Lupkynis 7,9 mg meke kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Lupkynis 7,9 mg
Lupkynis je u kombinaciji s mofetilmikofenolatom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom klase III, IV ili V (uključujući mješovite klase III/V i IV/V).
Liječenje lijekom Lupkynis mora započeti i nadzirati kvalificiran liječnik s iskustvom u postavljanju dijagnoze i liječenju lupusnog nefritisa.
Doziranje
Preporučena doza je 23,7 mg (tri meke kapsule od 7,9 mg), dva puta na dan.
Lijek Lupkynis preporučuje se primjenjivati dosljedno u razmacima koji su što je moguće bliži 12 sati, a najmanji razmak između doza smije biti 8 sati. Ako se doza propusti, potrebno ju je uzeti što je prije moguće unutar 4 sata od propuštene doze. Ako je od propuštene doze prošlo više od 4 sata, sljedeću dozu potrebno je uzeti prema uobičajenom rasporedu. Sljedeća doza ne smije se udvostručiti.
Lijek Lupkynis treba se primjenjivati u kombinaciji s mofetilmikofenolatom.
Liječnici trebaju procijeniti djelotvornost liječenja nakon najmanje 24 tjedna te provesti odgovarajuću analizu koristi i rizika za nastavak liječenja.
Prilagodba doze prema eGFR-u
Prije početka liječenja voklosporinom preporučuje se odrediti početnu vrijednost procijenjene brzine glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) te je zatim pratiti svaka dva
tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, a nakon toga svaka četiri tjedna.
Prilagodbe doze potrebne su u bolesnika u kojih se potvrdi smanjen eGFR (tj. u dva uzastopna mjerenja unutar 48 sati) ispod 60 ml/min/1,73 m2. Ako je eGFR i dalje ≥ 60 ml/min/1,73 m2 nije potrebna prilagodba doze (vidjeti tablicu 1).
Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze prema eGFR-u
| Potvrđeno smanjenje eGFR-a u odnosu napočetnu vrijednost1 | Preporuka |
| Smanjenje za ≥ 30 % | Prekinuti primjenu voklosporina. Nakon oporavka eGFR-a ponovo započeti liječenje dozom od 7,9 mg (jedna kapsula) dva puta na dan te povećavati dozu prema podnošljivosti na temelju funkcije bubrega. |
| Smanjenje za > 20 %,a < 30 % | Smanjiti dozu voklosporina za 7,9 mg (jednu kapsulu) dva puta na dan.Provjeriti eGFR unutar 2 tjedna; ako se eGFR ne oporavi, smanjiti dozu za još 7,9 mg (jednu kapsulu) dva puta na dan. |
| Smanjenje za ≤ 20 % | Nastaviti s dosadašnjim doziranjem i pratiti. |
1 Ako je eGFR i dalje ≥ 60 ml/min/1,73 m2, nije potrebno ništa poduzimati
U bolesnika kod kojih je bilo potrebno smanjenje doze preporučuje se provjeriti oporavak eGFR-a unutar dva tjedna. U bolesnika u kojih je doza lijeka Lupkynis smanjena zbog smanjenja eGFR-a, potrebno je razmotriti povećanje doze za 7,9 mg dva puta na dan za svako mjerenje eGFR-a koje pokaže vrijednost ≥ 80 % početne vrijednosti. Ne smije se premašiti početna doza.
Istodobna primjena s umjerenim inhibitorima CYP3A4
Kada se lijek Lupkynis primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorima citokroma P450 (CYP)3A4 (npr. verapamilom, flukonazolom, diltiazemom), dnevna doza mora se smanjiti na 15,8 mg ujutro i 7,9 mg navečer (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A, odnosno B) preporučena početna doza iznosi 15,8 mg dva puta na dan. Učinak voklosporina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) nije procijenjen te se voklosporin ne preporučuje u toj populaciji bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Preporučuje se pažljivo pratiti funkciju bubrega (vidjeti tablicu 1 i dio 4.4). Podaci o primjeni lijeka Lupkynis u bolesnika s početnom vrijednošću eGFR-a od 30 do < 45 ml/min/1,73 m2 su ograničeni. U tih se bolesnika primjena lijeka Lupkynis preporučuje samo ako korist nadmašuje rizik, i to u početnoj dozi od 23,7 mg dva puta na dan.
Lijek Lupkynis nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) te se stoga ne preporučuje u tih bolesnika, osim ako korist nadmašuje rizik. Ako se primjenjuje, preporučena početna doza iznosi 15,8 mg dva puta na dan (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Podaci za bolesnike s lupusnim nefritisom u dobi > 65 godina su ograničeni, a za bolesnike u dobi > 75 godina nema podataka. Lijek Lupkynis se ne preporučuje u bolesnika starijih od 75 godina (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Lupkynis u djece i adolescenata u dobi od 5 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Nema relevantne primjene lijeka Lupkynis u djece mlađe od 5 godina za indikaciju lupusnog nefritisa.
Način primjene
Peroralna primjena.
Meke kapsule moraju se progutati cijele i mogu se uzimati s hranom ili bez nje.
Ne preporučuje se uzimati lijek Lupkynis s grejpom ili sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Istodobna primjena voklosporina i jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina) (vidjeti dio 4.5).
Limfomi i druge maligne bolesti
Imunosupresivi povećavaju rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, osobito na koži. Preporučuje se bolesnicima savjetovati da izbjegavaju ili ograniče izlaganje sunčevoj i UV svjetlosti bez zaštite.
Ozbiljne infekcije
Imunosupresivi, uključujući voklosporin, mogu povećati rizik od razvoja bakterijskih, virusnih, gljivičnih i protozoalnih infekcija, uključujući i oportunističke infekcije koje mogu biti ozbiljne ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja voklosporinom, bolesnike se mora pažljivo pratiti radi mogućih infekcija. Ako se razvije infekcija, potrebno je procijeniti korist od nastavka liječenja voklosporinom u odnosu na rizik od nastavka primjene.
Bubrežna toksičnost
U bolesnika liječenih voklosporinom uočene su nuspojave akutnog pogoršanja funkcije bubrega ili smanjenje eGFR-a, kao i s drugim inhibitorima kalcineurina. U prva četiri tjedna liječenja voklosporinom uočeno je hemodinamsko smanjenje eGFR-a (vidjeti dio 4.8). To se može zbrinuti prilagodbom doze. Preporučuje se redovito praćenje vrijednosti eGFR-a (vidjeti dio 4.2).
Izolirana aplazija crvene krvne loze
U bolesnika liječenih drugim inhibitorima kalcineurina prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA). Svi ti bolesnici imali su čimbenike rizika za razvoj PRCA-e, kao što su infekcija parvovirusom B19, primarna bolest ili istodobno liječenje povezana s PRCA-om. Mehanizam razvoja PRCA-e uzrokovane primjenom inhibitora kalcineurina nije razjašnjen. Ako se dijagnosticira PRCA, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Lupkynis.
Hiperkalijemija
Kod liječenja inhibitorima kalcineurina, uključujući voklosporin, prijavljena je hiperkalijemija koja može biti ozbiljna i zahtijevati liječenje (vidjeti dio 4.8). Istodobna primjena lijekova koji su povezani s hiperkalijemijom (npr. diuretici koji štede kalij, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), blokatori angiotenzinskih receptora (ARB)) može povećati rizik od hiperkalijemije.
Preporučuje se tijekom liječenja periodički pratiti razine kalija u serumu bolesnika. Hipertenzija
Voklosporin može uzrokovati ili pogoršati sistemsku hipertenziju (vidjeti dio 4.8). Nakon uvođenja voklosporina potrebno je pratiti krvni tlak svaka dva tjedna tijekom prvih mjesec dana, a zatim prema
kliničkim indikacijama. U slučaju klinički značajnog porasta krvnog tlaka potrebno je slijediti preporuke u tablici 2.
Tablica 2: Preporuke za liječenje hipertenzije
| Krvni tlak | Preporuka |
| Sistolički tlak > 130 i ≤ 165 mmHgidijastolički tlak > 80 i ≤ 105 mmHg | Može se uvesti/prilagoditi antihipertenzivnaterapija |
| Krvni tlak > 165/105 mmHg, sa simptomima hipertenzije | Prekinuti primjenu voklosporina i uvesti/prilagoditi antihipertenzivnu terapiju |
Produljenje QT intervala
Primjena voklosporina u kombinaciji s drugim lijekovima za koje se zna da produljuju QTc interval može dovesti do klinički značajnog produljenja QT intervala. Određene okolnosti, uključujući bradikardiju, hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju, istodobnu primjenu drugih lijekova koji produljuju QTc interval te kongenitalno produljenje QT intervala, mogu povećati rizik od pojave torsades de pointes i/ili iznenadne smrti povezane s primjenom lijekova koji produljuju QT interval.
Neurotoksičnost
Bolesnici koji se liječe imunosupresivima, uključujući voklosporin, imaju povećan rizik od neurotoksičnosti (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno pratiti radi nastupa novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma, uključujući napadaje, tremor ili znakove i simptome koji upućuju na sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) te je, u slučaju njihove pojave, potrebno razmotriti smanjenje doze ili prekid primjene voklosporina.
Oštećenje funkcije jetre
Voklosporin nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga njegova primjena ne preporučuje u toj populaciji bolesnika.
Cijepljenje
Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cjepivo te cijepljenje tijekom liječenja voklosporinom može biti manje djelotvorno. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Istodobna primjena voklosporina s umjerenim ili jakim induktorima CYP3A4 se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Sigurnost i djelotvornost voklosporina u kombinaciji s ciklofosfamidom nisu ustanovljene. Pomoćne tvari
Etanol
Ovaj lijek sadrži 21,6 mg alkohola (etanola) u jednoj mekoj kapsuli. Dakle, doza od 23,7 mg lijeka Lupkynis sadrži 64,8 mg etanola. Količina alkohola u dozi od 23,7 mg ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u manje od 2 ml piva ili 1 ml vina. Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.
Sorbitol
Ovaj lijek sadrži 28,7 mg sorbitola u jednoj mekoj kapsuli. Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze)
prehranom. Sadržaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu.
Sojin lecitin (mogući ostaci iz proizvodnog procesa)
Ovaj lijek može sadržavati sojin lecitin u tragovima. Bolesnici koji su imali anafilaktičke reakcije na soju ili kikiriki ne smiju uzimati ovaj lijek.
Voklosporin se metabolizira putem CYP3A4 i inhibitor je P-glikoproteina (P-gp) i polipeptida za prijenos organskih aniona (engl. organic-anion.transporting polypeptide, OATP) OATP1B1 i OATP1B3.
Mogući utjecaj drugih lijekova na izloženost voklosporinu
Voklosporin se metabolizira putem CYP3A4. Istodobna primjena lijekova ili biljnih pripravaka za koje je poznato da inhibiraju ili induciraju CYP3A4 može utjecati na metabolizam voklosporina te tako uzrokovati porast ili pad razine voklosporina u krvi.
Inhibitori CYP3A4
Izloženost voklosporinu bila je 18,6 puta veća u prisutnosti jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola u odnosu na izloženost pri primjeni samog voklosporina. Istodobna primjena voklosporina s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromicinom) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Izloženost voklosporinu bila je 2,71 puta veća u prisutnosti umjerenog inhibitora CYP3A4 verapamila u odnosu na izloženost pri primjeni samog voklosporina. Kada se voklosporin primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorom CYP3A4 (npr. verapamilom, flukonazolom, eritromicinom, diltiazemom, grejpom ili sokom od grejpa) potrebno je smanjiti dozu na 15,8 mg ujutro i 7,9 mg navečer (vidjeti dio 4.2).
Slabi inhibitori CYP3A4 mogu povećati izloženost voklosporinu, ali nisu provedena ispitivanja in vivo. Nije potrebna prilagodba doze kada se voklosporin primjenjuje istodobno sa slabim inhibitorima CYP3A4, ali se preporučuje dodatno praćenje vrijednosti eGFR-a prilikom uvođenja liječenja slabim inhibitorom CYP3A4.
Induktori CYP3A4
Izloženost voklosporinu bila je 87 % manja, a maksimalna koncentracija (Cmaks) 68 % niža u prisutnosti jakog induktora CYP3A4, rifampicina, (600 mg jednom na dan tijekom 10 uzastopnih dana) u odnosu na izloženosti pri primjeni samog voklosporina. Očekuje se da će istodobna primjena višekratnih doza umjerenih induktora CYP3A4 također dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti voklosporinu.
Ne preporučuje se istodobna primjena jakih i umjerenih induktora CYP3A4 (npr. karbamazepina, fenobarbitala, rifampicina, gospine trave, efavirenza) s voklosporinom (vidjeti dio 4.4). Slabi induktori CYP3A4 također mogu dovesti do smanjenja izloženosti, a moguće i smanjene djelotvornosti, ali klinički značaj nije poznat.
Mogući utjecaj voklosporina na izloženost drugim lijekovima
Supstrati P-glikoproteina
Voklosporin je inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Istodobna primjena voklosporina s višekratnim dozama digoksina povećala je Cmaks digoksina za 1,51 puta, a površinu ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) za 1,25 puta. Potreban je oprez u slučaju istodobne primjene voklosporina s osjetljivim supstratima P-gp-a, osobito onima s uskim terapijskim indeksom (npr. digoksinom, dabigatraneteksilatom, feksofenadinom), pri čemu je bolesnike potrebno odgovarajuće pratiti sukladno uputama u pripadajućim informacijama o lijeku.
Supstrati prijenosnika OATP1B1/OATP1B3
Voklosporin je inhibitor prijenosnika OATP1B1 i OATP1B3. U jednom je kliničkom ispitivanju istodobna primjena jednokratne doze simvastatina od 40 mg s voklosporinom u dozi od 23,7 mg primijenjenim dva puta na dan dovela do porasta Cmax i AUC aktivnog metabolita simvastatinske kiseline (osjetljivog supstrata OATP1B1/OATP1B3) za 3,1 puta, odnosno 1,8 puta. U istom ispitivanju, izloženost ishodišnom lijeku simvastatinu (koji je i supstrat BCRP-a) izražena kao AUC nije se promijenila, dok je Cmax simvastatina porastao 1,6 puta, što bi se moglo pripisati interakciji BCRP-a u crijevima i voklosporina. Bolesnike je potrebno pratiti radi štetnih događaja kao što su miopatija i rabdomioliza kada se supstrati prijenosnika OATP1B1/OATP1B3 (npr. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin) primjenjuju istodobno s voklosporinom.
Supstrati prijenosnika BCRP
Voklosporin inhibira protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP)
in vitro. Ne može se isključiti klinički relevantna inhibicija BCRP-a u crijevima pa voklosporin može izazvati porast koncentracije njegovih supstrata in vivo. Prilikom istodobne primjene s voklosporinom, potrebno je pratiti primjenu supstrata BCRP-a kod kojih male promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljne toksičnosti (npr. rosuvastatin).
Mofetilmikofenolat
Istodobna primjena voklosporina i mofetilmikofenolata (MMF) nije imala klinički značajan utjecaj na koncentraciju mikofenolatne kiseline u krvi.
Supstrati CYP3A4
Višekratna peroralna primjena voklosporina (0,4 mg/kg dva puta na dan) nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku midazolama, osjetljivog supstrata CYP3A4.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni voklosporina u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti lijek Lupkynis tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
U ispitivanju provedenom na 12 dojilja najveća procijenjena doza voklosporina koju je unijelo potpuno dojeno dijete iznosila je 1,4 % majčine doze prilagođene za težinu (vidjeti dio 5.2). Učinak voklosporina na novorođenčad/dojenčad nije poznat.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Lupkynis uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o utjecaju voklosporina na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama, uočene su promjene u spolnom sustavu mužjaka, povezane s voklosporinom (vidjeti dio 5.3).
Lupkynis ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave uz primjenu voklosporina su smanjen eGFR (26,2 %) i hipertenzija (19,1 %).
Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave uz primjenu voklosporina bile su infekcije (10,1 %), akutno zatajenje bubrega (3 %) i hipertenzija (1,9 %).
U prva 4 tjedna liječenja voklosporinom često se javlja hemodinamsko smanjenje eGFR-a koje se kasnije stabilizira, čak i uz nastavak liječenja (vidjeti dio 4.4).
Tablični prikaz nuspojava
U tablici 3 prikazane su nuspojave koje su se javile u bolesnika s lupusnim nefritisom liječenih preporučenom dozom voklosporina s medijanom trajanja liječenja od godinu dana u dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja i/ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.
Sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | Infekcija gornjih dišnih putova1 | Pneumonija GripaHerpes zoster GastroenteritisInfekcija mokraćnog sustava | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Anemija | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | Preosjetljivost | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | HiperkalijemijaSmanjen apetit | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Napadaj Tremor | |
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzija2 | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Kašalj | ||
| Poremećaji probavnog sustava | ProljevBol u abdomenu3 | Mučnina Hiperplazija gingive4 DispepsijaUlceracija u ustima | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alopecija Hipertrihoza5 | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Smanjena brzina glomerularne filtracije6,7 | Akutna bolest bubrega6Akutno zatajenje bubrega6 | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Umor |
1 Uključuje sljedeće preporučene pojmove: virusna infekcija gornjih dišnih putova i bakterijska infekcija gornjih dišnih putova
2 Uključuje sljedeće preporučene pojmove: povišen krvni tlak, povišen dijastolički krvni tlak, dijastolička hipertenzija
3 Uključuje sljedeće preporučene pojmove: bol u gornjem dijelu abdomena, nelagoda u abdomenu
4 Uključuje sljedeće preporučene pojmove: gingivitis, krvarenje gingive, hipertrofija gingive, oticanje gingive
5 Uključuje sljedeće preporučene pojmove: hipertrihoza, hirzutizam
6 Uključuje preporučeni pojam: oštećenje funkcije bubrega
7 Uključuje preporučeni pojam: povišena razina kreatinina u krvi
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
Ukupna učestalost infekcija bila je 62,2 % u skupini koja je primala voklosporin, a 54,9 % u skupini koja je primala placebo. Infekcije koje su se javile u najmanje 5 % bolesnika koji su primali voklosporin te za najmanje 1 % češće nego u bolesnika koji su primali placebo bile su infekcije mokraćnog sustava, virusne infekcije gornjih dišnih putova, herpes zoster i gastroenteritis. Ozbiljne infekcije javile su se u 10,1 % bolesnika koji su primali voklosporin i 10,2 % bolesnika koji su primali placebo, a najčešće su bile pneumonija (voklosporin 4,1 %; placebo 3,8 %), gastroenteritis (voklosporin 1,5 %; placebo 0,4 %) i infekcije mokraćnog sustava (voklosporin 1,1 %; placebo 0,4 %). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se u 1,1 % bolesnika koji su primali voklosporin te u 0,8 % bolesnika koji su primali placebo. Infekcije sa smrtnim ishodom javile su se u 0,7 % bolesnika koji su primali voklosporin i u 0,8 % bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).
Bubrežna toksičnost
Nuspojave koje upućuju na bubrežnu toksičnost i koje su se javile s učestalošću za ≥ 1 % većom uz voklosporin nego uz placebo bile su smanjen eGFR (26,2 % naspram 9,4 %), oštećenje funkcije bubrega (5,6 % naspram 2,6 %), akutno zatajenje bubrega (3,4 % naspram 0,8 %) i hiperkalijemija (1,9 % naspram 0,8 %). Ozbiljne nuspojave prijavljene su u 5,2 % bolesnika koji su primali voklosporin i 3,4 % bolesnika koji su primali placebo.
Najčešće nuspojave koje su dovele do prilagodbe doze (smanjenje doze ili privremeni prekid) bile su smanjen eGFR (voklosporin 23,6 %; placebo 6,8 %), oštećenje funkcije bubrega (voklosporin 3,0 %; placebo 0,8 %) i akutno zatajenje bubrega (voklosporin 0,7 %; placebo 0). Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prekida primjene lijeka bile su smanjen eGFR (voklosporin 3,7 %; placebo 1,9 %) i oštećenje funkcije bubrega (voklosporin 1,9 %; placebo 1,5 %). Nakon smanjenja eGFR-a, medijan vremena do oporavka u bolesnika liječenih voklosporinom u kojih je eGFR bio smanjen za ≥ 20 % iznosio je 49 dana. Slično tome, u bolesnika u kojih je eGFR bio smanjen za ≥ 30 % medijan vremena do oporavka u skupini liječenoj voklosporinom iznosio je 102 dana.
Hipertenzija
Hipertenzija je prijavljena u 19,1 % bolesnika koji su primali voklosporin te u 8,6 % bolesnika koji su primali placebo. Učestalost hipertenzije bila je najveća u prva 4 tjedna liječenja voklosporinom, a zatim je opadala. Hipertenzija je bila teška u 1,1 % bolesnika koji su primali voklosporin i 0,8 % bolesnika koji su primali placebo. Ozbiljna hipertenzija javila se u 1,9 % bolesnika koji su primali voklosporin i u 0,4 % bolesnika koji su primali placebo.
Dugotrajna izloženost (do 36 mjeseci)
Profil nuspojava uz dugotrajno liječenje (od 12 do 36 mjeseci) odgovarao je onom uočenom tijekom prve godine liječenja, međutim, učestalost većine nuspojava bila je manja u narednim godinama.
Ukupna učestalost infekcija bila je 49,1 % u skupini koja je primala voklosporin, a 43,0 % u skupini koja je primala placebo. Infekcije koje su se javile u najmanje 5 % bolesnika koji su primali voklosporin te za najmanje 1 % češće nego u bolesnika koji su primali placebo bile su infekcije mokraćnog sustava, infekcije gornjih dišnih putova, virusne infekcije gornjih dišnih putova i gastroenteritis. Ozbiljne infekcije javile su se u 6,9 % bolesnika koji su primali voklosporin i 8,0 % bolesnika koji su primali placebo, a najčešće su bile infekcija koronavirusom (voklosporin 1,7 %; placebo 5,0 %) i virusna pneumonija (voklosporin 1,7 %; placebo 0 %). Nuspojave koje upućuju na
bubrežnu toksičnost, a koje su se javile češće uz voklosporin nego uz placebo bile su smanjen eGFR (10,3 % naspram 5,0 %) i oštećenje funkcije bubrega (3,4 % naspram 2,0 %). Hipertenzija je prijavljena u 8,6 % bolesnika koji su primali voklosporin te u 7,0 % bolesnika koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Uz voklosporin su prijavljeni slučajevi nenamjernog predoziranja, a simptomi su uključivali tremor i tahikardiju. U ispitivanju interakcija u zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena ketokonazola i voklosporina dovela je do porasta izloženosti voklosporinu za 18,6 puta te su uočeni porast razine kreatinina u serumu, smanjenje razine magnezija u serumu i porast krvnog tlaka. Simptomi predoziranja drugim inhibitorima kalcineurina (ali koji nisu uočeni uz voklosporin) uključuju glavobolju, mučninu i povraćanje, infekcije, urtikariju, letargiju, promjene razina elektrolita te porast ureje i alanin aminotransferaze u krvi.
Nije dostupan specifičan antidot za voklosporin. Ako dođe do predoziranja, potrebno je provoditi opće potporne mjere i simptomatsko liječenje, uključujući privremeni prekid liječenja voklosporinom te određivanje ureje u krvi, kreatinina u serumu, eGFR-a te razine alanin aminotransferaze.
Farmakološka svojstva - Lupkynis 7,9 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina, ATK oznaka: L04AD03 Mehanizam djelovanja
Voklosporin je inhibitor kalcineurina, imunosupresiv koji inhibira kalcineurin ovisno o dozi, sve do maksimalne doze od 1,0 mg/kg. Aktivacija limfocita uključuje porast intracelularne koncentracije kalcija. Kalcineurin je fosfataza ovisna o kalciju/kalmodulinu čija je aktivnost potrebna za indukciju proliferacije T-stanica i proizvodnje limfokina u njima. Imunosupresivno djelovanje dovodi do inhibicije proliferacije limfocita, inhibicije stvaranja T-staničnih citokina i sprječava ekspresiju površinskih antigena za aktivaciju T-stanica.
Farmakodinamički učinci
Elektrofiziologija srca
U randomiziranom, placebom i aktivno kontroliranom (moksifloksacin 400 mg) ispitivanju jednokratne doze s paralelnim skupinama, uz voklosporin je uočen učinak na produljenje QT intervala ovisan o dozi, u rasponu doza od 0,5 mg/kg do 4,5 mg/kg (do 9 puta veća izloženost od terapijske).
Produljenje QT intervala ovisno o dozi doseglo je maksimum produljenja QTc intervala između 4 sata i 6 sati nakon uzimanja pri različitim režimima doziranja. Maksimalne prosječne promjene
QTcF intervala od početne vrijednosti uz dozu voklosporina od 0,5 mg/kg; 1,5 mg/kg; 3,0 mg/kg i 4,5 mg/kg, prilagođene prema placebu, iznosile su 6,4 ms; 17,5 ms; 25,7 ms, odnosno 34,6 ms.
U odvojenom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju s ukriženim skupinama u 31 zdravog ispitanika nakon 7 dana liječenja voklosporinom u dozama od 0,3 mg/kg; 0,5 mg/kg i
1,5 mg/kg dva puta na dan (približno 6 puta veća izloženost od terapijske) uočen je izostanak velikih prosječnih produljenja (tj. > 20 ms). Mehanizam djelovanja na produljenje QT intervala kakvo je uočeno u ispitivanju jednokratnog i višekratnog doziranja nije poznat.
Prema podacima o bolesnicima s lupusnim nefritisom koji su primali 23,7 mg ili 39,5 mg voklosporina dva puta na dan, regresijska analiza promjene QTcF intervala od početne vrijednosti prilagođena prema placebu pokazala je minimalan negativni nagib (−0,065344 ms/ng/ml), bez statističke razlike u odnosu na nagib od 0 (p = 0,1042).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost voklosporina ispitivane su u dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja (AURORA 1 i AURA-LV) u bolesnika s lupusnim nefritisom klase III ili IV (samima ili u kombinaciji s klasom V) ili samo klase V. Svi bolesnici primali su i osnovnu terapiju: mofetilmikofenolat (2 g/dan) i kortikosteroide (do ukupno 1 g metilprednizolona intravenski (i.v.) 1. i 2. dana, a zatim početnu dozu peroralnih kortikosteroida od 25 mg/dan (ili 20 mg/dan ako je tjelesna težina bila < 45 kg) koja se postupno smanjivala do 2,5 mg/dan do 16. tjedna).
Bolesnici koji su završili ispitivanje AURORA 1 mogli su prijeći u dvogodišnji nastavak ispitivanja (AURORA 2).
Ispitivanje faze 3, AURORA 1
Ispitivanje AURORA 1 bilo je prospektivno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 u kojem se uspoređivala primjena 23,7 mg (što odgovara dozi od 0,37 mg/kg) voklosporina dva puta na dan (n = 179) i placeba (n = 178) tijekom razdoblja liječenja od 52 tjedna. Demografske značajke bolesnika u ispitivanju bile su dobro usklađene među terapijskim skupinama. Prosječna dobi bila je 33 godine (raspon od 18 do 72 godine), a većina bolesnika bile su žene (87,7 %), od kojih je 81,8 % bilo reproduktivne dobi.
Većina bolesnika bili su bijelci (36,1 %) ili azijci (30,5 %), a približno trećina ispitivane populacije bili su Hispanoamerikanci i Latinoamerikanci. Prosječna tjelesne težine bila je 66,5 kg (raspon
od 36 kg do 142 kg). Medijan vremena od postavljanja dijagnoze sistemskog eritemskog lupusa bio je 5,0 godina, a medijan vremena od postavljanja dijagnoze lupusnog nefritisa bio je 2,0 godine.
Prije uključivanja u ispitivanje AURORA 1, većina bolesnika (98 %) prethodno je primala terapiju za liječenje lupusnog nefritisa, a njih 55 % uzimalo je mofetilmikofenolat u vrijeme probira. Udio bolesnika s lupusnim nefritisom koji prethodno nisu bili liječeni bio je vrlo nizak (2 %).
U skupini koja je primala voklosporin više je bolesnika postiglo bubrežni odgovor, koji je bio primarna mjera ishoda, nego u skupini koja je primala placebo (tablica 4).
Tablica 4: AURORA 1 – Sažetak ključnih mjera ishoda djelotvornosti
| Voklosporin n = 179n (%) | Placebo n = 178 n (%) | Omjer izgleda naspramplaceba (95 % CI) | p-vrijednost | |
| Bubrežni odgovor u 52. tjednu | 73 | 40 | 2,65 | < 0,001 |
| (40,8) | (22,5) | (1,64; 4,27) | ||
| Bubrežni odgovor u 24. tjednu | 58 | 35 | 2,23 | = 0,002 |
| (32,4) | (19,7) | (1,34; 3,72) | ||
| Djelomični bubrežni odgovor* u | 126 | 89 | 2,43 | < 0,001 |
| 24. tjednu | (70,4) | (50,0) | (1,56; 3,79) | |
| Djelomični bubrežni odgovor* u | 125 | 92 | 2,26 | < 0,001 |
| 52. tjednu | (69,8) | (51,7) | (1,45; 3,51) |
* Djelomični bubrežni odgovor definiran je kao 50 %-tno smanjenje UPCR-a.
Napomene: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); UPCR = omjer proteina i kreatinina u urinu (engl. urine protein to creatinine ratio)
Ukupan udio bolesnika koji je postigao pojedine komponente procjenjivane u sklopu primarne mjere
ishoda nakon 52 tjedna u skupini koja je primala voklosporin naspram skupine koja je primala placebo bio je:
| - omjer proteina i kreatinina u urinu (engl. urine protein to creatinineratio, UPCR) ≤ 0,5 mg/mg: | 45,3 % naspram 23,0 % |
| - normalna, stabilna funkcija bubrega (definirana kaoeGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ili bez potvrđenog smanjenja eGFR-a od početne vrijednosti za > 20 %): | 82,1 % naspram 75,8 % |
| - održana mala doza steroida (ne viša od 10 mg tijekom≥ 3 uzastopna dana ili ukupno ≥ 7 dana u razdoblju od 44. do52. tjedna: | 87,2 % naspram 85,4 % |
| - bez primanja terapije spasa (rescue) za lupusni nefritis: | 91,1 % naspram 86,5 % |
U skupini koja je primala voklosporin više je bolesnika doseglo UPCR ≤ 0,5 mg/mg nego u skupini koja je primala placebo (64,8 % naspram 43,8 %), a i vrijeme do postizanja UPCR-a ≤ 0,5 mg/mg bilo je značajno kraće uz liječenje voklosporinom (medijan vremena: 169 dana naspram 372 dana uz primanje placeba; omjer hazarda (HR) 2,02; 95 % CI: 1,51; 2,70; p < 0,001).
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja vremena (dani) do postizanja UPCR-a ≤ 0,5 mg/mg
Vrijeme do postizanja 50 %-tnog smanjenja UPCR-a bilo je značajno kraće u skupini koja je primala voklosporin nego u skupini koja je primala placebo (HR 2,05; 95 % CI: 1,62; 2,60; p < 0,001).
Medijan vremena do postizanja 50 %-tnog smanjenja UPCR-a bio je 29 dana uz voklosporin naspram 63 dana uz placebo (Slika 2).
Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja vremena (dani) do postizanja 50 %-tnog smanjenja UPCR-a od početne vrijednosti
Više od 80 % bolesnika u ispitivanju AURORA 1 postiglo je smanjenje peroralne doze kortikosteroida
na ≤ 2,5 mg/dan u 24. tjednu i tu je dozu uspjelo zadržati više od 75 % bolesnika u 52. tjednu.
Ispitivanje faze 3, AURORA 2
Ispitivanje AURORA 2 bilo je nastavak ispitivanja za procjenu sigurnosti i djelotvornosti dugotrajne primjene voklosporina u bolesnika koji su završili liječenje u ispitivanju AURORA 1. Bolesnici su se liječili jednako kao na kraju ispitivanja AURORA 1 i primali istu dozu voklosporina (n = 116) ili placebo (n = 100) te su nastavili liječenje tijekom sljedeće 2 godine. Više od 85 % bolesnika završilo je ispitivanje (voklosporin: 87,1 %, placebo 85,0 %), a 79,3 % bolesnika koji su primali voklosporin i 73 % bolesnika koji su primali placebo još su uvijek primali ispitivano liječenje na kraju ispitivanja.
Udio bolesnika s bubrežnim odgovorom nakon 36 mjeseci iznosio je 33 % (59/179) u skupini liječenoj voklosporinom i 22 % (39/178) u skupini koja je primala placebo (populacija predviđena za liječenje [engl. intent to treat, ITT], AURORA 1) te 51 % (59/116) u skupini liječenoj voklosporinom i 39 % (39/100) u skupini koja je primala placebo (ITT, AURORA 2).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lupkynis u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za indikaciju lupusnog nefritisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene (voklosporin 23,7 mg dva puta na dan) medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije u punoj krvi (Cmax) je 1,5 sat (raspon: od 0,75 do 2 sata). Uz režim doziranja od dva puta na dan, voklosporin postiže stanje dinamičke ravnoteže nakon 6 dana, a akumulira se približno dvostruko u odnosu na jednokratnu dozu. U stanju dinamičke ravnoteže prosječan Cmax voklosporina u punoj krvi iznosio je 120 mg/ml (32 % CV) (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV]), a najniža koncentracija prije sljedeće doze 15,0 ng/ml (49 % CV). Podaci iz in vitro ispitivanja s ciljem utvrđivanja je li voklosporin supstrat efluksnih prijenosnika P-gp-a ili BCRP-a nisu dovela do jasnih zaključaka, ali se ne očekuje klinički relevantan utjecaj inhibitora P-gp-a/BCRP-a.
Primjena voklosporina istodobno s hranom smanjila je i brzinu i opseg apsorpcije. Cmax i AUC voklosporina bili su smanjeni za 53 %, odnosno 25 % kada se voklosporin davao uz obrok bogat masnoćama, a za 29 %, odnosno 15 % kada se davao uz posni obrok. Ove promjene nisu se smatrale
klinički značajnima. Zato se voklosporin može uzimati s hranom ili bez nje. Distribucija
Postotak vezanja voklosporina za proteine plazme iznosi 97 %. Voklosporin se u značajnoj mjeri raspodjeljuje u eritrocite, a distribucija voklosporina između pune krvi i plazme ovisna je o koncentraciji i temperaturi. Analizom populacijske farmakokinetike u bolesnika određen je prividni volumen distribucije (Vss/F) od 2154 l.
Biotransformacija
Voklosporin se opsežno metabolizira, uglavnom putem CYP3A4 u oksidativne metabolite. Nakon primjene jednokratne doze [14C]-voklosporina, glavna cirkulirajuća komponenta je voklosporin. U punoj krvi u ljudi pronađen je jedan glavni metabolit i on je bio zaslužan za 16,7 % ukupne izloženosti. Ne očekuje se da glavni metabolit doprinosi farmakološkoj aktivnosti voklosporina jer se pokazao otprilike 8 puta manje potentnim u testu proliferacije limfocita, a i izloženost metabolitu manja je nego izloženost voklosporinu.
Eliminacija
Prosječan prividni klirens u stanju dinamičke ravnoteže (CLss/F) nakon 23,7 mg voklosporina dva puta na dan je 63,6 l/h (37,5 % CV). Prosječan terminalni poluvijek (t½) u stanju dinamičke ravnoteže je približno 30 sati (raspon: 24,9 do 36,5 sati).
Nakon jednokratne peroralne primjene 70 mg [14C]-voklosporina, 94,8 % radioaktivnosti prikupljeno je unutar 168 sati od primjene: 92,7 % prikupljeno je u fecesu (uključujući 5 % u obliku nepromijenjenog voklosporina), a 2,1 % je prikupljeno u urinu (uključujući 0,25 % u obliku nepromijenjenog voklosporina).
Linearnost/nelinearnost
U zdravih dobrovoljaca uočena je nelinearnost između doze i izloženosti uz manje doze u ispitivanom rasponu (od 0,25 mg/kg do 1,5 mg/kg dva puta na dan), što je relativno malo utjecalo na farmakokinetiku. Faktor proporcionalnosti s dozom uvijek je bio manji od 1,5. Ova nelinearnost nije zabilježena u rasponu doza koje su ispitivane u bolesnika s lupusnim nefritisom.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Oštećenje funkcije bubrega
U kliničkim se ispitivanjima funkcija bubrega pratila određivanjem eGFR-a i doze su se prilagođavale u skladu s prethodno definiranim protokolom za prilagodbu doze. Uključeni bolesnici s lupusnim nefritisom imali su početnu vrijednost eGFR-a > 45 ml/min/1,73 m2. Prilagodbe doza moraju biti u skladu s preporukama navedenim u tablici 1.
U posebnom ispitivanju oštećenja funkcije bubrega pokazalo se da su nakon jednokratnih i višekratnih doza voklosporina, Cmax i AUC u dobrovoljaca s blagim (klirens kreatinina (CLCr) 60 ml/min do
89 ml/min, procijenjeno Cockcroft Gaultovom formulom) i umjerenim (CLCr 30 ml/min do 59 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega bili slični onima u dobrovoljaca s normalnom funkcijom bubrega
(CLCr ≥ 90 ml/min). Nakon jednokratne doze voklosporina u dobrovoljaca s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCr < 30 ml/min), Cmax i AUC porasli su za 1,5 odnosno 1,7 puta. Utjecaj bolesti bubrega u završnom stadiju (s hemodijalizom ili bez nje) na farmakokinetiku voklosporina nije poznat (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
U posebnom ispitivanju oštećenja funkcije jetre uspoređena je sistemska izloženost voklosporinu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, odnosno B) i zdravih ispitanika s normalnom funkcijom jetre. U bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre
Cmax i AUC0-48 voklosporina porasli su za 1,5 odnosno približno 2 puta (vidjeti dio 4.2). Voklosporin nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) te se njegova primjena u tih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Dob, spol, rasa i tjelesna težina
Analiza populacijske farmakokinetike u kojoj je ocijenjen utjecaj dobi, spola, rase i tjelesne težine ne upućuje na klinički značajan utjecaj ovih kovarijata na izloženost voklosporinu.
Dojenje
Nakon jedne doze od 23,7 mg voklosporina u dobrovoljno prijavljenih dojilja (vidjeti dio 4.6) prosječno 0,00472 mg voklosporina izlučeno je u majčino mlijeko u 48 sati, pri čemu se 80 % izlučilo unutar 12 sati. Podaci su pokazali da je omjer izloženosti voklosporinu u mlijeku i majčinoj krvi bio u rasponu od 0,42 do 0,95. Za unos majčinog mlijeka od 200 ml/kg/dan najveća relativna doza za dojenčad bila je 1,4 % majčine doze prilagođene za težinu.
Farmaceutski podaci - Lupkynis 7,9 mg
Sadržaj kapsule
Etanol
Vitamin E (E307) polietilenglikolsukcinat (tokofersolan) Polisorbat 40
Trigliceridi srednje duljine lanca Ovojnica kapsule
Želatina Sorbitol Glicerin Pročišćena voda
Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, crveni (E172) Željezov oksid, žuti (E172)
Pomoćna sredstva u proizvodnom postupku
Sojin lecitin
Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.
Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.
Meke kapsule dostupne su u hladno oblikovanim aluminijskim blisterima s laminiranom stražnjom stranom i pokrovnim materijalom koji su toplinski zavareni. Jedan blister sadrži 18 mekih kapsula. Jedna kutija sadrži 180 ili 576 mekih kapsula.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.