Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granule u vrećici

Farmakoterapijska skupina: ostali pripravci za respiratorni sustav, ATK oznaka: R07AX32 Mehanizam djelovanja

ELX i TEZ korektori su CFTR-a koji se vežu na različita mjesta proteina CFTR i imaju aditivni učinak na olakšavanje stanične obrade i transporta CFTR, čime se povećava količina proteina CFTR koji se doprema do površine stanice u usporedbi s primjenom samo jedne ili druge molekule. IVA pojačava vjerojatnost otvaranja kanala (engl. gating) proteina CFTR na površini stanice.

Kombinirani učinak ELX, TEZ i IVA dovodi do veće količine i bolje funkcije CFTR-a na površini stanice, što rezultira povećanom aktivnosti CFTR-a mjerenom na temelju transporta klorida posredovanog CFTR-om.

Test prijenosa klorida posredovanog CFTR-om na stanicama štitnjače štakora soja Fischer koje izražavaju mutirani CFTR

Prijenos klorida kojim je mutirani protein CFTR odgovorio na kombinaciju IVA/TEZ/ELX utvrđen je u elektrofiziološkim ispitivanjima u Ussingovoj komori na panelu staničnih linija štitnjače štakora soja Fischer (engl. Fischer Rat Thyroid, FRT) transfektiranih pojedinačnim mutacijama u genu CFTR. Kombinacija IVA/TEZ/ELX povećala je prijenos klorida u stanicama štitnjače štakora soja Fischer koje su izražavale odabrane CFTR mutacije.

Prag odgovora CFTR-a u vidu prijenosa klorida in vitro određen je kao neto povećanje od najmanje 10% normale iznad početne vrijednosti, jer je prediktivan ili se logično očekuje da će se njime predvidjeti klinički odgovor. U pojedinačnim mutacijama, magnituda neto promjene iznad početne vrijednosti prijenosa klorida posredovanog CFTR-om in vitro nije u korelaciji s magnitudom kliničkog odgovora.

Na temelju in vitro podataka dobivenih za FRT stanice, vjerojatno je da će u cističnoj fibrozi, prisutnost jedne CFTR mutacije koja može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX rezultirati kliničkim odgovorom.

Tablica 5 sadrži popis CFTR mutacija uključenih u indikaciju za liječenje lijekom Kaftrio. CFTR mutacije navedene u tablici ne smiju se upotrijebiti umjesto dijagnoze cistične fibroze niti kao jedini odlučujući čimbenik u svrhu propisivanja lijeka.

Farmakodinamički učinci

Učinci na kloride u znoju

U ispitivanju 445-102 (bolesnici s mutacijom F508del na jednom alelu i mutacijom na drugom alelu koja predviđa ili da nema proizvodnje proteina CFTR ili da protein CFTR ne prenosi kloride i ne reagira na druge CFTR modulatore [IVA i TEZ/IVA] in vitro) opaženo je smanjenje klorida u znoju u

4. tjednu u odnosu na početak ispitivanja koje se održalo do kraja 24-tjednog razdoblja liječenja. Terapijska razlika između IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i placeba s obzirom na srednju vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju na kraju 24. tjedna u odnosu na početne vrijednosti iznosila je -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; P < 0,0001).

U ispitivanju 445-103 (bolesnici homozigoti za mutaciju F508del) terapijska razlika između IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i TEZ/IVA u kombinaciji s IVA u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju u 4. tjednu u odnosu na početak ispitivanja iznosila

je -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; P < 0,0001).

U ispitivanju 445-104 (bolesnici heterozigoti za mutaciju F508del i s mutacijom na drugom alelu s defektom otvaranja kanala (gating) ili rezidualnom aktivnošću CFTR), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju do kraja 8. tjedna u odnosu na početak ispitivanja, u skupini koja je primala IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA, iznosila je -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; P < 0,0001). Terapijska razlika između IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i kontrolne skupine (skupina koja je primala IVA ili TEZ/IVA u kombinaciji s IVA) bila je -23,1 mmol/l

(95% CI: -26,1; -20,1; P < 0,0001).

U ispitivanju 445-106 (bolesnici u dobi od 6 godina do manje od 12 godina koji su homozigoti za mutaciju F508del ili heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju na kraju 24. tjedna (n = 60) u odnosu na početak ispitivanja (n = 62) iznosila je -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2)*. Srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju na kraju 12. tjedna (n = 59) u odnosu na početak ispitivanja iznosila je -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).

* Neki ispitanici uključeni u analize nisu imali rezultate svih kontrolnih pregleda, osobito za one od

16. tjedna nadalje. Na mogućnost prikupljanja podataka u 24. tjednu utjecala je pandemija bolesti COVID-19. Pandemija je manje utjecala na prikupljanje podataka u 12. tjednu.

U ispitivanju 445-116 (bolesnici u dobi od 6 do manje od 12 godina koji su heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije), liječenje primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA rezultiralo je smanjenjem koncentracije klorida u znoju na kraju 24. tjedna u usporedbi s placebom. LS srednja vrijednost (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata, engl. least squares, LS) terapijske razlike između skupine koja je primala IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i skupine koja je primala placebo za apsolutnu promjenu koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna iznosila je -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominalna vrijednost P < 0,0001).

U ispitivanju 445-111 (bolesnici u dobi od 2 do manje od 6 godina koji su homozigoti za mutaciju F508del ili heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna iznosila je -57,9 mmol/l (95% CI: -61,3; -54,6).

U ispitivanju 445-124 (bolesnici u dobi od 6 i više godina s odgovarajućom ne-F508del mutacijom u genu CFTR koja može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX [vidjeti tablicu 6]), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna iznosila

je -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Kardiovaskularni učinci

Učinak na QT interval

U zdravih ispitanika QT/QTc interval nije bio produžen u mjeri koja bi bila klinički relevantna pri dozama do 2 puta višim od najviše preporučene doze ELX i 3 puta većim od najviše preporučene doze TEZ i IVA.

Srčana frekvencija

U ispitivanju 445-102 u bolesnika koji su primali IVA/TEZ/ELX dobivene su srednje vrijednosti smanjenja srčane frekvencije od 3,7 do 5,8 otkucaja u minuti (o/min) u odnosu na početnu vrijednost (76 o/min).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA u bolesnika s cističnom fibrozom dokazana je u sedam ispitivanja faze 3. Bolesnici uključeni u navedena ispitivanja bili su homozigoti za mutaciju F508del ili heterozigoti za mutaciju F508del i s mutacijom na drugom alelu s minimalnom funkcijom (MF), defektom otvaranja kanala (gating) ili rezidualnom aktivnošću CFTR-a. U ispitivanje 445-124 bili su uključeni bolesnici koji su imali najmanje jednu odgovarajuću ne-F508del mutaciju u genu CFTR koja može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX (vidjeti tablicu 6).

Ispitivanje 445-102 bilo je 24-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u bolesnika koji su imali mutaciju F508del na jednom alelu i MF mutaciju na drugom alelu. Bolesnici s cističnom fibrozom morali su imati ili mutacije klase I kod kojih se predviđa da nema proizvodnje proteina CFTR (uključujući tzv. besmislene mutacije (engl. nonsense), mutacije u signalnom putu kanonskog oblika koje narušavaju izrezivanje introna (engl. canonical splice mutations), i insercije/delecije koje uzrokuju pomak okvira čitanja (engl. frameshift mutations) i to male (≤ 3 nukleotida) i nemale (> 3 nukleotida)) ili pogrešne (engl. missense) mutacije koje rezultiraju proteinom CFTR koji ne može prenositi ione klorida i ne odgovara na IVA i TEZ/IVA in vitro.

Najčešći aleli s minimalnom funkcijom procijenjeni u ispitivanju bili su G542X, W1282X, R553X i

R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A i 1898+1G→A; 3659delC i 394delTT; CFTRdele2,3; i N1303K,

I507del, G85E, R347P i R560T. Ukupno je bilo randomizirano 403 bolesnika u dobi od 12 i više godina (srednja vrijednost dobi: 26,2 godine) koji su primali placebo ili IVA/TEZ/ELX u kombinaciji ^{s IVA. Bolesnici su na probiru imali ppFEV}1 ^{između 40% i 90%. Srednja vrijednost ppFEV}1 ^na početku iznosila je 61,4% (raspon: 32,3%; 97,1%).

Ispitivanje 445-103 bilo je 4-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo, usporednim lijekom kontrolirano ispitivanje u bolesnika koji su bili homozigoti za mutaciju F508del. Ukupno

107 bolesnika u dobi od 12 i više godina (srednja vrijednost dobi 28,4 godine) primalo je TEZ/IVA u kombinaciji s IVA tijekom 4-tjednog otvorenog uvodnog (engl. run-in) razdoblja, nakon čega su bili randomizirani i tijekom 4-tjednog dvostruko slijepog razdoblja liječenja primali su ili IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA ili TEZ/IVA u kombinaciji s IVA. Bolesnici su na probiru imali ppFEV1 između 40 i 90%. Početna srednja vrijednost ppFEV1, mjerena nakon uvodnog razdoblja, iznosila je 60,9% (raspon: 35,0%; 89,0%).

Ispitivanje 445-104 bilo je 8-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano usporednim lijekom provedeno u bolesnika koji su bili heterozigoti za mutaciju F508del i na drugom alelu imali mutaciju s defektom otvaranja kanala (gating) ili rezidualnom aktivnošću (RF) CFTR. Ukupno 258 bolesnika u dobi od 12 i više godina (srednja vrijednost dobi 37,7 godina) primalo je ili IVA (F/gating) ili TEZ/IVA u kombinaciji s IVA (F/RF) tijekom 4-tjednog otvorenog uvodnog razdoblja, a bolesnici s genotipom F/R117H primali su IVA tijekom uvodnog razdoblja. Bolesnici su zatim randomizirani i primali su IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA ili su ostali na terapiji CFTR ^{modulatorima primanim tijekom uvodnog razdoblja. U bolesnika je vrijednost ppFEV}1 ^{na probiru iznosila između 40 i 90%. Početna srednja vrijednost ppFEV}1^{, mjerena nakon uvodnog razdoblja,} iznosila je 67,6% (raspon: 29,7%; 113,5%).

Ispitivanje 445-106 bilo je 24-tjedno otvoreno ispitivanje provedeno u bolesnika koji su bili homozigoti za mutaciju F508del ili heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije. Ukupno 66 bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina (srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja bila je 9,3 godine) primalo je dozu na temelju tjelesne težine. Bolesnici tjelesne težine < 30 kg na početku ispitivanja primali su dvije tablete IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ujutro i jednu tabletu IVA 75 mg navečer. Bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg na početku ispitivanja primali su dvije tablete IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ujutro i jednu tabletu IVA 150 mg ^{navečer. Bolesnici su na probiru imali ppFEV}1 ^{≥ 40% i tjelesnu težinu ≥ 15 kg. Početna srednja vrijednost ppFEV}1 ^{iznosila je 88,8% (raspon: 39,0%; 127,1%).}

Ispitivanje 445-116 bilo je 24-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina (srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja bila je 9,2 godine) koji su bili heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije. Ukupno je randomiziran 121 bolesnik kako bi primao ili placebo ili IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA. Bolesnici liječeni s IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA koji su na početku ispitivanja imali tjelesnu težinu < 30 kg, uzimali su dvije tablete

IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ujutro i jednu tabletu IVA 75 mg navečer. Bolesnici početne tjelesne težine ≥ 30 kg uzimali su dvije tablete IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ujutro i jednu tabletu IVA 150 mg navečer. Bolesnici su na probiru imali ppFEV1 ≥ 70% [početna srednja vrijednost ppFEV1 iznosila je 89,3% (raspon: 44,6%; 121,8%)], rezultat indeksa klirensa pluća (engl. lung clearance index, LCI2,5) ≥ 7,5 [srednja vrijednost LCI2,5 na početku 10,01 (raspon: 6,91; 18,36)], a njihova tjelesna težina iznosila je ≥ 15 kg.

Ispitivanje 445-111 bilo je 24-tjedno otvoreno ispitivanje provedeno u bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina (srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja bila je 4,1 godinu). Uključeno je ukupno 75 bolesnika koji su homozigoti za mutaciju F508del ili heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije, a doza im je primjenjivana na temelju tjelesne težine. Bolesnici tjelesne težine od 10 kg do < 14 kg na početku ispitivanja primali su IVA 60 mg /TEZ 40 mg/ELX

80 mg jednom svako jutro i IVA 59,5 mg jednom svaku večer. Bolesnici tjelesne težine ≥ 14 kg na

početku ispitivanja primali su IVA 75 mg svakih 12 sati/TEZ 50 mg svaki dan/ELX 100 mg svaki dan.

Ispitivanje 445-124 bilo je 24-tjedno, randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje s usporednim skupinama bolesnika u dobi od 6 i više godina. Za ispitivanje su bili prikladni bolesnici koji su imali najmanje jednu odgovarajuću ne-F508del mutaciju u genu CFTR koja može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX (vidjeti tablicu 6) i nisu imali mutaciju koja bi ih isključila iz ispitivanja (drugu mutaciju koja može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX).

U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 307 bolesnika, a doza im je određena prema tjelesnoj težini i

dobi. Bolesnici u dobi od ≥ 6 do < 12 godina, početne tjelesne težine < 30 kg (n = 31) primali su

ELX 100 mg svaki dan / TEZ 50 mg svaki dan / IVA 75 mg svakih 12 sati. Bolesnici u dobi od ≥ 6 do

< 12 godina, početne tjelesne težine ≥ 30 kg, primali su ELX 200 mg svaki dan / TEZ 100 mg svaki dan / IVA 150 mg svakih 12 sati. Bolesnici u dobi od ≥ 12 godina na početku ispitivanja primali su ELX 200 mg svaki dan / TEZ 100 mg svaki dan / IVA 150 mg svakih 12 sati. Bolesnici su imali ppFEV1 ≥ 40% i ≤ 100%, a na probiru su bili u dobi od 6 ili više godina. Srednja vrijednost ppFEV1 na početku iznosila je 67,7% (raspon: 34,0%; 108,7%).

Bolesnici u tim ispitivanjima nastavili su primati terapiju za cističnu fibrozu (npr. bronhodilatatore, inhalacijske antibiotike, dornazu alfa i hipertoničnu fiziološku otopinu), ali su prekinuli svu prethodnu terapiju CFTR modulatorima osim one ispitivanim lijekovima. Bolesnici su imali potvrđenu dijagnozu cistične fibroze.

Ispitivanje CFD-016 bilo je opservacijsko, retrospektivno ispitivanje u kojemu su se procjenjivali klinički ishodi u bolesnika u dobi od 6 ili više godina rutinski prikupljeni izvan kliničkih ispitivanja (engl. Real-World). Bolesnici su imali najmanje jednu mutaciju koja je mogla odgovoriti na IVA/TEZ/ELX i nisu imali F508del mutaciju. U ukupno 422 procijenjena bolesnika utvrđene su ukupno 82 ne-F508del mutacije koje su mogle odgovoriti na IVA/TEZ/ELX. Srednja vrijednost ^ppFEV1 ^{na početku iznosila je 74,15%.}

U ispitivanjima 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 i 445-124 bolesnici su nastavili s primjenom svojih terapija za cističnu fibrozu, ali su prekinuli svu prethodnu terapiju CFTR modulatorima osim one ispitivanim lijekovima. Bolesnici koji su imali plućnu infekciju mikroorganizmima povezanima s bržim propadanjem plućnog statusa, uključujući između ostalog Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ili Mycobacterium abscessus, ili su imali odstupanja rezultata pretrage jetrene funkcije na probiru (ALT, AST, ALP, GGT ≥ 3 × GGN ili ukupni bilirubin

≥ 2 × GGN) bili su isključeni. Iz ispitivanja 445-111 bili su isključeni i bolesnici s vrijednostima ALT ili AST ≥ 2 × GGN.

Bolesnici iz ispitivanja 445-102 i 445-103 mogli su prijeći u 192-tjedni otvoreni produžetak ispitivanja (ispitivanje 445-105). Bolesnici u ispitivanjima 445-104, 445-106 i 445-116, 445-111 i 445-124 mogli su prijeći u zasebne otvorene produžetke ispitivanja.

Ispitivanje 445-102

U ispitivanju 445-102 mjera primarnog ishoda bila je srednja vrijednost apsolutne promjene ppFEV1 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna. Liječenje primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA u usporedbi s placebom rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjem vrijednosti ppFEV1 od

14,3 postotna boda (95% CI: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (vidjeti tablicu 7). Srednja vrijednost poboljšanja vrijednosti ppFEV1 opažena je na prvom pregledu 15. dana i održala se tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja. Poboljšanja vrijednosti ppFEV1 opažena su bez obzira na dob, početnu vrijednost ppFEV1, spol i zemljopisnu regiju.

U ukupno 18 bolesnika koji su primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA, vrijednost ppFEV1 na početku ispitivanja iznosila je < 40 postotnih bodova. Sigurnost i djelotvornost u toj podskupini bile su u skladu s onima u ukupnoj populaciji. Srednja vrijednost terapijske razlike između bolesnika koji su primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i onih koji su primali placebo iznosila je za apsolutnu promjenu u vrijednosti ppFEV1 do 24. tjedna u toj podskupini 18,4 postotna boda (95% CI: 11,5; 25,3).

Vidjeti tablicu 7 za sažetak primarnih i ključnih sekundarnih ishoda.

Ispitivanje 445-103

U ispitivanju 445-103 mjera primarnog ishoda bila je srednja vrijednost apsolutne promjene u vrijednosti ppFEV1 u 4. tjednu dvostruko slijepog razdoblja liječenja u odnosu na početnu. Terapija primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA u usporedbi s TEZ/IVA u kombinaciji s IVA rezultirala je statistički značajnim poboljšanjem vrijednosti ppFEV1 od 10,0 postotnih bodova (95% CI: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (vidjeti tablicu 8). Poboljšanja ppFEV1 opažena su bez obzira na dob, spol, početne vrijednosti ppFEV1 i zemljopisnu regiju.

Vidjeti tablicu 8 za sažetak primarnih i ključnih sekundarnih ishoda u ukupnoj populaciji u ispitivanju.

U post hoc analizi bolesnika koji su nedavno primali modulator CFTR-a (N = 66) i koji ga nisu primali ^{(N = 41) opaženo je poboljšanje vrijednosti ppFEV}1 ^{od 7,8 postotnih bodova (95% CI: 4,8; 10,8)}

odnosno 13,2 postotna boda (95% CI: 8,5; 17,9).

Ispitivanje 445-104

U ispitivanju 445-104 mjera primarnog ishoda bila je srednja vrijednost apsolutne promjene u vrijednosti ppFEV1 u 8. tjednu u odnosu na početnu, unutar skupine koja je primala IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA. Terapija primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA rezultirala je statistički značajnim poboljšanjem vrijednosti ppFEV1 od 3,7 postotnih bodova (95% CI: 2,8; 4,6; P < 0,0001) u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti tablicu 9). Ukupno poboljšanje ppFEV1 opaženo je bez obzira na dob, spol, početne vrijednosti ppFEV1, zemljopisnu regiju i genotipove (F/gating ili F/RF).

Vidjeti tablicu 9 za sažetak primarnih i sekundarnih ishoda u ukupnoj populaciji u ispitivanju.

U analizi podskupine bolesnika s genotipom F/gating, terapijska razlika između IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA (N = 50) i IVA (N = 45) u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene vrijednosti ^ppFEV1 ^{iznosila je 5,8 postotnih bodova (95% CI: 3,5; 8,0). U analizi podskupine bolesnika s} genotipom F/RF, terapijska razlika između IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA (N = 82) i TEZ/IVA u ^{kombinaciji s IVA (N = 81) u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene vrijednosti ppFEV}1 ^{iznosila je} 2,0 postotna boda (95% CI: 0,5; 3,4). U podskupinama s genotipom F/gating i F/RF, poboljšanje vrijednosti klorida u znoju i rezultat u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R podudarali su se s ukupnim rezultatima.

Ispitivanje 445-105

Ispitivanje 445-105 bilo je otvoreni 192-tjedni produžetak ispitivanja radi procjene sigurnosti i djelotvornosti dugotrajne primjene IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA. Bolesnici koji su prešli iz ispitivanja 445-102 (N = 399) i 445-103 (N = 107) primali su IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA.

U ispitivanju 445-105, bolesnici iz kontrolnih skupina u glavnim ispitivanjima pokazali su poboljšanja u mjerama ishoda djelotvornosti koja su se podudarala s onima opaženima u ispitanika koji su u glavnim ispitivanjima primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA. Poboljšanja su se održala i u bolesnika iz kontrolnih skupina i u bolesnika koji su u glavnim ispitivanjima primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA. Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti sažeto su prikazane u tablici 10.

Ispitivanje 445-124

Sigurnost i djelotvornost primjene IVA/TEZ/ELX procijenjene su u 307 bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 ili više godina bez mutacije F508del, ali s odgovarajućom CFTR mutacijom koja može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX (ispitivanje 445-124).

U ispitivanju 445-124, mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je srednja vrijednost apsolutne promjene vrijednosti ppFEV1 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna. Mjere sekundarnih ishoda bile

su apsolutna promjena koncentracije klorida u znoju, rezultat u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R, parametri rasta (ITM, tjelesna težina) i broj plućnih egzacerbacija. Za sažeti prikaz primarnih i sekundarnih ishoda za djelotvornost vidjeti tablicu 11.

Ispitivanje CFD-016

Ispitivanje CFD-016 uključilo je 422 bolesnika s cističnom fibrozom koji su bili homozigoti za mutaciju ne-F508del i imali najmanje jednu CFTR mutaciju koja, na temelju in vitro FRT podataka, može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX. Nakon praćenja s medijanom od 1,31 godine, srednja vrijednost ^{promjene vrijednosti ppFEV}1 ^{iznosila je 4,53% (95% CI: 3,5; 5,56). U gotovo svim podskupinama prema} CFTR ^{mutaciji u kojima je bilo ≥ 5 bolesnika, pokazalo se poboljšanje vrijednosti ppFEV}1 tijekom toga vremena, osim u podskupini s mutacijom R74W.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 2 do < 12 godina Ispitivanje 445-106

U ispitivanju 445-106, mjera primarnog ishoda sigurnosti i podnošljivosti procjenjivana je tijekom

24 tjedna u bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina. Mjere sekundarnog ishoda bile su procjena farmakokinetike i djelotvornosti.

Vidjeti tablicu 12 za sažeti prikaz sekundarnih ishoda djelotvornosti.

Ispitivanje 445-107

Ispitivanje 445-107 otvoreni je 192-tjedni produžetak ispitivanja u dva dijela (dio A i dio B) u kojemu su procijenjene sigurnost i djelotvornost dugotrajnog liječenja primjenom IVA/TEZ/ELX u bolesnika koji su dovršili ispitivanje 445-106. Mjere ishoda djelotvornosti bile su uključene kao sekundarne mjere ishoda. Završna analiza ovog ispitivanja provedena je u 64 pedijatrijska bolesnika u dobi od 6

i više godina. Uz dodatna 192 tjedna liječenja pokazalo se da su se poboljšanja u vrijednostima ppFEV1, koncentracije klorida u znoju, rezultatu CFQ-R RD i LCI2.5 održala, dosljedno rezultatima u ispitivanju 445-106.

Ispitivanje 445-116

U ispitivanju 445-116, liječenje bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA rezultiralo je do kraja 24. tjedna statistički značajnim poboljšanjem u mjeri primarnog ishoda (LCI2,5). LS srednja vrijednost terapijske razlike za apsolutnu promjenu vrijednosti LCI2,5 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna između skupine koja je primala IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i one skupine koja je primala placebo, iznosila je -2,26

(95% CI: -2,71; -1,81; P < 0,0001).

Ispitivanje 445-111

U ispitivanju 445-111 mjera primarnog ishoda sigurnosti i podnošljivosti procjenjivana je tijekom

24 tjedna. Mjere sekundarnog ishoda uključivale su procjenu farmakokinetike i mjere ishoda

djelotvornosti, uključujući apsolutnu promjenu koncentracije klorida u znoju (vidjeti

„Farmakodinamički učinci“) i LCI2,5 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna. Vidjeti tablicu 13 za sažetak sekundarnih ishoda djelotvornosti.

Ispitivanje 445-124

U ispitivanju 445-124 procijenjene su sigurnost i djelotvornost primjene IVA/TEZ/ELX u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 i više godina bez mutacije F508del. Post hoc analiza djelotvornosti provedena je u 31 bolesnika u dobi 6 – 12 godina, od kojih su 23 bolesnika primala IVA/TEZ/ELX. ^{Srednja vrijednost promjene (SD) vrijednosti ppFEV}1 ^{od početka ispitivanja iznosila je 10,2% (16,2),} a koncentracije klorida u znoju -37,7 (18,8) mmol/l.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA za cističnu fibrozu u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika ELX, TEZ i IVA u zdravih odraslih dobrovoljaca slična je onoj u bolesnika

s cističnom fibrozom. Nakon uvođenja doze ELX i TEZ jedanput dnevno i IVA dvaput dnevno, koncentracije ELX, TEZ i IVA u plazmi dosegle su stanje dinamičke ravnoteže unutar približno

7 dana za ELX, unutar 8 dana za TEZ i unutar 3 do 5 dana za IVA. Nakon doziranja IVA/TEZ/ELX do stanja dinamičke ravnoteže omjer akumulacije iznosi približno 3,6 za ELX, 2,8 za TEZ i 4,7 za IVA. Ključni farmakokinetički parametri ELX, TEZ i IVA u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 12 i više godina prikazani su u tablici 14.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost ELX kad se primjenjuje peroralno u sitom stanju iznosi približno 80%. Do

postizanja maksimalne koncentracije (tmax) ELX se apsorbira s medijanom (raspon) vremena od

približno 6 sati (od 4 do 12 sati), dok je medijan (raspon) tmax za TEZ približno 3 sata (od 2 do 4 sata) odnosno 4 sata (od 3 do 6 sati) za IVA. Izloženost ELX (AUC) povećava se približno 1,9 do 2,5 puta kad se primjenjuje s obrokom s umjerenim sadržajem masti u odnosu na primjenu natašte. Izloženost IVA povećava se približno 2,5 do 4,0 puta kada se primjenjuje s obrokom koji sadrži masti u odnosu na primjenu natašte, dok hrana nema utjecaj na izloženost TEZ (vidjeti dio 4.2).

Budući da je nakon primjene IVA/TEZ/ELX granula izloženost ELX-u bila približno 20% manja u odnosu na IVA/TEZ/ELX tablete, formulacije se ne smatraju međusobno zamjenjivima.

Distribucija

Više od 99% ELX vezano je za proteine plazme i približno 99% TEZ vezano je za proteine plazme, u oba slučaja prvenstveno za albumin. Približno je 99% IVA vezano za proteine plazme, prvenstveno za albumin, a također i alfa 1-kiseli glikoprotein i ljudski gama globulin. Nakon peroralne primjene IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA, srednja vrijednost (±SD) prividnog volumena distribucije ELX, TEZ odnosno IVA iznosila je 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) odnosno 293 l (89,8). ELX, TEZ i IVA ne raspodjeljuju se primarno u ljudske crvene krvne stanice.

Biotransformacija

ELX se opsežno metabolizira u ljudi, uglavnom putem CYP3A4/5. Nakon peroralne primjene jedne doze od 200 mg ¹⁴C-ELX zdravim muškim ispitanicima, jedini glavni cirkulirajući metabolit bio je M23-ELX. Metabolit M23-ELX ima sličnu potentnost kao i ELX i smatra se farmakološki aktivnim.

TEZ se opsežno metabolizira u ljudi, uglavnom putem CYP3A4/5. Nakon peroralne primjene jedne doze od 100 mg ¹⁴C-TEZ zdravim muškim ispitanicima, M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ bila su

tri glavna cirkulirajuća metabolita TEZ u ljudi. M1-TEZ ima sličnu potentnost kao i TEZ i smatra se farmakološki aktivnim. M2-TEZ je znatno manje farmakološki aktivan nego TEZ ili M1-TEZ, a M5-TEZ se ne smatra farmakološki aktivnim. Drugi manji cirkulirajući metabolit, M3-TEZ, nastaje izravnom glukuronidacijom TEZ.

IVA se također opsežno metabolizira u ljudi. Podaci dobiveni in vitro i in vivo pokazuju da IVA prvenstveno metaboliziraju CYP3A4/5. M1-IVA i M6-IVA dva su glavna metabolita IVA u ljudi. M1-IVA ima približno jednu šestinu potentnosti IVA i smatra se farmakološki aktivnim. M6-IVA se ne smatra farmakološki aktivnim.

Učinak heterozigotnog genotipa CYP3A4*22 na izloženost TEZ, IVA i ELX sukladan je učinku istodobne primjene slabog inhibitora CYP3A4, što nije klinički relevantno. Prilagodba doze TEZ, IVA ili ELX ne smatra se potrebnom. Očekuje se da će učinak biti jači u bolesnika s homozigotnim genotipom CYP3A4*22. Međutim, nema dostupnih podataka za te bolesnike.

Eliminacija

Nakon primjene višestrukih doza u sitom stanju, srednja vrijednost (±SD) prividnog klirensa u stanju dinamičke ravnoteže ELX iznosila je 1,18 (0,29) l/h, TEZ 0,79 (0,10) l/h, a IVA 10,2 (3,13) l/h. Nakon primjene kombiniranih tableta s fiksnom dozom IVA/TEZ/ELX, srednja vrijednost (SD) terminalnog poluvijeka ELX iznosila je približno 24,7 (4,87) sati, TEZ 60,3 (15,7) sati, a IVA 13,1 (2,98) sati.

Srednja vrijednost (SD) efektivnog poluvijeka TEZ nakon primjene kombiniranih tableta s fiksnom dozom IVA/TEZ/ELX iznosi 11,9 (3,79) sati.

Nakon peroralne primjene samo ¹⁴C-ELX, veći dio ELX (87,3%) izlučuje se stolicom, prvenstveno

kao metabolit.

Nakon peroralne primjene samo ¹⁴C-TEZ, veći dio doze (72%) bio je izlučen stolicom (nepromijenjen ili kao M2-TEZ), a oko 14% otkriveno je u mokraći (uglavnom kao M2-TEZ), što je dovelo do srednje vrijednosti ukupno otkrivene doze od 86% do 26. dana od njene primjene.

Nakon peroralne primjene samo ¹⁴C-IVA, veći dio IVA (87,8%) bio je eliminiran stolicom nakon metaboličke konverzije.

Mokraćom se izlučila zanemariva količina ELX, TEZ i IVA u nepromijenjenom obliku. Oštećenje funkcije jetre

ELX sam ili u kombinaciji s TEZ i IVA nije bio ispitivan u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C, rezultat 10 – 15). Nakon primjene višestrukih doza ELX, TEZ i IVA tijekom 10 dana, AUC ELX bio je u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B, rezultat 7 – 9) povećan približno 25% i Cmax 12%, AUC metabolita M23-ELX 73% i

Cmax 70%, AUC TEZ bio je povećan 20%, ali je Cmax bio sličan, AUC metabolita M1-TEZ bio je smanjen 22% i Cmax 20%, a AUC IVA bio je povećan 1,5 puta, a Cmax 10% u usporedbi s onima u zdravih ispitanika s podudarnim demografskim karakteristikama. Učinak umjerenog oštećenja funkcije jetre na ukupnu izloženost (na temelju zbrojenih vrijednosti za ELX i njegov metabolit M23-ELX) bio je 36% povećan AUC i 24% povećan Cmax u usporedbi s onima u zdravih ispitanika s podudarnim demografskim karakteristikama (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Tezakaftor i ivakaftor

Nakon primjene višestrukih doza TEZ i IVA tijekom 10 dana AUC TEZ bio je u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre viši za približno 36% a Cmax za 10%, dok je AUC IVA bio 1,5 puta veći, ali je Cmax bio sličan u usporedbi s onima u zdravih ispitanika s podudarnim demografskim karakteristikama.

Ivakaftor

U ispitivanju samo IVA u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, Cmax IVA bio je sličan, ali je AUC0-∞ bio približno 2,0 puta viši u usporedbi sa zdravim ispitanicima podudarnih demografskih karakteristika.

Oštećenje funkcije bubrega

ELX sam ili u kombinaciji s TEZ i IVA nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega [procijenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) manja od 30 ml/min] ili u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti.

U ispitivanjima farmakokinetike ELX, TEZ i IVA u ljudi, mokraćom se eliminirala minimalna količina ELX, TEZ i IVA (samo 0,23%; 13,7% [0,79% u obliku nepromijenjenog lijeka] i 6,6% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u mokraći).

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, izloženost ELX bila je slična u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (N = 75; eGFR 60 do manje od 90 ml/min) u odnosu na one s normalnom funkcijom bubrega (N = 341; eGFR 90 ml/min ili više).

U analizi populacijske farmakokinetike provedene u 817 bolesnika kojima je primjenjivan samo TEZ ili u kombinaciji s IVA u ispitivanjima faze 2 ili faze 3 pokazalo se da blago oštećenje funkcije bubrega (N = 172; eGFR 60 do manje od 90 ml/min) i umjereno oštećenje funkcije bubrega (N = 8; eGFR 30 do manje od 60 ml/min) nije značajno utjecalo na klirens TEZ (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Spol

Farmakokinetički parametri ELX (usporedba između 244 muškarca i 174 žene), TEZ i IVA slični su u muškaraca i žena.

Rasna pripadnost

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, rasna pripadnost nije imala klinički značajan učinak na izloženost ELX u bijelaca (N = 373) i onih koji nisu bijelci (N = 45). Ispitanike nebjelačke rase

činilo je 30 crnaca ili Afroamerikanaca, 1 ispitanik bio je potomak više rasa, a 14 ih je imalo drugu etničku pripadnost (ne azijsku).

Vrlo ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju usporedivu izloženost TEZ u bijelaca (N = 652) i onih koji nisu bijelci (N = 8). Ispitanike nebjelačke rase činilo je 5 crnaca ili Afroamerikanaca i

3 starosjedioca Havaja ili drugih otoka u Tihom oceanu.

Rasna pripadnost nije imala klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku IVA u bijelaca (N = 379) i onih koji nisu bijelci (N = 29) na temelju analize populacijske farmakokinetike. Ispitanike nebjelačke rase činilo je 27 Afroamerikanaca i 2 Azijca.

Starije osobe

Klinička ispitivanja IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA nisu uključila dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina kako bi se utvrdilo razlikuje li se odgovor u tih bolesnika od onoga u mlađih odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Izloženost ELX, TEZ i IVA opažena u ispitivanjima faze 3 i utvrđena na temelju analize populacijske farmakokinetike prikazana je u tablici 15 prema dobnim skupinama. Vrijednosti izloženosti ELX, TEZ i IVA u bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina unutar su raspona opaženog u bolesnika u dobi od 18 i više godina.

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) karmelozanatrij, umrežena (E468) hipromeloza (E464) hipromelozaacetatsukcinat

laktoza hidrat

magnezijev stearat (E470b) manitol (E421)

natrijev laurilsulfat (E487) sukraloza (E955)

Nije primjenjivo.

4 godine

Pokazalo se da je mješavina nakon pripreme stabilna jedan sat.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Vrećica od laminirane folije od biaksijalno orijentiranog

polietilentereftalata/polietilena/folije/polietilena (BOPET/PE/folija/PE) s otisnutim tekstom.

Veličina pakiranja od 28 vrećica (sadrži 4 tjedna pretinca, svaki sa 7 vrećica).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.