Adtralza 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Adtralza 150 mg
Lijek Adtralza indiciran je za liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa u odraslih i adolescentnih bolesnika u dobi od 12 godina i starijih koji su kandidati za sistemsku terapiju.
Liječenje moraju započeti zdravstveni radnici koji imaju iskustva u dijagnosticiranju i liječenju
atopijskog dermatitisa.
Doziranje
Preporučena doza tralokinumaba za odrasle i adolescentne bolesnike u dobi od 12 godina i starije
početna je doza od 600 mg bilo da je primijenjena kao:
-
četiri injekcije od 150 mg primijenjene napunjenim štrcaljkama ili
-
dvije injekcije od 300 mg primijenjene napunjenim brizgalicama
Nakon početne doze slijedi injekcija od 300 mg primijenjena svaka dva tjedna bilo da je primijenjena kao:
-
dvije injekcije od 150 mg primijenjene napunjenim štrcaljkama ili
-
jedna injekcija od 300 mg primijenjena napunjenom brizgalicom.
Prema odluci liječnika koji propisuje terapiju, primjena doze svaka četiri tjedna može se razmotriti za bolesnike u kojih se postigne zdrava ili gotovo zdrava koža nakon 16 tjedana liječenja. Vjerojatnost održavanja kože zdravom ili gotovo zdravom može biti manja uz primjenu doze svaka četiri tjedna (vidjeti dio 5.1).
Potrebno je razmotriti prekid liječenja u bolesnika u kojih nije došlo do odgovora nakon 16 tjedana liječenja. U nekih bolesnika s početnim djelomičnim odgovorom naknadno može doći do poboljšanja ako se liječenje svaki drugi tjedan nastavi nakon 16 tjedana.
Tralokinumab se može koristiti s topikalnim kortikosteroidima ili bez njih. Primjena topikalnih kortikosteroida, kada je to prikladno, može pružiti dodatni učinak cjelokupnoj djelotvornosti tralokinumaba (vidjeti dio 5.1). Topikalni inhibitori kalcineurina mogu se koristiti, ali ih je potrebno ograničiti samo za problematična područja, primjerice za lice, vrat, intertriginozna i genitalna područja.
Propuštena doza
Ako se doza propusti, mora se primijeniti što je prije moguće. Nakon toga, doziranje se mora nastaviti
u redovito zakazano vrijeme. Posebne populacije
Starije osobe
Ne preporučuje se prilagođavati dozu za starije bolesnike (vidjeti dio 5.2). Dostupni su ograničeni
podaci o primjeni u bolesnika u dobi od > 75 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Dostupni su vrlo
ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Dostupni su vrlo ograničeni
podaci o primjeni u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Velika tjelesna težina
U bolesnika velike tjelesne težine (> 100 kg), koji postignu zdravu ili gotovo zdravu kožu nakon
16 tjedana liječenja, smanjivanje učestalosti doze na svaki četvrti tjedan može biti neprikladno (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost tralokinumaba u djece u dobi do 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za supkutanu primjenu.
Napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica se ne smije tresti. Nakon što se izvade iz hladnjaka,
napunjene štrcaljke ili napunjenu brizgalicu potrebno je ostaviti da dosegnu sobnu temperaturu:
-
30 minuta prije ubrizgavanja napunjene štrcaljke
-
45 minuta prije ubrizgavanja napunjene brizgalice.
Tralokinumab se primjenjuje supkutanom injekcijom u bedro ili abdomen, osim u područje 5 cm oko
pupka. Ako netko drugi primjenjuje injekciju, može se koristiti i nadlaktica.
Za početnu dozu od 600 mg, potrebno je primijeniti četiri napunjene štrcaljke od 150 mg ili dvije napunjene brizgalice od 300 mg uzastopno na različita mjesta injekcije unutar istog područja tijela.
Preporučuje se mijenjati mjesto injekcije pri svakoj dozi. Tralokinumab se ne smije ubrizgavati u kožu koja je osjetljiva, oštećena ili ima modrice ili ožiljke.
Bolesnik može sam ubrizgavati tralokinumab ili njegovatelj bolesnika može primjenjivati tralokinumab ako zdravstveni radnik utvrdi da je to primjereno. Prije primjene tralokinumaba, potrebno je obučiti bolesnika i/ili njegovatelja kako primijeniti lijek. Detaljne upute za uporabu navedene su na kraju upute o lijeku.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Preosjetljivost
U slučaju pojave sistemske reakcije preosjetljivosti (trenutne ili odgođene), mora se prekinuti primjena
tralokinumaba i započeti odgovarajuća terapija.
Konjunktivitis
Bolesnici liječeni tralokinumabom koji dobiju konjunktivitis koji se ne izliječi standardnim liječenjem
moraju se podvrgnuti oftalmološkom pregledu (vidjeti dio 4.8). Infekcija helmintom
Bolesnici s poznatim infekcijama helmintom bili su izuzeti iz sudjelovanja u kliničkim ispitivanjima. Nije poznato utječe li tralokinumab na imunosni odgovor protiv infekcija helmintom inhibicijom IL‑13 signalizacije.
Bolesnici s postojećim infekcijama helmintom moraju se liječiti prije početka liječenja tralokinumabom. Ako se bolesnici inficiraju tijekom primanja tralokinumaba i nema odgovora na liječenje antihelminticima, liječenje tralokinumabom mora se prekinuti dok se infekcija ne izliječi.
Cijepljenja
Živa i živa atenuirana cjepiva ne smiju se primjenjivati istodobno s tralokinumabom jer klinička sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene. Procijenjeni su imunosni odgovori na neživo cjepivo protiv tetanusa i meningokoka (vidjeti dio 4.5). Prije liječenja tralokinumabom preporučuje se izvršiti potrebna cijepljenja bolesnika živim i živim atenuiranim cjepivima u skladu s važećim smjernicama za imunizaciju.
Pomoćne tvari
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 150 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Nuspojave na pomoćne tvari
Adtralza sadrži kao pomoćnu tvar polisorbat 80 (E 433), koji može uzrokovati alergijske reakcije.
Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene tralokinumaba sa živim i živim atenuiranim cjepivima
nisu ispitivane.
Imunosni odgovori na neživa cjepiva procijenjeni su u ispitivanju u kojem su odrasli bolesnici s atopijskim dermatitisom liječeni početnom dozom od 600 mg (četiri injekcije od 150 mg) nakon čega je slijedilo 300 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Nakon 12 tjedana primjene tralokinumaba, bolesnici su cijepljeni kombiniranim cjepivom protiv tetanusa, difterije i acelularnog pertusisa i cjepivom protiv meningokoka te su imunosni odgovori procijenjeni nakon 4 tjedna.
Odgovori protutijela na cjepivo protiv tetanusa i cjepivo protiv meningokoka bili su slični u bolesnika liječenih tralokinumabom i bolesnika koji su primili placebo. U ispitivanju nisu uočene nikakve štetne interakcije između neživih cjepiva i tralokinumaba. Stoga, bolesnici koji primaju tralokinumab smiju istodobno primiti inaktivirana ili neživa cjepiva.
Za informacije o živim i živim atenuiranim cjepivima vidjeti dio 4.4. Interakcije s citokromom P450
Ne očekuje se da će se tralokinumab metabolizirati posredstvom jetrenih enzima ni eliminirati putem bubrega. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između tralokinumaba i inhibitora, induktora ili supstrata metabolizirajućih enzima te nije potrebna prilagodba doze.
Učinci tralokinumaba na farmakokinetiku supstrata CYP-a: kofeina (CYP1A2), varfarina (CYP2C9), metoprolola (CYP2D6), omeprazola (CYP2C19) i midazolama (CYP3A) procijenjeni su u bolesnika s atopijskim dermatitisom nakon ponovljene primjene. Nisu opaženi učinci na kofein i varfarin. Male numeričke promjene, koje nisu bile klinički značajne, opažene su za Cmax omeprazola, AUC metoprolola te AUC i Cmax midazolama (najveća razlika opažena je za Cmax midazolama, u vidu smanjenja od 22 %). Stoga se ne očekuje klinički značajan utjecaj tralokinumaba na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem CYP enzima.
Trudnoća
Podaci o primjeni tralokinumaba u trudnica su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti
dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka tralokinumaba tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se tralokinumab u majčino mlijeko ni apsorbira li se sistemski nakon gutanja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje tralokinumabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakav učinak na muške i ženske reproduktivne organe, na broj spermija, njihovu pokretljivost i morfologiju (vidjeti dio 5.3).
Tralokinumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave su infekcije gornjih dišnih putova (23,4 %; uglavnom prijavljene kao obična prehlada), reakcije na mjestu primjene injekcije (7,2 %), konjunktivitis (5,4 %) i alergijski konjunktivitis (2,0 %).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave uočene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u Tablici 1 i prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pomoću sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalosti se temelje na početnom razdoblju liječenja
do 16 tjedana prema objedinjenim podacima iz 5 ispitivanja u populaciji s atopijskim dermatitisom.
Tablica 1: Popis nuspojava
| Klasifikacijaorganskih sustava MedDRA | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | vrlo često često | infekcije gornjih dišnih putova konjunktivitis |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | često | eozinofilija |
| Poremećaji oka | čestomanje često | alergijski konjunktivitis keratitis |
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | često | reakcije na mjestu injekcije |
Dugoročna sigurnost primjene tralokinumaba procijenjena je u 2 ispitivanja monoterapije
do 52 tjedna, u kombinacijskom ispitivanju s topikalnim kortikosteroidima do 32 tjedna. Dugoročna sigurnost primjene tralokinumaba dodatno je procijenjena u otvorenom produžetku ispitivanja (ECZTEND), u trajanju do 5 godina liječenja u odraslih i do 2 godine u adolescenata u dobi od
12 godina i starijih, s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom, koji su primali 300 mg tralokinumaba svaka dva tjedna. Podaci o dugoročnoj sigurnosti većinom su bili u skladu sa sigurnosnim profilom uočenim do 16. tjedna u skupini od 5 ispitivanja na odraslim osobama.
Opis odabranih nuspojava
Konjunktivitis i povezani događaji
Prema objedinjenim podacima iz 5 ispitivanja, u početnom razdoblju liječenja do 16 tjedana
konjunktivitis se javio češće u bolesnika s atopijskim dermatitisom koji su primali tralokinumab
(5,4 %) u usporedbi s placebom (1,9 %). Konjunktivitis je prijavljen s većom učestalošću u bolesnika s teškim atopijskim dermatitisom u usporedbi s ispitanicima s umjerenim atopijskim dermatitisom i u skupini liječenoj tralokinumabom (6,0 u odnosu na 3,3 %; početno razdoblje liječenja) i u skupini koja je primala placebo (2,2 u odnosu na 0,8 %; početno razdoblje liječenja). Većina bolesnika oporavila se ili se oporavljala tijekom razdoblja liječenja.
Stopa konjunktivitisa u početnom razdoblju liječenja od 16 tjedana bila je 22,0 događaja / 100 bolesnik-godina izloženosti. Stopa konjunktivitisa u razdoblju liječenja u dugoročnom otvorenom produžetku ispitivanja (ECZTEND) bila je 2,93 događaja / 100 bolesnik-godina izloženosti.
Keratitis je bio prijavljen u 0,5 % ispitanika liječenih tralokinumabom tijekom početnog razdoblja liječenja. Od toga je pola klasificirano kao keratokonjunktivitis, nijedan slučaj nije bio ozbiljan, slučajevi su bili blagi ili umjereni te nijedan nije doveo do prekida liječenja.
Stopa keratitisa u početnom razdoblju liječenja od 16 tjedana bila je 1,7 događaja / 100 bolesnik-godina izloženosti. Stopa keratitisa u razdoblju liječenja u dugoročnom otvorenom produžetku ispitivanja (ECZTEND) bila je 0,11 događaja / 100 bolesnik-godina izloženosti.
Eozinofilija
Prema objedinjenim podacima iz 5 ispitivanja, tijekom početnog razdoblja liječenja do 16 tjedana nuspojave eozinofilije prijavljene su u 1,3 % bolesnika liječenih tralokinumabom i u 0,3 % bolesnika koji su primali placebo. Bolesnici liječeni tralokinumabom imali su veću srednju vrijednost početnog porasta od početne vrijednosti u broju eozinofila u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo.
Eozinofilija (≥ 5000 stanica/µl) je bila izmjerena u 1,2 % bolesnika liječenih tralokinumabom i
u 0,3 % bolesnika koji su primali placebo u početnom razdoblju liječenja. No, povećanje u bolesnika liječenih tralokinumabom bilo je prolazno i srednja vrijednost broja eozinofila vratila se na početnu vrijednost u nastavku liječenja. Sigurnosni profil ispitanika s eozinofilijom bio je usporediv sa sigurnosnim profilom svih ispitanika.
Eczema herpeticum
Eczema herpeticum prijavljen je u 0,3 % ispitanika liječenih tralokinumabom i u 1,5 % ispitanika u skupini koja je primala placebo u početnom razdoblju liječenja do 16 tjedana prema objedinjenim podacima iz 5 ispitivanja atopijskog dermatitisa. Stopa eczema herpeticum u početnih 16 tjedana liječenja bila je 1,2 događaja / 100 bolesnik-godina izloženosti. Stopa eczema herpeticum u razdoblju liječenja u dugoročnom otvorenom produžetku ispitivanja (ECZTEND) bila je 0,67 događaja / 100 bolesnik-godina izloženosti.
Imunogenost
Kao i kod svih terapeutskih proteina, postoji potencijal za imunogenost tralokinumaba.
U bolesnika koji su primali tralokinumab do 6 godina (u ispitivanjima atopijskog dermatitisa faze 2 / faze 3 nakon kojih je slijedio dugoročni produžetak ispitivanja (ECZTEND)), odgovori
protutijela na lijek nisu bili povezani ni s kakvim učinkom na izloženost, sigurnost ili djelotvornost
tralokinumaba.
Nisu zabilježeni štetni događaji povezani s imunogenošću, kao što su bolest imunokompleksa,
serumska bolest / reakcije slične serumskoj bolesti ili anafilaksija.
U ispitivanju ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 i ispitivanju odgovora na cjepivo, incidencija protutijela na lijek do 16 tjedana bila je 1,4 % u bolesnika liječenih tralokinumabom i 1,3 % u bolesnika koji su primali placebo; neutralizirajuća protutijela uočena su u 0,1 % bolesnika liječenih tralokinumabom i 0,2 % bolesnika koji su primali placebo.
Incidencija protutijela na lijek u bolesnika koji su primali tralokinumab do 52 tjedna bila
je 4,6 %; 0,9 % imalo je trajno prisutna protutijela na lijek, a 1,0 % imalo je neutralizirajuća
protutijela.
Incidencija protutijela na lijek u bolesnika koji su primali tralokinumab do 6 godina (u ispitivanjima atopijskog dermatitisa faze 2 / faze 3 nakon kojih je slijedio dugoročni produžetak ispitivanja ECZTEND) bila je slična onoj opaženoj nakon 52 tjedna u ispitivanjima ECZTRA 1 i 2.
Reakcije na mjestu injekcije
Prema objedinjenim podacima iz 5 ispitivanja u početnom razdoblju liječenja do 16 tjedana reakcije na mjestu injekcije (uključujući bol i crvenilo) javile su se češće u bolesnika koji su primali tralokinumab (7,2 %) u usporedbi s placebom (3,0 %). Kroz sva razdoblja liječenja u 5 ispitivanja atopijskog dermatitisa, velika većina (99 %) reakcija na mjestu injekcije bile su blage ili umjerene težine, a nekoliko bolesnika (< 1%) prekinulo je liječenje tralokinumabom. Većina prijavljenih reakcija na mjestu ubrizgavanja kratko su trajale, s približno 76 % tih događaja koji su se povukli unutar
1 do 5 dana.
Stopa reakcija na mjestu primjene injekcije u početnom razdoblju liječenja od 16 tjedana bila je 51,5 događaja / 100 bolesnik-godina izloženosti. Stopa reakcija na mjestu primjene injekcije u razdoblju liječenja u dugoročnom otvorenom produžetku ispitivanja (ECZTEND) bila je
5,89 događaja / 100 bolesnik-godina izloženosti.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost primjene tralokinumaba procijenjena je u bolesnika u dobi od 12 do 17 godina (adolescenti) s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom u ispitivanju monoterapije na 289 adolescenata (ECZTRA 6) i u dugoročnom otvorenom produžetku ispitivanja (ECZTEND) koje je uključivalo
127 adolescenata prebačenih iz ECZTRA 6. Sigurnosni profil tralokinumaba u navedenih bolesnika koji su praćeni tijekom razdoblja početka liječenja od 16 tjedana i razdoblja održavanja od 52 tjedna u ispitivanju ECZTRA 6, kao i u dugoročnom razdoblju liječenja do 2 godine u ispitivanju ECZTEND, bio je sveukupno sličan sigurnosnom profilu iz ispitivanja u odraslih osoba. Međutim, u razdoblju početka liječenja od 16 tjedana zabilježena je manja učestalost konjunktivitisa u adolescenata (1,0 % u ispitivanju ECZTRA 6) liječenih tralokinumabom nego u odraslih (5,4 % prema objedinjenim podacima iz 5 ispitivanja), a za razliku od odraslih, učestalost alergijskog konjunktivitisa bila je slična u adolescentnih bolesnika liječenih tralokinumabom i onih koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Adtralza 150 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali dermatološki pripravci, lijekovi za dermatitis, isključujući kortikosteroide, ATK oznaka: D11AH07.
Mehanizam djelovanja
Tralokinumab je potpuno ljudsko IgG4 monoklonsko protutijelo koje se specifično veže na citokin tipa 2 interleukin-13 (IL-13) i inhibira njegovu reakciju s receptorima za IL-13. Tralokinumab neutralizira biološku aktivnost IL-13 blokiranjem njegove interakcije s receptorskim kompleksom
IL-13Rα1/IL-4Rα. IL-13 je glavni pokretač ljudske upalne bolesti tipa 2, poput atopijskog dermatitisa,
a inhibiranje puta IL-13 tralokinumabom u bolesnika smanjuje mnoge medijatore upale tipa 2.
Farmakodinamički učinci
U kliničkim ispitivanjima, liječenje tralokinumabom rezultiralo je smanjenim razinama biomarkera upale tipa 2, kako u koži s lezijama (CCL17, CCL18 i CCL26), tako i u krvi (CCL17, periostin i IgE). U koži s lezijama, liječenje tralokinumabom rezultiralo je također reduciranom debljinom epidermisa i povišenjem markera cjelovitosti epitelne barijere (lorikrin). Bolesnici liječeni tralokinumabom postigli su više nego 10-struku redukciju kolonizacije kože sa Staphylococcus aureus. Liječenje tralokinumabom također je rezultiralo pomakom lipidnog profila rožnatog sloja (stratum corneum) od kože s lezijama na kožu bez lezija, što ukazuje na poboljšanje cjelovitosti kožne barijere.
Imunogenost
Protutijela na lijek često su otkrivena. Nisu opaženi dokazi da protutijela na lijek utječu na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost primjene tralokinumaba u monoterapiji i s istodobnim topikalnim kortikosteroidima (engl. topical corticosteroids, TCS) bile su procijenjene u tri pivotalna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (ECZTRA 1, ECZTRA 2 i ECZTRA 3) na 1976 bolesnika u dobi od 18 godina i starijih s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom definiranim općom ocjenom ispitivača (engl. Investigator's Global Assessment, IGA) 3 ili 4 (umjeren ili teški), indeksom proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16 na početku ispitivanja i minimalnom zahvaćenošću površine tijela
(engl. body surface area, BSA) ≥ 10 %. Podobni bolesnici uključeni u tri ispitivanja ranije su imali
neadekvatan odgovor na topikalne lijekove.
U sva tri ispitivanja, bolesnici su primali: 1) početnu dozu od 600 mg tralokinumaba (četiri injekcije od 150 mg) 1. dana, nakon čega su dobili 300 mg svaka dva tjedna do 16. tjedna ili 2) odgovarajući placebo. U ispitivanju ECZTRA 3, bolesnici su primili istodobne topikalne kortikosteroide na aktivnim lezijama prema potrebi. Tralokinumab se primjenjivao supkutanom (s.c.) injekcijom u svim ispitivanjima.
U ispitivanjima ECZTRA 1 i ECZTRA 2, za procjenu održavanja odgovora, bolesnici koji su imali odgovor na početno 16-tjedno liječenje tralokinumabom (tj. postigli su IGA 0 ili 1 ili EASI-75) bili su ponovno randomizirani u skupinu koja je primala: 1) tralokinumab 300 mg svaka 2 tjedna
ili 2) tralokinumab 300 mg svaka 4 tjedna (izmjena tralokinumaba 300 mg i placeba svaka 2 tjedna) ili 3) placebo svaka 2 tjedna do 52 tjedna. Glavne mjere ishoda za procjenu održavanja odgovora bili
su IGA 0 ili 1 i EASI-75 u 52. tjednu. Bolesnici s odgovorom na početno 16-tjedno liječenje placebom nastavili su primati placebo. Ispitanici koji nisu postigli IGA 0 ili 1 ili EASI-75 u 16. tjednu i ispitanici koji nisu održali odgovor tijekom razdoblja održavanja bili su premješteni u otvoreno liječenje tralokinumabom 300 mg svaka 2 tjedna s izbornim korištenjem topikalnih kortikosteroida. Ispitivanja su imala razdoblja liječenja od 52 tjedna.
U ispitivanju ECZTRA 3, bolesnici koji su imali odgovor na početno 16-tjedno liječenje tralokinumabom + topikalnim kortikosteroidima (tj. postigli su IGA 0 ili 1 ili EASI-75) bili su ponovno randomizirani u skupinu koja je primala: 1) tralokinumab 300 mg svaka 2 tjedna + topikalne kortikosteroide ili 2) tralokinumab 300 mg svaka 4 tjedna + topikalne kortikosteroide (izmjena tralokinumaba 300 mg i placeba svaka 2 tjedna) do 32 tjedna. Glavne mjere ishoda za procjenu održavanja odgovora bili su IGA 0 ili 1 i EASI-75 u 32. tjednu. Bolesnici s odgovorom na
početno 16-tjedno liječenje placebom + topikalnim kortikosteroidima nastavili su primati
placebo + topikalne kortikosteroide. Bolesnici koji u 16. tjednu nisu postigli IGA 0 ili 1 ili EASI-75 nastavili su liječenje tralokinumabom 300 mg svaka 2 tjedna + topikalnim kortikosteroidima, bez obzira na početno liječenje. Ispitivanje je imalo razdoblje liječenja od 32 tjedna.
U ispitivanje ECZTRA 1 bilo je uključeno 802 bolesnika (199 ih je primalo placebo,
603 tralokinumab 300 mg svaka 2 tjedna).
U ispitivanje ECZTRA 2 bilo je uključeno 794 bolesnika (201 je primao placebo, 593 tralokinumab 300 mg svaka 2 tjedna).
U ispitivanje ECZTRA 3 bilo je uključeno 380 bolesnika (127 je primalo placebo + topikalne kortikosteroide, 253 tralokinumab 300 mg svaka 2 tjedna + topikalne kortikosteroide).
Mjere ishoda
U sva tri pivotalna ispitivanja, primarne mjere ishoda bile su postizanje IGA 0 ili 1 („čisto” ili „gotovo čisto”) i smanjenje od najmanje 75% u indeksu EASI (EASI-75) od početne vrijednosti u 16. tjednu. Sekundarne mjere ishoda uključivale su smanjenje svrbeža, definirano poboljšanjem u najmanje 4 točke prema numeričkoj skali ocjene najgoreg dnevnog pruritusa (engl. Numeric Rating Scale, NRS) od početne vrijednosti do 16. tjedna, smanjenje ocjene na skali atopijskog dermatitisa (engl. SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) od početne vrijednosti do 16. tjedna i promjenu od osnovne vrijednosti do 16. tjedna u indeksu dermatološke kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI).
Dodatne sekundarne mjere ishoda uključivale su smanjenje od najmanje 50% i 90% za EASI
(EASI-50, odnosno EASI-90) i smanjenje ocjene najgoreg dnevnog pruritusa (tjedni prosjek) od početne vrijednosti do 16. tjedna. Ostale mjere ishoda uključivale su promjenu od početne vrijednosti do 16. tjedna u mjerenju ekcema prilagođenom bolesniku (engl. Patient Oriented Eczema Measure, POEM), poboljšanje u najmanje 4 točke za POEM i u ocjeni spavanja povezanoj s ekcemom.
Početne karakteristike
U ispitivanjima monoterapije (ECZTRA 1 i ECZTRA 2), u svim skupinama liječenja, srednja vrijednost dobi bila je 37,8 godina, 5,0 % bolesnika imalo je 65 godina ili više, srednja vrijednost težine bila je 76,0 kg, 40,7 % bile su žene, 66,5 % bijelci, 22,9 % azijati i 7,5 % crnci. U tim ispitivanjima, 49,9 % bolesnika imalo je početnu IGA ocjenu 3 (umjereni atopijski dermatitis), 49,7 % bolesnika imalo je početnu IGA ocjenu 4 (teški atopijski dermatitis), a 42,5 % bolesnika primilo je prethodne sistemske imunosupresive (ciklosporin, metotreksat, azatioprin i mikofenolat). Srednja vrijednost početne ocjene EASI bila je 32,3, srednja vrijednost početne ocjene najgoreg dnevnog pruritusa bila je 7,8, srednja vrijednost početne ocjene DLQI bila je 17,3, srednja vrijednost početne ocjene SCORAD bila je 70,4, srednja vrijednost početne ocjene POEM bila je 22,8, a srednje vrijednosti početne ocjene fizičkih i mentalnih komponenti za SF-36 bile su 43,4 odnosno 44,3.
U ispitivanjima istodobne primjene topikalnih kortikosteroida (ECZTRA 3), u obje skupine liječenja, srednja vrijednost dobi bila je 39,1 godina, 6,3 % bolesnika imalo je 65 godina ili više, srednja vrijednost težine bila je 79,4 kg, 45,0 % bile su žene, 75,8 % bijelci, 10,8 % azijati, a 9,2 % crnci. U tom ispitivanju, 53,2 % bolesnika imalo je početnu IGA ocjenu 3; 46,3% bolesnika imalo je početnu IGA ocjenu 4; a 39,2 % bolesnika primilo je prethodne sistemske imunosupresive. Srednja vrijednost početne ocjene EASI bila je 29,4, vrijednost početne ocjene najgoreg dnevnog pruritusa bila je 7,7, srednja vrijednost početne ocjene DLQI bila je 17,5, srednja vrijednost početne ocjene SCORAD bila je 67,6, srednja vrijednost početne ocjene POEM bila je 22,3.
Klinički odgovor
Početno razdoblje liječenja 0-16 tjedana ispitivanja monoterapije (ECZTRA 1 i ECZTRA 2)
U ispitivanjima ECZTRA 1 i ECZTRA 2, od početne vrijednosti do 16. tjedna, značajno veći udio bolesnika koji je bio randomiziran i primao je dozu tralokinumaba postigao je IGA 0 ili 1, EASI-75 i/ili poboljšanje ≥ 4 točke u ocjeni najgoreg dnevnog pruritusa u usporedbi s placebom (vidjeti Tablicu 2).
Tablica 2: Rezultati djelotvornosti monoterapije tralokinumabom u 16. tjednu u ispitivanju ECZTRA 1 i ECZTRA 2 (FAS)
| Monoterapija | ||||
| ECZTRA 1 | ECZTRA 2 | |||
| 16. tjedan | 16. tjedan | |||
| Placebo | Tralokinumab 300 mg svaka 2 tjedna | Placebo | Tralokinumab300 mg svaka2 tjedna | |
| Broj randomiziranih iliječenih bolesnika (FAS) | 197 | 601 | 201 | 591 |
| IGA 0 ili 1, % bolesnika sodgovoroma,b) | 7,1 | 15,8# | 10,9 | 22,2§ |
| EASI-50, % bolesnika sodgovoroma) | 21,3 | 41,6§,e) | 20,4 | 49,9§,e |
| EASI-75, % bolesnika sodgovoroma) | 12,7 | 25,0§ | 11,4 | 33,2§ |
| SCORAD, LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (± SE)c) | -17,2(± 1,98) | -24,9§(± 1,23) | -13,8(± 2,00) | -26,9§(± 1,06) |
| Ocjena pruritusa (poboljšanje u ≥ 4 točke, % bolesnika s odgovorom)a,d) | 10,3 (20/194) | 20,0# (119/594) | 9,5 (19/200) | 25,0§(144/575) |
| DLQI, LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (± SE)c) | -5,7(± 0,63) | -7,5#(± 0,41) | -5,2(± 0,68) | -8,6§(± 0,36) |
LS = metoda najmanjih kvadrata (engl. least squares); SE = standardna pogreška (engl. standard error), FAS: potpuni skup podataka za analizu (engl. Full Analysis Set) – uključuje sve bolesnike randomizirane i liječene dozom lijeka
U slučaju potrebe kontrole nepodnošljivih simptoma atopijskog dermatitisa, bolesnicima je bilo dopušteno da prime terapiju za hitno ublažavanje simptoma prema odluci ispitivača.
-
Bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma ili oni za koje su nedostajali podaci,
smatrani su bolesnicima bez odgovora.
-
Bolesnik s odgovorom definiran je kao bolesnik s ocjenom IGA 0 ili 1 („čisto” ili „skoro čisto” na ljestvici 0-4 IGA).
-
Podaci nakon uvođenja lijeka za hitno ublažavanje simptoma ili trajnog prekida liječenja smatrani su nedostajući. Višestruka imputacija nedostajućih podataka na temelju placeba.
-
Postotak se izračunava u odnosu na broj ispitanika s početnom vrijednošću ≥ 4.
-
Nije prilagođeno za višestrukost.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001.
U oba ispitivanja monoterapije (ECZTRA 1 i ECZTRA 2), tralokinumab je smanjio svrbež, mjereno postotkom promjene od početne vrijednosti za najgori dnevni pruritus, već u 1. tjednu u odnosu na placebo. Smanjenje svrbeža opaženo je paralelno s poboljšanjima objektivnih znakova i simptoma atopijskog dermatitisa i kvalitete života.
U ta dva ispitivanja, manje bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala lijek Adtralza 300 mg svaka 2 tjedna trebalo je terapiju za hitno ublažavanje simptoma (topikalni kortikosteroidi, sistemski kortikosteroidi, nesteroidni imunosupresivi) u usporedbi s bolesnicima koji su randomizirani u skupinu za placebo (29,3 % u odnosu na 45,3 %, u oba ispitivanja). Primjena terapije za hitno ublažavanje simptoma bila je veća ako su bolesnici imali teški atopijski dermatitis na početku (39,3 % pri liječenju tralokinumabom 300 mg svaka 2 tjedna u odnosu na 56,7 % u skupini placeba).
Ispitivanja monoterapije (ECZTRA 1 i ECZTRA 2) – razdoblje održavanja (tjedan 16 – 52)
Za procjenu održavanja odgovora, 185 ispitanika iz ispitivanja ECZTRA 1 i 227 ispitanika iz ispitivanja ECZTRA 2 liječenih tralokinumabom 300 mg svaka 2 tjedna tijekom 16 tjedana koji su postigli IGA 0 ili 1 ili EASI-75 u 16. tjednu bilo je ponovno randomizirano u dodatno 36-tjedno liječenje: 1) dozom od 300 mg tralokinumaba svaka dva tjedna ili 2) izmjenom doze tralokinumaba 300 mg i placeba svaka 2 tjedna (tralokinumab svaka 4 tjedna) ili 3) placebom svaka 2 tjedna, u kumulativnom 52-tjednom terapijskom ispitivanju. Stope odgovora (IGA 0/1 ili EASI-75) u 52. tjednu u objedinjenim podacima za monoterapiju bile su 56,2 % i 50 % za tralokinumab 300 mg svaka 2 tjedna odnosno tralokinumab 300 mg svaka 4 tjedna među ispitanicima koji su postigli klinički odgovor u 16. tjednu.
Tablica 3: Rezultati djelotvornosti (IGA 0 ili 1 ili EASI-75) u 52. tjednu za ispitanike s odgovorom na tralokinumab 300 mg svaka 2 tjedna u 16. tjednu
| ECZTRA 1 | ECZTRA 2 | |||||
| 16. – 52. tjedan režima liječenjae) | 16. – 52. tjedan režima liječenjae) | |||||
| Ocjenau 52. tjednu | Tralokinumab300 mgsvaka 2 tjedna | Tralokinumab300 mgsvaka 4 tjedna | Placebo | Tralokinumab300 mgsvaka 2 tjedna | Tralokinumab300 mgsvaka 4 tjedna | Placebo |
| IGA 0/1a) % s odgovorom f) | 51,3d) (20/39) | 38,9d)(14/36) | 47,4 (9/19) | 59,3c)(32/54) | 44,9d) (22/49) | 25,0(7/28) |
| EASI-75a) % sodgovorom g) | 59,6 d)(28/47) | 49,1d)(28/57) | 33,3(10/30) | 55,8b)(43/77) | 51,4c)(38/74) | 21,4 (9/42) |
U slučaju potrebe kontrole nepodnošljivih simptoma atopijskog dermatitisa, bolesnicima je bilo dopušteno da prime terapiju za hitno ublažavanje simptoma prema odluci ispitivača.
-
Ispitanici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma ili oni za koje su nedostajali podaci smatrani su ispitanicima bez odgovora. Postotak se izračunava u odnosu na broj ispitanika s odgovorom u 16. tjednu.
-
p < 0,001 u usporedbi s placebom
-
p < 0,05 u usporedbi s placebom
-
p > 0,05 u usporedbi s placebom
-
Svi su bolesnici inicijalno liječeni tralokinumabom 300 mg svaka 2 tjedna od 0. tjedna do 16. tjedna.
-
IGA 0/1 u 52. tjednu procijenjen je u ispitanika koji su imali IGA 0/1 u 16. tjednu.
-
EASI-75 u 52. tjednu procijenjen je u ispitanika koji su imali EASI-75 u 16. tjednu.
Među ispitanicima koji su randomizirani u skupinu tralokinumaba, koji nisu postigli IGA 0 ili 1 ili EASI-75 u 16. tjednu i premješteni su na otvoreno primanje tralokinumaba 300 mg svaka 2
tjedna + izborni topikalni kortikosteroidi, 20,8 % u ispitivanju ECZTRA 1 i 19,3 % u ispitivanju ECZTRA 2 postiglo je IGA 0 ili 1 u 52. tjednu, a 46,1 % u ispitivanju ECZTRA 1 i 39,3 % u ispitivanju ECZTRA 2 postiglo je EASI-75 u 52. tjednu. Klinički odgovor uglavnom je potaknut kontinuiranim liječenjem tralokinumabom, a ne izbornim liječenjem topikalnim kortikosteroidima.
Početno razdoblje liječenja 0-16 tjedana 32-tjednog ispitivanja s istodobnim topikalnim kortikosteroidima (ECZTRA 3)
U ispitivanju ECZTRA 3 od početne vrijednosti do 16. tjedna, značajno veći udio bolesnika koji je bio randomiziran u skupinu tralokinumaba 300 mg svaka 2 tjedna + topikalni kortikosteroidi postigao je IGA 0 ili 1, EASI-75 i/ili poboljšanje ≥ 4 točke ocjene najgoreg dnevnog pruritusa u usporedbi s placebom + topikalnim kortikosteroidima (vidjeti Tablicu 4).
Tablica 4: Rezultati djelotvornosti kombinirane terapije tralokinumabom s topikalnim kortikosteroidima u 16. tjednu u ispitivanju ECZTRA 3 (FAS)
| Kombinirana terapija | ||
| ECZTRA 3 | ||
| 16. tjedan | ||
| Placebo + topikalni kortikosteroidi | Tralokinumab 300 mg svaka 2 tjedna + topikalni kortikosteroidi | |
| Broj randomiziranih iliječenih bolesnika (FAS) | 126 | 252 |
| IGA 0 ili 1, % bolesnika sodgovoroma,b) | 26,2 | 38,9* |
| EASI-50, % bolesnika sodgovoroma) | 57,9 | 79,4§, e) |
| EASI-75, % bolesnika sodgovoroma) | 35,7 | 56,0§ |
| SCORAD, LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (± SE)c) | -26,7(± 1,83) | -37,5§(± 1,27) |
| Ocjena pruritusa(poboljšanje u ≥ 4 točke,% bolesnika s odgovorom)a,d) | 34,1(43/126) | 45,4* (113/249) |
| DLQI, LS srednja vrijednost promejene od početne vrijednosti (± SE)c) | -8,8(± 0,57) | -11,6§(± 0,40) |
LS = metoda najmanjih kvadrata; SE = standardna pogreška, FAS: potpuni skup podataka za analizu – uključuje
sve bolesnike randomizirane i liječene dozom lijeka
U slučaju potrebe kontrole nepodnošljivih simptoma atopijskog dermatitisa, bolesnicima je bilo dopušteno da prime terapiju za hitno ublažavanje simptoma prema odluci ispitivača. Isporučeni topikalni kortikosteroid nije predstavljao lijek za hitno ublažavanje simptoma.
-
Ispitanici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma ili oni za koje su nedostajali podaci, smatrani
su ispitanicima bez odgovora.
-
Bolesnik s odgovorom definiran je kao bolesnik s ocjenom IGA 0 ili 1 („čisto” ili „skoro čisto” na ljestvici 0-4 IGA).
-
Podaci nakon uvođenja lijeka za hitno ublažavanje simptoma ili trajnog prekida liječenja smatrani su nedostajući. Višestruka imputacija nedostajućih podataka na temelju placeba.
-
Postotak se izračunava u odnosu na broj ispitanika s početnom vrijednošću ≥ 4.
-
Nije prilagođeno za višestrukost.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001.
U ispitivanju ECZTRA 3, ispitanici koji su primali tralokinumab 300 mg svaka 2 tjedna
od 0. do 16. tjedna koristili su 50% manje isporučenih topikalnih kortikosteroida u 16. tjednu u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo.
U ispitivanju istodobne primjene topikalnih kortikosteroida (ECZTRA 3), tralokinumab + topikalni kortikosteroidi smanjili su svrbež, mjereno postotkom promjene od početne vrijednosti za ocjenu najgoreg dnevnog pruritusa već u drugom tjednu u usporedbi s placebom + topikalnim kortikosteroidima. Smanjenje svrbeža opaženo je paralelno s poboljšanjima objektivnih znakova i simptoma atopijskog dermatitisa i kvalitete života.
Razdoblje održavanja 16-32 tjedna 32-tjednog ispitivanja s istodobnim topikalnim kortikosteroidima
(ECZTRA 3)
Za procjenu održavanja odgovora, ispitanici liječeni tralokinumabom 300 mg + topikalnim kortikosteroidima 16 tjedana u ispitivanju ECZTRA 3 i koji su postigli IGA 0 ili 1 ili
EASI-75 u 16. tjednu bili su ponovno randomizirani u dodatno 16-tjedno liječenje: 1) dozom
od 300 mg tralokinumaba svaka dva tjedna + topikalnim kortikosteroidima ili 2) izmjenom doze tralokinumaba 300 mg + topikalni kortikosteroidi i placeba svaka dva tjedna (tralokinumab svaka 4 tjedna) u kumulativnom 32-tjednom terapijskom ispitivanju. Visoka stopa održavanja kliničke
djelotvornosti u 32. tjednu uočena je za liječenje tralokinumabom 300 mg svaka 2 tjedna + topikalnim kortikosteroidima i tralokinumabom 300 mg svaka 4 tjedna + topikalnim kortikosteroidima među ispitanicima koji su postigli klinički odgovor u 16. tjednu (vidjeti Tablicu 5).
Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u 32. tjednu za ispitanike koji su postigli klinički odgovor na tralokinumab 300 mg + topikalni kortikosteroidi svaka 2 tjedna u 16. tjednu
| Tralokinumab 300 mg svaka 2 tjedna + topikalni kortikosteroidi | Tralokinumab 300 mg svaka 4 tjedna + topikalni kortikosteroidi | |
| IGA 0/1 u 32. tjednua) | 89,6 | 77,6 |
| % ispitanika s odgovoromb) | (43/48) | (38/49) |
| EASI-75 u 32. tjednua) | 92,5 | 90,8 |
| % ispitanika s odgovoromc) | (62/67) | (59/65) |
U slučaju potrebe kontrole nepodnošljivih simptoma atopijskog dermatitisa, bolesnicima je bilo dopušteno da prime terapiju za hitno ublažavanje simptoma prema odluci ispitivača.
-
Ispitanici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma ili oni za koje su nedostajali podaci smatrani su ispitanicima bez odgovora. Postotak se izračunava u odnosu na broj ispitanika s odgovorom u 16. tjednu
-
IGA 0/1 u 32. tjednu procijenjen je u ispitanika koji su imali IGA 0/1 u 16. tjednu
-
EASI-75 u 32. tjednu procijenjen je u ispitanika koji su imali EASI-75 u 16. tjednu
Između svih ispitanika koji su postigli IGA 0 ili 1 ili EASI-75 u 16. tjednu, srednja vrijednost postotka poboljšanja ocjene EASI u odnosu na početnu vrijednost bila je 93,5 % u 32. tjednu uz održavanje na tralokinumabu 300 mg svaka 2 tjedna + topikalni kortikosteroidi i 91,5 % u 32. tjednu za ispitanike na tralokinumabu 300 mg svaka 4 tjedna + topikalni kortikosteroidi.
Među ispitanicima randomiziranim u skupinu tralokinumaba 300 mg svaka 2 tjedna + topikalni kortikosteroidi koji nisu postigli IGA 0 ili 1 ili EASI-75 u 16. tjednu, 30,5 % postiglo je
IGA 0/1 i 55,8 % postiglo je EASI-75 u 32. tjednu pri kontinuiranom liječenju tralokinumabom 300 mg svaka 2 tjedna + topikalni kortikosteroidi tijekom dodatnih 16 tjedana.
Do kontinuiranog poboljšanja među ispitanicima koji nisu postigli IGA 0 ili 1 ili EASI-75 u 16. tjednu došlo je zajedno s poboljšanjem ocjene najgoreg dnevnog pruritusa i objektivnih znakova atopijskog dermatitisa uključujući SCORAD.
Tablica 6: Rezultati djelotvornosti tralokinumaba s istodobnim topikalnim kortikosteroidima
u 16. tjednu i 32. tjednu u ispitivanju ECZTRA 3 u bolesnika prvotno liječenih tralokinumabom svaka 2 tjedna + topikalnim kortikosteroidima
| 16. – 32. tjedan režima liječenjad) | ||||||
| Bolesnici s odgovorom u 16. tjednue) | Bolesnici bez odgovora u16. tjednu | |||||
| Randomizirani bolesnici | Svaka 2 tjedna + topikalnikortikosteroidi | Svaka 4 tjedna + topikalnikortikosteroidi | Svaka 2 tjedna + topikalnikortikosteroidi | |||
| N = 69 | N = 69 | N = 95 | ||||
| Broj tjedna | 16 | 32 | 16 | 32 | 16 | 32 |
| EASI-50, % bolesnika sodgovoroma) | 100,0 | 98,6 | 97,1 | 91,3 | 63,2 | 76,8 |
| EASI-90, % bolesnika sodgovoroma) | 58,0 | 72,5 | 60,9 | 63,8 | 1,1 | 34,7 |
| EASI, LS % srednja vrijednost promejene od početne vrijednosti (SE)b) | -90,5(2,7) | -93,2(2,3) | -89,3(2,7) | -91,5(2,3) | -46,9(2,4) | -73,5(2,0) |
| Ocjena pruritusa (poboljšanje u≥ 4 točke, % bolesnika sodgovorom)a,c) | 63,2 | 70,6 | 64,2 | 61,2 | 27,4 | 38,9 |
LS: metoda namjanjih kvadrata, SE = standardna pogreška
U slučaju potrebe kontrole nepodnošljivih simptoma atopijskog dermatitisa, bolesnicima je bilo dopušteno da
prime terapiju za hitno ublažavanje simptoma prema odluci ispitivača.
-
Bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma ili oni za koje su nedostajali podaci, u
analizama su smatrani bolesnicima bez odgovora.
-
Podaci nakon uvođenja lijeka za hitno ublažavanje simptoma ili trajnog prekida liječenja izuzeti su iz analiza.
-
Postotak se izračunava u odnosu na broj ispitanika s početnom vrijednošću ≥ 4.
-
Svi su bolesnici inicijalno liječeni tralokinumabom 300 mg svaka 2 tjedna + topikalnim kortikosteroidima od 0. tjedna do 16. tjedna. Naknadno su liječeni tralokinumabom 300 mg svaka 2 tjedna + topikalnim kortikosteroidima ili svaka 4 tjedna + topikalnim kortikosteroidima.
-
Bolesnici s odgovorom u 16. tjednu identificirani su kao bolesnici koji su postigli IGA 0/1 i/ili EASI-75.
Ishodi koje prijavljuju bolesnici
U oba ispitivanja monoterapije (ECZTRA 1 i ECZTRA 2) i u ispitivanju s istodobnom primjenom topikalnih kortikosteroida (ECZTRA 3) tralokinumab je poboljšao simptome atopijskog dermatitisa koje prijavljuju bolesnici mjerene ocjenom POEM i utjecaj atopijskog dermatitisa na san, prema mjerenju ocjene spavanja povezane s ekcemom u 16. tjednu u odnosu na placebo. Veći udio bolesnika koji su liječeni tralokinumabom imao je klinički značajno smanjenje ocjene POEM, (definirano kao poboljšanje od najmanje 4 točke) od početne vrijednosti do 16. tjedna u usporedbi s placebom.
Klinička djelotvornost i sigurnost u adolescenata
Djelotvornost i sigurnost primjene tralokinumaba u monoterapiji u adolescentnih bolesnika bile su procijenjene u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ECZTRA 6) na 289 adolescentnih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (AD) definiranim općom ocjenom ispitivača IGA ≥ 3 u ukupnoj procjeni lezija atopijskog dermatitisa na skali težine od 0 do 4, indeksom proširenosti i težine ekcema EASI ≥ 16 pri početnim vrijednostima i minimalnom zahvaćenošću područja površine tijela BSA
≥ 10 %. Podobni bolesnici uključeni u navedeno ispitivanje ranije su imali neadekvatan odgovor na topikalne lijekove.
Bolesnici su primili početnu dozu od 600 mg tralokinumaba ili 300 mg 1. dana, nakon čega su dobivali 300 mg svaka 2 tjedna, odnosno 150 mg svaka 2 tjedna, do 16. tjedna. Radi procjene održavanja odgovora do 52. tjedna, bolesnici koji su odgovorili (tj. postigli su IGA 0 ili 1 ili EASI-75) na početno 16-tjedno liječenje tralokinumabom od 150 mg svaka 2 tjedna ili 300 mg svaka 2 tjedna, bez upotrebe lijeka za hitno ublažavanje simptoma, ponovno su randomizirani da dobivaju lijek svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna (ispitanici prvotno liječeni tralokinumabom 300 mg ponovno su randomizirani 1:1 da dobivaju tralokinumab 300 mg svaka 2 tjedna ili tralokinumab 300 mg svaka
4 tjedna; ispitanici prvotno liječeni tralokinumabom 150 mg ponovno su randomizirani 1:1 da dobivaju tralokinumab 150 mg svaka 2 tjedna ili tralokinumab 150 mg svaka 4 tjedna). Bolesnici koji nisu postigli IGA 0/1 ili EASI-75 u 16. tjednu i bolesnici koji nisu održali odgovor tijekom razdoblja održavanja i oni koji su upotrijebili lijek za hitno ublažavanje simptoma tijekom početnog razdoblja bili su premješteni u otvoreno liječenje tralokinumabom 300 mg svaka 2 tjedna s izbornim korištenjem topikalnih kortikosteroida. Bolesnici randomizirani u skupinu za placebo u početnom razdoblju koji su postigli klinički odgovor u 16. tjednu nastavili su dobivati placebo svaka 2 tjedna u razdoblju održavanja liječenja.
U ovom ispitivanju srednja vrijednost dobi bila je 14,6 godina, srednja vrijednost tjelesne težine bila je 61,5 kg, 48,4 % bile su žene, 56,7 % bijelci, 24,6 % azijati i 11,1 % crnci. Na početku
ispitivanja, 53,3 % bolesnika imalo je početnu IGA ocjenu 3 (umjereni atopijski dermatitis), 46,7 % bolesnika imalo je početnu IGA ocjenu 4 (teški atopijski dermatitis), srednja vrijednost zahvaćenosti područja površine tijela BSA bila je 51,1 %, a 21,1 % bolesnika primilo je prethodne sistemske imunosupresive (ciklosporin, metotreksat, azatioprin i mikofenolat). Nadalje, srednja vrijednost početne ocjene EASI bila je 31,7, početna vrijednost ocjene Worst Daily Pruritus NRS u adolescenata bila je 7,6, srednja vrijednost početne ocjene SCORAD bila je 67,8, srednja vrijednost početne
ocjene POEM bila je 20,4, a početna srednja vrijednost dermatološkog indeksa kvalitete života kod djece CDLQI (engl. Children Dermatology Life Quality Index) bila je 13,2. Sveukupno, 84,4 % bolesnika imalo je barem jedno komorbidno alergijsko stanje; 68,2 % imalo je alergijski rinitis, 50,9 % astmu i 57,1 % alergije na hranu. Primarne mjere ishoda bile su udio bolesnika s ocjenom IGA 0 ili 1 u
16. tjednu („čisto” ili „skoro čisto”) i udio bolesnika s ocjenom EASI-75 (poboljšanje od najmanje 75 % u ocjeni EASI u odnosu na početnu vrijednost) u 16. tjednu. Sekundarne mjere ishoda
uključivale su smanjenje svrbeža, mjereno udjelom ispitanika s poboljšanjem u ≥ 4 točke ocjene Worst Pruritus NRS u adolescenata u odnosu na početnu vrijednost, apsolutnu promjenu u ocjeni SCORAD u odnosu na početnu vrijednost do 16. tjedna i apsolutnu promjenu u ocjeni CDLQI od početne vrijednosti do 16. tjedna. Dodatne sekundarne mjere ishoda uključivale su udio ispitanika s ocjenom EASI-50 i EASI-90. Ostale mjere ishoda uključivale su udio bolesnika s poboljšanjem u ocjenama CDLQI i POEM u ≥ 6 točaka u 16. tjednu.
Klinički odgovor
Rezultati djelotvornosti u 16. tjednu u adolescenata prikazani su u Tablici 7.
Tablica 7: Rezultati djelotvornosti monoterapije tralokinumabom u adolescenata u 16. tjednu
(FAS)
| ECZTRA 6 | |||
| Placebo | Tralokinumab150 mg svaka 2 tjedna | Tralokinumab 300 mgsvaka 2 tjedna | |
| Broj randomiziranih i liječenih bolesnika (FAS) | 94 | 98 | 97 |
| IGA 0 ili 1, % bolesnika sodgovoroma, b | 4,3 | 21,4§ | 17,5# |
| EASI-50, % bolesnika sodgovoroma | 13,8 | 45,9e | 51,5e |
| EASI-75, % bolesnika sodgovoroma | 6,4 | 28,6§ | 27,8§ |
| SCORAD, LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (± SE)c | -9,7(± 3,3) | -23,5§(± 2,7) | -26,0§(± 2,5) |
| Ocjena pruritusa poboljšanje u≥ 4 točke, % bolesnika sodgovoroma, d | 3,3 (3/90) | 23,2§ (22/95) | 25,0§ (24/96) |
| CDLQI, LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (± SE) c | -3,8(± 0,9) | -5,5(± 0,7) | -6,2#(± 0,7) |
LS = metoda najmanjih kvadrata; SE = standardna pogreška, FAS: potpuni skup podataka za analizu – uključuje sve bolesnike randomizirane i liječene dozom lijeka
U slučaju potrebe kontrole nepodnošljivih simptoma atopijskog dermatitisa, bolesnicima je bilo dopušteno da prime terapiju za hitno ublažavanje simptoma prema odluci ispitivača.
-
Bolesnici koji su primili terapiju za hitno ublažavanje simptoma od 2. tjedna do 16. tjedna ili oni za koje su
nedostajali podaci, smatrani su bolesnicima bez odgovora.
-
Bolesnik s odgovorom definiran je kao bolesnik s ocjenom IGA 0 ili 1 („čisto” ili „skoro čisto” na
ljestvici 0-4 IGA).
-
Podaci nakon uvođenja lijeka za hitno ublažavanje simptoma ili trajnog prekida liječenja smatrani su nedostajući. Višestruka imputacija nedostajućih podataka na temelju placeba.
-
Postotak se izračunava u odnosu na broj ispitanika s početnom vrijednošću ≥ 4.
-
Nije prilagođeno za višestrukost.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001
Veći udio bolesnika postigao je EASI-90 u 16. tjednu u skupini koja je primala 150 mg tralokinumaba (19,4 %) i skupini koja je primala 300 mg tralokinumaba (17,5 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (4,3 %).
Veća poboljšanja simptoma koje prijavljuju bolesnici i utjecaja na kvalitetu života (npr. spavanje) primijećena su u 16. tjednu u skupinama koje su primale tralokinumab 150 mg i tralokinumab 300 mg u usporedbi s placebom, mjereno udjelom bolesnika s poboljšanjem ocjene POEM u ≥ 6 točaka i udjelom bolesnika s poboljšanjem ocjene CDLQI u ≥ 6 točaka.
U skladu s rezultatima monoterapije u odraslih, podaci o učinkovitosti za adolescente pokazuju da se
klinička korist postignuta u 16. tjednu održava do 52. tjedna.
Među ispitanicima koji su randomizirani u skupinu tralokinumaba koji nisu postigli IGA 0 ili 1 ili EASI-75 u 16. tjednu ili su koristili lijek za hitno ublažavanje simptoma tijekom početnog razdoblja i bili su premješteni u otvoreno liječenje tralokinumabom 300 mg svaka 2 tjedna s izbornim korištenjem topikalnih kortikosteroida, 33,3 % postiglo je IGA 0 ili 1 u 52. tjednu, a 57,8 % postiglo je EASI-75
u 52. tjednu. Klinički odgovor uglavnom je potaknut kontinuiranim liječenjem tralokinumabom, a ne
izbornim korištenjem topikalnih kortikosteroida. Otvoreni produžetak ispitivanja (ECZTEND)
Dugoročna djelotvornost tralokinumaba dodatno se procjenjivala u otvorenom produžetku ispitivanja (ECZTEND) u odraslih (1545 ispitanika) i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih (127 ispitanika) s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom, koji su prethodno sudjelovali do 1 godine u ispitivanjima tralokinumaba. U ukupnoj populaciji medijan i maksimalno trajanje izloženosti u ispitivanju ECZTEND iznosili su 2,6 godina odnosno 5,1 godinu; u adolescentnih ispitanika medijan i maksimalno trajanje izloženosti u ispitivanju ECZTEND iznosili su 1,8 godina odnosno 2,2 godine.
Podaci o djelotvornosti iz ispitivanja ECZTEND pokazuju da se klinička korist postignuta tijekom početnog liječenja i terapije održavanja održala tijekom dugoročnog liječenja primjenom tralokinumaba od 300 mg svaka dva tjedna i primjenom topikalnih kortikosteroida prema potrebi.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja tralokinumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s atopijskim dermatitisom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon supkutane (s.c.) doze tralokinumaba medijan vremena do maksimalne koncentracije u serumu (tmaks) bio je 5 – 8 dana. Apsolutna biodostupnost tralokinumaba nakon supkutane (s.c.) primjene procijenjena je populacijskom farmakokinetičkom analizom na 76 %. U ispitivanju faze 1
(10 ispitanika po skupini), biodostupnost je procijenjena na 62 % za dozu od 150 mg i 60 % za dozu od 300 mg.
Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 16. tjedna nakon početne doze
od 600 mg i doze od 300 mg svaki drugi tjedan. U kliničkim ispitivanjima (ECZTRA 1, ECZTRA 2 i ECZTRA 3), srednja vrijednost ±SD koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže kretala se u rasponu od 98,0 ± 41,1 µg/ml do 101,4 ± 42,7 µg/ml za dozu od 300 mg primijenjenu svaki drugi tjedan.
Distribucija
Volumen distribucije tralokinumaba od približno 4,2 l procijenjen je na temelju populacijske
farmakokinetičke analize.
Biotransformacija
Posebna ispitivanja metabolizma nisu provedena jer je tralokinumab protein. Očekuje se razgradnja tralokinumaba u kratke peptide i pojedinačne aminokiseline.
Eliminacija
Tralokinumab se eliminira kroz proteolitski put koji se ne može zasititi. Poluvijek iznosi 22 dana, u skladu s uobičajenom procjenom za ljudska monoklonska protutijela IgG4 usmjerena na topive citokine. U ispitivanjima ECZTRA 1, ECZTRA 2 i ECZTRA 3, klirens je procijenjen populacijskom farmakokinetičkom analizom na 0,149 l/dan. U ispitivanjima faze 1 s intravenskim doziranjem, klirens je procijenjen između 0,179 i 0,211 l/dan.
Linearnost/nelinearnost
Izloženost tralokinumabu povećava se proporcionalno dozi tralokinumaba između 150 – 600 mg. Posebne populacije
Spol
Nije utvrđena povezanost spola i bilo kojeg klinički značajnog utjecaja na sistemsku izloženost tralokinumabu na temelju populacijske farmakokinetičke analize.
Dob
Nije utvrđena povezanost dobi i klinički značajnog utjecaja na sistemsku izloženost tralokinumabu na temelju populacijske farmakokinetičke analize. U analizu je bilo uključeno 109 ispitanika
iznad 65 godina.
Rasa
Nije utvrđena povezanost rase s bilo kojim klinički značajnim utjecajem na sistemsku izloženost tralokinumabu na temelju populacijske farmakokinetičke analize.
Oštećenje funkcije jetre
Ne očekuje se da će tralokinumab, kao monoklonsko protutijelo, pokazati značajnu eliminaciju putem jetre. Nisu provedena klinička ispitivanja za ocjenu učinka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku tralokinumaba. Nije utvrđen utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku tralokinumaba na temelju populacijske farmakokinetičke analize. Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne očekuje se da će tralokinumab, kao monoklonsko protutijelo, pokazati značajnu eliminaciju putem bubrega. Nisu provedena klinička ispitivanja za ocjenu učinka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku tralokinumaba. Populacijskom farmakokinetičkom analizom nije utvrđeno da blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega klinički značajno utječe na sistemsku izloženost tralokinumabu. Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Velika tjelesna težina
Izloženost (AUC) tralokinumabu bila je niža u ispitanika s većom tjelesnom težinom (vidjeti dio 4.2).
Tablica 8: Površina ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) po težini
| Težina (kg) | 75 | 100 | 120 | 140 |
| AUC (µg*dan/ml) | 1532 | 1192 | 1017 | 889 |
| AUC omjer 75 kg | 1 | 0,78 | 0,66 | 0,57 |
Izračunati AUC u stanju dinamičke ravnoteže za interval doziranja za 300 mg svaka 2 tjedna za ispitanika
određene težine na temelju odnosa između klirensa i težine. Klirens = 0,149 × (težina/75)˄ 0,873.
AUC = F × klirens doze, gdje je F = 0,761.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika tralokinumaba u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina još nije ispitivana. Za adolescente u dobi od 12 do 17 godina s atopijskim dermatitisom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (u 16. tjednu) bila je 112,8 ± 39,2 µg/ml za dozu od
300 mg primijenjenu svaki drugi tjedan.
Farmaceutski podaci - Adtralza 150 mg
natrijev acetat trihidrat (E 262) acetatna kiselina (E 260) natrijev klorid
polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
5 godina
Ako je potrebno, napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi u originalnom pakiranju do 30 °C maksimalno 14 dana, unutar roka valjanosti, bez ponovnog odlaganja u hladnjak tijekom tog razdoblja. Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Ako se pakiranje mora trajno izvaditi iz hladnjaka, datum vađenja može se zabilježiti na pakiranju. Nakon vađenja iz hladnjaka, Adtralza se mora primijeniti u roku 14 dana ili baciti.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Adtralza 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
1 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od silikoniziranog prozirnog stakla tipa 1 s pričvršćenom iglom tankih stijenki od nehrđajućeg čelika veličine 27G i duljine 12,7 mm (½ inča), s čepom od elastomera, proširenim obodom za prste i štitnikom igle.
Veličina pakiranja:
-
2 napunjene štrcaljke
-
višestruko pakiranje koje sadrži 4 (2 pakiranja po 2) napunjene štrcaljke
-
višestruko pakiranje koje sadrži 12 (6 pakiranja po 2) napunjenih štrcaljki.
Adtralza 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
2 ml otopine u štrcaljki od silikoniziranog prozirnog stakla tipa 1 unutar napunjene brizgalice s
pričvršćenom iglom tankih stijenki od nehrđajućeg čelika veličine 27G i duljine 12,7 mm (½ inča).
Veličina pakiranja:
-
2 napunjene brizgalice
-
višestruko pakiranje koje sadrži 6 (3 pakiranja po 2) napunjenih brizgalica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Otopina mora biti bistra do opalescentna, bezbojna do blijedo žuta. Otopina se ne smije koristiti ako je zamućena, ako je promijenila boju ili sadrži vidljive čestice. Nemojte upotrebljavati napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu ako je oštećena ili je pala na tvrdu površinu.
Nakon što se izvadi iz hladnjaka, napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu potrebno je ostaviti da dosegne sobnu temperaturu:
-
30 minuta prije ubrizgavanja napunjene štrcaljke
-
45 minuta prije ubrizgavanja napunjene brizgalice.
Lijek Adtralza sadrži sterilnu otopinu za injekciju. Bacite neiskorišteni lijek preostao u napunjenoj štrcaljki ili u napunjenoj brizgalici.