Xromi 100 mg/ml oralna otopina
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Xromi 100 mg/ml
Xromi je indiciran za prevenciju vazookluzivnih komplikacija bolesti srpastih stanica u bolesnika
starijih od 9 mjeseci.
Liječenje hidroksikarbamidom treba nadzirati liječnik ili drugi zdravstveni radnici s iskustvom u liječenju bolesnika s bolešću srpastih stanica.
Doziranje
Doziranje se treba temeljiti na tjelesnoj težini bolesnika (kg).
Uobičajena početna doza hidroksikarbamida je 15 mg/kg/dan, a uobičajena doza održavanja je od 20 do 25 mg/kg/dan. Maksimalna doza iznosi 35 mg/kg/dan. Potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom bijelom krvnom slikom i brojem retikulocita jedanput mjesečno tijekom prva dva mjeseca nakon početka liječenja.
Trebalo bi postići ciljni apsolutni broj neutrofila 1500 – 4000/μl uz održavanje broja trombocita
> 80 000/μl. Ako se pojavi neutropenija ili trombocitopenija, doziranje hidroksikarbamida treba privremeno prekinuti te jednom tjedno napraviti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom bijelom krvnom slikom. Nakon što se krvna slika oporavi treba ponovno započeti liječenje hidroksikarbamidom u dozi koja je za 5 mg/kg/dan niža od doze koja se primjenjivala prije pojave citopenija.
Ako je povećanje doze opravdano na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza, treba poduzeti sljedeće
korake:
-
svakih osam tjedana treba povećati dozu za 5 mg/kg/dan.
-
treba nastaviti s povećavanjem doze sve dok se ne postigne blaga mijelosupresija (apsolutni broj neutrofila od 1500/μl do 4000/μl), do najveće doze od 35 mg/kg/dan.
-
kod prilagodbe doze treba pratiti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom bijelom krvnom slikom i brojem retikulocita najmanje svaka četiri tjedna.
Nakon što se utvrdi najviša podnošljiva doza, laboratorijsko praćenje sigurnosti treba uključivati izradu kompletne krvne slike s diferencijalnom bijelom krvnom slikom, brojem retikulocita i brojem trombocita svaka dva do tri mjeseca.
Treba pratiti razinu crvenih krvnih stanica, srednji stanični volumen (engl. mean cell volume, MCV) i vrijednost fetalnog hemoglobina (HbF) kako bi se utvrdilo postojanje konzistentnog ili progresivnog laboratorijskog odgovora. Međutim, izostanak povećanja vrijednosti MCV, HbF ili obiju vrijednosti nije indikacija za prekid liječenja ako je u bolesnika uočen klinički odgovor (npr. manja učestalost pojave boli ili hospitalizacija).
Za postizanje kliničkog odgovora na liječenje hidroksikarbamidom može trebati tri do šest mjeseci te stoga treba ispitivati najvišu podnošljivu dozu tijekom šest mjeseci prije no što se razmotri prekid zbog neuspjeha liječenja (bilo zbog nepridržavanja ili zbog izostanka odgovora na liječenje).
Posebne populacije
Starije osobe
Stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na mijelosupresivne učinke hidroksikarbamida te im može trebati smanjenje režima doziranja.
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da je bubrežno izlučivanje put eliminacije, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega treba razmotriti smanjenje doze hidroksikarbamida. U bolesnika s klirensom kreatinina (engl. creatinine clearance, CrCl) ≤ 60 ml/min, početnu dozu hidroksikarbamida treba smanjiti za 50 %. Preporučuje se pomno praćenje krvnih parametara u tih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Hidroksikarbamid se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema podataka koji podupiru posebne prilagodbe doza u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Preporučuje se pomno praćenje krvnih parametara u tih bolesnika. Zbog sigurnosnih razloga hidroksikarbamid je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Djeca mlađa od devet mjeseci
Sigurnost i djelotvornost hidroksikarbamida u djece u dobi od rođenja do devet mjeseci nisu još ustanovljene.
Način primjene
Xromi je namijenjen za peroralnu primjenu.
Za točno mjerenje propisane doze oralne otopine predviđene su dvije štrcaljke za doziranje (3 ml i 10 ml). Kako bi se osiguralo davanje ispravnog volumena, preporučuje se da zdravstveni radnik savjetuje bolesniku ili njegovatelju koju štrcaljku treba koristiti.
Manja štrcaljka od 3 ml, označena od 0,5 ml do 3 ml, namijenjena je za mjerenje doza koje su manje ili jednake količini od 3 ml. Ovu štrcaljku treba preporučiti za doze koje su manje ili jednake količini od 3 ml (svaka gradacija od 0,1 ml sadrži 10 mg hidroksikarbamida).
Veća štrcaljka od 10 ml, označena od 1 ml do 10 ml, namijenjena je za mjerenje doza koje su veće od 3 ml. Ovu štrcaljku treba preporučiti za doze koje su veće od 3 ml (svaka gradacija od 0, 5 ml sadrži 50 mg hidroksikarbamida).
U odraslih osoba koje nemaju poteškoća s gutanjem, čvrste oralne formulacije mogu biti primjerenije i praktičnije.
Lijek Xromi može se uzimati uz obrok ili nakon njega u bilo koje doba dana, ali bolesnici trebaju ujednačiti način i vrijeme primjene.
Kako bi se osigurala točna i dosljedna isporuka doze u želudac, nakon svake doze lijeka Xromi treba popiti vodu.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).
Teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min).
Toksična mijelosupresija sukladno vrijednostima navedenima u dijelu 4.2. Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
Istodobna primjena antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV-a (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Supresija koštane srži
Potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku, uključujući pregled koštane srži ako je indicirano, te ocijeniti funkciju bubrega i funkciju jetre prije liječenja te više puta tijekom liječenja. Liječenje hidroksikarbamidom ne smije se započeti ako je funkcija koštane srži smanjena.
Potrebno je redovito raditi kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom bijelom krvnom slikom, brojem retikulocita i brojem trombocita (vidjeti dio 4.2).
Primjena hidroksikarbamida može dovesti do supresije koštane srži, a leukopenija je uglavnom njezin prvi i najčešći znak. Rjeđe dolazi do trombocitopenije i anemije, a uglavnom im prethodi leukopenija. Depresija koštane srži vjerojatnija je u bolesnika koji su prethodno liječeni radioterapijom ili citotoksičnim kemoterapijskim lijekovima za liječenje raka. U takvih bolesnika potreban je oprez pri primjeni hidroksikarbamida. Nakon što se liječenje hidroksikarbamidom prekine, oporavak od mijelosupresije je brz.
Potom se ponovno može započeti liječenje nižom dozom hidroksikarbamida (vidjeti dio 4.2).
Teška anemija mora se korigirati transfuzijom pune krvi prije no što se započne liječenje hidroksikarbamidom. Ako tijekom terapije nastupi anemija, potrebno ju je korigirati bez prekidanja liječenja hidroksikarbamidom. Abnormalnosti eritrocita; u ranoj fazi liječenja hidroksikarbamidom česta je megaloblastična eritropoeza, koja je samoograničavajuća. Morfološka promjena nalikuje pernicioznoj anemiji, ali nije povezana s nedostatkom vitamina B12 ili folne kiseline. Makrocitoza može prikriti usputni razvoj nedostatka folne kiseline; preporučuje se redovito utvrđivanje razine folne kiseline u serumu. Primjena hidroksikarbamida također može odgoditi klirens željeza iz plazme i smanjiti brzinu iskorištavanja željeza u eritrocitima, no čini se da ne mijenja vrijeme preživljavanja crvenih krvnih stanica.
Drugo
Pri primjeni hidroksikarbamida u bolesnika koji su prethodno liječeni zračenjem moguće je pogoršanje eritema izazvanog zračenjem.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Savjetuje se oprez pri primjeni hidroksikarbamida u bolesnika sa značajnim poremećajem funkcije bubrega.
Hidroksikarbamid može uzrokovati hepatotoksičnost te je tijekom liječenja potrebno provoditi pretrage funkcije jetre.
Potrebno je pomno praćenje krvnih parametara radi utvrđivanja oštećenja funkcije bubrega i jetre, a liječenje hidroksikarbamidom treba prekinuti ako je to potrebno. Prema potrebi, liječenje treba ponovno započeti nižom dozom hidroksikarbamida.
Bolesnici s HIV-om
Hidroksikarbamid se ne smije primjenjivati u kombinaciji s antiretrovirusnim lijekovima za liječenje HIV-a. Primjena hidroksikarbamida u bolesnika s HIV-om (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5) može uzrokovati neuspjeh liječenja i toksičnost (u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom).
Sekundarna leukemija i rak kože
U bolesnika koji primaju dugotrajnu terapiju hidroksikarbamidom radi mijeloproliferativnih poremećaja, kao što je policitemija, prijavljen je razvoj sekundarne leukemije. Nije poznato je li taj leukemogeni učinak sekundarni učinak hidroksikarbamida ili je povezan s osnovnom bolešću bolesnika. U bolesnika koji primaju dugotrajnu terapiju hidroksikarbamidom zabilježena je pojava raka kože. Bolesnike je potrebno savjetovati da zaštite kožu od izloženosti suncu. Dodatno, bolesnici bi trebali samostalno pregledavati kožu za vrijeme liječenja i nakon prekida terapije hidroksikarbamidom, a tijekom redovitih kontrolnih posjeta treba napraviti pretrage na sekundarne zloćudne bolesti.
Kožna vaskulitična toksičnost
Kožna vaskulitična toksičnost, uključujući i vaskulitične ulceracije i gangrenu, pojavila se u bolesnika s mijeloproliferativnim poremećajima tijekom terapije hidroksikarbamidom. Rizik od vaskulitične toksičnosti povećan je u bolesnika koji su prethodno primali ili istodobno primaju terapiju interferonom. Distribucija tih vaskulitičnih ulceracija na prstima ruku i nogu te progresivno kliničko ponašanje periferne vaskulitične insuficijencije koje je dovelo do nekroze prstiju ili gangrene bili su izrazito različiti od tipičnih kožnih ulkusa koji su uglavnom opisani pri primjeni hidroksikarbamida. Zbog potencijalno teških kliničkih ishoda kožnih vaskulitičnih ulkusa prijavljenih u bolesnika s mijeloproliferativnim bolestima, liječenje hidroksikarbamidom treba prekinuti ako se razviju kožne vaskulitične ulceracije.
Cijepljenja
Istodobna primjena hidroksikarbamida i cjepiva sa živim virusima može potencirati replikaciju virusa iz cjepiva i/ili pojačati neke od nuspojava na virus cjepiva jer normalni obrambeni mehanizmi mogu biti potisnuti zbog terapije hidroksikarbamidom. Cijepljenje živim cjepivom u bolesnika koji prima hidroksikarbamid može za posljedicu imati teške infekcije. Reakcija protutijela bolesnika na cjepivo može biti umanjena. Primjenu živih cjepiva treba izbjegavati tijekom liječenja i najmanje šest mjeseci nakon završetka liječenja te zatražiti savjet liječnika specijalista (vidjeti dio 4.5).
Ulkusi nogu
Savjetuje se oprez pri primjeni hidroksikarbamida u bolesnika s ulkusima nogu. Ulkusi nogu česta su komplikacija kod bolesti srpastih stanica, ali zabilježeni su i u bolesnika liječenih hidroksikarbamidom.
Kancerogenost
Hidroksikarbamid se u mnogim sustavima za ispitivanje nedvojbeno pokazao genotoksičnim. Hidroksikarbamid se smatra kancerogenim za različite vrste (vidjeti dio 5.3).
Nedostatak limbalnih matičnih stanica
Tijekom liječenja hidroksikarbamidom zabilježeni su slučajevi nedostatka limbalnih matičnih stanica. U nekim se slučajevima nedostatak limbalnih matičnih stanica poboljšao nakon prekida liječenja.
Bolesnike kod kojih se pojave odgovarajući znakovi i simptomi (smanjen/oslabljen vid, fotofobija, crvenilo i bol) treba uputiti oftalmologu. Ako se potvrdi nedostatak limbalnih matičnih stanica, treba razmotriti prekid liječenja.
Sigurno rukovanje otopinom
Roditelji i njegovatelji trebaju izbjegavati kontakt hidroksikarbamida s kožom ili sluznicom. Ako otopina dođe u kontakt s kožom ili sluznicom, treba je odmah temeljito oprati vodom i sapunom (vidjeti dio 6.6).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat (E218) koji može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).
Mijelosupresivno djelovanje može biti pojačano prethodnom ili istodobnom radioterapijom ili citotoksičnom terapijom.
Istodobna primjena hidroksikarbamida i drugih mijelosupresivnih lijekova ili terapije zračenjem može povećati stupanj depresije koštane srži, pogoršati gastrointestinalne poremećaje ili mukozitis. Eritem izazvan terapijom zračenjem može se pogoršati zbog djelovanja hidroksikarbamida.
Bolesnici se ne smiju istodobno liječiti hidroksikarbamidom i antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Pankreatitis sa smrtnim ishodom ili bez smrtnog ishoda pojavio se u bolesnika zaraženih HIV-om tijekom terapije hidroksikarbamidom u kombinaciji s didanozinom, sa stavudinom ili bez njega. Tijekom nadzora nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi hepatotoksičnosti i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom u bolesnika zaraženih HIV-om liječenih hidroksikarbamidom i drugim antiretrovirusnim lijekovima. Hepatički događaji sa smrtnim ishodom najčešće su zabilježeni u bolesnika liječenih kombinacijom hidroksikarbamida, didanozina i stavudina.
Periferna neuropatija, koja je u nekim slučajevima bila teška, zabilježena je u bolesnika zaraženih HIV-om koji su primali hidroksikarbamid u kombinaciji s antiretrovirusnim lijekovima, uključujući didanozin u kombinaciji sa stavudinom ili bez njega (vidjeti dio 4.4).
U bolesnika liječenih hidroksikarbamidom u kombinaciji s didanozinom, stavudinom i indinavirom primijećen je medijan smanjenja broja CD4 stanica od oko 100/mm3.
Ispitivanja su pokazala da postoji analitička interferencija hidroksikarbamida s enzimima (ureaza, urikaza i laktat dehidrogenaza) koji se koriste za određivanje vrijednosti uree, mokraćne kiseline i mliječne kiseline, što uzrokuje lažno povišene rezultate u bolesnika liječenih hidroksikarbamidom.
Cijepljenja
Postoji povećan rizik od teških ili smrtonosnih infekcija kod istodobne primjene živih cjepiva. Ne preporučuje se primjena živih cjepiva u imunosuprimiranih bolesnika.
Istodobna primjena hidroksikarbamida i cjepiva sa živim virusima može potencirati replikaciju virusa iz cjepiva i/ili pojačati nuspojavu na virus cjepiva jer normalni obrambeni mehanizmi mogu biti potisnuti zbog terapije hidroksikarbamidom. Cijepljenje živim cjepivom u bolesnika koji prima hidroksikarbamid može za posljedicu imati teške infekcije. Općenito, reakcija protutijela bolesnika na cjepivo može biti umanjena. Liječenje hidroksikarbamidom uz istodobnu imunizaciju cjepivima sa živim virusima trebalo bi provoditi samo ako prednosti značajno nadmašuju potencijalne rizike (vidjeti dio 4.4).
Kožna vaskulitična toksičnost, uključujući i vaskulitične ulceracije i gangrenu, pojavila se u bolesnika s mijeloproliferativnim poremećajima tijekom terapije hidroksikarbamidom. Takvi oblici vaskulitične toksičnosti najčešće su zabilježeni u bolesnika koji su u prošlosti primali ili trenutačno primaju terapiju interferonom (vidjeti dio 4.4).
Interferencija sa sustavima za kontinuirano mjerenje glukoze
Hidroksikarbamid može lažno povisiti rezultate senzora glukoze iz određenih sustava za kontinuirano mjerenje glukoze (engl. continuous glucose monitoring, CGM) i može dovesti do hipoglikemije ako se za doziranje inzulina oslanja na rezultate senzora glukoze.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Lijekovi koji utječu na sintezu DNA, kao što je hidroksikarbamid, mogu biti djelatne tvari snažnog mutagenog djelovanja. Tu je mogućnost potrebno pažljivo razmotriti prije primjene ovog lijeka u bolesnika ili bolesnica koji mogu razmišljati o začeću.
Bolesnicima i bolesnicama treba savjetovati da prije, tijekom i nakon liječenja hidroksikarbamidom primjenjuju kontracepcijske mjere. Preporučuje se da bolesnici kontracepcijske mjere nakon završetka liječenja hidroksikarbamidom primjenjuju tri mjeseca, a bolesnice šest mjeseci.
Trudnoća
Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnici koji primaju hidroksikarbamid moraju biti upoznati s rizicima za fetus.
Podaci o primjeni hidroksikarbamida u trudnoći su ograničeni.
Primjena hidroksikarbamida u trudnica može uzrokovati oštećenje fetusa. Stoga se hidroksikarbamid ne smije primjenjivati u trudnica.
Bolesnici i bolesnice koji uzimaju hidroksikarbamid, a žele začeti dijete, terapiju moraju prekinuti tri do šest mjeseci prije trudnoće ako je to moguće.
Bolesnicu treba uputiti da u slučaju sumnje na trudnoću odmah obavijesti liječnika.
Dojenje
Hidroksikarbamid se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog potencijalnih ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, dojenje se tijekom uzimanja hidroksikarbamida mora prekinuti.
Plodnost
Terapija može utjecati na plodnost muškaraca. Vrlo često su u muškaraca primijećene reverzibilna oligospermija i azoospermija, iako se ti poremećaji mogu povezati i s već postojećom bolešću.
Poremećaj plodnosti primijećen je u mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).
Zdravstveni radnici trebali bi prije početka terapije obavijestiti muške bolesnike o mogućnosti očuvanja sperme (krioprezervacija).
Hidroksikarbamid malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike je potrebno savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade na strojevima ako osjete omaglicu dok uzimaju hidroksikarbamid.
Sigurnosni profil hidroksikarbamida kod bolesti srpastih stanica utvrđen je u kliničkim ispitivanjima i potvrđen u dugotrajnim kohortnim ispitivanjima koja su uključivala do 1935 odraslih osoba i djece starije od devet mjeseci.
Sažetak sigurnosnog profila
Supresija koštane srži predstavlja jak toksični učinak hidroksikarbamida koji je povezan s dozom. Često su prijavljene blage, prolazne i reverzibilne citopenije pri primjeni nižih doza u bolesnika s bolešću srpastih stanica, što se očekuje na temelju farmakologije hidroksikarbamida.
Hidroksikarbamid utječe na spermatogenezu, stoga se vrlo često prijavljuju oligospermija i azoospermija.
Ostale često prijavljene nuspojave uključuju mučninu, zatvor, glavobolju i omaglicu.
Nuspojave koje utječu na kožu i potkožno tkivo, kao što su zatamnjenje kože na ležištu nokta, suha koža, kožni ulkusi i alopecija obično se javljaju nakon nekoliko godina dugotrajne svakodnevne terapije održavanja. Rijetko su prijavljeni ulkusi nogu i vrlo rijetko sistemski eritemski lupus.
Također postoji ozbiljan rizik od leukemije te od raka kože u starijih osoba, iako učestalost nije poznata.
Tablični popis nuspojava
Popis je prikazan prema klasifikaciji organskih sustava, MedDRA preporučenim pojmovima i učestalosti prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1.: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | Nepoznato | Leukemija, rak kože (u starijih bolesnika) |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | Depresija koštane srži uključujući neutropeniju (< 1500/μl),retikulocitopeniju(< 80 000/μl), makrocitozu |
| Često | Trombocitopenija(< 80 000/μl), anemija (hemoglobin < 4,5 g/dl) | |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | Nepoznato | Povećanje težine, nedostatak vitamina D |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | Glavobolja, omaglica |
| Poremećaji oka | Nepoznato | Nedostatak limbalnihmatičnih stanica |
| Krvožilni poremećaji | Nepoznato | Krvarenje |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | Mučnina, zatvor |
| Manje često | Stomatitis, proljev, povraćanje | |
| Nepoznato | Gastrointestinalne smetnje, gastrointestinalni ulkus, teška hipomagnezemija | |
| Poremećaji jetre i žuči | Manje često | Povišene vrijednosti enzima jetre, hepatotoksičnost |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Kožni ulkus, hiperpigmentacija usne šupljine, noktiju i kože, suha koža, alopecija |
| Manje često | Osip | |
| Rijetko | Ulkusi nogu | |
| Vrlo rijetko | Sistemski i kožni eritemski lupus | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Vrlo često | Oligospermija, azoospermija |
| Nepoznato | Amenoreja | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Nepoznato | Vrućica |
Opis odabranih nuspojava
U slučaju supresije koštane srži krvna se slika obično oporavlja unutar dva tjedna nakon prestanka uzimanja hidroksikarbamida. Preporučuje se postupna titracija doze kako bi se izbjegle teže supresije koštane srži (vidjeti dio 4.2).
Makrocitoza uzrokovana hidroksikarbamidom ne ovisi o vitaminu B12 ili folnoj kiselini. Često uočena anemija uglavnom je bila posljedica infekcije parvovirusom, sekvestracije u slezeni ili jetri, oštećenja funkcije bubrega.
Povećanje težine uočen tijekom liječenja hidroksikarbamidom mogao bi biti posljedica oporavka općeg stanja organizma.
Oligospermija i azoospermija uzrokovane primjenom hidroksikarbamida općenito su reverzibilne, ali ih je potrebno uzeti u obzir ako muškarac želi postati otac (vidjeti dio 5.3). Ovi se poremećaji povezuju i s osnovnom bolešću bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti slična kao u odraslih.
Podaci iz opservacijskog ispitivanja (ESCORT-HU) hidroksikarbamida provedenog na velikom skupu bolesnika (n = 1906) s bolešću srpastih stanica pokazali su da su bolesnici u dobi od 2 do 10 godina imali povećan rizik od neutropenije, a manji rizik od suhe kože, alopecije, glavobolje i anemije.
Bolesnici u dobi od 10 do 18 godina imali su manji rizik od suhe kože, kožnog ulkusa, alopecije,
povećanja težine i anemije u usporedbi s odraslim bolesnicima.
Podaci o sigurnosti primjene u djece mlađe od dvije godine su ograničeni. U dvostruko slijepom, multicentričnom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III pod nazivom BABY HUG uspoređivana je fiksna umjerena doza hidroksikarbamida od 20 mg/kg/dan s placebom (Wang et al. 2011.). Blaga do umjerena neutropenija (apsolutni broj neutrofila [engl. absolute
neutrophil count, ANC] 500 – 1249/µl) bila je češća u skupini koja je primala hidroksikarbamid; javila se 107 puta u 45 sudionika u odnosu na 34 puta u 18 sudionika u skupini koja je primala placebo.
Zbog rekurentne ili perzistirajuće neutropenije doza je dugoročno smanjena (na 17,5 mg/kg/dan) u devet slučajeva u skupini koja je primala hidroksikarbamid i u pet slučajeva u skupini koja je primala placebo (p = 0,20). Stopa pojave teške neutropenije (ANC < 500/µl), trombocitopenije (broj trombocita < 80 000/µl), anemije (hemoglobin < 7 g/dl), retikulocitopenije (apsolutni broj retikulocita
< 80 000/µl) ili odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova funkcije jetre (alanin aminotransferaza
> 150 U/l ili bilirubin > 10 mg/dl) nije se značajno razlikovala u dojenčadi liječene hidroksikarbamidom u odnosu na dojenčad koja je primala placebo.
Sigurnost primjene lijeka Xromi procijenjena je u 32 djece s anemijom srpastih stanica u dobi od 9 mjeseci do 18 godina u otvorenom, prospektivnom, multicentričnom, farmakokinetičkom ispitivanju sigurnosti i djelotvornosti (ispitivanje HUPK) s jednom skupinom. Ukupno je zabilježeno 28 (8,3 %) štetnih događaja povezanih s hidroksikarbamidom u 9 (28 %) bolesnika. Prevladavala je hematološka toksičnost s 21 prijavljenim slučajem citopenije (75 %), a slijedili su poremećaji kože i potkožnog tkiva (5 prijava slučajeva; 18 %). Skupina sudionika u dobi od 9 mjeseci do 2 godine imala je 19 povezanih događaja (29,2 %), viši udio u usporedbi sa skupinom sudionika u dobi od 2 do 6 godina (5 događaja; 3,4 %) i skupinom u dobi od 6 do 16 godina (4 događaja; 3,2 %). Prijavljeni slučajevi citopenije bili su obično izolirani, prolazni i benigni.
Dugoročna sigurnost primjene hidroksikarbamida uvedenog u terapiju u djece mlađe od 2 godine još
nije utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Akutna mukokutana toksičnost zabilježena je u bolesnika koji primaju hidroksikarbamid u dozama nekoliko puta većima od preporučene doze. Uočena je bolnost, ljubičasti eritem, edem dlanova i tabana s ljuštenjem kože na šakama i stopalima, teška generalizirana hiperpigmentacija kože i teški akutni stomatitis.
U bolesnika s bolešću srpastih stanica teška depresija koštane srži zabilježena je u izoliranim slučajevima predoziranja hidroksikarbamidom dva do deset puta većom dozom od propisane (do 8,57 puta više od maksimalne preporučene doze od 35 mg/kg dnevno). Preporučuje se praćenje krvne slike nekoliko tjedana nakon predoziranja jer oporavak može biti odgođen.
Liječenje
Hitno liječenje sastoji se od ispiranja želudca nakon čega slijedi potporna terapija za kardiorespiratorni sustav ako je potrebno. Bolesnici trebaju najmanje tri tjedna biti pod nadzorom radi praćenja vitalnih znakova, utvrđivanja kemijskog sastava krvi i urina, funkcije bubrega i jetre i kompletne krvne slike. Možda će biti potrebno duže razdoblje praćenja. Ako je to potrebno, treba napraviti transfuziju krvi.
Farmakološka svojstva - Xromi 100 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XX05. Mehanizam djelovanja
Hidroksikarbamid je oralno aktivni antineoplastični lijek.
Iako mehanizam djelovanja još nije jasno utvrđen, čini se da hidroksikarbamid djeluje tako da ometa sintezu DNA djelujući kao inhibitor ribonukleotid reduktaze, bez utjecaja na sintezu ribonukleinske kiseline ili proteina.
Jedan od mehanizama djelovanja hidroksikarbamida je povećanje koncentracije HbF u bolesnika s bolešću srpastih stanica. HbF interferira s polimerizacijom HbS (hemoglobin S) i na taj način sprečava deformacije eritrocita. U svim kliničkim ispitivanjima nakon primjene hidroksikarbamida nastupilo je značajno povećanje razine HbF u odnosu na početnu vrijednost.
Nedavno je primijećeno da je hidroksikarbamid povezan s nastankom dušikova oksida, što ukazuje na to da dušikov oksid stimulira stvaranje cikličke gvanozin monofosfataze (cGMP) koja zatim aktivira protein-kinazu i potiče stvaranje HbF. Ostali poznati farmakološki učinci hidroksikarbamida koji mogu pridonijeti njegovim pozitivnim učincima kod bolesti srpastih stanica uključuju smanjenje broja neutrofila, povećanje mogućnosti deformacije srpastih stanica i promjenu adhezije eritrocita na endotel.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost hidroksikarbamida u smanjenju vazookluzivnih komplikacija bolesti srpastih stanica u djece starije od 9 mjeseci dokazana je u pet randomiziranih kontroliranih ispitivanja (Charache et al 1995. [MSH ispitivanje]; Jain et al 2012.; Ferster et al 1996.; Ware et al 2015. [TWiTCH], Wang et al 2011. [BABY HUG]). Nadalje, nalazi iz ovih ključnih ispitivanja podržani su opservacijskim ispitivanjima, uključujući i dugoročno praćenje.
Multicentrično ispitivanje hidroksikarbamida kod anemije srpastih stanica (MSH)
MSH ispitivanje bilo je multicentrično, randomizirano i dvostruko slijepo ispitivanje u kojem je hidroksikarbamid uspoređen s placebom u odraslih osoba s anemijom srpastih stanica (samo genotip HbSS) s ciljem smanjenja učestalosti bolnih kriza. Randomizirano je ukupno 299 sudionika; 152 je primalo hidroksikarbamid, a 147 odgovarajući placebo. Liječenje je započelo s niskom dozom hidroksikarbamida (15 mg/kg na dan) koja se povećavala u intervalima od 12 tjedana za 5 mg/kg na dan do postizanja blage depresije koštane srži, što se ocjenjivalo na temelju neutropenije ili trombocitopenije. Nakon oporavka krvne slike ponovno je započeto liječenje primjenom doze koja je za 2,5 mg/kg na dan niža od toksične doze.
Zabilježena je statistički značajna razlika između skupine koja je primala hidroksikarbamid i skupine koja je primala placebo u srednjoj vrijednosti godišnje stope krize (sve krize), srednja vrijednost razlike -2,80 (95 % CI -4,74 do -0,86) (p = 0,005), te u krizama koje zahtijevaju hospitalizaciju, srednja vrijednost razlike -1,50 (95 % CI -2,58 do -0,42) (p = 0,007).
Ispitivanje je također pokazalo povećanje medijana vremena od početka liječenja do prve bolne krize (2,76 mjeseci u skupini koja je primala hidroksikarbamid, u usporedbi s 1,35 mjeseci u skupini koja je primala placebo (p = 0,014)), do druge bolne krize (6,58 mjeseci u skupini koja je primala hidroksikarbamid, u usporedbi s 4,13 mjeseci u skupini koja je primala placebo (p < 0,0024)) i do treće bolne krize (11,9 mjeseci u skupini koja je primala hidroksikarbamid u usporedbi sa
7,04 mjeseca u skupini koja je primala placebo (p = 0,0002)).
Također su se smanjile stope akutnog sindroma prsnog koša u osoba koje su uzimale hidroksikarbamid u usporedbi s osobama koje su uzimale placebo; RR 0,44 (95 % CI 0,28 do 0,68) (p < 0,001). Slična smanjenja zabilježena su kod stopa transfuzije krvi, surogata za životno ugrožavajuću bolest. U usporedbi s placebom, primjenom hidroksikarbamida nije smanjena stopa sekvestracije u jetri ili u slezeni.
U skladu s mehanizmom djelovanja hidroksikarbamida, MSH ispitivanje također je pokazalo statistički značajno povećanje razine HbF (srednja vrijednost razlike
3,9 % (95 % CI 2,69 do 5,11 (p < 0,0001)) i razine hemoglobina (srednja vrijednost razlike 0,6 g/dl (95 % CI 0,28 do 0,92, p < 0,0014) te smanjenje markera hemolize u skupini liječenoj hidroksikarbamidom. MSH ispitivanje pokazalo je povećanu hematološku toksičnost koja je
rezultirala smanjenjem doze u skupini koja je primala hidroksikarbamid u odnosu na placebo, ali nije bilo infekcija povezanih s neutropenijom ili epizoda krvarenja zbog trombocitopenije.
Pedijatrijska populacija
Unakrsna usporedba s placebom (Ferster et al 1996.)
Provedeno je randomizirano unakrsno ispitivanje u 25-ero djece i mladih odraslih osoba (u dobi od 2 do 22 godine) s homozigotnom anemijom srpastih stanica i teškim kliničkim manifestacijama (definirane kao > 3 vazookluzivne krize u godini prije ulaska u ispitivanje ili s anamnezom moždanog udara, akutnog sindroma prsnog koša, rekurentnih kriza bez slobodnog intervala, ili sekvestracije u slezeni). Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je broj i trajanje hospitalizacija. Nasumično su odabrani bolesnici koji su prvih šest mjeseci primali hidroksikarbamid, nakon čega su šest mjeseci primali placebo, ili su prvo primali placebo, a potom su šest mjeseci primali hidroksikarbamid.
Hidroksikarbamid je primijenjen u početnoj dozi od 20 mg/kg/dan. Doza je povećana na 25 mg/kg/dan ako je promjena u razini HbF nakon dva mjeseca bila < 2 %. Doza je smanjena za 50 % zbog toksičnosti za koštanu srž.
U okviru ispitivanja zabilježeno je da u 16 od 22 bolesnika (73 %) liječenih hidroksikarbamidom nije bila potrebna hospitalizacija zbog bolnih epizoda, u usporedbi sa samo 3 od 22 bolesnika (14 %) liječenih placebom. Osim toga, zabilježeno je smanjenje srednje vrijednosti boravka u bolnici –
5,3 dana u skupini koja je primala hidroksikarbamid i 15,2 dana u skupini koja je primala placebo. U ispitivanju nisu zabilježeni smrtni slučajevi. U skupini koja je primala hidroksikarbamid zabilježen je porast u razini HbF i smanjenje apsolutnog broja neutrofila. Slično tome, u skupini koja je primala hidroksikarbamid nakon šest mjeseci liječenja zabilježeno je značajno povećanje vrijednosti hemoglobina i srednjeg staničnog volumena, dok je broj trombocita i bijelih krvnih stanica značajno smanjen. Rezultati tog ispitivanja prikazani su u tablicama 2. i 3. u nastavku.
Tablica 2.: Broj hospitalizacija i broj dana u bolnici prema liječenju (kombinacija oba razdoblja) (Ferster et al, 1996.)
| Hidroksikarbamid (n = 22) | Placebo (n = 22) | |
| Broj hospitalizacija | ||
| 0 | 16 | 3 |
| 1 | 2 | 13 |
| 2 | 3 | 2 |
| 3 | 0 | 3 |
| 4 | 1 | 0 |
| 5 | 0 | 1 |
| Broj dana u bolnici | ||
| 0 | 16 | 3 |
| 1 – 10 | 2 | 13 |
| > 10 | 4 | 6 |
| Raspon: | 0 – 19 | 0 – 104 |
Tablica 3.: Srednje hematološke vrijednosti prije i nakon šest mjeseci liječenja hidroksikarbamidom (Ferster et al, 1996.)
| Prije terapije hidroksikarbamidom (srednjavrijednost ± SD) | Nakon terapije hidroksikarbamidom (srednjavrijednost ± SD) | p-vrijednost | |
| Hemoglobin (Hb) (g/dl) | 8,1 ± 0,75 | 8,5 ± 0,83 | Nije statistički značajno |
| MCV (fl) | 85,2 ± 9,74 | 95,5 ± 11,57 | < 0,001 |
| Srednja vrijednost koncentracije hemoglobina u eritrocitima (MCHC) (%) | 33,0 ± 2,08 | 32,3 ± 1,12 | Nije statistički značajno |
| Trombociti (× 109/l) | 443,2 ± 189,1 | 386,7 ± 144,6 | Nije statistički značajno |
| Bijele krvne stanice (× 109/l) | 12,47 ± 4,58 | 8,9 ± 2,51 | < 0,001 |
| HbF (%) | 4,65 ± 4,81 | 15,34 ± 11,3 | < 0,001 |
| Retikulociti (%) | 148,6 ± 53,8 | 102,7 ± 48,5 | < 0,001 |
Niska fiksna doza hidroksikarbamida u djece s bolešću srpastih stanica (Jain et al 2012.)
U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju provedenom u tercijarnoj bolnici u Indiji, 60 djece (u dobi od 5 do 18 godina) s tri ili više transfuzija krvi ili vazookluzivnih kriza godišnje zbog kojih je bila potrebna hospitalizacija randomizirano je u dvije skupine, od kojih je jedna primala fiksnu dozu od 10 mg/kg hidroksikarbamida dnevno (n = 30), a druga odgovarajući placebo (n = 30). Primarni ishod bilo je smanjenje učestalosti vazookluzivnih kriza po bolesniku godišnje. Sekundarni ishodi uključivali su smanjenje učestalosti transfuzija krvi i hospitalizacija te povećanje razine HbF.
Nakon 18 mjeseci liječenja zabilježena je značajna razlika u broju vazookluzivnih kriza između skupine koja je primala hidroksikarbamid i skupine koja je primala placebo, srednja vrijednost razlike
-9,60 (95 % CI -10,86 do -8,34) (p < 0,00001). Također je između skupine koja je primala hidroksikarbamid i skupine koja je primala placebo zabilježena značajna razlika u broju transfuzija krvi, srednja vrijednost razlike -1.85 (95 % CI -2.18 do -1.52) (p < 0.00001), u broju hospitalizacija, srednja vrijednost razlike -8,89 (95 % CI -10,04 do -7,74) (p < 0,00001), te u trajanju hospitalizacije, srednja vrijednost razlike -4,00 dana (95 % CI -4,87 do -3,13) (p < 0,00001). Rezultati su prikazani u tablici 4.
Ispitivanje je također pokazalo statistički značajno povećanje u razinama HbF i Hb te smanjenje markera hemolize u skupini liječenoj hidroksikarbamidom.
Tablica 4.: Usporedba broja kliničkih događaja prije i nakon intervencije u skupini koja je primala hidroksikarbamid i skupini koja je primala placebo
| Hidroksikarbamid | Placebo | |||||
| Broj događaja / bolesnik / godina | Prije | Nakon 18mjeseci | Prije | Nakon18 mjeseci | p-vrijednost1 | p-vrijednost2 |
| Vazookluzivne krize | 12,13 ± 8,56 | 0,6 ± 1,37 | 11,46 ± 3,01 | 10,2 ± 3,24 | 0,10 | < 0,001 |
| Transfuzije krvi | 2,43 ± 0,69 | 0,13 ± 0,43 | 2,13 ± 0,98 | 1,98 ± 0,82 | 0,25 | < 0,001 |
| Hospitalizacije | 10,13 ± 6,56 | 0,70 ± 1,28 | 9,56 ± 2,91 | 9,59 ± 2,94 | < 0,001 | |
1.p-vrijednost služi za usporedbu između skupine koja je primala hidroksikarbamid i skupine koja je primala placebo na početku liječenja
2. p-vrijednost služi za usporedbu između skupine koja je primala hidroksikarbamid i skupine koja je primala placebo nakon 18 mjeseci liječenja
Djelotvornost i sigurnost primjene u dojenčadi (ispitivanje BABY HUG)
Ispitivanje BABY HUG bilo je dvostruko slijepo, multicentrično, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze III u dojenčadi u dobi od 9 do 18 mjeseci. Ispitanici su primali hidroksikarbamid u dozi od 20 mg/kg/dan u obliku peroralne tekućine bez povećanja doze ili placebo tijekom dvije godine. Dojenčad je u početku praćena svaka dva tjedna radi utvrđivanja štetnih događaja i laboratorijske toksičnosti do potvrde podnošljivosti doze, a potom svaka četiri tjedna.
Mjere primarnog ishoda bile su funkcija slezene (kvalitativni unos mjeren scintigrafijom slezene s 99mTc) i funkcija bubrega (brzina glomerularne filtracije mjerena klirensom 99mTc-DTPA). Dodatne pretrage obuhvaćale su krvnu sliku, HbF, kemijske pretrage, biomarkere funkcije slezene, osmolalnost mokraće, procjenu neurorazvoja, transkranijalnu Doppler (TCD) ultrasonografiju, procjenu rasta i mutagenosti. Devedest šest (96) ispitanika primalo je hidroksikarbamid, a 97 placebo; osamdeset šest (86 %) ispitanika dovršilo je ispitivanje.
U pogledu mjera primarnog ishoda, 19 od 70 bolesnika iz skupine koja je primala hidroksikarbamid imalo je slabiju funkciju slezene na kraju ispitivanja u usporedbi s 28 od 74 bolesnika iz skupine koja je primala placebo. Razlika u srednjoj vrijednosti povećanja brzine glomerularne filtracije DTPA-a između skupine koja je primala hidroksikarbamid i skupine koja je primala placebo iznosila je
2 ml/min/1,73 m2. U pogledu mjera sekundarnog ishoda primijećeno je sljedeće: 177 događaja boli u 62 bolesnika u skupini koja je primala hidroksikarbamid u odnosu na 375 događaja boli u 75 bolesnika u skupini koja je primala placebo te 24 događaja daktilitisa u 14 bolesnika koji su primali hidroksikarbamid u odnosu na 123 događaja daktilitisa u 42 bolesnika koja su primala placebo. U skupini koja je primala hidroksikarbamid došlo je do povećanja vrijednosti hemoglobina i fetalnog hemoglobina u odnosu na skupinu koja je primala placebo, dok se broj leukocita smanjio. Razlika u mjerama ishoda između skupina nije bila statistički značajna. Toksičnost je uključivala blagu do umjerenu neutropeniju.
Primarna prevencija moždanog udara (ispitivanje TWiTCH)
Transkranijalni Doppler (TCD) kod prijelaza s liječenja transfuzijom na liječenje hidroksikarbamidom (engl. Transcranial Doppler with Transfusions Changing to Hydroxycarbamide, TWiTCH) bilo je multicentrično, randomizirano kliničko ispitivanje faze III koje je financirao Nacionalni institut za srce, pluća i krv (NHLBI), u kojem je uspoređeno 24 mjeseca standardnog liječenja (mjesečne transfuzije krvi) sa zamjenskim liječenjem (hidroksikarbamid) u 121 djeteta u dobi od 4 do 16 godina s bolešću srpastih stanica i abnormalnim brzinama strujanja krvi utvrđenima TCD pretragom
(≥ 200 cm/s) liječenog kroničnim transfuzijama tijekom najmanje 12 mjeseci, bez teške vaskulopatije, potvrđenog kliničkog moždanog udara ili prolaznog ishemijskog napada u anamnezi. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je ispitati mogu li se primjenom hidroksikarbamida održati brzine strujanja krvi utvrđene TCD pretragom nakon početnog razdoblja transfuzija jednako učinkovito kao i kroničnim transfuzijama krvi.
Ispitanici podvrgnuti standardnom liječenju (n = 61) nastavili su primati mjesečne transfuzije krvi kako bi se HbS održao na razini od 30 % ili nižoj, dok se u ispitanika koji su primali zamjensko liječenje (n = 60) nakon liječenja transfuzijama krvi u prosječnom trajanju od 4,5 godina (± 2,8) započelo s peroralnom primjenom hidroksikarbamida u dozi od 20 mg/kg/dan, koja je za svakog sudionika povećana do najviše podnošljive doze. U pogledu izvedbe, korišteno je ispitivanje neinferiornosti, a mjera primarnog ishoda bila je brzina strujanja krvi utvrđena TCD pretragom nakon 24 mjeseca kojom se uzimaju u obzir početne vrijednosti (pristupanje ispitivanju). Granica neinferiornosti bila je 15 cm/s. Sponzor je prekinuo ispitivanje nakon što je u prvoj planiranoj interim analizi utvrđena neinferiornost. Konačne brzine strujanja krvi utvrđene TCD pretragom i utemeljene na modelima bile su 143 cm/s (95 % CI 140 – 146) u djece koja su primila standardne transfuzije i 138 cm/s (95 % CI 135 – 142) u djece koja su primila hidroksikarbamid, s razlikom od
4,54 cm/s (95 % CI 0,10 – 8,98). Ispunjeni su kriteriji neinferiornosti (p = 8,82 × 10-16) i post hoc superiornosti (p = 0,023). Između ispitnih skupina nije bilo razlike u po život opasnim neurološkim događajima. Preopterećenje željezom u većoj se mjeri poboljšalo u skupini koja je primala hidroksikarbamid nego u skupini koja je primala transfuzije, s većom prosječnom promjenom u koncentraciji feritina u serumu (-1805 naspram -38 ng/ml; p < 0,0001) i u koncentraciji željeza u jetri (prosjek = -1,9 mg/g naspram +2,4 mg/g suhe težine u jetri; p = 0,0011).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene hidroksikarbamid se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog sustava. Vršne koncentracije u plazmi dosežu se unutar dva sata, a do 24 sata koncentracije u serumu gotovo su jednake nuli. U bolesnika s rakom bioraspoloživost je potpuna ili gotovo potpuna.
Nakon peroralne primjene oralne otopine hidroksikarbamida u djece u dobi od 6 mjeseci do 18 godina s bolešću srpastih stanica, vršne koncentracije u plazmi dosežu se za 0 do 2 sata. Srednje vrijednosti vršnih koncentracija u plazmi i vrijednosti AUC-a povećavaju se proporcionalno povećanju doze.
U komparativnom ispitivanju bioraspoloživosti u zdravih odraslih dobrovoljaca (n = 28) dokazano je da je 500 mg oralne otopine hidroksikarbamida bioekvivalentno referentnoj kapsuli od 500 mg s obzirom na vršnu koncentraciju i područje ispod krivulje. Došlo je do statistički značajnog smanjenja u vremenu postizanja vršne koncentracije pri primjeni oralne otopine hidroksikarbamida u odnosu na referentnu kapsulu od 500 mg (0,5 naspram 0,75 sati, p = 0,0467), što ukazuje na bržu apsorpciju.
U ispitivanju djece s bolešću srpastih stanica, formulacije lijeka u obliku tekućine i kapsula rezultirale su sličnim područjem ispod krivulje, vršnom koncentracijom i poluvijekom. Najveća razlika u farmakokinetičkom profilu bila je tendencija smanjenja u vremenu postizanja vršne koncentracije nakon gutanja tekućine u usporedbi s kapsulom, ali ta razlika nije dosegla statističku značajnost
(0,74 naspram 0,97 sati, p = 0,14).
Distribucija
Hidroksikarbamid se brzo distribuira po ljudskom tijelu, ulazi u cerebrospinalnu tekućinu, prisutan je u peritonealnoj tekućini i ascitesu te se koncentrira u leukocitima i eritrocitima. Procijenjeni volumen distribucije hidroksikarbamida približan je ukupnom volumenu tjelesne vode. Volumen distribucije nakon peroralne doze hidroksikarbamida približno je jednak ukupnom volumenu tjelesne vode: prijavljene su vrijednosti od 0,48 do 0,90 l/kg u odraslih, dok je u dječjoj populaciji prijavljena procjena od 0,7 l/kg. Opseg vezanja hidroksikarbamida za proteine nije poznat.
Biotransformacija
Čini se da su nitroksil, odgovarajuća karboksilna kiselina i dušikov oksid metaboliti. Također se pokazalo da je urea metabolit hidroksikarbamida. U in vitro uvjetima citokromi P450 ljudskih mikrosoma jetre ne metaboliziraju hidroksikarbamid u koncentracijama od 30, 100 i 300 μM. In vitro u koncentracijama u rasponu od 10 do 300 μM, hidroksikarbamid ne stimulira aktivnost ATPaze rekombinantnog humanog P-glikoproteina (P-gp), što ukazuje na to da hidroksikarbamid nije supstrat P-glikoproteina. Stoga se ne očekuje interakcija u slučaju istodobne primjene tvari koje su supstrati citokroma P450 ili P-glikoproteina.
Eliminacija
Ukupni tjelesni klirens hidroksikarbamida u odraslih bolesnika s bolešću srpastih stanica iznosi 0,17 l/h/kg. Odgovarajuća vrijednost u djece bila je slična, 0,22 l/h/kg.
Značajan dio hidroksikarbamida eliminira se nerenalnim (uglavnom jetrenim) mehanizmima. Zabilježeno izlučivanje nepromijenjenog lijeka u urinu u odraslih osoba iznosi otprilike 37 % oralne doze kod normalne funkcije bubrega. U djece je udio hidroksikarbamida koji se izlučio nepromijenjen u urin iznosio otprilike 50 %.
U odraslih bolesnika s rakom, poluvijek eliminacije hidroksikarbamida iznosio je približno dva do tri
sata. U djece s bolešću srpastih stanica zabilježena srednja vrijednost poluvijeka iznosila je 3,9 sati.
Starije osobe
Iako nema dokaza o utjecaju dobi na farmakokinetičko-farmakodinamički odnos, stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na učinke hidroksikarbamida te stoga treba razmotriti liječenje nižom početnom dozom i opreznijim povećanjem doze. Preporučuje se pomno praćenje krvnih parametara (vidjeti
dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da je bubrežno izlučivanje put eliminacije, u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega treba razmotriti smanjenje doze hidroksikarbamida. U otvorenom ispitivanju jednokratnog doziranja na odraslim bolesnicima s bolešću srpastih stanica ocijenjen je utjecaj funkcije bubrega na farmakokinetiku hidroksikarbamida. Bolesnici s normalnom funkcijom bubrega (CrCl > 90 ml/min), blagim (CrCl 60 – 89 ml/min), umjerenim (CrCl 30 – 59 ml/min) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15 – 29 ml/min), te bolesnici u završnom stadiju bolesti bubrega (CrCl < 15 ml/min) primili su hidroksikarbamid u jednokratnoj dozi od 15 mg/kg tjelesne težine. U bolesnika čiji je CrCl bio niži od 60 ml/min ili u bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega srednja vrijednost izloženosti hidroksikarbamidu bila je otprilike 64 % viša no u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.
Preporučuje se smanjenje početne doze za 50 % u bolesnika u kojih je CrCl < 60 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
Preporučuje se pomno praćenje krvnih parametara u tih bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre
Nema podataka koji podupiru specifične smjernice za prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, ali je hidroksikarbamid iz sigurnosnih razloga kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Preporučuje se pomno praćenje krvnih parametara u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - Xromi 100 mg/ml
Ksantanska guma (E415) Sukraloza (E955)
Aroma jagode Metilparahidroksibenzoat (E218) Natrijev hidroksid (E524)
voda, pročišćena
Bočica od smeđeg stakla tipa III sa zatvaračem sigurnim za djecu s evidencijom otvaranja (polietilen visoke gustoće (HDPE) s proširenim polietilenskim obrubom) koja sadrži 150 ml oralne otopine.
Svako pakiranje sadrži jednu bočicu, LDPE nastavak za bočicu i dvije štrcaljke za doziranje (štrcaljka graduirana do 3 ml i štrcaljka graduirana do 10 ml).
i druga rukovanja lijekom
Sigurno rukovanje
Svaka osoba koja rukuje hidroksikarbamidom mora oprati ruke prije i poslije primjene doze. Kako bi se smanjio rizik od izloženosti, roditelji i njegovatelji trebaju nositi jednokratne rukavice pri rukovanju hidroksikarbamidom. Kako bi se mjehurići zraka sveli na najmanju moguću mjeru, bočicu se ne smije tresti prije doziranja.
Potrebno je izbjeći kontakt hidroksikarbamida s kožom ili sluznicom. Ako hidroksikarbamid dođe u kontakt s kožom ili sluznicom, to područje treba odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Proliveni lijek mora se odmah obrisati.
Trudnice, žene koje planiraju zatrudnjeti ili dojilje ne smiju rukovati hidroksikarbamidom.
Roditelje/njegovatelje i bolesnike potrebno je savjetovati da hidroksikarbamid čuvaju izvan pogleda i dohvata djece. Nehotično gutanje može biti smrtonosno za djecu.
Držite bočicu čvrsto zatvorenu kako biste zaštitili cjelovitost lijeka i smanjili rizik od slučajnog izlijevanja.
Štrcaljke treba isprati i oprati hladnom ili toplom vodom i potpuno osušiti prije sljedeće uporabe. Štrcaljke čuvajte na čistom mjestu zajedno s lijekom.
Zbrinjavanje
Hidroksikarbamid je citotoksičan lijek. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.