ANORO ELLIPTA 55 mikrograma/22 mikrograma prašak inhalata, dozirani
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - ANORO 55 mikrograma/22 mikrograma
ANORO ELLIPTA je indiciran kao bronhodilatator u terapiji održavanja u odraslih bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) s ciljem ublažavanja simptoma.
Doziranje
Preporučena i maksimalna doza je jedna inhalacija jedanput na dan.
ANORO ELLIPTA treba primjenjivati svakoga dana u isto vrijeme, kako bi se održao bronhodilatacijski učinak. Ako bolesnik propusti dozu, sljedeću dozu treba inhalirati idući dan u uobičajeno vrijeme.
Posebne skupine bolesnika
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 ili više godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Primjena lijeka ANORO ELLIPTA nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije pa se mora primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka ANORO ELLIPTA u pedijatrijskoj populaciji (bolesnici mlađi od 18 godina) za indikaciju KOPB-a.
Način primjene
Isključivo za inhaliranje.
Upute u nastavku koje opisuju uporabu inhalatora s 30 doza (terapija za 30 dana) odnose se i na inhalator sa 7 doza (terapija za 7 dana).
ELLIPTA inhalator sadrži odmjerene doze i spreman je za uporabu.
Inhalator je zapakiran u podložak u kojem se nalazi vrećica sa sredstvom za sušenje, koje služi za smanjivanje vlage. Vrećicu sa sredstvom za sušenje treba baciti; njezin se sadržaj ne smije otvoriti, pojesti ili inhalirati. Bolesnike treba savjetovati da ne otvaraju podložak sve dok ne budu spremni za inhaliranje doze lijeka.
Kada se inhalator prvi puta izvadi iz zatvorenog podloška, nalazit će se u 'zatvorenom' položaju. Datum kad je lijek potrebno baciti mora se napisati u predviđeno mjesto na naljepnici inhalatora. Datum kad je lijek potrebno baciti je 6 tjedana od datuma otvaranja podloška. Nakon tog datuma inhalator se više ne smije upotrijebiti. Podložak se može baciti nakon prvog otvaranja.
Ako se poklopac inhalatora otvori i zatvori bez inhaliranja lijeka, doza će biti izgubljena. Izgubljena doza ostat će čvrsto zatvorena u inhalatoru, ali više neće biti dostupna za inhaliranje.
Nije moguće slučajno uzeti veću količinu lijeka ili dvostruku dozu u jednoj inhalaciji.
Upute za uporabu:
a. Pripremite dozu
Otvorite poklopac kada ste spremni inhalirati dozu. Nemojte tresti inhalator.
Povlačite poklopac prema dolje dok ne čujete ''klik''. Lijek je sada spreman za inhaliranje.
Broj na brojaču doza smanjit će se za 1 u znak potvrde. Ako se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete ''klik'', inhalator neće isporučiti dozu i trebate ga vratiti ljekarniku i zatražiti savjet.
b. Kako inhalirati lijek
Držite inhalator dalje od usta i izdahnite koliko možete, do granice neugode. Nemojte izdisati u inhalator.
Stavite nastavak za usta između usana i čvrsto ga obujmite usnama. Nemojte prstima blokirati otvore za zrak tijekom primjene.
Možda nećete moći okusiti ni osjetiti lijek, čak ni kada inhalator koristite na pravilan način. Nastavak za usta na inhalatoru možete očistiti suhom maramicom prije zatvaranja poklopca.
-
Udahnite jednom dugo, ravnomjerno i duboko. Zadržite taj dah koliko god dugo možete (najmanje 3-4 sekunde).
-
Izvadite inhalator iz usta.
-
Polako i nježno izdahnite.
c. Zatvorite inhalator
Povucite poklopac prema gore koliko ide kako biste prekrili nastavak za usta.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Astma
Ovaj se lijek ne smije primjenjivati u bolesnika s astmom jer nije ispitivan u toj populaciji bolesnika. Paradoksalni bronhospazam
Primjena umeklidinija/vilanterola može uzrokovati paradoksalni bronhospazam, koji može biti opasan po život. U slučaju paradoksalnog bronhospazma treba odmah prekinuti liječenje te po potrebi uvesti drugu terapiju.
Nije za akutnu primjenu
Umeklidinij/vilanterol nije indiciran za liječenje akutnih epizoda bronhospazma. Pogoršanje bolesti
Pojačano korištenje kratkodjelujućih bronhodilatatora za ublažavanje simptoma ukazuje na slabiju kontrolu bolesti. U slučaju pogoršanja KOPB-a tijekom liječenja umeklidinijem/vilanterolom, treba ponovno procijeniti stanje bolesnika i režim liječenja KOPB-a.
Kardiovaskularni učinci
Nakon primjene antagonista muskarinskih receptora i simpatomimetika, uključujući umeklidinij/vilanterol, mogu nastupiti kardiovaskularni učinci poput srčanih aritmija, npr. fibrilacije atrija i tahikardije (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s klinički značajnom nekontroliranom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga umeklidinij/vilanterol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškom kardiovaskularnom bolešću.
Antimuskarinsko djelovanje
Zbog antimuskarinskog djelovanja, umeklidinij/vilanterol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s urinarnom retencijom ili glaukomom uskog kuta.
Hipokalijemija
Beta2-adrenergički agonisti mogu u nekih bolesnika izazvati značajnu hipokalijemiju, koja može uzrokovati kardiovaskularne nuspojave. Smanjenje razine kalija u serumu obično je prolazno i ne zahtijeva nadomjesno liječenje.
U kliničkim ispitivanjima nisu primijećeni klinički značajni učinci hipokalijemije kod primjene umeklidinija/vilanterola u preporučenoj terapijskoj dozi. Potreban je oprez kada se
umeklidinij/vilanterol primjenjuje s drugim lijekovima koji također mogu uzrokovati hipokalijemiju (vidjeti dio 4.5).
Hiperglikemija
Beta2-adrenergički agonisti mogu izazvati prolaznu hiperglikemiju u nekih bolesnika.
U kliničkim ispitivanjima nisu primijećeni klinički značajni učinci na razinu glukoze u plazmi kod primjene umeklidinija/vilanterola u preporučenoj terapijskoj dozi. Nakon uvođenja liječenja umeklidinijem/vilanterolom, razine glukoze u plazmi treba pobliže nadzirati u bolesnika sa šećernom bolešću.
Popratne bolesti
Umeklidinij/vilanterol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom te u bolesnika s neuobičajeno dobrim odgovorom na beta2-adrenergičke agoniste.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli primjenjivati ovaj lijek.
Klinički značajne interakcije posredovane umeklidinijem/vilanterolom u kliničkim dozama ne smatraju se vjerojatnima zbog niskih koncentracija lijeka u plazmi nakon inhalacijske primjene.
Beta-adrenergički blokatori
Blokatori beta2-adrenergičkih receptora mogu oslabiti ili antagonizirati učinke beta2-adrenergičkih agonista, poput vilanterola. Istodobnu primjenu neselektivnih ili selektivnih beta-adrenergičkih blokatora treba izbjegavati, osim ako ne postoje opravdani razlozi za njihovu primjenu.
Interakcije utemeljene na metabolizmu i prijenosnicima
Vilanterol je supstrat citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazola, klaritromicina, itrakonazola, ritonavira, telitromicina) može inhibirati metabolizam vilanterola i tako povećati sistemsku izloženost vilanterolu. Istodobna primjena s ketokonazolom
(400 mg) u zdravih dobrovoljaca povećala je srednju vrijednost AUC(0-t) vilanterola za 65%, a srednju vrijednost Cmax, za 22%. Povećana izloženost vilanterolu nije bila povezana s povećanjem sistemskih učinaka beta-adrenergičkih agonista na frekvenciju otkucaja srca, razinu kalija u krvi niti QT-interval (korekcija metodom prema Fridericiji). Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni umeklidinija/vilanterola s ketokonazolom i drugim poznatim snažnim inhibitorima CYP3A4 jer postoji mogućnost povećane sistemske izloženosti vilanterolu, koja bi mogla povećati potencijal nastanka nuspojava. Verapamil, umjereni inhibitor CYP3A4, nije značajno utjecao na farmakokinetiku vilanterola.
Umeklidinij je supstrat citokroma P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetika umeklidinija u stanju dinamičke ravnoteže ocijenjena je u zdravih dobrovoljaca koji nemaju CYP2D6 (slabi metabolizatori). Pri primjeni osmerostruko veće doze nije primijećen učinak na AUC niti Cmax umeklidinija. Pri primjeni šesnaesterostruko veće doze primijećeno je povećanje AUC-a umeklidinija za oko 1,3 puta, dok na Cmax umeklidinija nije bilo učinka. S obzirom na opseg tih promjena, ne očekuje se klinički značajna interakcija pri istodobnoj primjeni umeklidinija/vilanterola s inhibitorima CYP2D6 niti pri primjeni umeklidinija/vilanterola u bolesnika s genetski nedostatnom aktivnošću CYP2D6 (slabi metabolizatori).
Umeklidinij i vilanterol su oboje supstrati za prijenosnik P-glikoprotein (P-gp). Učinak umjerenog inhibitora P-gp-a, verapamila (240 mg jedanput na dan), na farmakokinetiku umeklidinija i vilanterola u stanju dinamičke ravnoteže ocijenjen je u zdravih dobrovoljaca. Nije primijećen učinak na Cmax umeklidinija niti vilanterola. Primijećeno je povećanje AUC-a umeklidinija za oko 1,4 puta, dok na AUC vilanterola nije bilo učinka. S obzirom na opseg tih promjena, ne očekuje se klinički značajna interakcija pri istodobnoj primjeni umeklidinija/vilanterola s inhibitorima P-gp-a.
Ostali antimuskarinici i simpatomimetici
Istodobna primjena umeklidinija/vilanterola s drugim dugodjelujućim muskarinskim antagonistima, dugodjelujućim beta2-adrenergičkim agonistima ili lijekovima koji sadrže jednu od tih dviju djelatnih tvari nije ispitivana i stoga se ne preporučuje jer može potencirati poznate nuspojave koje se javljaju pri inhalaciji muskarinskih antagonista ili beta2-adrenergičkih agonista (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9).
Hipokalijemija
Istodobno liječenje drugim lijekovima koji uzrokuju hipokalijemiju kao što su derivati metilksantina, steroidi ili diuretici koji ne štede kalij može potencirati mogući hipokalijemijski učinak
beta2-adrenergičkih agonista pa ga treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 4.4). Drugi lijekovi za KOPB
Iako nisu provedena formalna ispitivanja interakcija in vivo, pri istodobnoj primjeni inhalacijskog umeklidinija/vilanterola i drugih lijekova za KOPB, uključujući kratkodjelujuće simpatomimetičke bronhodilatatore i inhalacijske kortikosteroide, nije bilo kliničkih dokaza interakcija između spomenutih lijekova.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni umeklidinija/vilanterola u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost nakon primjene vilanterola, pri razinama izloženosti koje nisu klinički značajne (vidjeti dio 5.3).
Umeklidinij/vilanterol se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako očekivana korist za majku opravdava mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se umeklidinij ili vilanterol u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, u majčinu su mlijeku otkriveni drugi beta2-adrenergički agonisti. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje umeklidinijem/vilanterolom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učincima umeklidinija/vilanterola na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala utjecaj umeklidinija ni vilanterola na plodnost.
Umeklidinij/vilanterol ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljena nuspojava je nazofaringitis (9%). Tablični popis nuspojava
Sigurnosni profil lijeka ANORO ELLIPTA temelji se na iskustvu povezanom sa sigurnošću primjene umeklidinija/vilanterola i njegovih pojedinačnih sastavnica u kliničkom razvojnom programu kojim je obuhvaćeno 6855 bolesnika s KOPB-om i iz spontanih prijava. U klinički razvojni program uključeno je 2354 bolesnika koji su primali umeklidinij/vilanterol jedanput na dan u kliničkim ispitivanjima
faze III u trajanju od 24 ili više tjedana; od kojih je 1296 bolesnika primalo preporučenu dozu od 55/22 mikrograma u 24-tjednim ispitivanjima, 832 bolesnika primala su veću dozu od
113/22 mikrograma u 24-tjednim ispitivanjima, a 226 bolesnika primalo je dozu od 113/22 mikrograma u 12-mjesečnom ispitivanju.
Učestalosti dodijeljene nuspojavama navedenima u tablici obuhvaćaju grube stope incidencije primijećene nakon objedinjavanja podataka iz pet 24-tjednih ispitivanja i 12-mjesečnog ispitivanja sigurnosti.
Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskog sustava | Nuspojave | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | infekcija mokraćnog sustava sinusitisnazofaringitis faringitisinfekcija gornjeg dišnog sustava | često često često čestočesto |
| Poremećaji imunološkog sustava | reakcije preosjetljivosti uključujući: osipanafilaksiju, angioedem i urtikariju | manje često rijetko |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja tremor disgeuzijaomaglica | često manje često manje čestonepoznato |
| Poremećaji oka | zamagljen vid glaukompovišenje intraokularnog tlaka bol u oku | rijetko rijetkorijetko rijetko |
| Srčani poremećaji | fibrilacija atrija supraventrikularna tahikardija idioventrikularni ritam tahikardijasupraventrikularne ekstrasistole palpitacije | manje često manje često manje često manje čestomanje često manje često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašaljbol u orofarinksu disfonijaparadoksalni bronhospazam | često čestomanje često rijetko |
| Poremećaji probavnogsustava | konstipacijasuha usta | čestočesto |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićni spazmi | manje često |
| Klasifikacija organskog sustava | Nuspojave | Učestalost |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | urinarna retencija dizurijaopstrukcija pražnjenja mjehura | rijetko rijetko rijetko |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Zbog djelovanja pojedinih sastojaka, predoziranje umeklidinijem/vilanterolom vjerojatno će izazvati znakove i simptome koji odgovaraju poznatim nuspojavama koje se javljaju kod primjene inhalacijskih muskarinskih antagonista (npr. suha usta, poremećaji vidne akomodacije i tahikardija) ili kod predoziranja drugim beta2-adrenergičkim agonistima (npr. aritmije, tremor, glavobolja, palpitacije, mučnina, hiperglikemija i hipokalijemija).
Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti suportivno te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor.
Farmakološka svojstva - ANORO 55 mikrograma/22 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih putova, kombinacije adrenergika i antikolinergika uključujući trostruke kombinacije s kortikosteriodima, ATK oznaka: R03AL03
Mehanizam djelovanja
Umeklidinij/vilanterol je kombinirani inhalacijski dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora i dugodjelujući beta2-adrenergički agonist (engl. long-acting muscarinic receptor antagonist/long- acting beta2-adrenergic agonist, LAMA/LABA). Nakon peroralne inhalacije, oba spoja djeluju lokalno u dišnim putovima i zasebnim mehanizmima djelovanja uzrokuju bronhodilataciju.
Umeklidinij
Umeklidinij je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (naziva se još i antikolinergikom). To je kinuklidinski derivat koji djeluje na niz različitih podvrsta muskarinskih receptora. Umeklidinij ostvaruje bronhodilatacijsku aktivnost kompetitivnim inhibiranjem vezanja acetilkolina za muskarinske receptore na glatkim mišićima dišnih putova. Pokazuje polaganu reverzibilnost za podvrstu humanog M3 muskarinskog receptora in vitro te dugotrajno djelovanje in vivo kada se primijeni izravno u pluća u pretkliničkim modelima.
Vilanterol
Vilanterol je dugodjelujući selektivni agonist beta2-adrenergičkih receptora (LABA).
Farmakološki učinci agonista beta2-adrenergičkih agonista, uključujući vilanterol, barem se djelomično mogu pripisati stimulaciji unutarstanične adenilat ciklaze, enzima koji katalizira pretvorbu adenozin trifosfata (ATP) u ciklički-3',5'-adenozin monofosfat (ciklički AMP). Povećane razine cikličkog AMP-a uzrokuju opuštanje glatkih mišića bronha te inhibiraju otpuštanje medijatora reakcija neposredne preosjetljivosti iz stanica, osobito iz mastocita.
Farmakodinamički učinci
U 6-mjesečnim ispitivanjima faze III, primjena umeklidinija/vilanterola dovela je do klinički značajnih poboljšanja plućne funkcije (mjereno forsiranim izdisajnim volumenom u 1 sekundi [FEV1]) u odnosu na placebo tijekom 24 sata nakon primjene jedanput na dan, koja su bila primjetna 15 minuta nakon primjene prve doze (poboljšanje za 112 ml u odnosu na placebo (p<0,001)). Nakon 24 tjedna, srednje poboljšanje vršne vrijednosti FEV1 unutar prvih 6 sati nakon primjene lijeka u odnosu na placebo iznosilo je 224 ml (p<0,001*). Nije bilo znakova tahifilaksije na učinke lijeka ANORO ELLIPTA tijekom vremena.
Elektrofiziologija srca
Učinak umeklidinija/vilanterola na QT-interval ocijenjen je u placebom i aktivnim lijekom (moksifloksacinom) kontroliranim ispitivanjima QT-intervala, u kojima se umeklidinij/vilanterol u dozi od 113/22 mikrograma ili 500/100 mikrograma (odmjerena doza, koja sadrži umeklidinij u osam puta većoj dozi od preporučene, a vilanterol u četiri puta većoj dozi od preporučene) primjenjivao jedanput na dan tijekom 10 dana u 103 zdrava dobrovoljca. Maksimalna srednja razlika u produljenju QT-intervala (korekcija metodom prema Fridericiji, QTcF) u odnosu na placebo nakon korekcije za početnu vrijednost iznosila je 4,3 (90% CI=2,2 do 6,4) milisekunde opaženo 10 minuta nakon primjene umeklidinija/vilanterola u dozi od 113/22 mikrograma te 8,2 (90% CI=6,2 do 10,2) milisekunde opaženo 30 minuta nakon primjene umeklidinija/vilanterola u dozi od
500/100 mikrograma. Dakle, kod primjene umeklidinija/vilanterola u dozi od 113/22 mikrograma nije primijećen klinički značajan proaritmijski potencijal povezan s produljenjem QT-intervala.
Opaženo je i o dozi ovisno povećanje srčane frekvencije. Maksimalna srednja razlika u srčanoj frekvenciji u odnosu na placebo nakon korekcije za početnu vrijednost iznosila je
8,4 (90% CI=7,0 do 9,8) otkucaja/minuti opaženo 10 minuta nakon primjene 113/22 mikrograma
umeklidinija/vilanterola odnosno 20,3 (90% CI=18,9 do 21,7) otkucaja/minuti opaženo 10 minuta nakon primjene 500/100 mikrograma umeklidinija/vilanterola.
Osim toga, nisu primijećeni klinički značajni učinci na srčani ritam pri 24-satnom Holter snimanju u 53 bolesnika s KOPB-om liječenih umeklidinijem/vilanterolom u dozi od 55/22 mikrograma jedanput na dan u jednom 6-mjesečnom ispitivanju niti u dodatnih 55 bolesnika koji su primali umeklidinij/vilanterol u dozi od 113/22 mikrograma jedanput na dan u drugom 6-mjesečnom ispitivanju i 226 bolesnika koji su primali dozu od 113/22 mikrograma jedanput na dan u
12-mjesečnom ispitivanju. Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinička djelotvornost umeklidinija/vilanterola primijenjenog jedanput na dan ocijenjena je u osam kliničkih ispitivanja faze III u 6835 odraslih bolesnika s kliničkom dijagnozom KOPB-a;
5618 bolesnika iz pet 6-mjesečnih ispitivanja (dva kontrolirana placebom i tri kontrolirana aktivnim usporednim lijekom [tiotropijem]), 665 bolesnika iz dvaju 3-mjesečnih ispitivanja izdržljivosti pri tjelovježbi/plućne funkcije i 562 bolesnika iz 12-mjesečnog potpornog ispitivanja.
Učinci na plućnu funkciju
ANORO ELLIPTA je u nekoliko ispitivanja pokazao poboljšanja plućne funkcije (definirana promjenom najniže vrijednosti FEV1 u odnosu na početnu vrijednost). U jednom 6-mjesečnom ispitivanju faze III ANORO ELLIPTA je nakon 24 tjedna doveo do statistički značajnih poboljšanja najniže vrijednosti FEV1 (primarna mjera ishoda) u usporedbi s placebom i svakom skupinom koja je primala jednu od sastavnica kao monoterapiju. Osim toga, ANORO ELLIPTA je u dvama od triju
6-mjesečnih ispitivanja s aktivnim usporednim lijekom doveo do klinički važnih i statistički značajnih poboljšanja najniže vrijednosti FEV1 u usporedbi s tiotropijem te do brojčano većih poboljšanja u
U tom je ispitivanju korišten postupak statističkog ispitivanja koji se temelji na postupnom smanjivanju doze (tzv. step-down), a ova je usporedba bila niža od usporedbe koja nije postigla statističku značajnost. Stoga se statistička značajnost spomenute usporedbe ne može utvrditi.
usporedbi s tiotropijem u trećem ispitivanju s aktivnim usporednim lijekom (vidjeti Tablicu 1). Bronhodilatacijski učinak nije s vremenom oslabio.
Ishodi na simptome
Nedostatak zraka:
ANORO ELLIPTA je doveo do statistički značajnog i klinički bitnog smanjenja nedostatka zraka, što je ocijenjeno na temelju povećanja ukupnog rezultata Prijelaznog indeksa dispneje (eng. Transitional Dyspnoea Index, TDI) nakon 24 tjedna (ključna sekundarna mjera ishoda) u usporedbi s placebom (vidjeti Tablicu 1). Poboljšanja ukupnog TDI rezultata u usporedbi s primjenom svake od sastavnica u monoterapiji i tiotropijem nisu bila statistički značajna (vidjeti Tablicu 1).
Udio bolesnika koji su nakon 24 tjedna odgovorili barem najmanjom klinički važnom razlikom (engl. minimum clinically important difference, MCID) od 1 boda u ukupnom TDI rezultatu bio je veći kod primjene lijeka ANORO ELLIPTA (58%) u usporedbi s primjenom placeba (41%) ili bilo koje od sastavnica u monoterapiji (53% za umeklidinij i 51% za vilanterol).
Kvaliteta života vezana uz zdravlje:
ANORO ELLIPTA je doveo i do poboljšanja kvalitete života vezane uz zdravlje izmjerene primjenom upitnika o bolestima dišnih putova „St. George's“ (engl. St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ), na što ukazuje smanjenje ukupnog SGRQ rezultata nakon 24 tjedna u usporedbi s placebom i svakom od sastavnica u monoterapiji (vidjeti Tablicu 1). ANORO ELLIPTA je doveo do statistički značajnog smanjenja ukupnog SGRQ rezultata u usporedbi s tiotropijem u jednom od triju ispitivanja s aktivnim usporednim lijekom (vidjeti Tablicu 1).
Udio bolesnika koji su nakon 24 tjedna postigli barem MCID u SGRQ rezultatu (definiran kao smanjenje za 4 boda od početne vrijednosti) bio je veći kod primjene lijeka ANORO ELLIPTA (49%) u usporedbi s placebom (34%) ili bilo kojom od sastavnica u monoterapiji (44% za umeklidinij i 48% za vilanterol). U jednom ispitivanju s aktivnim usporednim lijekom, klinički značajno poboljšanje SGRQ rezultata nakon 24 tjedna zabilježeno je kod većeg postotka bolesnika koji su primali ANORO ELLIPTA (53%) nego kod onih koji su primali tiotropij (46%). U druga dva ispitivanja s aktivnim usporednim lijekom sličan je udio bolesnika postigao barem MCID i uz primjenu lijeka ANORO ELLIPTA i uz primjenu tiotropija; 49% i 54% uz ANORO ELLIPTA od 55/22 mikrograma te 52% i 55% uz tiotropij.
Primjena lijekova za hitno ublažavanje simptoma
Primjena lijeka ANORO ELLIPTA smanjila je uporabu salbutamola kao lijeka za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue medication) u razdoblju od 1-24 tjedna u usporedbi s placebom i umeklidinijem (vidjeti Tablicu 1) te pokazala proporcionalno povećanje u danima naspram početne vrijednosti kada uporaba lijeka za hitno ublažavanje simptoma nije bila potrebna (u prosjeku 11,1%) u usporedbi sa smanjenjem naspram početne vrijednosti kod placeba (u prosjeku 0,9%).
U trima 6-mjesečnim ispitivanjima kontroliranima aktivnim usporednim lijekom, primjena lijeka ANORO ELLIPTA smanjila je uporabu salbutamola kao lijeka za hitno ublažavanje simptoma u usporedbi s tiotropijem, pri čemu su u dvama ispitivanjima opažena statistički značajna smanjenja (vidjeti Tablicu 1). ANORO ELLIPTA je u sva tri ispitivanja pokazao značajnije proporcionalno povećanje u danima, naspram početne vrijednosti kada nije bila potrebna primjena lijeka za hitno ublažavanje simptoma (prosjek u rasponu od 17,6% do 21,5%) u usporedbi s tiotropijem (prosjek u rasponu od 11,7% do 13,4%).
Tablica 1. Ishodi povezani s plućnom funkcijom, simptomima i kvalitetom života vezanom uz zdravlje nakon 24 tjedna
| Usporedba u odnosu na liječenje lijekom ANORO ELLIPTA od55/22 µg | Terapijska razlika1 (95% intervali pouzdanosti, p-vrijednost) | |||
| Najniža vrijednost FEV1 (ml) | Ukupan TDI rezultat | Ukupan SGRQ rezultat | Primjena lijeka za hitno ublažavanjesimptoma3 | |
| ANORO ELLIPTA (N = 413)naspramplaceba (N = 280) | 167(128; 207)<0,001 | 1,2(0,7;1,7)<0,001 | -5,51(-7,88; -3,13)<0,001 | -0,8(-1,3;-0,3) 0,001* |
| ANORO ELLIPTA (N = 413)naspram umeklidinija 55 µg(N = 418) | 52(17; 87)0,004 | 0,3(-0,2; 0,7)0,244 | -0,82(-2,90; 1,27)0,441 | -0,6(-1,0; -0,1) 0,014* |
| ANORO ELLIPTA (N = 413)naspram vilanterola 22 µg(N = 421) | 95(60; 130)<0,001 | 0,4(-0,1; 0,8)0,117 | -0,32(-2,41; 1,78)0,767 | 0,1(-0,3; 0,5)0,675 |
| ANORO ELLIPTA (N = 454)naspram tiotropija 18 µg(N = 451)(ispitivanje ZEP117115) | 112(81;144)<0,001 | n/o | -2,10(-3,61; -0,59)0,006 | -0,5(-0,7; -0,2)<0,001 |
| ANORO ELLIPTA (N = 207)naspram tiotropija 18 µg(N = 203)(ispitivanje DB2113360) | 90(39; 141)<0,001 | 0,12(-0,4; 0,5)0,817 | 0,75(-2,12; 3,63)0,607 | -0,7(-1,2; -0,1)0,022 |
| ANORO ELLIPTA (N = 217)naspram tiotropija 18 µg(N = 215)(ispitivanje DB2113374) | 60(10; 109) 0,018* | -0,17(-2,85; 2,52)0,904 | -0,6(-1,2; 0,0)0,069 | |
N = broj bolesnika u populaciji koju se namjerava liječiti µg = mikrogrami
n/o = nije ocijenjeno
-
srednja vrijednost najmanjih kvadrata
-
objedinjeni podaci iz ispitivanja DB2113360 i DB2113374
-
razlika u srednjem broju udisaja na dan u razdoblju od 1. do 24. tjedna
Viša doza umeklidinija/vilanterola (113/22 mikrograma) također je ispitana u jednom 24-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju te u dvama od triju 24-tjednih ispitivanja kontroliranih aktivnim
-
U tom je ispitivanju korišten postupak statističkog ispitivanja koji se temelji na postupnom smanjivanju doze (tzv. step-down), a ova je usporedba bila niža od usporedbe koja nije postigla statističku značajnost. Stoga se statistička značajnost spomenute usporedbe ne može utvrditi.
lijekom. Rezultati su bili slični onima za dozu lijeka ANORO ELLIPTA te su pružili dodatne dokaze koji govore u prilog djelotvornosti lijeka ANORO ELLIPTA.
Egzacerbacije KOPB-a
U 24- tjednom placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika sa simptomatskim KOPB-om, primjena lijeka ANORO ELLIPTA smanjila je rizik od umjerenih/teških egzacerbacija KOPB-a za 50% u usporedbi s placebom (na temelju analize vremena do prve egzacerbacije; omjer hazarda (HR) 0,5; 95% CI: 0,3, 0,8; p=0,004); za 20% u usporedbi s umeklidinijem (HR 0,8; 95% CI: 0,5, 1,3; p=0,391); te za 30% u usporedbi s vilanterolom (HR 0,7; 95% CI: 0,4, 1,1; p=0,121). Od triju ispitivanja s aktivnim usporednim lijekom u bolesnika sa simptomatskim KOPB-om, u jednom je ispitivanju primjena lijeka smanjila rizik od umjerenih/teških egzacerbacija KOPB-a za 50% u usporedbi s tiotropijem (HR 0,5; 95% CI: 0,3, 1,0; p=0,044). U druga dva ispitivanja, rizik od umjerenih/teških egzacerbacija KOPB-a bio je povećan za 20% odnosno 90% u usporedbi s tiotropijem (HR 1,2; 95% CI: 0,5, 2,6; p=0,709 odnosno HR 1,9; 95% CI: 1,0, 3,6; p=0,062). Ta
ispitivanja nisu bila posebno oblikovana za ocjenjivanje učinka liječenja na egzacerbacije KOPB-a te su bolesnici bili isključeni iz ispitivanja u slučaju nastupa egzacerbacije.
Potporna ispitivanja djelotvornosti
U randomiziranom, dvostruko slijepom, 52-tjednom ispitivanju (CTT116855, IMPACT),
10 355 odraslih bolesnika s simptomatskim KOPB-om koji su u proteklih 12 mjeseci imali 1 ili više umjerenih/teških egzacerbacija bili su randomizirani (1:2:2) za primanje umeklidinij/vilanterola (UMEC/VI 55/22 mikrograma), flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterola (FF/UMEC/VI
92/55/22 mikrograma) ili flutikazonfuroat/vilanterola (FF/VI 92/22 mikrograma) pomoću jednog inhalatora primijenjenim jedanput na dan. Primarna mjera ishoda bila je smanjenje godišnje stope umjerenih i teških egzacerbacija u ispitanika liječenih s FF/UMEC/VI u usporedbi s FF/VI i UMEC/VI. Srednja vrijednost godišnje stope egzacerbacija bila je 0,91 za FF/UMEC/VI, 1,07 za FF/VI i 1,21 za UMEC/VI.
Usporedba FF/UMEC/VI sa FF/VI pokazala je statistički značajno smanjenje rizika od umjerenih/teških egzacerbacija za 14,8% (na temelju analize vremena do prve egzacerbacije) (omjer hazarda 0,85; 95% CI: 0,80, 0,91; p<0,001) i smanjenje rizika od umjerenih/teških egzacerbacija za 16,0% u usporedbi s UMEC/VI (na temelju analize vremena do prve egzacerbacije) (omjer hazarda 0,84; 95% CI: 0,78, 0,91; p<0,001).
Izdržljivost pri tjelovježbi i plućni volumeni
Primjena lijeka ANORO ELLIPTA od 55/22 mikrograma u jednom je ispitivanju povećala vrijeme izdržljivosti pri tjelovježbi u usporedbi s placebom, što je ocijenjeno testom izdržljivosti hodanjem u krug (engl. endurance shuttle walk test, ESWT), ali isto nije zabilježeno i u drugome ispitivanju.
Primjena ovog lijeka također je poboljšala rezultate mjerenja plućnog volumena u odraslih bolesnika s KOPB-om i hiperinflacijom (funkcionalni rezidualni kapacitet >120%) u usporedbi s placebom u oba ispitivanja. U prvom je ispitivanju ANORO ELLIPTA od 55/22 mikrograma u 12. tjednu doveo do statistički značajnog i klinički važnog poboljšanja (na temelju minimalne klinički značajne razlike (MCID) između 45 i 85 sekundi) u odnosu na placebo s obzirom na vrijeme izdržljivosti pri tjelovježbi (engl. exercise endurance time, EET) mjereno 3 sata nakon primjene doze (69,4 sekunde [p=0,003]). Poboljšanje EET vrijednosti u usporedbi s placebom primijećeno je 2. dana, a održano je u 6. tjednu i u 12. tjednu. U drugom je ispitivanju terapijska razlika EET vrijednosti između lijeka ANORO ELLIPTA od 55/22 mikrograma i placeba iznosila 21,9 sekundi (p=0,234) nakon 12 tjedana.
U prvom je ispitivanju ANORO ELLIPTA od 55/22 mikrograma u 12. tjednu pokazao i statistički značajna poboljšanja u usporedbi s placebom s obzirom na promjenu plućnog volumena izmjerenog na kraju intervala doziranja i 3 sata nakon primjene doze u odnosu na početnu vrijednost (udisajni kapacitet: 237 ml odnosno 316 ml, rezidualni volumen: -466 ml odnosno -643 ml i funkcionalni rezidualni kapacitet: -351 ml odnosno -522 ml; p<0,001 za sve). U drugom je ispitivanju ANORO
-
U tom je ispitivanju korišten postupak statističkog ispitivanja koji se temelji na postupnom smanjivanju doze
-
ELLIPTA od 55/22 mikrograma u 12. tjednu doveo do poboljšanja u usporedbi s placebom s obzirom na promjenu plućnog volumena izmjerenog na kraju intervala doziranja i 3 sata nakon primjene doze u odnosu na početnu vrijednost (udisajni kapacitet: 198 ml odnosno 238 ml, rezidualni
volumen: -295 ml do -351 ml i funkcionalni rezidualni kapacitet: -238 ml do -302 ml; p<0,001* za sve).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ANORO ELLIPTA u svim podskupinama pedijatrijske populacije u KOPB-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Kada su se umeklidinij i vilanterol primjenjivali zajedno inhalacijom, farmakokinetika tih dvaju sastavnica bila je slična onoj opaženoj kod primjene svake od dviju djelatnih tvari zasebno. Stoga se za potrebe farmakokinetike svaki sastojak može razmotriti zasebno.
Apsorpcija
Umeklidinij
Nakon inhalacijske primjene umeklidinija u zdravih dobrovoljaca, Cmax je dosegnut nakon
5 do 15 minuta. Apsolutna bioraspoloživost inhaliranog umeklidinija u prosjeku je iznosila 13% doze, pri čemu je udio oralne apsorpcije bio zanemariv. Nakon inhalacije ponovljenih doza umeklidinija, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 7 do 10 dana, a kumulacija se povećala za
1,5 do 1,8 puta.
Vilanterol
Nakon inhalacijske primjene vilanterola u zdravih dobrovoljaca, Cmax je dosegnut nakon
5 do 15 minuta. Apsolutna bioraspoloživost inhaliranog vilanterola iznosila je 27% doze, pri čemu je udio oralne apsorpcije bio zanemariv. Nakon inhalacije ponovljenih doza vilanterola, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 6 dana, a kumulacija se povećala za 2,4 puta.
Distribucija
Umeklidinij
Nakon intravenske primjene u zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost volumena distribucije iznosila je 86 litara. Vezanje za proteine u plazmi ljudi in vitro u prosjeku je iznosilo 89%.
Vilanterol
Nakon intravenske primjene u zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 165 litara. Vilanterol se u maloj mjeri vezuje za crvene krvne stanice. Vezanje za proteine u plazmi ljudi in vitro u prosjeku je iznosilo 94%.
Biotransformacija
Umeklidinij
Ispitivanja in vitro pokazala su da se umeklidinij prvenstveno metabolizira posredstvom citokroma P450 2D6 (CYP2D6) i da je supstrat za prijenosnik P-glikoproteina (P-gp). Primarni metabolički putovi za umeklidinij su oksidativni (hidroksilacija, O-dealkilacija), a nakon njih slijedi konjugacija (glukuronidacija itd.), čime se stvara niz metabolita koji imaju ili smanjenu farmakološku aktivnost ili njihova farmakološka aktivnost još nije utvrđena. Sistemska izloženost metabolitima je niska.
* U tom je ispitivanju korišten postupak statističkog ispitivanja koji se temelji na postupnom smanjivanju doze
Vilanterol
Ispitivanja in vitro pokazala su da se vilanterol prvenstveno metabolizira posredstvom citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i da je supstrat za prijenosnik P-gp-a. Primarni metabolički putovi za vilanterol su O-dealkilacija, kojom nastaje niz metabolita sa značajno smanjenim agonističkim djelovanjem na beta1- i beta2-adrenergičke receptore. U ispitivanju u ljudi s primjenom radioaktivno označenog lijeka, metabolički profili u plazmi nakon peroralne primjene vilanterola bili su u skladu s opsežnim metabolizmom prvog prolaza. Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Eliminacija
Umeklidinij
Klirens iz plazme nakon intravenske primjene iznosio je 151 litara/sat. Nakon intravenske primjene, približno 58% primijenjene radioaktivno označene doze (ili 73% pronađene radioaktivnosti) izlučilo se fecesom unutar 192 sata nakon primjene doze. Mokraćom se izlučilo 22% primijenjene radioaktivno označene doze i to unutar 168 sati (27% pronađene radioaktivnosti). Izlučivanje tvari povezanih s lijekom u fecesu nakon intravenske primjene ukazivalo je na izlučivanje u žuč. Nakon peroralne primjene u zdravih muških dobrovoljaca, ukupna radioaktivnost prvenstveno se izlučila fecesom (92% primijenjene radioaktivno označene doze ili 99% pronađene radioaktivnosti) unutar 168 sati nakon primjene doze. Manje od 1% peroralno primijenjene doze (1% pronađene radioaktivnosti) izlučilo se mokraćom, što ukazuje na zanemarivu apsorpciju nakon peroralne primjene. Poluvrijeme eliminacije umeklidinija iz plazme nakon inhalacijske primjene tijekom
10 dana u prosjeku je iznosilo 19 sati u zdravih dobrovoljaca, pri čemu se u stanju dinamičke ravnoteže 3-4% doze izlučilo mokraćom u neizmijenjenu obliku.
Vilanterol
Klirens vilanterola iz plazme nakon intravenske primjene iznosio je 108 litara/sat. Nakon peroralne primjene radioaktivno označene doze, masena bilanca pokazala je da se 70% radioaktivno označene doze izlučilo mokraćom, a 30% fecesom. Vilanterol se prvenstveno eliminirao metabolizmom, nakon čega je uslijedilo izlučivanje metabolita u mokraću i feces. Poluvrijeme eliminacije vilanterola iz plazme nakon inhalacijske primjene tijekom 10 dana u prosjeku je iznosilo 11 sati.
Posebne populacije
Starije osobe
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da su farmakokinetika umeklidinija i vilanterola bile slične u bolesnika s KOPB-om u dobi od 65 ili više godina i onih mlađih od 65 godina.
Oštećenje bubrežne funkcije
U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije nisu pronađeni dokazi povećane sistemske izloženosti ni umeklidiniju ni vilanterolu (Cmax i AUC) nakon primjene doze umeklidinija/vilanterola koja sadrži umeklidinij u dvostruko većoj dozi od preporučene, a vilanterol u preporučenoj dozi, niti dokazi promijenjenog vezanja za proteine u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Oštećenje jetrene funkcije
U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) nisu pronađeni dokazi povećane sistemske izloženosti ni umeklidiniju ni vilanterolu (Cmax i AUC) nakon primjene doze umeklidinija/vilanterola koja sadrži umeklidinij u dvostruko većoj dozi od preporučene, a vilanterol u preporučenoj dozi, niti dokazi poremećaja u vezanju za proteine u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije u odnosu na zdrave dobrovoljce. Umeklidinij/vilanterol nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.
Druge posebne populacije bolesnika
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nije potrebno prilagođavati dozu umeklidinija ni vilanterola na temelju učinaka dobi, rase, spola, primjene inhalacijskih kortikosteroida ili tjelesne težine. U ispitivanju sa slabim metabolizatorima CYP2D6 nisu pronađeni dokazi klinički značajnog učinka genetskog polimorfizma CYP2D6 na sistemsku izloženost umeklidiniju.
Farmaceutski podaci - ANORO 55 mikrograma/22 mikrograma
Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Ako se inhalator čuva u hladnjaku, treba pričekati najmanje jedan sat prije primjene da se ugrije na sobnu temperaturu.
Inhalator čuvati u zatvorenom podlošku radi zaštite od vlage te izvaditi neposredno prije prve uporabe.
Napišite datum kad je inhalator potrebno baciti u predviđeno mjesto na naljepnici. Datum treba upisati čim je inhalator izvađen iz podloška.
ELLIPTA inhalator se sastoji od svijetlosivog tijela, crvenog poklopca nastavka za usta i brojača doza, a zapakiran je u podložak od višeslojne folije koji sadrži vrećicu sa silika gelom kao sredstvom za sušenje. Podložak je zatvoren pokrovnom folijom koja se može odlijepiti.
Inhalator je višedijelna naprava koja se sastoji od polipropilena, polietilena visoke gustoće, polioksimetilena, polibutilen tereftalata, akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nehrđajućeg čelika.
Inhalator sadrži dva blistera od višeslojne aluminijske folije sa 7 ili 30 doza.
Veličine pakiranja: 1 inhalator sa 7 ili 30 doza. Višestruka pakiranja koja sadrže 90 (3 inhalatora s 30) doza.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.