Kesimpta 20 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Kesimpta 20 mg
Kesimpta je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim oblicima multiple skleroze (RMS) koji imaju aktivnu bolest definiranu kliničkim značajkama ili značajkama vidljivima na slikovnim pretragama (vidjeti dio 5.1).
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u zbrinjavanju neuroloških bolesti.
Doziranje
Preporučena doza je 20 mg ofatumumaba primijenjeno supkutanom injekcijom uz:
- početno doziranje u 0., 1. i 2. tjednu, nakon čega slijedi
- naknadno mjesečno doziranje, počevši od 4. tjedna.
Propuštene doze
Ako se propusti injekcija, potrebno ju je primijeniti čim prije je moguće bez čekanja do sljedeće planirane doze. Naknadne doze je potrebno primijeniti u preporučenim intervalima.
Posebne populacije
Odrasli stariji od 55 godina
Nisu provedena ispitivanja u oboljelih od MS-a starijih od 55 godina. Na temelju ograničenih dostupnih podataka, smatra se da nije potrebna nikakva prilagodba doze u bolesnika starijih od 55 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne očekuje se da će bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne očekuje se da će bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Kesimpta u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene.
Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen za bolesnikovu samostalnu primjenu supkutanom injekcijom.
Uobičajena mjesta za supkutanu injekciju su abdomen, bedro i vanjski dio nadlaktice.
Prvu injekciju potrebno je primijeniti uz pomoć zdravstvenog radnika (vidjeti dio 4.4).
Cjelovite upute za primjenu navedene su u uputi o lijeku.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Sistemske reakcije povezane s injekcijom
Bolesnike je potrebno obavijestiti da bi se sistemske reakcije povezane s injekcijom (engl. systemic injection-related reaction, SIRR) mogle pojaviti općenito unutar 24 sata i uglavnom nakon prve injekcije (vidjeti dio 4.8). Najčešće primijećeni simptomi u kliničkim ispitivanjima RMS-a uključuju vrućicu, glavobolju, mialgiju, zimicu, umor, mučninu i povraćanje te su pretežno bili (99,8 %) blage do umjerene težine. U kliničkim ispitivanjima RMS-a nisu prijavljeni SIRR-ovi opasni za život (vidjeti dio 4.8).
Dodatni SIRR-ovi prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet uključuju osip, urtikariju, dispneju i angioedem (npr. oticanje jezika, ždrijela ili grkljana), i rijetke slučajeve koji su prijavljeni kao anafilaksa. Iako je bilo nekih slučajeva koji su bili ozbiljni te su rezultirali prekidom liječenja ofatumumabom, bilo je i ozbiljnih slučajeva u kojima su bolesnici mogli nastaviti liječenje ofatumumabom bez daljnjih incidenata.
Neki simptomi SIRR-a ne moraju se klinički razlikovati od akutnih reakcija preosjetljivosti tipa I (posredovane IgE-om). Reakcija preosjetljivosti može biti prisutna tijekom bilo koje injekcije, iako se obično ne bi javila s prvom injekcijom. Za naknadne injekcije, teži simptomi od prethodno doživljenih ili novi teški simptomi, trebali bi potaknuti razmatranje potencijalne reakcije preosjetljivosti. Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na ofatumumab posredovanom IgE-om ne smiju se liječiti ofatumumabom (vidjeti dio 4.3).
Tek je ograničena korist premedikacije steroidima opažena u kliničkim ispitivanjima RMS-a. Reakcije povezane s injekcijom mogu se zbrinuti simptomatskim liječenjem, ako do njih dođe. Stoga uporaba premedikacije nije potrebna.
Prvu injekciju potrebno je primijeniti uz pomoć odgovarajuće educiranog zdravstvenog radnika
(vidjeti dio 4.2).
Lokalne reakcije na mjestu injekcije
Simptomi lokalnih reakcija na mjestu injekcije opaženi u kliničkim ispitivanjima uključivali su eritem, oticanje, svrbež i bol (vidjeti dio 4.8).
Infekcije
Preporučuje se ocijeniti bolesnikov imunosni status prije početka terapije.
Na temelju svog načina djelovanja i dostupnog kliničkog iskustva, ofatumumab ima potencijal za
povećani rizik od infekcija (vidjeti dio 4.8).
Primjenu je potrebno odgoditi u bolesnika s aktivnom infekcijom sve dok infekcija nije riješena. Ofatumumab se ne smije davati bolesnicima u izrazito imunokompromitiranom stanju (npr. sa
značajnom neutropenijom ili limfopenijom).
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Budući da je infekcija virusom John Cunningham (JC) koja je rezultirala progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) opažena u bolesnika liječenih anti-CD20 protutijelima, drugim terapijama za MS te ofatumumabom u znatno višim dozama u onkološkim indikacijama, liječnici moraju biti oprezni zbog PML-a u povijesti bolesti i svih kliničkih simptoma ili rezultata snimanja MR-om koji bi mogli ukazivati na PML. Ako postoji sumnja na PML, potrebno je prekinuti liječenje ofatumumabom dok se ne isključi PML.
Reaktivacija virusa hepatitisa B
U bolesnika liječenih anti-CD20 protutijelima došlo je do reaktivacije hepatitisa B, što je u nekim slučajevima rezultiralo fulminantnim hepatitisom, zatajenjem jetre i smrću.
Bolesnici s aktivnom bolešću hepatitisa B ne smiju se liječiti ofatumumabom. U svih je bolesnika prije početka liječenja potrebno napraviti probir na virus hepatitisa B (HBV). Probir bi u najmanju ruku trebao uključivati testiranje na površinski antigen hepatitisa B (HBsAg) i protutijelo na jezgreni antigen hepatitisa B (HBcAb). To se može dopuniti drugim primjerenim markerima prema lokalnim smjernicama. Bolesnici s pozitivnom serologijom na hepatitis B (ili HBsAg ili HBcAb) trebaju se posavjetovati sa stručnjakom za bolesti jetre prije početka liječenja te ih je potrebno pratiti i kontrolirati u skladu s lokalnim medicinskim standardima radi sprječavanja reaktivacije hepatitisa B.
Liječenje teško imunokompromitiranih bolesnika
Bolesnici u teško imunokompromitiranom stanju ne smiju se liječiti dok se stanje ne riješi (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se koristiti druge imunosupresive istodobno s ofatumumabom osim kortikosteroida za
simptomatsko liječenje relapsa. Cijepljenja
Sve se imunizacije moraju primijeniti prema smjernicama za imunizaciju najmanje 4 tjedna prije uvođenja ofatumumaba za živa ili živa atenuirana cjepiva te, kad god je moguće, najmanje 2 tjedna prije uvođenja ofatumumaba za inaktivirana cjepiva.
Ofatumumab može ometati učinkovitost inaktiviranih cjepiva.
Sigurnost imunizacije živim ili živim atenuiranim cjepivima nakon terapije ofatumumabom nije ispitivana. Cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima nije preporučeno tijekom liječenja te nakon prekida liječenja do oporavka B stanica (vidjeti dio 4.5). Temeljem podataka iz kliničkih ispitivanja faze III, medijan vremena do oporavka B stanica na donju granicu normale (DGN, definirano kao 40 stanica/µl) ili početnu vrijednost je 24,6 tjedana nakon prekida liječenja (vidjeti dio 5.1).
Cijepljenje dojenčadi koju su rodile majke liječene ofatumumabom tijekom trudnoće
U dojenčadi majki liječenih ofatumumabom tijekom trudnoće živa ili živa atenuirana cjepiva ne smiju se primjenjivati dok se ne potvrdi da su B stanice unutar normalnog raspona. Deplecija B stanica u te dojenčadi može povećati rizike živih ili živih atenuiranih cjepiva.
Inaktivirana cjepiva mogu se primijeniti kako je indicirano prije nego se potvrdi da su B stanice unutar normalnog raspona, međutim potrebno je razmotriti ocjenu imunosnih odgovora na cjepivo, uključujući i savjetovanje s kvalificiranim specijalistom, kako bi se utvrdilo je li došlo do protektivnog imunosnog odgovora (vidjeti dio 4.6).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Polisorbati
Ovaj lijek sadrži 0,08 mg polisorbata 80 po dozi. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena ispitivanja interakcija, budući da se ne predviđaju nikakve interakcije putem enzima
citokroma P450, drugih metabolizirajućih enzima ili prijenosnika. Cijepljenja
Sigurnost i sposobnost generiranja primarnog ili anamnestičkog (engl. recall) odgovora na imunizaciju živim, živim atenuiranim ili inaktiviranim cjepivima tijekom liječenja ofatumumabom nisu ispitivane. Odgovor na cijepljenje mogao bi biti narušen kod deplecije B stanica. Preporučuje se da bolesnici dovrše imunizaciju prije početka terapije ofatumumabom (vidjeti dio 4.4).
Druge imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije
Kod istodobne primjene imunosupresivnih terapija i ofatumumaba mora se uzeti u obzir rizik od
aditivnih učinaka na imunosni sustav.
Kad se uvodi ofatumumab nakon drugih imunosupresivnih terapija s produljenim imunosnim učincima ili kad se uvode druge imunosupresivne terapije s produljenim imunosnim učincima nakon ofatumumaba, potrebno je uzeti u obzir trajanje i način djelovanja tih lijekova zbog potencijalnih aditivnih imunosupresivnih učinaka (vidjeti dio 5.1).
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (metode koje za posljedicu imaju stope trudnoće manje od 1 %) dok primaju lijek Kesimpta i još 2 mjeseca nakon posljednje primjene lijeka Kesimpta.
Trudnoća
Podaci iz približno 400 prospektivnih prijava trudnoća s poznatim ishodima nakon izloženosti ofatumumabu tijekom razdoblja prije začeća i/ili tijekom prvog tromjesečja trudnoće ne upućuju na povećan rizik od štetnih ishoda trudnoće, uključujući velike kongenitalne malformacije i fetalni/neonatalni toksični učinak; međutim, dostupni podaci nisu dostatni za donošenje čvrstih zaključaka. Iskustvo s primjenom tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće je ograničeno.
Ofatumumab može prijeći placentu i uzrokovati depleciju B stanica ploda na temelju nalaza iz ispitivanja na životinjama (vidjeti dio 5.3). Nije opažena teratogenost nakon intravenske primjene ofatumumaba gravidnim majmunima tijekom organogeneze.
Prolazna deplecija perifernih B stanica i limfocitopenija opažene su u dojenčadi rođene od majki izloženih drugim anti-CD20 protutijelima tijekom trudnoće. Moguće trajanje deplecije B stanica
u dojenčadi izložene ofatumumabu in utero te utjecaj deplecije B stanica na sigurnost i učinkovitost
cjepiva nisu poznati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Liječenje ofatumumabom treba izbjegavati tijekom trudnoće, osim ako moguća korist za majku
premašuje mogući rizik za plod.
Kako bi pomogli utvrditi učinke ofatumumaba u trudnica, zdravstveni radnici se pozivaju da prijave sve slučajeve trudnoće i komplikacije do kojih dođe tijekom liječenja ili unutar 2 mjeseca nakon posljednje doze ofatumumaba nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet, kako bi se omogućilo praćenje ishoda ovih trudnoća kroz program Intenzivnog praćenja ishoda trudnoće (engl. PRegnancy outcomes Intensive Monitoring programme, PRIM). Uz to, sve štetne događaje u trudnoći potrebno je prijaviti putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Dojenje
Postoje ograničeni podaci o primjeni ofatumumaba u žena tijekom dojenja. Nema podataka o učincima ofatumumaba na stvaranje mlijeka. U ljudi do izlučivanja IgG protutijela u mlijeko dolazi tijekom prvih nekoliko dana nakon poroda, što se ubrzo nakon toga smanjuje do niskih koncentracija.
Objavljeni podaci upućuju na to da protutijela iz majčinog mlijeka ne ulaze u cirkulaciju
novorođenčeta i dojenčeta u značajnim količinama.
Opservacijsko ispitivanje pokazalo je da je koncentracija ofatumumaba u majčinom mlijeku općenito bila niska, pri čemu su Cavg i Cmax u majčinom mlijeku liječenih dojilja iznosili manje od 0,02 μg/ml.
U istom opservacijskom ispitivanju, petero dojenčadi s dostupnim podacima o B stanicama imalo je uredne razine B stanica. Osmero dojenčadi primilo je živa cjepiva tijekom i/ili nakon izloženosti tijekom dojenja, bez komplikacija. U dojenčadi (u dobi do 24 mjeseca) nisu opažene abnormalnosti u pogledu infekcija, primjene antibiotika, hospitalizacija ni zastoja u razvoju.
Posljedično tome ne može se isključiti rizik za dojeno dijete tijekom prvih nekoliko dana nakon poroda. Nakon toga se ofatumumab može koristiti tijekom dojenja ako je to klinički potrebno. Međutim, ako se bolesnica liječila ofatumumabom do zadnjih nekoliko mjeseci trudnoće, dojenje može započeti odmah nakon poroda.
Plodnost
Nema podataka o učinku ofatumumaba na plodnost u ljudi.
Neklinički podaci ne ukazuju na potencijalni rizik za ljude na temelju parametara plodnosti mužjaka i ženki procijenjenih u majmuna.
Kesimpta ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najvažnije i najčešće prijavljene nuspojave su infekcije gornjeg dišnog sustava (39,4 %), sistemske reakcije povezane s injekcijom (20,6 %), lokalne reakcije na mjestu injekcije (10,9 %) i infekcije mokraćnog sustava (11,9 %) (vidjeti dio 4.4 i u nastavku odlomak „Opis odabranih nuspojava” za više pojedinosti).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave koje su bile prijavljene u vezi s primjenom ofatumumaba u pivotalnim kliničkim ispitivanjima RMS-a i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su sukladno klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i u Tablici 1. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, pri čemu su najučestalije nuspojave navedene prve. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Uz to, odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu temelje se na sljedećem prikazu: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1 Tablični popis nuspojava
| Infekcije i infestacije | |
| Vrlo često | Infekcije gornjeg dišnog sustava1Infekcije mokraćnog sustava2 |
| Često | Oralni herpes |
| Poremećaji imunosnog sustava | |
| Nepoznato | Reakcije preosjetljivosti3 |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Često | Mučnina, povraćanje4 |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Često | Povišene vrijednosti jetrenih enzima5 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | Reakcije (lokalne) na mjestu injekcije |
| Pretrage | |
| Često | Snižena razina imunoglobulina M u krvi |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Vrlo često | Reakcije (sistemske) povezane s injekcijom |
| 1 Grupiranje preporučenih pojmova (engl. preferred terms, PT) razmatralo se za utvrđivanje učestalosti nuspojava te uključuje sljedeće: nazofaringitis, infekciju gornjeg dišnog sustava, gripu, sinusitis, faringitis, rinitis, virusnu infekciju gornjeg dišnog sustava, tonzilitis, akutni sinusitis, faringotonzilitis, laringitis, streptokokni faringitis, virusni rinitis, bakterijski sinusitis, bakterijski tonzilitis, virusni faringitis, virusni tonzilitis, kronični sinusitis, nazalni herpes, traheitis.2 Grupiranje preporučenih pojmova (PT) je uzeto u obzir za određivanje učestalosti nuspojava i uključuje sljedeće: infekciju mokraćnog sustava, cistitis, infekciju mokraćnog sustava bakterijom Escherichia, asimptomatsku bakteriuriju, bakteriuriju.3 Prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).4 Mučnina i povraćanje prijavljeni su u vezi sa sistemskim reakcijama povezanim s injekcijom (vidjeti niže idio 4.4).5 Grupiranje preporučenih pojmova (PT) je uzeto u obzir za određivanje učestalosti nuspojava i uključuje sljedeće: povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti jetrenih enzima, povišene vrijednosti transaminaza, povišene vrijednosti u rezultatima pretraga funkcije jetre, poremećaj funkcije jetre, odstupanja u rezultatima pretraga funkcije jetre. | |
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
U kliničkim ispitivanjima RMS-a faze III, ukupna stopa infekcija i ozbiljnih infekcija u bolesnika liječenih ofatumumabom bila je slična onoj u bolesnika liječenih teriflunomidom (51,6 % naspram 52,7 %, odnosno 2,5 % naspram 1,8 %). Dva su bolesnika (0,2 %) prekinula i 11 bolesnika (1,2 %) je privremeno prekinulo ispitivano liječenje zbog ozbiljne infekcije.
Infekcije gornjeg dišnog sustava
U tim je ispitivanjima 39,4 % bolesnika liječenih ofatumumabom dobilo infekcije gornjeg dišnog sustava, u usporedbi s 37,8 % bolesnika liječenih teriflunomidom. Infekcije su uglavnom bile blage do umjerene i većinom su se sastojale od nazofaringitisa, infekcije gornjeg dišnog sustava i gripe.
Sistemske reakcije povezane s injekcijom
U kliničkim ispitivanjima RMS-a faze III, SIRR-ovi su bili prijavljeni u 20,6 % bolesnika liječenih
ofatumumabom.
Incidencija SIRR-ova bila je najviša kod prve injekcije (14,4 %) te se smanjila značajno kod naknadnih injekcija (4,4 % kod druge, < 3 % od treće injekcije). SIRR-ovi su bili uglavnom (99,8 %) blagi do umjereni prema težini. Dvoje (0,2 %) bolesnika s MS-om liječenih ofatumumabom prijavilo je reakcije povezane s injekcijom koje su bile ozbiljne ali ne i opasne za život. Najučestalije prijavljeni simptomi (≥ 2 %) uključivali su vrućicu, glavobolju, mialgiju, zimicu i umor. Dodatno prijavljeni simptomi uključivali su mučninu (1,7 %) i povraćanje (0,6 %).
Lokalne reakcije na mjestu injekcije
U kliničkim ispitivanjima RMS-a faze III, lokalne reakcije na mjestu injekcije bile su prijavljene u 10,9 % bolesnika liječenih ofatumumabom.
Lokalne reakcije na mjestu injekcije bile su vrlo česte. Reakcije su po težini bile blage do umjerene te nisu bile ozbiljne po prirodi. Najučestalije zabilježeni simptomi (≥ 2 %) uključivali su eritem, bol, svrbež i oticanje.
Odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga Imunoglobulini
Tijekom kliničkih ispitivanja RMS-a faze III bilo je opaženo smanjenje srednje vrijednosti imunoglobulina M (IgM) (smanjenje za 30,9 % nakon 48 tjedana te smanjenje za 38,8 % nakon 96 tjedana) i nije bilo poveznice s rizikom od infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije.
U 14,3 % bolesnika, liječenje ofatumumabom dovelo je do smanjenja razine IgM-a ispod 0,34 g/l.
Ofatumumab je bio povezan s prolaznim smanjenjem od 4,3 % u srednjim vrijednostima razina IgG-a nakon 48 tjedana liječenja, ali i s povećanjem od 2,2 % nakon 96 tjedana.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Doze do 700 mg bile su primjenjivane u kliničkim ispitivanjima s oboljelima od MS-a bez toksičnosti koja ograničava dozu. U slučaju predoziranja, preporučuje se pratiti bolesnika zbog mogućih znakova i simptoma nuspojava te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje prema potrebi.
Ofatumumab se prethodno primjenjivao u indikacijama kronične limfocitne leukemije (KLL), u dozama do 2000 mg, koje su bile primjenjivane intravenski putem infuzije. Ofatumumab primijenjen putem supkutane injekcije nije bio ocjenjivan i nije odobren za te indikacije te se ne smije koristiti za liječenje onkoloških indikacija.
Farmakološka svojstva - Kesimpta 20 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L04AG12 Mehanizam djelovanja
Ofatumumab je potpuno ljudsko anti-CD20 monoklonsko protutijelo imunoglobulin G1 (IgG1). Molekula CD20 je transmembranski fosfoprotein izražen na B limfocitima od faze pred-B do zrelog B limfocita. Molekula CD20 je izražena i na malom dijelu aktiviranih T stanica. Supkutani način primjene ofatumumaba i posljedično otpuštanje/apsorpcija iz tkiva omogućuje postepenu interakciju s B stanicama.
Vezanje ofatumumaba za CD20 inducira lizu CD20+ B stanica prvenstveno putem citotoksičnosti ovisne o komplementu (engl. complement-dependent cytotoxicity, CDC) te, u manjoj mjeri, putem stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Pokazalo se i da ofatumumab inducira staničnu lizu u stanicama s visokom i niskom ekspresijom CD20. Ofatumumab također smanjuje broj T stanica koje ispoljavaju CD20.
Farmakodinamički učinci
Deplecija B stanica
U kliničkim ispitivanjima RMS-a u kojima se koristio ofatumumab 20 mg svaka 4 tjedna, nakon početnog režima doziranja 20 mg 1., 7. i 14. dana, primjena je dovela do brzog i održanog smanjenja B stanica ispod DGN (definirano kao 40 stanica/µl) već dva tjedna od početka liječenja. Prije početka faze održavanja počevši od 4. tjedna, ukupne razine B stanica od < 10 stanica/µl bile su postignute u 94 % bolesnika, što se povećalo na 98 % bolesnika u 12. tjednu te se održalo i do 120 tjedana (tj. za vrijeme primjene ispitivanog liječenja).
Oporavak B stanica
Podaci iz kliničkih ispitivanja RMS-a faze III ukazuju na medijan vremena do oporavka B stanica na
DGN ili početnu vrijednost 24,6 tjedana nakon prekida liječenja. Farmakokinetičko modeliranje
B stanica i simulacija oporavka B stanica potvrđuju ove podatke, predviđajući medijan vremena do
oporavka B stanica na DGN od 23 tjedna nakon prekida liječenja.
Imunogenost
U ispitivanjima RMS-a faze III, ukupna incidencija protutijela na lijek induciranih liječenjem bila je 0,2 % (2 od 914) u bolesnika liječenih ofatumumabom te nije bio utvrđen nijedan bolesnik s protutijelima na lijek koja pojačavaju ili neutraliziraju liječenje. Utjecaj pozitivnih titara protutijela na lijek na farmakokinetiku, sigurnosni profil ili kinetiku B stanica ne može se ocijeniti zbog niske incidencije protutijela na lijek povezanih s ofatumumabom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost ofatumumaba ocjenjivale su se u dva randomizirana, dvostruko slijepa, replicirana, pivotalna ispitivanja faze III s aktivnom kontrolom (1. ispitivanje [ASCLEPIOS I] i 2. ispitivanje [ASCLEPIOS II]) u bolesnika s relapsnim oblicima MS-a (RMS) u dobi od 18 do 55 godina, sa statusom onesposobljenosti pri probiru s ocjenom od 0 do 5,5 na Proširenoj ljestvici
statusa onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) te koji su imali barem jedan dokumentirani relaps tijekom prethodne godine ili dva relapsa tijekom prethodne dvije godine ili pozitivnu, gadolinijem (Gd) imbibiranu snimku MR-a tijekom prethodne godine. Bili su uključeni novodijagnosticirani bolesnici i bolesnici koji su prebačeni sa svojeg trenutnog liječenja.
U dva ispitivanja, 927 odnosno 955 bolesnika s RMS-om bilo je randomizirano u omjeru 1:1 za primanje ili ofatumumab 20 mg supkutane injekcije svaka 4 tjedna počevši od 4. tjedna nakon početnog režima doziranja od tri tjedne doze od po 20 mg u prvih 14 dana (1., 7. i 14. dan) ili kapsula teriflunomida 14 mg peroralno jedanput na dan. Bolesnici su također primali odgovarajući placebo koji je predstavljao drugu terapijsku skupinu, kako bi se osiguralo zasljepljivanje (dvostruki placebo dizajn).
Trajanje liječenja za pojedinačne bolesnike razlikovalo se na temelju toga kada su ispunjeni kriteriji za kraj ispitivanja. U oba je ispitivanja medijan trajanja liječenja bio 85 tjedana, 33,0 % bolesnika u ofatumumab skupini u odnosu na 23,2 % bolesnika u teriflunomid skupini bilo je liječeno više od
96 tjedana.
Demografske i početne karakteristike bile su dobro uravnotežene između terapijskih skupina i oba ispitivanja (vidjeti Tablicu 2). Srednja dob bila je 38 godina, srednje trajanje bolesti bilo je 8,2 godine od nastupa prvog simptoma, a srednji rezultat na EDSS-u bio je 2,9; 40 % bolesnika nije prethodno bilo liječeno terapijom koja modificira tijek bolesti (DMT), a 40 % imalo je gadolinijem (Gd) imbibirane T1 lezije na svojoj početnoj snimci MR-a.
Mjera primarnog ishoda u pogledu djelotvornosti u oba ispitivanja bila je anualizirana stopa potvrđenih relapsa (engl. annualised rate of confirmed relapses, ARR) na temelju EDSS-a. Ključne mjere sekundarnog ishoda u pogledu djelotvornosti uključivale su vrijeme do pogoršanja onesposobljenosti na EDSS-u (potvrđeno nakon 3 mjeseca i nakon 6 mjeseci), definirano kao povećanje na EDSS-u od ≥ 1,5, ≥ 1 ili ≥ 0,5 u bolesnika s početnim EDSS-om od 0, 1 do 5, odnosno
≥ 5,5. Daljnje ključne mjere sekundarnog ishoda uključivale su broj gadolinijem (Gd) imbibiranih T1 lezija po snimci MR-a, anualiziranu stopu novih ili povećanih T2 lezija i koncentraciju neurofilamenta lakog lanca (engl. neurofilament light chain, NfL) u serumu. Ključne mjere sekundarnog ishoda povezane s onesposobljenošću bile su ocijenjene u meta-analizi kombiniranih podataka iz 1. i
2. ispitivanja ASCLEPIOS, kako je bilo definirano u planovima tih ispitivanja.
Tablica 2 Demografske i početne karakteristike
| Karakteristike | Ispitivanje 1 (ASCLEPIOS I) | Ispitivanje 2 (ASCLEPIOS II) | ||
| ofatumumab (N = 465) | teriflunomid (N = 462) | ofatumumab (N = 481) | teriflunomid (N = 474) | |
| Dob (srednja vrijednost ± standardna devijacija; godine) | 39 ± 9 | 38 ± 9 | 38 ± 9 | 38 ± 9 |
| Spol (ženski; %) | 68,4 | 68,6 | 66,3 | 67,3 |
| Trajanje MS-a od dijagnoze (srednja vrijednost / medijan; godine) | 5,77 / 3,94 | 5,64 / 3,49 | 5,59 / 3,15 | 5,48 / 3,10 |
| Prethodno liječeni DMT-ovima (%) | 58,9 | 60,6 | 59,5 | 61,8 |
| Broj relapsa u zadnjih 12 mjeseci | 1,2 | 1,3 | 1,3 | 1,3 |
| EDSS (srednja vrijednost / medijan) | 2,97 / 3,00 | 2,94 / 3,00 | 2,90 / 3,00 | 2,86 / 2,50 |
| Srednji ukupni volumen T2 lezija (cm3) | 13,2 | 13,1 | 14,3 | 12,0 |
| Bolesnici s Gd+ T1 lezijama (%) | 37,4 | 36,6 | 43,9 | 38,6 |
| Broj Gd+ T1 lezija (srednja vrijednost) | 1,7 | 1,2 | 1,6 | 1,5 |
Rezultati djelotvornosti za oba ispitivanja sažeti su u Tablici 3, na Slici 1 i Slici 2.
U oba ispitivanja faze III, ofatumumab je u usporedbi s teriflunomidom pokazao značajno smanjenje
anualizirane stope relapsa za 50,5 % odnosno 58,4 %.
Unaprijed određena meta-analiza kombiniranih podataka pokazala je da je ofatumumab u usporedbi s teriflunomidom značajno smanjio rizik od 3-mjesečne potvrđene progresije onesposobljenosti
(engl. confirmed disability progression, CDP) za 34,3 %, a rizik od 6-mjesečnog CDP-a za 32,4 % (vidjeti Sliku 1).
Ofatumumab je u usporedbi s teriflunomidom značajno smanjio broj gadolinijem (Gd) imbibiranih T1 lezija za 95,9 %, a stopu novih ili povećanih T2 lezija za 83,5 % (vrijednosti predstavljaju srednje vrijednosti smanjenja za kombinirana ispitivanja).
Ofatumumab je u usporedbi s teriflunomidom značajno smanjio koncentracije NfL-a kod prve procjene u 3. mjesecu (vidjeti Tablicu 3 i Sliku 2).
Sličan učinak ofatumumaba na ključne rezultate u pogledu djelotvornosti u usporedbi s teriflunomidom opažen je u dva ispitivanja faze III u eksploratornim podskupinama definiranim po spolu, dobi, tjelesnoj težini, prethodnoj nesteroidnoj terapiji MS-a te početnom onesposobljenošću i aktivnosti bolesti.
Tablica 3 Pregled ključnih rezultata iz ispitivanja faze III za RMS
| Mjere ishoda | Ispitivanje 1 (ASCLEPIOS I) | Ispitivanje 2 (ASCLEPIOS II) | ||
| ofatumumab 20 mg(n = 465) | teriflunomid 14 mg(n = 462) | ofatumumab 20 mg(n = 481) | teriflunomid 14 mg(n = 474) | |
| Mjere ishoda na temelju zasebnih ispitivanja | ||||
| Anualizirana stopa relapsa (ARR) (mjera primarnog ishoda)1Smanjenje stope | 0,11 | 0,22 | 0,10 | 0,25 |
| 50,5 % (p < 0,001) | 58,4 % (p < 0,001) | |||
| Srednji broj T1 Gd imbibiranih lezija po snimci MR-omRelativno smanjenje | 0,0115 | 0,4555 | 0,0317 | 0,5172 |
| 97,5 % (p < 0,001) | 93,9 % (p < 0,001) | |||
| Broj novih ili povećanih T2 lezija godišnjeRelativno smanjenje | 0,72 | 4,00 | 0,64 | 4,16 |
| 81,9 % (p < 0,001) | 84,6 % (p < 0,001) | |||
| NfL u 3. mjesecu (pg/ml)Relativno smanjenje | 8,80 | 9,41 | 8,92 | 10,02 |
| 7 % (p = 0,011) | 11 % (p < 0,001) | |||
| Mjere ishoda na temelju unaprijed određenih meta-analiza | ||||
| Udio bolesnika s 3-mjesečnom potvrđenom progresijom onesposobljenosti2Smanjenje rizika | 10,9 % ofatumumab naspram 15,0 % teriflunomid34,3 % (p = 0,003) | |||
| Udio bolesnika sa6-mjesečnom potvrđenomprogresijom onesposobljenosti2Smanjenje rizika | 8,1 % ofatumumab naspram 12,0 % teriflunomid 32,4 % (p = 0,012) | |||
| 1 Potvrđeni relapsi (popraćeni klinički relevantnom promjenom na EDSS-u).2 Kaplan-Meierova procjena u 24. mjesecu: 3- i 6-mjesečni CDP bili su procijenjeni na temelju prospektivno planirane analize kombiniranih podataka iz dvaju ispitivanja faze III i definirani kao klinički značajno povećanje u EDSS-u održano najmanje 3 odnosno 6 mjeseci. Klinički značajno povećanje u EDSS-u definirano je kao povećanje od najmanje 1,5 boda ako je početni EDSS bio 0, povećanje od najmanje 1,0 boda ako je početni EDSS bio 1,0 – 5,0 bodova te povećanje od najmanje 0,5 bodova ako jepočetni EDSS bio 5,5 bodova ili više. | ||||
Slika 1 Vrijeme do prvog 3-mjesečnog CDP-a prema terapiji (kombinirano ASCLEPIOS ispitivanje 1 i 2, potpuni skup podataka za analizu)
10,9 %1 15,0 %1 Smanjenje rizika: 34,3 %, p = 0,003 teriflunomid (N = 932) ofatumumab (N = 944) Kaplan-Meierova procjena kumulativne stope događaja (%)24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Mjesec ispitivanjaBroj bolesnika pod rizikom
ofatumumab teriflunomid
944
932
908 878 844 810 784 533 319 176 49 1 0
901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 0
1 Brojevi prikazani na krivuljama predstavljaju Kaplan-Meierove procjene rizika od događaja nakon 24 mjeseca (označeno okomitom
iscrtkanom linijom).
Slika 2 Koncentracije NfL-a u serumu prema terapiji (kombinirano ASCLEPIOS ispitivanje 1 i 2, potpuni skup podataka za analizu)
Ofatumumab Teriflunomid12
Geometrijska sredina koncentracije NfL-a (pg/ml)11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 3 12 24
Vrijeme (mjeseci)Linijski grafikon prikazuje prilagođene geometrijske sredine s 95 %-tnim intervalom pouzdanosti u svakoj vremenskoj točki, koje su iz modela ponovljenih mjerenja. Geometrijske sredine u početnoj točki izvedene su kao eksponencirana aritmetička sredina prirodnih logaritama sirovih vrijednosti koncentracija NfL-a u serumu.
U ispitivanjima faze III, udio bolesnika sa štetnim događajima (83,6 % naspram 84,2 %) i štetnim događajima koji su doveli do prekida liječenja (5,7 % naspram 5,2 %) bili su slični u ofatumumab i teriflunomid skupinama.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kesimpta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene, ofatumumab ima produljeni profil otpuštanja/apsorpcije iz tkiva (Tmax od 4,3 dana) te se pretežno apsorbira putem limfnog sustava.
Mjesečna supkutana doza od 20 mg dovodi do srednjeg AUCtau od 483 µg*h/ml i srednjeg Cmax od 1,43 µg/ml u stanju dinamičke ravnoteže.
Distribucija
Procijenjeno je da volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 5,42 litre nakon opetovane supkutane primjene ofatumumaba u dozi od 20 mg.
Biotransformacija
Ofatumumab je protein za koji je očekivani metabolički put razgradnja na male peptide i
aminokiseline sveprisutnim proteolitičkim enzimima.
Eliminacija
Ofatumumab se eliminira na dva načina: putem posredovanim ciljnim mjestom (engl. target-mediated route), koji je povezan s vezanjem za B stanice, i putem neovisnim o ciljnom mjestu (engl. target-independent route), koji je posredovan nespecifičnom endocitozom nakon čega slijedi unutarstanični katabolizam, kao i kod drugih IgG molekula. B stanice prisutne na početku predstavljaju veću komponentu ciljnim mjestom posredovanog klirensa ofatumumaba na početku terapije. Doziranje ofatumumaba dovodi do potentne deplecije B stanica koja rezultira smanjenim ukupnim klirensom.
Poluvijek u stanju dinamičke ravnoteže bio je procijenjen na otprilike 11 dana nakon opetovane supkutane primjene ofatumumaba u dozi od 20 mg.
Linearnost/nelinearnost
Ofatumumab je imao nelinearnu farmakokinetiku povezanu s njegovim smanjujućim klirensom
tijekom vremena. Posebne populacije
Odrasli stariji od 55 godina
Nema posebnih farmakokinetičkih ispitivanja ofatumumaba u bolesnika starijih od 55 godina zbog
ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja radi istraživanja farmakokinetike ofatumumaba u pedijatrijskih bolesnika
mlađih od 18 godina.
Spol
Spol je imao skroman (12 %) učinak na središnji volumen distribucije ofatumumaba u analizi populacija između ispitivanja, pri čemu su više vrijednosti Cmax i AUC-a bile opažene u bolesnica (48 % bolesnika u ovoj analizi bili su muškarci, a 52 % su bile žene); ti se učinci ne smatraju klinički relevantnima te se ne preporučuje prilagodba doze.
Tjelesna težina
Na temelju analize populacije iz oba ispitivanja, tjelesna težina je identificirana kao kovarijata izloženosti (Cmax i AUC) ofatumumabu u ispitanika s RMS-om. Međutim, tjelesna težina nije utjecala na mjere sigurnosti i djelotvornosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima; stoga prilagodba doze nije potrebna.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena posebna ispitivanja ofatumumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Bolesnici s blagim oštećenjem funkcije bubrega bili su uključeni u klinička ispitivanja. Nema iskustva u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, budući da se ofatumumab ne izlučuje putem urina, ne očekuje se da će bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega biti potrebna prilagodba doze.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena ispitivanja ofatumumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Budući da je hepatički metabolizam monoklonskih protutijela poput ofatumumaba zanemariv, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre utjecati na njegovu farmakokinetiku. Stoga se ne očekuje da će bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre biti potrebna prilagodba doze.
Farmaceutski podaci - Kesimpta 20 mg
L-arginin
natrijev acetat trihidrat natrijev klorid polisorbat 80 (E 433) dinatrijev edetat dihidrat
kloridna kiselina (za prilagodbu pH) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Kesimpta 20 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Po potrebi, Kesimpta se smije čuvati izvan hladnjaka tijekom jednokratnog razdoblja do 7 dana pri sobnoj temperaturi (ispod 30 °C). Ako se ne primijeni tijekom tog razdoblja, Kesimpta se smije vratiti u hladnjak na najviše 7 dana.
Čuvati napunjenu štrcaljku u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Kesimpta 20 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Po potrebi, Kesimpta se smije čuvati izvan hladnjaka tijekom jednokratnog razdoblja do 7 dana pri sobnoj temperaturi (ispod 30 °C). Ako se ne primijeni tijekom tog razdoblja, Kesimpta se smije vratiti u hladnjak na najviše 7 dana.
Čuvati napunjenu brizgalicu u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Kesimpta 20 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Kesimpta se isporučuje u staklenoj štrcaljki za jednokratnu uporabu, opremljenoj iglom od nehrđajućeg čelika, čepom klipa i čvrstim štitnikom za iglu. Štrcaljka ima ugrađeni potisnik klipa i sigurnosni mehanizam za iglu.
Kesimpta je dostupna u jediničnim pakiranjima koja sadrže 1 napunjenu štrcaljku te u višestrukim pakiranjima koja sadrže po 3 (3 pakiranja od 1) napunjene štrcaljke.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Kesimpta 20 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Kesimpta se isporučuje u staklenoj štrcaljki za jednokratnu uporabu, opremljenoj iglom od
nehrđajućeg čelika, čepom klipa i čvrstim štitnikom za iglu. Štrcaljka je ugrađena u auto-injektor.
Kesimpta je dostupna u jediničnim pakiranjima koja sadrže 1 napunjenu brizgalicu te u višestrukim pakiranjima koja sadrže po 3 (3 pakiranja od 1) napunjene brizgalice.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Upute za rukovanje napunjenom štrcaljkom
Prije injekcije, napunjenu štrcaljku potrebno je izvaditi iz hladnjaka na oko 15 do 30 minuta kako bi mogla doseći sobnu temperaturu. Napunjena štrcaljka mora se čuvati u originalnoj kutiji dok nije spremna za uporabu, a poklopac igle smije se ukloniti tek neposredno prije primjene injekcije. Prije uporabe otopinu je potrebno vizualno pregledati promatranjem kroz kontrolni prozorčić. Napunjena štrcaljka ne smije se koristiti ako tekućina sadrži vidljive čestice ili ako je zamućena.
Cjelovite upute za primjenu navedene su u uputi o lijeku. Upute za rukovanje napunjenom brizgalicom
Prije injekcije, napunjenu brizgalicu potrebno je izvaditi iz hladnjaka na oko 15 do 30 minuta kako bi mogla doseći sobnu temperaturu. Napunjena brizgalica mora se čuvati u originalnoj kutiji dok nije spremna za uporabu, a poklopac se smije ukloniti tek neposredno prije primjene injekcije. Prije uporabe otopinu je potrebno vizualno pregledati promatranjem kroz kontrolni prozorčić. Napunjena brizgalica ne smije se koristiti ako tekućina sadrži vidljive čestice ili ako je zamućena.
Cjelovite upute za primjenu navedene su u uputi o lijeku. Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.