija koncentrata eritrocita između 14. i168. dana ili ispunjavanje kriterija za transfuziju između 14. i 168. dana.f,g Prilagođena srednja vrijednost procijenjena između 126. i 168. dana, vrijednosti unutar 30 dana nakon infuzije bile su isključene(f) iz analize /uključene(g) u analizu.i Klinička probojna hemoliza definirana je kao ispunjavanje kliničkih kriterija (ili smanjenje razine hemoglobina za ≥ 2 g/dl u usporedbi sa zadnjom pretragom ili unutar 15 dana, ili znakovi ili simptomi makroskopski vidljive hemoglobinurije, bolne krize, disfagija ili bilo koji drugi značajni klinički znakovi i simptomi povezani s PNH-om) i laboratorijski kriteriji (LDH > 1,5 x GGN (gornja granica normale) ipovećan u usporedbi sa zadnje 2 pretrage). | |||
12 g/dl
Anti-C5 Iptakopan
Dan 168.
Dan 154.
Dan 140.
Dan 126.
Dan 112.
Dan 84.
Dan 56.
Dan 42.
Početak Dan 7. Dan 14. Dan 28.
Posjet
Srednja vrijednost razine hemoglobina (SD) g/dl
Slika 1 Srednja vrijednost razine hemoglobina* (g/dl) tijekom 24-tjednog randomiziranog razdoblja liječenja u ispitivanju APPLY-PNH
*Napomena: slika uključuje sve podatke o hemoglobinu prikupljene u ispitivanju, uključujući vrijednosti unutar 30 dana nakon transfuzije eritrocita.
Nastavak liječenja
Ukupno 95 bolesnika iz ispitivanja APPLY-PNH ušlo je u 24-tjedno razdoblje nastavka liječenja, tijekom kojeg su svi bolesnici primali iptakopan, što je rezultiralo ukupnom izloženošću lijeku do 48 tjedana. Rezultati djelotvornosti u 48. tjednu bili su u skladu s onima u 24. tjednu te su pokazali održanu djelotvornost liječenja iptakopanom.
APPOINT-PNH: ispitivanje u bolesnika koji prethodno nisu primali inhibitor komplementa APPOINT-PNH bilo je ispitivanje s jednom skupinom provedeno u 40 odraslih bolesnika s PNH-om (broj eritrocitnih klonalnih stanica ≥ 10 %) koji su imali razinu hemoglobina < 10 g/dl i
LDH > 1,5 x GGN te prethodno nisu bili liječeni inhibitorom komplementa. Svih 40 bolesnika primalo je iptakopan 200 mg dvaput na dan peroralno tijekom 24-tjednog otvorenog razdoblja osnovnog liječenja.
Srednja vrijednost (SD) dobi bolesnika na početku ispitivanja bila je 42,1 (15,9) godinu
(raspon 18 – 81 godinu), a 43 % su bile žene. Srednja vrijednost (SD) razine hemoglobina bila je 8,2 (1,1) g/dl. Sedamdeset posto bolesnika primilo je najmanje jednu transfuziju tijekom 6 mjeseci prije liječenja. U tih bolesnika srednja vrijednost (SD) broja transfuzija bila je 3,1 (2,1). Srednja vrijednost (SD) razine LDH-a bila je 1698,8 (683,3) U/l, a srednja vrijednost (SD) apsolutnog broja retikulocita bila je 154,3 (63,7) × 109/l. Srednja vrijednost (SD) ukupnog broja PNH eritrocitnih klonalnih stanica (tip II + III) bila je 42,7 % (21,2 %). Nijedan bolesnik nije prekinuo razdoblje osnovnog liječenja u ispitivanju.
Djelotvornost se temeljila na mjeri primarnog ishoda kojom se procjenjivao učinak liječenja iptakopanom na udio bolesnika koji su postigli poboljšanje hemoglobina (održano povećanje razine hemoglobina za ≥ 2 g/dl u odnosu na početnu vrijednost, bez potrebe za primjenom transfuzije eritrocita, nakon 24 tjedna).
Vidjeti tablicu 3 za detaljne rezultate djelotvornosti i sliku 2 za srednju vrijednost promjene razine LDH-a tijekom 24-tjednog razdoblja osnovnog liječenja.
Tablica 3 Rezultati djelotvornosti za 24-tjedno razdoblje osnovnog liječenja u ispitivanju
APPOINT-PNH
| Mjere ishoda | Iptakopan (N = 40)95 % CI |
| Mjera primarnog ishoda | |
| Broj bolesnika koji su postigli poboljšanje hemoglobina | 31/33b |
| (održano povećanje razine hemoglobina za ≥ 2 g/dl u odnosu na | |
| početnu vrijednosta u odsutnosti transfuzija) | |
| Stopa odgovorac (%) | 92,2 |
| (82,5; 100,0)d | |
| Mjere sekundarnog ishoda | |
| Broj bolesnika koji su postigli održanu razinu hemoglobina | 19/33b |
| ≥ 12 g/dla u odsutnosti transfuzija | |
| Stopa odgovorac (%) | 62,8 |
| (47,5; 77,5) | |
| Broj bolesnika koji su izbjegli transfuzijue,f | 40/40b |
| Stopa izbjegavanja transfuzijec (%) | 97,6 |
| (92,5; 100,0) | |
| Promjena razine hemoglobina u odnosu na početnu vrijednost | +4,3 |
| (g/dl) | (3,9; 4,7) |
| (prilagođena srednja vrijednostg) | |
| Klinička probojna hemolizai,j, % (n/N) | 0/40 |
| Anualizirana stopa kliničke probojne hemolize | 0,0 |
| (0,0; 0,2) | |
| Promjena apsolutnog broja retikulocita u odnosu na početnu | -82,5 |
| vrijednost (109/l) (prilagođena srednja vrijednosth) | (-89,3; -75,6) |
| Postotna promjena razine LDH-a u odnosu na početnu vrijednost | -83,6 |
| (prilagođena srednja vrijednosth) | (-84,9; -82,1) |
| Postotak bolesnika s MAVEj | 0,0 |
| a,e,j Procijenjeno između 126. i 168. dana(a), 14. i 168. dana(e), 1. i 168. dana(h).b Na temelju opaženih podataka među ocjenjivim bolesnicima. (U 7 bolesnika s djelomično nedostajućim središnjim podacima o hemoglobinu između 126. i 168. dana, hematološki odgovor nije se mogao nedvosmisleno utvrditi. Hematološki odgovor izveden je primjenom metode višestruke imputacije. Ti bolesnici nisu prekinuli liječenje.)c Stopa odgovora odražava model procijenjenog udjela.d Prag za dokazivanje koristi bio je 15 %, što predstavlja stopu koja bi se očekivala na anti-C5 terapiji.f Izbjegavanje transfuzije definirano je kao odsutnost primjene transfuzija koncentrata eritrocita između 14. i168. dana ili ispunjavanje kriterija za transfuziju između 14. i 168. danag,h Prilagođena srednja vrijednost procijenjena između 126. i 168. dana, vrijednosti unutar 30 dana nakon infuzije bile su isključene(g) iz analize/uključene(h) u analizu.i Klinička probojna hemoliza definirana je kao ispunjavanje kliničkih kriterija (ili smanjenje razine hemoglobina za ≥ 2 g/dl u usporedbi sa zadnjom pretragom ili unutar 15 dana, ili znakovi ili simptomi makroskopski vidljive hemoglobinurije, bolne krize, disfagija ili bilo koji drugi značajni klinički znakovi i simptomi povezani s PNH-om) i laboratorijski kriteriji (LDH > 1,5 x GGN i povećan u usporedbi sa zadnje2 pretrage). | |
Slika 2 Srednja vrijednost razine LDH-a (U/l) tijekom 24-tjednog razdoblja osnovnog
liječenja u ispitivanju APPOINT-PNH
Srednja vrijednost razine LDH-a (SD) (U/l)
375 U/l (1,5 x GGN)
Posjeti Terapija: iptakopan
Nastavak liječenja
Svih 40 bolesnika iz ispitivanja APPOINT-PNH ušlo je u 24-tjedno razdoblje nastavka liječenja, tijekom kojeg su svi bolesnici nastavili liječenje iptakopanom, što je rezultiralo ukupnom izloženošću lijeku do 48 tjedana. Rezultati djelotvornosti u 48. tjednu bili su u skladu s onima u 24. tjednu te su pokazali održanu djelotvornost liječenja iptakopanom.
C3 glomerulopatija
Djelotvornost i sigurnost iptakopana u liječenju C3G-a ocjenjivale su se u ukupno 101 bolesnika s C3G-om u jednom pivotalnom ispitivanju faze III (APPEAR-C3G, u bolesnika s nativnim bubregom,
N = 74) i u dva potporna otvorena ispitivanja (ispitivanje X2202 u bolesnika s nativnim bubregom (N = 16) i bolesnika s rekurentnim C3G-om (N = 11) te izravnog nastavka ispitivanja).
APPEAR-C3G
APPEAR-C3G, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje, uključilo je 74 odrasla bolesnika koji su imali C3G potvrđen biopsijom, UPCR ≥ 1 g/g i eGFR
≥ 30 ml/min/1,73 m2.
Bolesnici su bili randomizirani (1 : 1) da primaju ili iptakopan 200 mg peroralno dvaput na dan
(N = 38) ili placebo (N = 36) tijekom 6 mjeseci, nakon čega je slijedilo 6-mjesečno otvoreno razdoblje liječenja u kojem su bolesnici primali iptakopan 200 mg peroralno dvaput na dan. Svih 74 bolesnika dovršilo je dvostruko slijepo razdoblje, a 73 bolesnika dovršilo je otvoreno razdoblje liječenja iptakopanom.
Bolesnici su bili na stabilnoj najvećoj podnošljivoj dozi inhibitora renin-angiotenzinskog sustava (RAS). Randomizacija je bila stratificirana prema tome jesu li bolesnici istodobno primali ili ne imunosupresivnu terapiju (tj. kortikosteroid i/ili mofetilmikofenolat/mikofenolatnatrij [MMF/MPS]). Sve te terapije (tj. RAS inhibitori, kortikosteroidi i MMF/MPS) morale su biti u stabilnim dozama 90 dana prije randomizacije te tijekom cijelog ispitivanja.
Na početku ispitivanja, uključeni su bolesnici srednje vrijednosti dobi (SD) od 26,1 (10,4) godine (raspon 18 ‒ 52) u skupinu koja je primala iptakopan i 29,8 (10,8) godina (raspon 18 ‒ 60) u skupinu koja je primala placebo. U vrijeme dijagnoze C3G-a, 40 % (iptakopan) i 17 % (placebo) bolesnika imalo je < 18 godina. Ženski spol je bio zastupljen u 29 % (iptakopan), odnosno 44 % (placebo) bolesnika. Geometrijska srednja vrijednost UPCR-a bila je 3,33 g/g u skupini koja je primala iptakopan i 2,58 g/g u skupini koja je primala placebo. Srednja vrijednost modeliranog povijesnog nagiba eGFR-a prije randomizacije iznosila je -10,75 ml/min/1,73 m2 godišnje u skupini koja je primala iptakopan u odnosu na -7,64 ml/min/1,73 m2 godišnje u skupini koja je primala placebo.
Srednja vrijednost (SD) eGFR-a bila je 89,3 (35,2) ml/min/1,73 m2 u skupini koja je primala iptakopan i 99,2 (26,9) ml/min/1,73 m2 u skupini koja je primala placebo. Podtip C3 glomerulonefritis (C3GN) bio je zastupljen u 68 % (iptakopan) i 89 % (placebo) bolesnika, dok je podtip bolest gustih depozita (engl. dense deposit disease, DDD) bio zastupljen u 23,7 % (iptakopan) i 2,8 % (placebo) bolesnika.
Stabilnu dozu imunosupresivne terapije kortikosteroidom i/ili MMF-om/MPS-om koristilo je 42 % (iptakopan) i 47 % (placebo) bolesnika.
Mjera primarnog ishoda u pogledu djelotvornosti bila je postotno smanjenje 24-satnog UPCR-a u
usporedbi s početnim nakon 6 mjeseci liječenja.
Iptakopan je bio superioran u odnosu na placebo, sa statistički značajnim smanjenjem 24-satnog UPCR-a za 35,1 % (95 % CI: 13,8 %; 51,1%, 1-strani p = 0,0014) od početne vrijednosti u usporedbi s placebom nakon 6 mjeseci liječenja (-30,2 % za iptakopan i +7,6 % za placebo). Učinak iptakopana na 24-satni UPCR održao se do 12 mjeseci (-40,0 % u odnosu na početnu vrijednost). U bolesnika koji su prešli s placeba na iptakopan u 6-mjesečnom otvorenom razdoblju liječenja 24-satni UPCR smanjio se za 31,0 % od 6. do 12. mjeseca. Krivulja UPCR-a u prvom jutarnjem urinu prikazana je na slici 3.
U post-hoc analizi, liječenje iptakopanom smanjilo je postotak bolesnika s proteinurijom nefrotskog
raspona (definiranom kao UPCR ≥ 3 g/g) s 55,3 % na početku na 31,6 % u 6. mjesecu i 36,8 % u
12. mjesecu. Postotak bolesnika s proteinurijom nefrotskog raspona randomiziranih na placebo povećao se s 30,6 % na početku na 41,7 % u 6. mjesecu. Nakon prijelaza na terapiju iptakopanom, smanjio se na 27,8 % u 12. mjesecu.
Slika 3 Geometrijska srednja vrijednost postotne promjene UPCR-a u prvom jutarnjem urinu od početka do 12. mjeseca (APPEAR-C3G)
Postotna promjena (95% CI)
Dvostruko slijepo razdoblje Otvoreno razdoblje
Placebo Prijelaz na iptakopan
Iptakopan
BL
Iptakopan
Placebo - IptakopanPosjet (dan)
Liječenje iptakopanom tijekom 6 mjeseci dovelo je do numeričkog poboljšanja za 2,2 ml/min/1,73 m2 (95 % CI: -2,7; 7,1, 1-strani p = 0,3241) u eGFR-u u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s placebom (1,3 za iptakopan i -0,9 ml/min/1,73 m2 za placebo). eGFR je ostao stabilan tijekom
12 mjeseci trajanja ispitivanja u terapijskoj skupini koja je primala iptakopan (+0,4 ml/min/1,73 m2 od
početnog).
Liječenje iptakopanom tijekom 6 mjeseci rezultiralo je srednjom vrijednosti razlike odlaganja C3-a u glomerulima od -1,9 (95 % CI: -3,3; -0,5; nominalni jednostrani p = 0,0053) u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s placebom. Promjena u odnosu na početnu vrijednost na iptakopanu bila je
-0,78 (95 % CI: -1,81; 0,25) u usporedbi s povećanjem od 1,09 (95 % CI: 0,11; 2,08) s placebom.
X2202 i izravni nastavak ispitivanja
Djelotvornost iptakopana u odraslih s C3G-om poduprlo je otvoreno ispitivanje X2202 faze II u bolesnika s C3G-om u nativnom bubregu (N = 16) i bolesnika s rekurentnim C3G-om nakon transplantacije bubrega (N = 11) tijekom 3 mjeseca.
Dijagnoza rekurentnog C3G-a zahtjeva histološku analizu intenziteta bojanja glomerularnog C3-a kod nedavne biopsije transplantiranog bubrega. Na početku ispitivanja, srednja vrijednost dobi bila je
35 godina (raspon 18 ‒ 70), geometrijska srednja vrijednost UPCR-a bila je 0,32 g/g, srednja
vrijednost (SD) eGFR-a bila je 52,2 (17,29) ml/min/1,73 m2, a medijan vrijednosti ocjene depozita C3-a bio je 3 na skali od 0 do 12. Svi bolesnici su bili na MMF-u/MPS-u i/ili kortikosteroidima uz dodatak inhibitora kalcineurina.
U bolesnika s nativnim bubregom iptakopan je doveo do statistički značajnog smanjenja 24-satnog UPCR-a za 45 % (-162,6 g/mol) (p = 0,0003) u trećem mjesecu. U bolesnika s rekurentnim C3G-om, iptakopan je značajno smanjio histološku ocjenu depozita C3-a za 2,50 (p = 0,0313) u 3. mjesecu.
Većina (n = 26) bolesnika iz ispitivanja prešla je u izravni nastavak ispitivanja kako bi primali iptakopan 200 mg dvaput na dan do 39 mjeseci. Srednje vrijednosti UPCR-a i eGFR-a ostale su stabilne tijekom ispitivanja u 16 bolesnika s C3G-om u nativnom bubregu. Od 10 ispitanika s rekurentnim C3G-om nakon transplantacije, 2 bolesnika su odustala zbog pogoršanja funkcije bubrega. Kod preostalih 8 ispitanika, eGFR i UPCR ostali su uglavnom konstantni do kraja razdoblja promatranja (do 48 mjeseci).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka FABHALTA u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju PNH-a i C3G-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene, iptakopan je dosegnuo vršne koncentracije u plazmi približno 2 sata nakon primjene doze. Pri preporučenom režimu doziranja od 200 mg dvaput na dan, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je za približno 5 dana uz manje nakupljanje (od 1,4 puta). U zdravih dobrovoljaca, koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže Cmax,ss (geometrijska sredina (% koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV]) je iznosila 4020 ng/ml (23,8 %), a AUCtau,ss je iznosila 25 400 ng*h/ml (15,2 %). Interindividualna i intraindividualna varijabilnost u farmakokinetici iptakopana niska je do umjerena.
Rezultati iz ispitivanja utjecaja hrane s visokokaloričnim obrokom s visokim udjelom masti u zdravih dobrovoljaca ukazali su na to da hrana ne utječe na Cmax i površinu ispod krivulje (AUC) iptakopana. Stoga se iptakopan može uzimati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Iptakopan je pokazao o koncentraciji ovisno vezanje za proteine plazme uslijed vezanja za ciljni faktor B u sistemskoj cirkulaciji. Iptakopan je in vitro bio 75 do 93 % vezan za proteine pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi. Nakon primjene iptakopana 200 mg dvaput na dan, geometrijska sredina prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je oko 265 litara.
Biotransformacija
Metabolizam je glavni put eliminacije iptakopana, pri čemu se oko 50 % doze metabolizira oksidativnim putevima. Metabolizam iptakopana uključuje N-dealkilaciju, O-deetilaciju, oksidaciju i dehidrogenaciju, koje uglavnom pokreće CYP2C8 uz mali doprinos CYP2D6. Izravna glukuronidacija (putem UGT1A1, UGT1A3 i UGT1A8) manje je važan put. U plazmi je iptakopan bio glavna komponenta i činio 83 % AUC0-48 h. Dva acil glukuronida bila su jedini metaboliti otkriveni u plazmi i bili su manje važni, čineći 8 % odnosno 5 % AUC0-48 h. Metaboliti iptakopana ne smatraju se farmakološki aktivnima.
Eliminacija
U ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca, nakon jednokratne peroralne doze [14C]-iptakopana od 100 mg, srednja vrijednost ukupnog izlučivanja radioaktivnosti (iptakopana i metabolita) iznosila je 71,5 % u fecesu i 24,8 % u urinu. Konkretno, 17,9 % doze izlučeno je kao nepromijenjeni iptakopan u urinu i 16,8 % u fecesu. Prividni klirens (CL/F) nakon primjene iptakopana u dozi od 200 mg dvaput na dan u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 7960 ml/h. Poluvijek (t½) iptakopana u stanju dinamičke ravnoteže iznosi oko 25 sati nakon primjene iptakopana u dozi od 200 mg dvaput na dan.
Linearnost/nelinearnost
Pri dozama između 25 mg i 100 mg dvaput na dan, farmakokinetika iptakopana bila je općenito manje nego proporcionalna dozi. Međutim, peroralne doze od 100 mg i 200 mg bile su približno proporcionalne dozi. Nelinearnost se prvenstveno pripisivala vezanju iptakopana do zasićenja za njegov ciljni protein faktor B u plazmi.
Interakcije s lijekovima
Posebno ispitivanje interakcija u kojem se iptakopan primjenjivao istodobno s drugim lijekovima provedeno je u zdravih dobrovoljaca i nije pokazalo nikakve klinički značajne interakcije.
Iptakopan kao supstrat Inhibitori CYP2C8
Kada se iptakopan primjenjivao istodobno s klopidogrelom (umjerenim inhibitorom CYP2C8), Cmax iptakopana povećao se za 5 %, a površina ispod krivulje (AUC) za 36 %.
Inhibitori OATP1B1/OATP1B3
Kada se iptakopan primjenjivao istodobno s ciklosporinom (snažnim inhibitorom OATP 1B1/1B3 i inhibitorom P-gp-a i BCRP-a), Cmax iptakopana povećao se za 41 %, a AUC za 50 %.
Iptakopan kao inhibitor Supstrati P-gp-a
U prisutnosti iptakopana, Cmax digoksina (supstrata P-gp-a) povećao se za 8 %, dok je njegov AUC ostao nepromijenjen.
Supstrati OATP
U prisutnosti iptakopana, Cmax i AUC rosuvastatina (supstrata OATP) ostali su nepromijenjeni. Posebne populacije
Analiza populacijske farmakokinetike provedena je na podacima dobivenima od 234 bolesnika. Dob (18 do 84 godine), tjelesna težina, eGFR, rasa i spol nisu značajno utjecali na farmakokinetiku iptakopana. Ispitivanja koja su uključivala ispitanike azijskog podrijetla pokazala su da je farmakokinetika iptakopana bila slična farmakokinetici u ispitanika bijele rase.
Oštećenje funkcije bubrega
Utjecaj oštećenja funkcije bubrega na klirens iptakopana procjenjivao se s pomoću analize populacijske farmakokinetike. Nije bilo klinički značajnih razlika u klirensu iptakopana između bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom i bolesnika s blagim (eGFR između 60 i 90 ml/min) ili umjerenim (eGFR između 30 i 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega te nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili na dijalizi nisu bili ispitivani.
Oštećenje funkcije jetre
Na temelju ispitivanja u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A, n = 8), umjerenim
(Child-Pugh stadij B, n = 8) ili teškim (Child-Pugh stadij C, n = 6) oštećenjem funkcije jetre, opažen je zanemariv utjecaj na ukupnu sistemsku izloženost iptakopana u usporedbi s ispitanicima s normalnom
jetrenom funkcijom. Cmax nevezanog iptakopana povećao se 1,4, 1,7 i 2,1 puta, a AUCinf nevezanog iptakopana povećao se 1,5, 1,6 i 3,7 puta u ispitanika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - FABHALTA 200 mg
Ovojnica kapsule
želatina
željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)
Tinta za označavanje
željezov oksid, crni (E172)
amonijak, koncentrirana otopina (E527) kalijev hidroksid (E525)
propilenglikol (E1520)
šelak (E904)
FABHALTA se isporučuje u PVC/PE/PVDC blisterima s pokrovom od aluminijske folije. Pakiranja sadrže 28 ili 56 tvrdih kapsula.
Višestruka pakiranja sadrže 168 (3 pakiranja od 56) tvrdih kapsula.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.