Xoanacyl 1 g filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Xoanacyl 1 g
Xoanacyl je indiciran za liječenje istodobno povišenog serumskog fosfora i nedostatka željeza u odraslih bolesnika s kroničnom bolešću bubrega (KBB).
Doziranje
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s bubrežnim poremećajima.
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Xoanacyl:
-
bolesnici s KBB-om koji ne ovise o dijalizi: 3 g dnevno
-
bolesnici s KBB-om ovisni o dijalizi koji još ne primaju vezače fosfata: 3 – 6 g dnevno na temelju parametara željeza i razina serumskog fosfora
-
bolesnici s KBB-om ovisni o dijalizi koji već primaju vezače fosfata i prelaze na Xoanacyl: 6 g
dnevno
Xoanacyl se mora uzimati uz obroke ili odmah nakon njih. Ako je to moguće, ukupnu dnevnu dozu treba jednako podijeliti po obrocima tijekom dana, zaokruženo do najbliže doze cijele filmom obložene tablete. Ako se ukupna dnevna doza ne može jednako podijeliti, veći broj filmom obloženih tableta treba uzeti uz najveći dnevni obrok.
Djelotvornost lijeka Xoanacyl nije ispitana u kliničkim ispitivanjima u bolesnika ovisnih o dijalizi, a da pritom nije bila dopuštena istodobna terapija intravenskim željezom i/ili lijekom za stimulaciju eritropoeze (LSE) prema potrebi.
Nakon početka primjene lijeka Xoanacyl potrebno je prekinuti drugu peroralnu terapiju željezom i terapiju vezačima fosfata. Možda će biti potrebno i smanjiti ili prekinuti terapiju intravenskim željezom (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici koji primaju ovaj lijek trebaju se pridržavati propisane prehrane s niskim udjelom fosfata.
Titracija doze
Parametre željeza (npr. hemoglobin, serumski feritin i zasićenje transferina (engl. transferrin saturation, TSAT)) i koncentracije serumskog fosfora treba nadzirati unutar 2 do 4 tjedna od početka primjene ili od promjene doze lijeka Xoanacyl te otprilike svaka 2 do 3 mjeseca pri stalnoj dozi. Doza se može povećati ili smanjiti za 1 do 2 filmom obložene tablete dnevno u intervalima od 2 do 4 tjedna prema potrebi kako bi se parametri željeza i serumskog fosfora održali na preporučenim ciljnim razinama do najviše 12 filmom obloženih tableta dnevno. Potrebno je uzeti u obzir dvojni učinak lijeka kako bi se izbjeglo prekomjerno liječenje (vidjeti dio 4.4).
Dostupni su ograničeni podatci o dozama većim od 9 filmom obloženih tableta dnevno u bolesnika s KBB-om koji se ne liječe dijalizom; stoga se u bolesnika s KBB-om koji nisu ovisni o dijalizi ne smiju primjenjivati doze veće od 9 filmom obloženih tableta dnevno, osim uz pojačani nadzor.
Liječenje treba privremeno prekinuti ako se razvije hipofosfatemija ili ako serumski feritin premaši 700 ng/ml i/ili TSAT bude veći od 40 %. Nakon normalizacije, liječenje se može nastaviti s manjom dozom (vidjeti dio 4.4).
Ako se tijekom dana propusti doza, bolesnike treba uputiti da ne uzimaju zaboravljenu dozu uz sljedeći obrok.
Posebne populacije
Starija populacija
U starijih osoba nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.1).
Oštećenje funkcije jetre
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre trebaju započeti liječenje s manjom početnom dozom, odnosno 3 filmom obložene tablete dnevno.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Xoanacyl u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Filmom obložene tablete moraju se progutati cijele; filmom obložene tablete ne smiju se žvakati ni drobiti jer to može uzrokovati promjenu boje u ustima i zubi.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;
-
Aktivni teški gastrointestinalni poremećaji;
-
Hemokromatoza i svi drugi poremećaji nakupljanja željeza.
Praćenje parametara željeza
Svim bolesnicima koji primaju ovaj lijek moraju se barem svaka tri mjeseca pratiti parametri skladištenja željeza u serumu (serumski feritin i TSAT) kako bi se postigao dovoljan učinak lijeka i izbjeglo preopterećenje željezom koje može imati negativne posljedice na zdravlje, kao što je smanjena gustoća minerala u kostima.
Primjena lijeka Xoanacyl mora se privremeno prekinuti ako je serumski feritin veći od 700 ng/ml i/ili ako je TSAT veći od 40 %. U tom bi slučaju trebalo revidirati strategiju nadomještanja željeza (uključujući, ako je primjenjivo, istodobnu terapiju intravenskim željezom).
Može biti potrebna istodobna terapija intravenskim željezom i LSA-om, posebno u bolesnika ovisnih o dijalizi. Doze treba pažljivo odrediti kako bi se postigle odgovarajuće razine hemoglobina, uzimajući u obzir ciljne vrijednosti preporučene za te lijekove. Potreba za intravenskim željezom i LSA-om može se mijenjati tijekom vremena.
Razine serumskog feritina i TSAT-a povišene su nakon primjene intravenskog željeza. Stoga se uzorci krvi za mjerenje parametara skladištenja željeza moraju uzeti u trenutku u kojem će se jasno vidjeti stanje željeza u bolesnika nakon doziranja intravenskog željeza, pri čemu se uzima u obzir korišteni lijek, količina danog željeza i učestalost doziranja, no najmanje 7 dana nakon doziranja intravenskog željeza.
Bolesnici koji primaju terapiju lijekom Xoanacyl ne smiju istodobno primati terapiju drugim oralnim pripravcima željeza.
Praćenje razine fosfora u serumu
Svim bolesnicima koji primaju ovaj lijek mora se barem svaka tri mjeseca pratiti razina fosfora u serumu. Ako se razvije hipofosfatemija, potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka Xoanacyl (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici koji primaju terapiju lijekom Xoanacyl ne smiju istodobno primati terapiju drugim vezačima fosfata.
Upalna bolest crijeva i gastrointestinalno krvarenje
Xoanacyl je kontraindiciran u bolesnika s aktivnim teškim gastrointestinalnim poremećajima (vidjeti dio 4.3).
Bolesnici s aktivnom simptomatskom upalnom bolesti crijeva i nedavnim simptomatskim gastrointestinalnim krvarenjem bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Xoanacyl se smije primjenjivati u tih bolesnika samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika, a nakon početka liječenja potrebno je pratiti gastrointestinalne simptome te prekinuti liječenje u slučaju pogoršanja.
Gastrointestinalne smetnje
Prijavljene su gastrointestinalne nuspojave, uključujući teške slučajeve proljeva, bolova u abdomenu i
mučnine te je njihovu pojavu potrebno pratiti (vidjeti dio 4.8.).
Primjena lijeka Xoanacyl mora se prekinuti u bolesnika s aktivnim teškim gastrointestinalnim poremećajima (vidjeti dio 4.3).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Jedna filmom obložena tableta sadrži 0,99 mg boje Sunset Yellow FCF (E110) i 0,70 mg boje Allura Red AC (E129).
Ne preporučuje se istodobna primjena
Budući da je poznato da citrat povećava apsorpciju aluminija, spojevi na bazi aluminija (npr. antacidi koji sadrže aluminijev hidroksid) trebaju se izbjegavati dok bolesnici primaju Xoanacyl.
Lijekovi s posebnim preporukama za istodobnu primjenu s lijekom Xoanacyl
Lijekovi koji mogu djelovati na apsorpciju željeza u gastrointestinalnom traktu
Za sljedeće lijekove postoji mogućnost interakcije s lijekom Xoanacyl i ne smiju se uzimati istodobno, već najmanje 2 sata prije ili nakon primjene lijeka Xoanacyl:
-
nadomjesci kalcija;
-
antacidi na bazi kalcija i magnezija (npr. koji sadrže okside, hidrokside ili soli magnezija i kalcija).
Lijekovi koji mogu biti u interakciji s lijekom Xoanacyl
Za sljedeće lijekove postoji mogućnost interakcije s lijekom Xoanacyl i ne smiju se uzimati istodobno, već najmanje 2 sata prije ili nakon primjene lijeka Xoanacyl:
-
levotiroksin (tiroksin). Budući da je poznato da pripravci na bazi željeza smanjuju apsorpciju levotiroksina, moglo bi doći do smanjenja raspoloživosti levotiroksina. Potrebno je pratiti funkciju štitnjače, posebno nakon početka primjene i prilagodbe doze lijeka Xoanacyl. Za vrijeme terapije lijekom Xoanacyl možda će biti potrebno prilagoditi dozu levotiroksina;
-
određene terapije antiparkinsonicima (levodopa, benzerazid, entakapon);
-
kaptopril (inhibitor enzima konvertaze angiotenzina sa sulfhidrilnom skupinom);
-
kelatori željeza (npr. penicilamin);
-
bisfosfonati (npr. natrijev alendronat);
-
metildopa (agonist alfa-2-adrenergičkih receptora);
-
određeni antibiotici: tetraciklini (npr. doksiciklin), cefdinir, fluorokinoloni (npr. ciprofloksacin, levofloksacin). U ispitivanjima interakcija između lijekova u zdravih muških i ženskih ispitanika Xoanacyl je smanjio bioraspoloživost istodobno primijenjenog ciprofloksacina (mjereno površinom ispod krivulje [AUC]) za približno 45 %. Međutim, nije bilo interakcije kada su se lijekovi Xoanacyl i ciprofloksacin uzimali u razmaku od 2 sata.
Trudnoća
Ne postoje podatci o primjeni kompleksnog spoja željezovog(III) citrata u trudnica ili su podatci ograničeni. Ispitivanja na životinjama u pogledu reproduktivne toksičnosti nedostatna su. Ne preporučuje se primjena lijeka Xoanacyl tijekom trudnoće ni u žena u reproduktivnoj dobi koje ne upotrebljavaju kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se kompleksni spoj željezovog(III) citrata ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti odnosno suzdržati se od terapije lijekom Xoanacyl, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu dostupni podatci o mogućem utjecaju lijeka Xoanacyl na plodnost.
Xoanacyl ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika s KBB-om liječenih lijekom Xoanacyl bile su proljev i promjena boje stolice u 20,2 % odnosno 19,5 % bolesnika.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave prijavljene na temelju kliničkih ispitivanja u bolesnika s KBB-om (N = 858) prikazane su u tablici 1. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti, pri čemu su najčešće nuspojave navedene prve. Učestalost nuspojava određena je u skladu sa sljedećim pravilima: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 1.: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u kojima se lijek Xoanacyl primjenjivao u bolesnika s KBB-om
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipofosfatemija | preopterećenje željezom | ||
| Poremećaji probavnog sustava | proljev, stolica promijenjene boje | bol/nelagoda/distenzija abdomena, mučnina, konstipacija, dispepsija,flatulencija | hematohezija, hemoroidi |
Opis odabranih nuspojava
Smetnje gastrointestinalnog trakta
Najčešći štetni događaji zabilježeni u klasifikaciji organskih sustava jesu poremećaji probavnog sustava (42,1 %), uključujući teške slučajeve (2,7 %) i slučajeve koji su doveli do prekida primjene lijeka (5,9 %). Teške nuspojave povezane s probavnim sustavom uključivale su proljev (1,3 %), bol u abdomenu (0,6 %) i mučninu (0,1 %). Najčešće prijavljene nuspojave povezane s probavnim sustavom koje su dovele do prekida primjene lijeka odnosile su se na proljev (3,4 %).
Preopterećenje željezom
Primijećena su povećanja feritina i TSAT-a iznad sigurnosnih pragova prilikom primjene lijeka Xoanacyl (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranje željezom opasno je i mora se odmah liječiti. Simptomi akutnog predoziranja željezom uključuju povraćanje, proljev, bol u abdomenu, razdražljivost i omamljenost. Ako se za nekoga zna ili sumnja da je nehotično ili namjerno unio preveliku dozu lijeka Xoanacyl, potrebno je odmah zatražiti liječničku pomoć. Potrebno je provesti potporne i simptomatske mjere koje odražavaju najbolju standardnu medicinsku skrb te razmotriti primjenu kelatora željeza kao što je desferioksamin.
Predoziranje lijekom Xoanacyl može izazvati i hipofosfatemiju koja bi mogla dovesti do mučnine i glavobolje te se treba liječiti u skladu sa standardnom kliničkom praksom.
Farmakološka svojstva - Xoanacyl 1 g
Farmakoterapijska skupina: svi ostali terapijski proizvodi; lijekovi za liječenje hiperkalijemije i hiperfosfatemije, ATK oznaka: V03AE08
Mehanizam djelovanja
Ovaj lijek sadrži kompleksni spoj željezovog(III) citrata kao djelatnu tvar, posebno dizajniran tako da ima veliku površinu i definirani molarni omjer trovalentnog željeza i citrata. Velika površina kompleksnog spoja željezovog(III) citrata utječe na topljivost trovalentnog željeza pri fiziološkom pH i omogućuje apsorpciju dijela trovalentnog željeza i opskrbu metaboličkog puta željezom.
Kompleksni spoj željezovog(III) citrata ima dvostruki mehanizam djelovanja, jedan povezan s pružanjem izvora trovalentnog željeza i drugi povezan sa smanjenjem apsorpcije fosfora. Dvostruki mehanizam djelovanja rezultira izravnim učinkom na smanjenje funkcionalno aktivnog intaktnog faktora rasta fibroblasta 23 (engl. intact fibroblast growth factor 23, iFGF-23).
Nakon peroralne primjene, topljivo trovalentno željezo reducira se iz trovalentnog u dvovalentni oblik pomoću ferireduktaze u gastrointestinalnom traktu. Nakon prijenosa kroz enterocite u krv, oksidirano trovalentno željezo kruži vezano na protein plazme transferin i može se ugraditi u hemoglobin.
Dio kompleksa koji se ne apsorbira reagira s fosfatom iz prehrane u gastrointestinalnom traktu i taloži fosfat kao kompleks fosfata i željezovog(III) citrata. Taj je spoj netopljiv i izlučuje se stolicom, čime se smanjuje količina fosfata koji se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Vezivanjem fosfata u gastrointestinalnom traktu i smanjenjem apsorpcije, kompleksni spoj željezovog(III) citrata snižava razine serumskog fosfora. Nakon apsorpcije, tkiva pretvaraju citrat u bikarbonat.
Klinička djelotvornost
Provedena su tri pivotalna klinička ispitivanja kako bi se pokazala djelotvornost kompleksnog spoja željezovog(III) citrata u istodobnom liječenju nedostatka željeza i povišenog serumskog fosfora u odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću (KBB). Dva ispitivanja provedena su u bolesnika s KBB-om koji nisu ovisni o dijalizi, a jedno je ispitivanje provedeno u bolesnika s KBB-om ovisnih o dijalizi.
Ispitivanje 1 (KRX-0502-204)
Ukupno 149 ispitanika s KBB-om koji nisu ovisni o dijalizi i koji imaju anemiju zbog nedostatka željeza (hemoglobin > 9,0 i < 12,0 g/dl [> 5,6 i < 7,5 mmol/l], serumski feritin ≤ 300 ng/ml, zasićenje transferina [TSAT] ≤ 30 %, serumski feritin ≤ 300 ng/ml) i povišeni serumski fosfor (≥ 4 i < 6 mg/dl [≥ 1,3 i < 1,9 mmol/l]) randomizirani su za primanje ili kompleksnog spoja željezovog(III) citrata
(N = 75) ili placeba (N = 74). Početna doza bila je 3 filmom obložene tablete na dan, koje su titrirane na temelju razina fosfora u serumu; maksimalna doza bila je 12 filmom obloženih tableta na dan.
Mjera koprimarnog ishoda djelotvornosti bila je promjena TSAT-a od početne vrijednosti do
12. tjedna liječenja i promjena serumskog fosfora od početne vrijednosti do 12. tjedna liječenja. Glavne mjere sekundarnog ishoda u pogledu djelotvornosti uključivale su promjenu serumskog feritina, hemoglobina i intaktnog faktora rasta fibroblasta 23 (iFGF-23) od početne vrijednosti do
12. tjedna.
U trenutku uključivanja u ispitivanje 20,3 %, 52,7 % i 25,7 % ispitanika imalo je KBB stadija 3, 4 odnosno 5. Srednja vrijednost dobi ispitanika bila je 65,1 godina (raspon od 21 do 88 godina; 56,1 %
≥ 65 godina), a većina ispitanika bili su bijelci (77,7 %) i žene (64,9 %). Srednja vrijednost dnevne doze kompleksnog spoja željezovog(III) citrata bila je 5,1 filmom obložena tableta na dan.
Mjere primarnog i sekundarnog ishoda povezane s homeostazom željeza i fosfora sažeto su prikazane u tablici 2.
Tablica 2: Ispitivanje 1 – Sažetak rezultata mjere primarnog ishoda i glavnih mjera sekundarnog ishoda
| Parametar | Placebo(N = 69) | Kompleksni spoj željezovog(III) citrata (N = 72) | |
| TSAT userumu, % | Početna vrijednost | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 21,0 (8,26) | 21,6 (7,44) | |
| 12. tjedan, promjena u odnosu napočetnu vrijednost | |||
| Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata(SE) | -1,1 (1,20) | 10,2 (1,18) | |
| Razlika u odnosu na placebo (SE) | - | 11,3 (1,70) | |
| 95 % CI za razliku | 8,0; 14,7 | ||
| p-vrijednost | - | < 0,001a | |
| Serumski fosfor, mg/dl [a] | Početna vrijednost, | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 4,7 (0,60) | 4,5 (0,61) | |
| 12. tjedan, promjena u odnosu napočetnu vrijednost | |||
| Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata(SE) | -0,2 (0,07) | -0,7 (0,07) | |
| Razlika u odnosu na placebo (SE) | - | -0,5 (0,10) | |
| 95 % CI za razliku | -0,7; -0,3 | ||
| p-vrijednost | - | < 0,001a | |
| Serumski feritin, ng/ml | Početna vrijednost | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 110,0 (80,88) | 115,8 (83,11) | |
| 12. tjedan, promjena u odnosu na početnu vrijednost | |||
| Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata (SE) | -4,2 (7,67) | 73,3 (7,51) | |
| Razlika u odnosu na placebo (SE) | - | 77,5 (10,83) | |
| 95 % CI za razliku | 56,2; 98,7 | ||
| p-vrijednost | - | < 0,001a | |
| Hemoglobin, g/dl [b] | Početna vrijednost | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 10,6 (1,07) | 10,5 (0,81) | |
| 12. tjedan, promjena u odnosu napočetnu vrijednost | |||
| Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata(SE) | -0,2 (0,10) | 0,4 (0,10) | |
| Razlika u odnosu na placebo (SE) | - | 0,6 (0,14) | |
| 95 % CI razlike u odnosu na placebo | 0,4; 0,9 | ||
| p-vrijednost | - | < 0,001a | |
| iFGF-23, pg/ml | Početna vrijednost | 263,2(226,30) | |
| Srednja vrijednost (SD) | 319,0 (577,48) | ||
| 12. tjedan, promjena u odnosu na početnu vrijednost | |||
| Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata (SE) | 17,4 (37,10) | -108 (36,21) | |
| Razlika u odnosu na placebo (SE) | - | -125 (52,42) | |
| 95 % CI za razliku | -220; -21,7 | ||
| p-vrijednost | - | 0,017 [c] |
Za mjeru primarnog i sekundarnog ishoda djelotvornosti primijenjena je strategija hijerarhijskog sekvencijskog testiranja.
CI = interval pouzdanosti; iFGF-23 = intaktni faktor rasta fibroblasta 23; SD = standardna devijacija; SE = standardna pogreška; TSAT = zasićenje transferina.
[a] vrijednosti se mogu procijeniti u mmol/l primjenom konverzijskog faktora 0,3229; [b] vrijednosti se mogu procijeniti u mmol/l primjenom konverzijskog faktora 0,6206; [c] model ANCOVA s liječenjem kao nepromjenjivim učinkom i početnom vrijednošću kao kovarijatom.
Ispitivanje 2 (KRX-0502-306)
Uključeni su ispitanici s KBB-om koji nisu ovisni o dijalizi i koji imaju anemiju zbog nedostatka željeza (hemoglobin ≥ 9,0 i ≤ 11,5 g/dl [≥ 5,6 i ≤ 7,1 mmol/l], serumski feritin ≤ 200 ng/ml i TSAT
≤ 25 %) sa serumskim fosforom ≥ 3,5 mg/dl [≥ 1,1 mmol/l]. Ukupno 234 ispitanika randomizirano je za primanje kompleksnog spoja željezovog(III) citrata (N = 117) ili placeba (N = 117) tijekom
16 tjedana s početnom dozom od 3 filmom obložene tablete na dan, koja je naknadno titrirana na temelju razina hemoglobina, uz maksimalnu dozu od 12 filmom obloženih tableta na dan. U 16. tjednu ispitanici su mogli ući u fazu nastavka ispitivanja u trajanju od osam tjedana u kojoj su svi ispitanici primali kompleksni spoj željezovog(III) citrata u 3 filmom obložene tablete na dan, koje je bilo moguće titrirati na temelju kliničkog odgovora.
Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bio je postotak ispitanika kod kojih je zabilježen odgovor hemoglobina, tj. ispitanika s povećanjem od ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l] u bilo kojem trenutku tijekom placebom kontrolirane faze u trajanju od 16 tjedana. Mjere sekundarnog ishoda djelotvornosti uključivale su parametre željeza i fosfora: promjena hemoglobina, TSAT-a, serumskog feritina, postotka ispitanika s trajnim odgovorom hemoglobina (srednja vrijednost promjene ≥ 0,75 g/dl [0,47 mmol/l] tijekom bilo kojeg četverotjednog razdoblja unutar 16-tjedne placebom kontrolirane faze, pod uvjetom da je povećanje od ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l] također ostvareno tijekom tog
razdoblja) od početne vrijednosti do 16. tjedna te promjena serumskog fosfora od početne vrijednosti do 16. tjedna.
U trenutku uključivanja u ispitivanje 48,1 %, 42,1 % i 9,9 % ispitanika imalo je KBB stadija 3, 4 odnosno 5. Srednja vrijednost dobi ispitanika bila je 65,4 godina (raspon od 26 do 93 godine; 58,8 %
≥ 65 godina), a većina ispitanika bili su bijelci (68,7 %) i žene (63,1 %). Srednja vrijednost dnevne doze kompleksnog spoja željezovog(III) citrata iznosila je 5,0 filmom obloženih tableta na dan.
Mjere primarnog i sekundarnog ishoda sažeto su prikazane u tablici u nastavku.
Tablica 3.: Sažetak rezultata mjere primarnog ishoda i mjera sekundarnog ishoda u Ispitivanju
2
| Parametar | Placebo(N = 115) | Kompleksni spoj željezovog(III)citrata (N = 117) | |
| Bolesnici s odgovorom hemoglobina, % | Tijekom randomiziranog razdoblja | ||
| % ispitanika | 19,1 | 52,1 | |
| Razlika u odnosu na placebo (95 % CI) | - | 33,0 (21,4; 44,6) | |
| p-vrijednost | - | < 0,001 [c] | |
| Bolesnici s trajnim odgovorom hemoglobina, % | Tijekom randomiziranog razdoblja | ||
| % ispitanika | 14,8 | 48,7 | |
| Razlika u odnosu na placebo (95 % CI) | - | 33,9 (22,8; 45,1) | |
| p-vrijednost | - | < 0,001 [c] | |
| Hemoglobin, g/dl [a] | Početna vrijednost | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 10,38 (0,78) | 10,44 (0,73) | |
| 16. tjedan, promjena u odnosu na početnu vrijednost | |||
| Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata (SE) | -0,08 (0,10) | 0,75 (0,09) | |
| Razlika u odnosu na placebo (SE) | - | 0,84 (0,13) | |
| 95 % CI za razliku | 0,58; 1,10 | ||
| p-vrijednost | - | < 0,001 [d] | |
| TSAT, % | Početna vrijednost | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 19,6 (6,63) | 20,2 (6,43) | |
| 16. tjedan, promjena u odnosu napočetnu vrijednost | |||
| Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata(SE) | -0,6 (1,37) | 17,8 (1,37) | |
| Razlika u odnosu na placebo (SE) | - | 18,4 (1,94) | |
| 95 % CI za razliku | 14,6; 22,2 | ||
| p-vrijednost | - | < 0,001 [d] | |
| Serumski feritin, ng/ml | Početna vrijednost | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 81,7 (58,26) | 85,9 (55,74) | |
| 16. tjedan, promjena u odnosu napočetnu vrijednost | |||
| Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata(SE) | -7,7 (9,23) | 162,6 (9,00) | |
| Razlika u odnosu na placebo (SE) | - | 170,3 (12,89) | |
| 95 % CI za razliku | 144,9; 195,7 | ||
| p-vrijednost | - | < 0,001 [d] | |
| Serumski fosfor, mg/dl [b] | Početna vrijednost | 4,12 (0,68) | 4,23 (0,91) |
| Srednja vrijednost (SD) | |||
| 16. tjedan, promjena u odnosu napočetnu vrijednost | |||
| Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata (SE) | -0,22 (0,07) | -0,43 (0,06) | |
| Razlika u odnosu na placebo (SE) | - | -0,21 (0,09) | |
| 95 % CI za razliku | -0,39; -0,03 | ||
| p-vrijednost | - | 0,020 [d] |
Za mjeru primarnog i sekundarnog ishoda djelotvornosti primijenjena je strategija hijerarhijskog sekvencijskog testiranja.
CI = interval pouzdanosti; SD = standardna devijacija; SE = standardna pogreška; TSAT = zasićenje transferina.
[a] vrijednosti se mogu procijeniti u mmol/l primjenom konverzijskog faktora 0,6206; [b] vrijednosti se mogu procijeniti u mmol/l primjenom konverzijskog faktora 0,3229 [c] dvostrani hi-kvadrat test;
[d] metoda ponovljenih mjerenja mješovitog modela s uvjetima liječenja, početnom vrijednošću, tjednom nakon početne vrijednosti i liječenjem po interakcijama u tjednu nakon početne vrijednosti.
Ispitivanje 3 (KRX-0502-304)
Ovo je ispitivanje bilo aktivno kontrolirano otvoreno ispitivanje u trajanju od 52 tjedna, nakon čega je slijedila placebom kontrolirana faza u trajanju od 4 tjedna. Uključeni su ispitanici s KBB-om ovisni o dijalizi (hemodijaliza 3 puta tjedno ili peritonejska dijaliza) s povišenim razinama fosfora (serumski fosfor ≥ 6,0 mg/dl [≥ 1,9 mmol/l] nakon ispiranja postojećeg vezača fosfata), feritin < 1000 ng/ml i TSAT < 50 %. Ispitanici su bili randomizirani (N = 441) za primanje kompleksnog spoja željezovog(III) citrata (N = 292) ili aktivne kontrole (N = 149) u omjeru 2:1. Aktivna kontrolna skupina primila je kalcijev acetat, sevelamer karbonat ili njihovu kombinaciju, koji su dani na temelju posljednje doze primijenjene prije početka ispiranja ili, ako nisu ostali na istom vezaču fosfata, na temelju informacija za propisivanje prema odluci ispitivača. Ispitanici su mogli nastaviti primati intravensko željezo i lijekove za stimulaciju eritropoeze u skladu s kliničkim potrebama. Na početku ispitivanja 61 % (265/438) i 82 % (359/438) ispitanika primalo je terapiju intravenskim željezom odnosno lijekove za stimulaciju eritropoeze. Skupina kompleksnog spoja željezovog(III) citrata primala je 6 filmom obloženih tableta na dan, a doza je titrirana na temelju razina fosfora u serumu, s maksimalnom dozom od 12 filmom obloženih tableta na dan. Na kraju aktivne kontrolirane faze u trajanju od 52 tjedna, ispitanici koji su primali kompleksni spoj željezovog(III) citrata randomizirani su za nastavak primanja kompleksnog spoja željezovog(III) citrata ili primanje placeba tijekom sljedeća četiri tjedna.
Srednja vrijednost dobi ispitanika s KBB-om ovisnih o dijalizi bila je 54,4 godine (u rasponu od 19 do 90 godina; 20,5 % ≥ 65 godina). Većina ispitanika bili su Afroamerikanci/crnci (53,0 %) i muškarci (61,2 %). Tijekom aktivno kontroliranog razdoblja od 52 tjedna srednja vrijednost dnevne doze kompleksnog spoja željezovog(III) citrata bila je 8,8 filmom obloženih tableta na dan.
Mjerom primarnog ishoda djelotvornosti ocjenjivala se promjena serumskog fosfora od početne vrijednosti do 12. tjedna za skupinu koja je primala kompleksni spoj željezovog(III) citrata u usporedbi s ispitanicima koji su primali sevelamerkarbonat kao jedini lijek u skupini koja je primala aktivnu kontrolu (N = 78). Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata (95 % CI) iznosila je -2,03 mg/dl (-2,21; -1,86) u skupini koja je primala kompleksni spoj željezovog(III) citrata u usporedbi
s -2,17 mg/dl (-2,51; -1,84) u skupini koja je primala sevelamerkarbonat. Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata za razliku u liječenju iznosila je 0,14 mg/dl (95 % CI za razliku: -0,24; 0,52). To je približno jednako srednjim vrijednostima smanjenja od -0,66 i -0,70 mmol/l u skupini koja je primala kompleksni spoj željezovog(III) citrata, odnosno skupini koja je primala sevelamer (razlika od
0,04 mmol/l).
Mjerama sekundarnog ishoda djelotvornosti ocjenjivao se učinak liječenja kompleksnog spoja željezovog(III) citrata u odnosu na skupinu koja je primala aktivnu kontrolu (sve terapije), a odnosile su se na promjenu od početne vrijednosti do 52. tjedna u serumskom feritinu, TSAT-u te kumulativnu primjenu intravenskog željeza i LSE-a do 52. tjedna (medijan dnevne doze).
U četverotjednoj placebom kontroliranoj fazi zabilježeno je povećanje serumskog fosfora u skupini koja je prešla na placebo (srednja vrijednost najmanjeg kvadrata [95% CI] od početne vrijednosti u 52. tjednu do 56. tjedna od 1,86 mg/dl [1,57; 2,15]) i daljnje smanjenje u skupini koja je i dalje primala kompleksni spoj željezovog(III) citrata (-0,32 mg/dl [-0,61; -0,03]). Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata razlike u liječenju iznosila je -2,18 (95 % CI za razliku: -2,59; -1,77), što je bilo značajno (p
< 0,0001).
Rezultati mjera sekundarnog ishoda sažeto su prikazani u tablici u nastavku.
Tablica 4.: Sažetak rezultata mjera sekundarnog ishoda u Ispitivanju 3
| Parametar | Aktivna kontrola(N = 146) [a] | Kompleksni spojželjezovog(III) citrata (N = 281) | |
| Serumski feritin, ng/ml | Početna vrijednost | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 609,50 (307,69) | 592,80 (292,86) | |
| 52. tjedan, promjena u odnosu na početnu vrijednost | |||
| Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata (SE) | 26,13 (34,28) | 300,04 (25,22) | |
| Najmanji kvadrant razlike u odnosu na placebo (SE) | - | 273,92 (42,57) | |
| 95 % CI za razliku | - | 190,22; 357,61 | |
| p-vrijednost | - | < 0,0001 [b] | |
| TSAT u serumu,% | Početna vrijednost | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 30,8 (11,57) | 31,3 (11,21) | |
| 52. tjedan, promjena u odnosu na početnu vrijednost | |||
| Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata (SE) | -1,25 (1,27) | 8,07 (0,94) | |
| Najmanji kvadrant razlike u odnosu na placebo (SE) | - | 9,33 (1,58) | |
| 95 % CI za razliku | - | 6,22; 12,44 | |
| p-vrijednost | - | < 0,0001 [b] | |
| Intravenska primjena željeza,mg na dan | Medijan dnevnog unosa tijekom52 tjedna | 3,83 | 1,87 |
| p-vrijednost | - | < 0,0001 [c] | |
| Intravenska primjena LSE-a, jedinice na dan | Medijan dnevnog unosa tijekom52 tjedna | 993,46 | 755,80 |
| p-vrijednost | - | 0,0473 [c] | |
Za mjeru primarnog i sekundarnog ishoda djelotvornosti primijenjena je strategija hijerarhijskog sekvencijskog testiranja.
CI = interval pouzdanosti; SD = standardna devijacija; SE = standardna pogreška; TSAT = zasićenje transferina; LSE = lijek za stimulaciju eritropoeze
[a] uključuje kalcijev acetat, sevelamerkarbonat ili njihovu kombinaciju; [b] model ANCOVA s liječenjem kao nepromjenjivim učinkom i početnom vrijednošću kao kovarijatom; [c] dvostrani Wilcoxon Rank Sum test.
U post hoc analizi zabilježeno je smanjenje vrijednosti hemoglobina u serumu tijekom 52 tjedna u objema liječenim skupinama (vidjeti tablicu u nastavku), koje je bilo manje u skupini koja je primala kompleksni spoj željezovog(III) citrata.
Tablica 5.: Sažetak rezultata hemoglobina u Ispitivanju 3
| Parametar | Aktivna kontrola(N = 146) [a] | Kompleksni spojželjezovog(III) citrata (N = 281) | |
| Hemoglobin u serumu, g/dl [b] | Početna vrijednost | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 11,71 (1,26) | 11,61 (1,24) | |
| 52. tjedan, promjena u odnosu na početnu vrijednost | |||
| Srednja vrijednost najmanjeg kvadrata (SE) | -0,52 (0,11) | -0,22 (0,08) | |
| Najmanji kvadrant razlike u odnosu na placebo (SE) | - | 0,30 (0,14) | |
| 95 % CI za razliku | - | 0,02; 0,57 | |
| p-vrijednost | - | 0,034 [c] | |
CI = interval pouzdanosti; SD = standardno odstupanje; SE = standardna pogreška
[a] uključuje kalcijev acetat, sevelamerkarbonat ili njihovu kombinaciju; [b] vrijednosti se mogu procijeniti u mmol/l primjenom konverzijskog faktora 0,6206; [c] model ANCOVA s liječenjem kao nepromjenjivim učinkom i početnom vrijednošću kao kovarijatom
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja kompleksnog spoja željezovog(III) citrata u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju anemije zbog nedostatka željeza u kroničnoj bolesti bubrega s povišenim razinama serumskog fosfora (vidjeti
dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja.
Nakon peroralne primjene, topljivo trovalentno željezo reducira se iz trovalentnog u dvovalentni oblik pomoću ferireduktaze u gastrointestinalnom traktu. Nakon prijenosa kroz enterocite u krv, oksidirano trovalentno željezo kruži vezano na protein plazme transferin. Distribuira se uglavnom u jetru, slezenu i koštanu srž, a upotrebljava se ugradnjom u crvene krvne stanice.
Neapsorbirano željezo iz kompleksnog spoja željezovog(III) citrata stupa u interakciju s fosfatom u gastrointestinalnom traktu kako bi se stvorio kompleks željezovog(III) citrata fosfata, netopljivi kompleks koji se izlučuje stolicom.
Nakon apsorpcije, tkiva pretvaraju citrat u bikarbonat.
Farmaceutski podaci - Xoanacyl 1 g
Jezgra tablete
škrob, prethodno geliran kalcijev stearat
Film ovojnica
hipromeloza
titanijev dioksid (E171) triacetin
Sunset Yellow FCF (E110) Allura Red AC (E129) Indigo Carmine (E132)
Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.
Bočicu držati čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage.
Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem s navojem sigurnim za djecu, aluminijskom folijom koja je toplinski zapečaćena s obrubom od polietilena i dvije vrećice silikagela.
Jedna bočica sadrži 200 filmom obloženih tableta i pakirana je u kartonsku kutiju.