Emblaveo 1,5 g/0,5 g prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: Antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu, drugi beta-laktamski antibakterijski lijekovi, monobaktami, ATK oznaka: J01DF51

Mehanizam djelovanja

Aztreonam inhibira sintezu bakterijske peptidoglikanske stanične stijenke nakon vezanja za proteine koji vežu penicilin (engl. penicillin binding proteins, PBP), što dovodi do lize i smrti bakterijske stanice. Aztreonam je uglavnom otporan na hidrolizu enzimima klase B (metalo-beta-laktamaze).

Avibaktam je ne-beta-laktamski inhibitor beta-laktamaze, koji djeluje tako da s tim enzimom stvara kovalentni spoj koji je otporan na hidrolizu. Avibaktam inhibira beta-laktamaze Ambler klase A i klase C te neke enzime klase D, uključujući beta-laktamaze proširenog spektra (engl. extended-

spectrum β-lactamases, ESBL), Klebsiella pneumoniae karbapenemaze (KPC) i OXA-48 karbapenemaze te AmpC enzime. Avibaktam ne inhibira enzime klase B i ne može inhibirati mnoge enzime klase D.

Rezistencija

Mehanizmi bakterijske rezistencije koji bi potencijalno mogli utjecati na aztreonam/avibaktam uključuju enzime beta-laktamaze koje su refraktorne na inhibiciju avibaktamom i koje mogu hidrolizirati aztreonam, mutirane ili stečene PBP-ove, smanjenu propusnost vanjske membrane za bilo koju od dviju djelatnih tvari i aktivni efluks bilo koje od dviju djelatnih tvari.

Antibakterijsko djelovanje u kombinaciji s drugim antibakterijskim lijekovima

In vitro ispitivanja kombinacije aztreonama/avibaktama i amikacina, ciprofloksacina, kolistina, daptomicina, gentamicina, levofloksacina, linezolida, metronidazola, tigeciklina, tobramicina i vankomicina nisu pokazala sinergističko ni antagonističko djelovanje.

Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti

Interpretacijske kriterije za ispitivanje osjetljivosti za MIK (minimalnu inhibitornu koncentraciju) utvrdio je Europski odbor za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobna sredstva (EUCAST) za aztreonam/avibaktam, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Pokazalo se da antimikrobno djelovanje aztreonama protiv specifičnih patogena najbolje korelira s postotkom vremena tijekom intervala doziranja u kojem je koncentracija slobodnog lijeka iznad minimalne inhibitorne koncentracije aztreonama/avibaktama (% fT > MIK aztreonama/avibaktama). Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) indeks za avibaktam je postotak vremena tijekom intervala doziranja u kojem je koncentracija slobodnog lijeka iznad granične koncentracije

(% fT > CT).

Antibakterijsko djelovanje protiv specifičnih patogena

In vitro ispitivanja ukazuju na to da bi sljedeći patogeni bili osjetljivi na aztreonam/avibaktam u odsutnosti stečenih mehanizama rezistencije:

Aerobni gram-negativni organizmi

• Citrobacter freundii complex

• Citrobacter koseri

• Escherichia coli

• Enterobacter cloacae complex

• Klebsiella aerogenes

• Klebsiella pneumoniae

• Klebsiella oxytoca

• Morganella morganii

• Proteus mirabilis

• Proteus vulgaris

• Providencia rettgeri

• Providencia stuartii

• Raoultella ornithinolytica

• Serratia spp.

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

• Stenotrophomonas maltophilia

  In vitro ispitivanja pokazuju da sljedeće vrste nisu osjetljive na aztreonam/avibaktam:

• Acinetobacter spp.

• aerobni gram-pozitivni organizmi

• anaerobni organizmi.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Emblaveo u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje infekcija uzrokovanih aerobnim

gram-negativnim bakterijama u bolesnika s ograničenim mogućnostima liječenja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Općeniti uvod

Geometrijske srednje vrijednosti (CV %) najviše koncentracije aztreonama i avibaktama u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax,ss) i područja ispod krivulje koncentracija-vrijeme tijekom 24 sata (AUC24,ss) u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (n = 127), koji su sudjelovali u ispitivanju faze 3, nakon višekratnih 3-satnih infuzija 1,5 g aztreonama/0,5 g avibaktama primijenjenih svakih 6 sati iznosile su 54,2 mg/l (40,8) odnosno 11,0 mg/l (44,9) te 833 mg*h/l (45,8) odnosno

161 mg*h/l (47,5). Farmakokinetički parametri aztreonama i avibaktama nakon primjene jednokratne i

višekratne doze aztreonama/avibaktama u kombinaciji bili su slični onima koji su bili utvrđeni kada su se aztreonam ili avibaktam primjenjivali sami.

Distribucija

Vezanje avibaktama i aztreonama za proteine u ljudi je nisko i ne ovisi o koncentraciji te iznosi 8 % odnosno 38 %. Volumeni distribucije aztreonama i avibaktama u stanju dinamičke ravnoteže bili su usporedivi i iznosili su 20 l odnosno 24 l u bolesnika s kompliciranim intraabdominalnim infekcijama nakon primjene višekratnih doza od 1,5 g aztreonama /0,5 g avibaktama primijenjenih svakih 6 sati infuzijom tijekom 3 sata.

Aztreonam prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u majčino mlijeko.

Prodiranje aztreonama u tekućinu koja oblaže plućni epitel (engl. epithelial lining fluid, ELF) nije klinički ispitano. Srednja vrijednost omjera koncentracije u bronhalnim sekretima i koncentracije u serumu od 21 % naspram 60 % prijavljena je u intubiranih bolesnika 2 do 8 sati nakon intravenski primijenjene jednokratne doze aztreonama od 2 g.

Avibaktam prodire u tekućinu koja oblaže epitel bronha u ljudi s koncentracijama od oko 30 % onih zabilježenih u plazmi i sličnim profilom koncentracija-vrijeme između ELF-a i plazme. Avibaktam prodire u potkožno tkivo na mjestu kožnih infekcija, pri čemu su koncentracije u tkivima približno jednake koncentracijama slobodnog lijeka u plazmi.

Ograničeno je prodiranje avibaktama kroz netaknutu krvno-moždanu barijeru što dovodi do niskih razina aztreonama u cerebrospinalnom likvoru (engl. cerebrospinal fluid, CSF) u odsutnosti upale. Međutim, kada su upaljene moždane ovojnice povećavaju se koncentracije u CSF-u.

Biotransformacija

Aztreonam ne podliježe opsežnom metabolizmu. Glavni metabolit nije aktivan i stvara se otvaranjem beta-laktamskog prstena uslijed hidrolize. Podaci o iskorištenju pokazuju da se oko 10 % doze izlučuje u obliku navedenog metabolita. Nije zabilježen metabolizam avibaktama u preparatima ljudske jetre (mikrosomi i hepatociti). Nakon primjene [¹⁴C]-avibaktama, glavni spoj povezan s lijekom u ljudskoj plazmi i urinu bio je avibaktam u nepromijenjenom obliku.

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme (t½) aztreonama i avibaktama nakon intravenske primjene iznosi približno 2 do 3 sata.

Aztreonam se izlučuje u urin aktivnom tubularnom sekrecijom i glomerularnom filtracijom. Približno 75 % do 80 % intravenske ili intramuskularne doze je pronađeno u urinu. Sastavnice urinarne radioaktivnosti bile su aztreonam u nepromijenjenom obliku (približno 65 % nađeno unutar 8 sati), neaktivni produkt hidrolize beta-laktamskog prstena aztreonama (približno 7 %) i nepoznati metaboliti (približno 3 %). Približno 12 % aztreonama izlučuje se stolicom.

Avibaktam se u neizmijenjenom obliku izlučuje u urin bubrežnim klirensom od približno 158 ml/min, što ukazuje na aktivnu tubularnu sekreciju uz glomerularnu filtraciju. Postotak lijeka koji se izlučio u urin u nepromijenjenom obliku nije ovisio o primijenjenoj dozi i činio je 83,8 % do 100 % doze avibaktama u stanju dinamičke ravnoteže. Manje od 0,25 % avibaktama izlučuje se stolicom.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetike aztreonama i avibaktama približno su linearne u ispitivanom rasponu doza (1500 mg do 2000 mg aztreonama; 375 mg do 600 mg avibaktama). Nije zabilježena značajna akumulacija aztreonama ili avibaktama nakon višekratnih intravenskih infuzija 1500 mg aztreonama/500 mg

avibaktama primijenjenih zdravim odraslim osobama s normalnom funkcijom bubrega svakih 6 sati tijekom najviše 11 dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija aztreonama i avibaktama smanjena je u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Prosječna povećanja AUC-a avibaktama bila su 2,6 puta, 3,8 puta, 7 puta i 19,5 puta veća u ispitanika s blagim (ovdje definiranim kao vrijednost CrCL 50 do 79 ml/min), umjerenim (ovdje definiranim kao vrijednost CrCL 30 do 49 ml/min), teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min, koje ne zahtijeva dijalizu) odnosno sa završnim stadijem bubrežne bolesti, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega (ovdje definiranom kao vrijednost CrCL > 80 ml/min). Potrebna je prilagodba doze u bolesnika s procijenjenom vrijednosti CrCL ≤ 50 ml/min, vidjeti dio 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika avibaktama u bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja funkcije jetre nije ispitana. Budući da se ne čini da aztreonam i avibaktam podliježu značajnom jetrenom metabolizmu, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre značajno izmijeniti sistemski klirens bilo koje od djelatnih tvari.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

U starijih osoba je srednja vrijednost poluvremena eliminacije aztreonama i avibaktama povećana, a plazmatski klirens smanjen, u skladu sa smanjenjem bubrežnog klirensa aztreonama i avibaktama povezanog s dobi.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika aztreonama/avibaktama u pedijatrijskih bolesnika nije procijenjena.

Spol, rasa i tjelesna težina

Spol ili rasa ne utječu značajno na farmakokinetiku aztreonama/avibaktama. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi aztreonama/avibaktama nisu zabilježene klinički značajne razlike u izloženosti između odraslih osoba s indeksom tjelesne mase (engl. body mass index, BMI) ≥ 30 kg/m² i odraslih osoba s BMI-om < 30 kg/m².

Arginin

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Suhi prašak

3 godine

Nakon rekonstitucije

Rekonstituirana bočica se treba iskoristiti unutar 30 minuta za pripremu infuzijske vrećice ili osnovne otopine koja će omogućiti dobivanje odgovarajuće doze ATM/AVI za intravensku infuziju.

Nakon razrjeđivanja

Infuzijske vrećice

Ako se intravenska otopina priprema s (0,9 %-tnom) otopinom natrijevog klorida za injekciju ili otopinom Ringerovog laktata, dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost pripremljenog lijeka tijekom 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C te nakon toga tijekom najviše 12 sati na temperaturi do 30 °C.

Ako se intravenska otopina priprema s (5 %-tnom) otopinom glukoze za injekciju, dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost pripremljenog lijeka tijekom 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C te nakon toga tijekom najviše 6 sati na temperaturi do 30 °C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti, osim u slučaju kada su rekonstitucija i razrjeđivanje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika te ne smiju premašiti gore navedene vrijednosti.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklena bočica od 30 ml (staklo tipa I), zatvorena gumenim (klorobutilnim) čepom i aluminijskim prstenom s flip-off kapicom.

Lijek je dostupan u pakiranjima od 10 bočica.

i druga rukovanja lijekom

Prašak se mora rekonstituirati sa sterilnom vodom za injekcije, a dobiveni koncentrat se zatim mora odmah razrijediti prije primjene. Rekonstituirana otopina je bistra, bezbojna do žuta otopina koja ne sadrži vidljive čestice.

Kod pripreme i primjene otopine moraju se primijeniti standardne aseptične tehnike. Doze se moraju pripremiti u infuzijskoj vrećici odgovarajuće veličine.

Lijekovi koji se primjenjuju parenteralno trebaju se vizualno pregledati na prisutnost čestica prije primjene.

Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Ukupno vrijeme od početka rekonstitucije do završetka pripreme intravenske infuzije ne smije biti dulje od 30 minuta.

Emblaveo (aztreonam/avibaktam) je lijek koji sadrži kombinaciju dvije djelatne tvari. Jedna bočica sadrži 1,5 g aztreonama i 0,5 g avibaktama u fiksnom omjeru 3:1.

Upute za pripremu doza za odrasle osobe u INFUZIJSKOJ VREĆICI:

NAPOMENA: Sljedeći postupak opisuje korake potrebne za pripremu otopine za infuziju s konačnom koncentracijom od 1,5 – 40 mg/ml aztreonama i 0,50 – 13,3 mg/ml avibaktama. Svi izračuni trebaju biti obavljeni prije poduzimanja navedenih koraka.

1. Pripremite rekonstituiranu otopinu (131,2 mg/ml aztreonama i 43,7 mg/ml avibaktama):

   1. Uvedite iglu štrcaljke kroz čep bočice i injicirajte 10 ml sterilne vode za injekcije.

   2. Izvucite iglu i lagano protresite bočicu kako biste dobili bistru, bezbojnu do žutu otopinu bez vidljivih čestica.

2. Pripremite konačnu otopinu za infuziju (konačna koncentracija mora iznositi

1,5 – 40 mg/ml aztreonama i 0,50 – 13,3 mg/ml avibaktama):

Infuzijska vrećica: Dodatno razrijedite rekonstituiranu otopinu prenošenjem na odgovarajući način izračunatog volumena rekonstituirane otopine u infuzijsku vrećicu koja sadrži bilo koju od sljedećih otopina: (0,9 %-tnu) otopinu natrijeva klorida za injekciju, (5 %-tnu) otopinu glukoze za injekciju ili otopinu Ringerova laktata.

Pogledajte tablicu 4 u nastavku.

Tablica 4. Priprema doza lijeka Emblaveo za odrasle osobe u INFUZIJSKOJ VREĆICI

1. Razrijedite do konačne koncentracije aztreonama od 1,5 – 40 mg/ml (konačna koncentracija avibaktama od 0,50 – 13,3 mg/ml) za stabilnost lijeka za vrijeme uporabe tijekom najviše 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C te nakon toga tijekom najviše 12 sati na temperaturi do 30 °C za infuzijske vrećice koje sadrže (0,9 %-tnu) otopinu natrijeva klorida za injekciju ili otopinu Ringerova laktata.

2. Razrijedite do konačne koncentracije aztreonama od 1,5 – 40 mg/ml (konačna koncentracija avibaktama od 0,50 – 13,3 mg/ml) za stabilnost lijeka za vrijeme uporabe tijekom najviše 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C te nakon toga tijekom najviše 6 sati na temperaturi do 30 °C za infuzijske vrećice koje sadrže (5 %-tnu) otopinu glukoze za injekciju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.