Klozapin Alpha-Medical 25 mg tablete

Liječenje shizofrenije rezistentne na terapiju

Klozapin Alpha-Medical je indiciran u liječenju bolesnika sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju i bolesnika sa shizofrenijom koji na druge antipsihotike, uključujući atipične antipsihotike, imaju teške neurološke nuspojave rezistentne na simptomatsko liječenje.

Rezistencija na terapiju se definira kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja unatoč primjeni odgovarajućih doza najmanje dvaju antipsihotika, uključujući jedan atipični antipsihotik, propisanih u odgovarajućem trajanju.

Psihoza kod Parkinsonove bolesti

Klozapin Alpha-Medical je također indiciran u psihotičnim poremećajima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, u slučajevima gdje standardno liječenje nije imalo učinka.

Doziranje

Doziranje treba individualno prilagoditi. Za svakog bolesnika treba koristiti najnižu učinkovitu dozu.

Za postizanje potrebne doze mogu se koristiti Klozapin Alpha-Medical tablete različite jačine. Potrebna je oprezna titracija i raspored doziranja s podijeljenim dozama kako bi se rizici od hipertenzije, napadaja i sedacije sveli na najmanju moguću mjeru.

Uvođenje liječenja klozapinom mora biti ograničeno na one bolesnike koji imaju apsolutni broj neutrofila ≥ 1500/mm³(1,5 x 10⁹/l) , i unutar su standardiziranih normalnih granica.

Prilagodba doze indicirana je u bolesnika koji uzimaju lijekove koji imaju farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije s klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (vidjeti dio 4.5.).

Prijelaz s prethodnog liječenja antipsihoticima na Klozapin Alpha-Medical

Općenito se preporučuje da se klozapin ne primjenjuje u kombinaciji s drugim antipsihoticima. Kad treba započeti liječenje klozapinom u bolesnika koji već uzimaju druge oralne antipsihotike, preporučuje se najprije obustaviti primjenu drugog antipsihotika postupnim smanjivanjem doze.

Preporučuje se sljedeće doziranje:

Bolesnici sa shizofrenijom rezistentnom na liječenje

Početna doza

12,5 mg (1/2 tablete od 25 mg) jednom ili dvaput prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dvaput drugog dana. Ako je podnošljivost dobra, dnevna doza može se polagano povećavati dodatkom od 25 mg do 50 mg, da bi se postigla doza od 300 mg na dan unutar 2 do 3 tjedna. Nakon toga, po potrebi, dnevna doza se može dalje povećavati dodatkom od 50 do 100 mg u polutjednim, ili po mogućnosti, u tjednim intervalima.

Raspon terapijske doze

U većine bolesnika antipsihotična djelotvornost se može očekivati s dozom od 200 do 450 mg na dan, podijeljenom u nekoliko doza. Ukupna dnevna doza može se nejednoliko podijeliti, tako da se najveći dio uzima prije spavanja.

Maksimalna doza

Za postizanje potpunog učinka liječenja manji broj bolesnika može zahtijevati više doze, pa se u tom slučaju dozvoljava postupno razumno povećavanje (tj. ono koje ne prelazi 100 mg) sve do 900 mg na dan. Pri dozama iznad 450 mg na dan treba uzeti u obzir povećani rizik razvoja nuspojava (osobito napadaja).

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog učinka, u mnogih bolesnika učinak se može uspješno održavati nižim dozama. Stoga se preporučuje pažljivo titriranje doze na niže. Liječenje treba nastaviti tijekom najmanje 6 mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, može se dati i odjednom navečer.

Prekid terapije

U slučaju da je predviđen završetak liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical, preporučuje se postupno smanjenje doze tijekom 1-2 tjedna. Ako je potreban nagli prekid (npr. zbog leukopenije), mora se pažljivo pratiti bolesnika zbog moguće pojave psihotičnih simptoma i simptoma ustezanja, kao što su pojačano znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev (vidjeti dio 4.4).

Ponovno započinjanje liječenja

U bolesnika u kojih je prošlo više od 2 dana nakon uzimanja zadnje doze Klozapin Alpha-Medical liječenje treba ponovno započeti s dozom od 12,5 mg (1/2 tablete od 25 mg) jedanput ili dvaput prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je provoditi titriranje doze do terapijske razine brže od inače preporučenog titriranja za započinjanje liječenja. Međutim, svakom bolesniku koji je prethodno imao respiratorni ili kardijalni arest s početnim doziranjem (vidjeti dio 4.4.), ali kod kojeg je nakon toga bilo moguće uspješno titrirati dozu do terapijske doze, ponovnu titraciju treba provoditi uz krajnji oprez.

Psihički poremećaji koji se javljaju tijekom Parkinsonove bolesti, u slučajevima gdje standardno liječenje nije imalo učinka

Početak terapije

Početna doza ne smije prelaziti 12,5 mg dnevno (pola tablete od 25 mg), i trebalo bi je uzeti navečer. Povećanje sljedeće doze smije biti 12,5 mg, s maksimalno 2 povećanja u tjednu do maksimalno 50 mg. Doza od 50 mg se smije doseći tek na kraju drugog tjedna. Preporučljivo je da se ukupna dnevna doza uzima odjednom navečer.

Raspon terapijske doze

Srednja djelotvorna doza je obično između 25 i 37,5 mg dnevno. U slučajevima gdje nema zadovoljavajućeg terapijskog učinka kroz tjedan dana sa dozom od 50 mg, doza se može pažljivo povećavati i to po 12,5 mg tjedno.

Maksimalna doza

Dnevna doza od 50 mg se smije povećavati samo u iznimnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg dnevno se ne smije nikada premašiti.

Povećanja doza moraju biti ograničena ili odgođena u slučaju pojave ortostatske hipotenzije, prekomjerne sedacije ili konfuzije. Krvni tlak treba kontrolirati tijekom prvih nekoliko tjedana terapije.

Doza održavanja

Kad dođe do potpunog prestanka psihotičnih simptoma u trajanju od najmanje 2 tjedna, moguće je povišenje doza antiparkinsonika ako je isto indicirano na osnovi motoričkog stanja bolesnika. Ako ovaj pristup rezultira ponovnim vraćanjem psihotičnih simptoma, doza klozapina se može dalje povećavati za 12,5 mg tjedno sve do, maksimalno, 100 mg dnevno, uzetih u jednoj ili dvije podijeljene doze (vidjeti gore).

Završetak liječenja

Kod završetka liječenja preporuča se postupno smanjenje doze za 12,5 mg, kroz razdoblje od najmanje jednog tjedna (poželjno kroz dva tjedna).

Liječenje treba odmah prekinuti u slučajevima neutropenije ili agranulocitoze (vidjeti dio 4.4.). U ovim situacijama, potrebno je pažljivo psihijatrijsko motrenje bolesnika budući da se simptomi mogu vratiti vrlo brzo.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre moraju oprezno uzimati Klozapin Alpha-Medical, uz redovno praćenje testova jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost primjene i djelotvornost klozapina u djece i adolescenata mlađih od 16 godina nisu još utvrđene. Ne smije se primjenjivati u ovoj skupini dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

Preporučuje se započeti liječenje pri osobito niskoj dozi (12,5 mg koja se daju jedanput prvog dana), uz naknadna postupna povećanja doze ograničena na 25 mg/dan.

Način primjene

Klozapin Alpha-Medical tablete uzimaju se kroz usta.

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• bolesnici koji se nisu u mogućnosti podvrći redovitim hematološkim kontrolama

• toksična ili idiosinkrazijska granulocitopenija/agranulocitoza u anamnezi (uz izuzetak granulocitopenije/agranulocitoze zbog prethodno provedene kemoterapije)

• agranulocitoza izazvana klozapinom u anamnezi

• liječenje ovim lijekom ne smije se započeti istodobno s drugim tvarima koji imaju značajan potencijal za izazivanje agranulocitoze; istodobna primjena depo antipsihotika se ne preporučuje

• oslabljena funkcija koštane srži

• nekontrolirana epilepsija

• alkoholna i druge toksične psihoze, intoksikacija lijekovima, komatozna stanja

• cirkulatorni kolaps i/ili depresija SŽS-a bilo kojeg uzroka

• teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis)

• aktivna bolest jetre povezana s mučninom, anoreksijom ili žuticom, progresivna bolest jetre, zatajenje jetre

• paralitički ileus

Agranulocitoza

Klozapin može izazvati agranulocitozu. Incidencija agranulocitoze i stopa smrtnosti u onih koji su razvili agranulocitozu su značajno smanjeni nakon uvođenja praćenja apsolutnog broja neutrofila u krvi. Stoga su obvezne sljedeće mjere opreza koje se moraju provoditi u skladu sa službenim preporukama.

Zbog rizika koji se povezuju s klozapinom, primjena ovog lijeka je ograničena na indikacije navedene u dijelu 4.1. te bolesnike:

• koji u početku imaju normalne nalaze neutrofila (apsolutni broj neutrofila, ABN) ≥ 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) u općoj populaciji i ≥ 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) u bolesnika s potvrđenom benignom etničkom neutropenijom (BEN)

• u kojih je moguća redovita kontrola ABN-a jednom tjedno tijekom prvih 18 tjedana

  liječenja, a zatim jedanput mjesečno tijekom sljedeća 34 tjedna. Nakon 12 mjeseci, ako tijekom te prve godine nije zabilježena neutropenija, apsolutni broj neutrofila treba kontrolirati svakih 12 tjedana. Nakon 24 mjeseca, ako tijekom prethodne dvije godine nije zabilježena neutropenija, apsolutni broj neutrofila se mora kontrolirati samo jednom godišnje. Ako se tijekom liječenja pojavila blaga neutropenija, a zatim je stabilizirana i/ili se povukla, ABN treba kontrolirati jedanput mjesečno za vrijeme trajanja liječenja.

  Prije početka liječenja klozapinom bolesnici trebaju napraviti krvne pretrage (vidjeti

  Liječnici koji propisuju lijek moraju u potpunosti slijediti mjere sigurne primjene.

  Prije početka liječenja liječnik mora utvrditi, u skladu sa svojim najboljim saznanjem, da bolesnik prethodno nije imao hematoloških nuspojava na klozapin koje su zahtijevale prekid liječenja. Recepti se ne smiju davati za razdoblje dulje od razdoblja između dviju krvnih pretraga.

  Trenutačni prekid liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical je obavezan ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) u bilo koje vrijeme liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical. Bolesnici u kojih je liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical prekinuto zbog smanjenja ukupnog broja neutrofila ne smiju ponovno uzimati klozapin.

  Pri svakoj posjeti, bolesnike koji uzimaju lijek Klozapin Alpha-Medical treba podsjetiti da se na prve znakove bilo kakve infekcije odmah jave svom liječniku. Posebnu pažnju treba

  „agranulocitoza“), te im treba uzeti anamnezu i napraviti fizikalni pregled. Bolesnike koji u anamnezi imaju srčanu bolest ili patološke nalaze na srcu prilikom fizikalnog pregleda treba upititi specijalistu radi provođenja drugih pretraga, koje mogu uključivati EKG, a bolesnika se smije liječiti samo nakon pažljive procjene koristi liječenja u odnosu na moguće rizike u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.3.). Liječnik treba razmotriti snimanje EKG-a prije liječenja.

  posvetiti simptomima nalik gripi kao što su vrućica ili grlobolja te drugim znakovima infekcije koji mogu ukazivati na neutropeniju. Bolesnici i njihovi skrbnici trebaju biti obaviješteni da u slučaju bilo kojeg od ovih simptoma odmah trebaju napraviti krvne pretrage. Liječnike koji propisuju ovaj lijek treba poticati na čuvanje zapisa krvnih pretraga bolesnika i na poduzimanje potrebnih koraka kako bi spriječili da ovi bolesnici u budućnosti ponovno uzmu ovaj lijek.

  Bolesnici s anamnezom primarnih poremećaja koštane srži smiju uzimati lijek samo ako korist liječenja nadilazi rizike. Te bolesnike prije liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical treba pažljivo pregledati hematolog.

  Posebna je pažnja potrebna u bolesnika s niskim brojem bijelih krvnih stanica zbog benigne etničke neutropenije (BEN), a liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical u tih se bolesnika smije započeti samo uz suglasnost hematologa (vidjeti dio „Bolesnici s benignom etničkom neutropenijom (BEN)”).

  Kontrola apsolutnog broja neutrofila

  Unutar 10 dana prije početka liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical treba napraviti diferencijalnu krvnu sliku, kako bi se osiguralo da će lijek Klozapin Alpha-Medical primiti samo bolesnici s apsolutnim brojem neutrofila ≥ 1500/mm³ (1,5x10⁹/l)). Nakon početka liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical apsolutni broj neutrofila mora se kontrolirati jedanput na tjedan tijekom 18 tjedana, a zatim jednom mjesečno tijekom sljedeća 34 tjedna. Nakon 12 mjeseci, ako tijekom te prve godine nije zabilježena neutropenija, ABN treba kontrolirati svakih 12 tjedana. Nakon 24 mjeseca, ako tijekom prethodne dvije godine nije zabilježena neutropenija, ABN se mora kontrolirati samo jednom godišnje. Ako se tijekom liječenja pojavila blaga neutropenija, a zatim je stabilizirana i/ili se povukla, ABN treba kontrolirati jedanput mjesečno za vrijeme trajanja liječenja.

  Praćenje je potrebno nastaviti tijekom liječenja kako je prethodno navedeno i 4 tjedna nakon prestanka uzimanja Klozapina Alpha-Medical, odnosno do hematološkog oporavka (vidjeti

  „Nizak apsolutni broj neutrofila“ u nastavku). Prilikom svake posjete bolesnika treba podsjetiti da se na prve znakove bilo kakve infekcije, vrućice, upale grla ili simptoma nalik gripi odmah obrati svom liječniku.

  Ako se pojave simptomi ili znakovi infekcije, treba odmah napraviti diferencijalnu krvnu sliku.

  Nizak apsolutni broj neutrofila

  Ako tijekom liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical apsolutni broj neutrofila padne između 1500/mm³ (1,5x10⁹/L) i 1000/mm³ (1,0x10⁹/L), hematološke pretrage treba ponavljati najmanje dvaput na tjedan dok se ne stabilizira broj neutrofila unutar raspona od 1000-1500/mm³ (1,0-1,5x10⁹/L) ili više. Nakon stabilizacije i/ili povlačenja, kontrola ABN-a mora se provoditi jedanput mjesečno za vrijeme trajanja liječenja.

  Liječenje obavezno treba odmah prekinuti ako za vrijeme liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical apsolutni broj neutrofila padne ispod 1000/mm³ (1,0x10⁹/l). Diferencijalnu krvnu sliku tad je potrebno određivati svakodnevno, a bolesnika pomno pratiti glede simptoma nalik gripi ili drugih simptoma koji upućuju na moguću infekciju. Preporučuje se potvrda hematoloških vrijednosti provođenjem dva mjerenja broja stanica u dva uzastopna dana; međutim, primjenu lijeka Klozapin Alpha-Medical treba prekinuti već nakon prve pretrage.

  Nakon prekida primjene Klozapin Alpha-Medical, potrebno je raditi hematološke pretrage dok se ne uspostavi hematološki oporavak.

  Tablica 1. Mjere koje treba poduzeti za lijek Klozapin Alpha-Medical ovisno o ABN-u za opću populaciju

  Broj krvnih stanica	Potrebna mjera
  ABN/mm3 (/L)
  ≥ 1500 (≥ 1,5x109)	Nastavak liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical.
  1000 - 1500 (1,0x109 – 1,5x109)	Nastavak liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical uz kontrolu broja stanica dvaput tjedno dok se broj ne stabilizira ili poveća, a zatim nakon stabilizacije i/ili korekcije vrijednosti jednom mjesečno.
  < 1000 (< 1,0x109)	Odmah prestati s liječenjem lijekom Klozapin Alpha-Medical, uzimati uzorke krvi svakodnevno dok se hematološki poremećaj ne riješi, pazeći na infekciju. Ne izlagati bolesnika ponovno lijeku Klozapin Alpha-Medical.

  Ako je prekinuta primjena lijeka Klozapin Alpha-Medical, a apsolutni broj neutrofila pada ispod 1000/mm³(1,0x10⁹/l), liječenje treba nastaviti iskusni hematolog.

  Bolesnici s benignom etničkom neutropenijom (BEN)

  U bolesnika s potvrđenim BEN-om, prilagođeni prag ABN-a za početak ili nastavak primjene klozapina iznosi ABN ≥ 1000/mm³ (1,0 × 10⁹/l). Ako je ABN između 500 i 999/mm³ (0,5–0,9

  × 10⁹/l), kontrole se moraju provoditi dva puta tjedno. Primjenu klozapina treba prekinuti ako ABN padne ispod 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l).

  Tablica 2. Mjere koje treba poduzeti za Klozapin Alpha-Medical ovisno o vrijednostima ABN-a u bolesnika s BEN-om

  ABN/mm3 (/l)	Potrebna mjera
  ≥ 1000 (≥ 1,0 x 109)	Nastaviti liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical
  500–999 (0,5 x 109–0,9 x 109)	Nastaviti liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical uz uzimanje uzorka krvi dva puta tjedno dok se broj ne stabilizira ili poveća, azatim nakon stabilizacije i/ili povlačenja jednom mjesečno.
  < 500 (< 0,5 x 109)	Odmah prestati s liječenjem lijekom Klozapin Alpha-Medical, svakodnevno uzimati uzorke krvi dok se ne riješi hematološki poremećaj i pratiti je li se pojavila infekcija. Bolesnika se ne smijeponovno izlagati lijeku.

  Prekid liječenja zbog hematoloških razloga

  Bolesnici u kojih je liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical prekinuto zbog smanjenja broja neutrofila (vidjeti iznad), ne smiju ponovno uzimati klozapin.

  Liječnike treba poticati na čuvanje rezultata krvnih pretraga svih bolesnika te poduzimanje svih koraka kako bi se spriječilo da bolesnik ponovno uzme ovaj lijek. U slučaju potpunog prestanka primjene lijeka, bolesnike treba kontrolirati jednom tjedno tijekom 4 tjedna.

  Prekid liječenja zbog drugih razloga

  Bolesnici koji su uzimali Klozapin Alpha-Medical dulje od dvije godine bez pojave neutropenije i čije je liječenje privremeno prekinuto zbog uzroka koji nije neutropenija, ne moraju nastaviti s rasporedom kontrola jednom tjedno nego s onim koji je važio prije prekida, bez obzira na to koliko je prekid trajao (tj. godišnje kontrole). U slučaju potpunog prestanka primjene lijeka, te bolesnike ne treba kontrolirati jednom tjedno tijekom 4 tjedna.

  Bolesnicima koji su uzimali Klozapin Alpha-Medical između 18 tjedana i 2 godine ili dulje od 2 godine i imali su blagu neutropeniju koja nije dovela do prekida liječenja, ili bolesnicima kojima je liječenje bilo prekinuto dulje od 3 dana, ali kraće od 4 tjedna, treba kontolirati apsolutni broj neutrofila svakog tjedna tijekom sljedećih 6 tjedana. Ako se nisu pojavili hematološki poremećaji, prelazi se na kontrole u razmacima ne duljim od 4 tjedna. Ako prekid liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical traje 4 tjedna ili dulje, tijekom slijedećih 18 tjedana liječenja također su potrebne tjedne kontrole i ponovno titriranje doze (vidjeti dio 4.2.). U slučaju potpunog prestanka primjene lijeka te je bolesnike potrebno kontrolirati jednom tjedno tijekom 4 tjedna.

  U tablici 3. u nastavku sažeto je prikazana kontrola ABN-a nakon privremenog prekida primjene lijeka Klozapin Alpha-Medical.

  Tablica 3. Kontrola ABN-a kad se nastavi primjena klozapina nakon privremenog prekida liječenja zbog drugih razloga (koji nisu hematološki)

  Trajanje liječenja prije prekida	Epizode neutropenije prije prekida liječenja	Trajanje prekida	Preporučena kontrola ABN-a
  ≥ dvije godine	Ne	Nevažno	Raspored prije prekida (tj. kontrole na godišnjoj razini).
  ≥ dvije godine	Da	od 3 dana do < 4 tjedna	Jednom tjedno tijekom 6 tjedana. Ako ne dođe do hematoloških poremećaja, nakon tog razdoblja potrebno je provoditi kontrole u razmacima koji nisudulji od 4 tjedna.
  > 18 tjedana – dvije godine	Da/ne	od 3 dana do < 4 tjedna
  ≥ dvije godine	Da	≥ 4 tjedna	Tjedno tijekom sljedećih 18 tjedana liječenja, zatim jednom mjesečno, a dozu je potrebnoponovno titrirati.
  > 18 tjedana – dvije godine	Da/ne	≥ 4 tjedna

  Ostale mjere opreza

  Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

  Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) koja može biti opasna po život ili imati smrtni ishod prijavljena je pri liječenju klozapinom (vidjeti dio 4.8).

  Bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome DRESS-a i pomno ih nadzirati.

  Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na tu reakciju, liječenje klozapinom potrebno je odmah prekinuti i razmotriti zamjensko liječenje (ako je prikladno).

  Ako je bolesnik razvio DRESS uz primjenu klozapina, taj se bolesnik više nikada ne smije ponovno liječiti klozapinom.

  Eozinofilija

  U slučaju eozinofilije preporučuje se prekid primjene lijeka Klozapin Alpha-Medical ako broj eozinofila prelazi 3 000/mm³ (3,0x10⁹/L); liječenje može ponovno započeti tek kada broj eozinofila padne ispod 1 000/mm³ (1,0x10⁹/L).

  Trombocitopenija

  U slučaju trombocitopenije preporučuje se prekid primjene lijeka Klozapin Alpha-Medical ako broj trombocita padne ispod 50 000/mm³ (50,0x10⁹/L).

  Kardiovaskularni poremećaji

  Ortostatska hipotenzija, sa ili bez sinkope, može se javiti tijekom liječenja klozapinom. Rijetko, kolaps može biti dubok i može biti popraćen srčanim i/ili respiratornim arestom. Takvi događaji javljaju se češće uz istovremenu primjenu benzodiazepina ili drugih psihotropnih lijekova (vidjeti dio 4.5.) i tijekom početne titracije povezane s brzim povećanjem doze; vrlo rijetko se mogu javiti čak i nakon prve doze. Zbog toga je u bolesnika koji započinju liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical potreban pomni nadzor liječnika. U bolesnika s Parkinsonovom bolešću potreban je nadzor krvnog tlaka u stajaćem i ležećem položaju tijekom prvih tjedana liječenja.

  Analiza baza podataka o sigurnosti ukazuje da je primjena klozapina povezana s povećanim rizikom od miokarditisa, osobito, ali ne isključivo, tijekom prva dva mjeseca liječenja. Neki slučajevi miokarditisa su imali smrtni ishod. Perikarditis/perikardijalni izljev i kardiomiopatija su također bili prijavljeni kao nuspojave pri liječenju klozapinom; ova izvješća su također uključivala smrtne ishode. Na pojavu miokarditisa ili kardiomiopatije treba posumnjati u bolesnika koji imaju trajnu tahikardiju u mirovanju, osobito u prva dva mjeseca liječenja, i/ili palpitacije, aritmije, bol u prsima te druge znakove i simptome srčanog zatajenja (npr. neobjašnjivi umor, dispneju, tahipneju) ili simptome nalik infarktu miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni su simptomi gripe. Pri sumnji na miokarditis ili kardiomiopatiju, liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical treba odmah prekinuti te bolesnika odmah uputiti kardiologu.

  U bolesnika kojima je dijagnosticirana kardiomiopatija tijekom liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical, postoji mogućnost razvoja inkompetencije mitralnog zaliska. Inkompetencija mitralnog zaliska zabilježena je u slučajevima kardiomiopatije povezane s liječenjem klozapinom. U tim slučajevima inkompetencije mitralnog zaliska zabilježena je ili blaga ili umjerena mitralna regurgitacija na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji (2DEcho) (vidjeti dio 4.8.).

  Bolesnike s miokarditisom ili kardiomiopatijom uzrokovanim klozapinom ne smije se ponovno liječiti lijekom Klozapin Alpha-Medical.

  Infarkt miokarda

  Nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda koji mogu imati smrtni ishod. U većini tih slučajeva bilo je teško procijeniti uzročnu vezu zbog postojeće ozbiljne srčane bolesti i mogućih drugih uzroka.

  Produljenje QT intervala

  Kao i kod primjene drugih antipsihotika, savjetuje se oprez u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produljenjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi.

  Kao i kod primjene drugih antipsihotika, potrebno je oprezno postupati kada se propisuje klozapin s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval.

  Cerebrovaskularni štetni događaji

  Približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih štetnih događaja uočen je u randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u skupini s demencijom uz neke atipične antipsihotike. Mehanizam tog povećanog rizika nije poznat. Ne može se isključiti povećani rizik za druge antipsihotike ili u drugim skupinama bolesnika. Klozapin se mora oprezno primjenjivati u bolesnika s čimbenicima rizika za moždani udar.

  Rizik od tromboembolije

  Budući da klozapin može biti povezan s tromboembolijom, potrebno je izbjegavati imobilizaciju bolesnika.

  Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabilježeni su s antipsihoticima. Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene čimbenike rizika za VTE, potrebno je identificirati sve moguće čimbenike rizika za VTE prije i tijekom liječenja klozapinom, te poduzeti preventivne mjere.

  Napadaji

  Bolesnike koji u anamnezi imaju epilepsiju treba pomno motriti tijekom liječenja klozapinom, jer su bile prijavljene konvulzije povezane s dozom. U tim slučajevima dozu je potrebno sniziti (vidjeti dio 4.2.), a ako je potrebno, započeti liječenje antikonvulzivima.

  Antikolinergični učinci

  Klozapin ima antikolinergično djelovanje, koje može izazvati nuspojave u čitavom tijelu. Potreban je pažljivi nadzor bolesnika s povećanom prostatom i glaukomom uskog kuta. Vjerojatno zbog svojih antikolinergičnih svojstava, klozapin se povezuje s različitim stupnjevima poremećaja crijevne peristaltike, koji se kreću od konstipacije do crijevne opstrukcije, zastoja stolice, paralitičkog ileusa, apendicitisa, megakolona i infarkta/ishemije crijeva (vidjeti dio 4.8.). U rijetkim prilikama su ovi slučajevi imali smrtni ishod. Posebna pažnja je potrebna u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove za koje se zna da uzrokuju konstipaciju (osobito one s antikolinergičkim svojstvima kao što su neki antipsihotici, antidepresivi te antiparkinsonici), u onih koji u anamnezi navode bolest debelog crijeva ili kirurški zahvat u abdomenu jer to može pogoršati stanje. Od životne je važnosti prepoznati i aktivno liječiti konstipaciju.

  Vrućica

  Tijekom liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical može se javiti prolazni porast temperature iznad 38°C, s najvišom učestalošću unutar prva 3 tjedna liječenja. Ova je vrućica općenito benigna. Katkada može biti povezana s porastom ili padom ABN-a. Bolesnike s vrućicom treba pažljivo pregledati, da bi se isključila mogućnost postojanja infekcije ili razvoja agranulocitoze. U slučaju jake vrućice mora se uzeti u obzir mogućnost neuroleptičnog malignog sindroma (NMS). Ako se potvrdi dijagnoza NMS-a, potrebno je odmah prestati primjenjivati klozapin i poduzeti odgovarajuće medicinske mjere.

  Padovi

  Klozapin Alpha-Medical može uzrokovati napadaje, somnolenciju, posturalnu hipotenziju, motornu i senzornu nestabilnost koji mogu dovesti do pada i posljedičnih lomova i drugih ozljeda. U bolesnika s tim bolestima i stanjima ili koji uzimaju lijekove koji mogu pogoršati te učinke, je, prilikom započinjanja liječenja antipsihoticima ili ponavljajući za bolesnike na dugotrajnoj terapiji antipsihoticima, potrebno procijeniti ukupni rizik od padova.

  Metaboličke promjene

  Atipični antipsihotici, što uključuje i klozapin, povezani su s metaboličkim promjenama koje mogu povećati kardivaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te metaboličke promjene mogu uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju te porast tjelesne težine. Dok atipični antipsihotici mogu uzrokovati neke metaboličke promjene, svaki lijek u svojoj skupini ima vlastiti specifičan profil.

  Hiperglikemija

  Poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje šećerne bolesti tijekom liječenja s klozapinom izviješteni su rijetko. Mehanizam ove moguće nuspojave nije utvrđen. Slučajevi teške hiperglikemije s ketoacidozom i hiperosmolarnom komom u bolesnika koji nisu imali hiperglikemiju u anamnezi izvješteni su vrlo rijetko. Neki od tih slučajeva završili su smrću. Prema podacima o praćenju bolesnika, prestanak primjene klozapina uglavnom je doveo do nestanka poremećaja tolerancije glukoze, a ponovna primjena klozapina je rezultirala

  ponovnim poremećajem regulacije glikemije. Bolesnike s utvrđenom dijagnozom šećerne bolesti koji započinju liječenje atipičnim antipsihotikom potrebno je redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze. Bolesnici s čimbenicima rizika za šećernu bolest (npr. pretilost, šećerna bolest u obiteljskoj anamnezi) koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima moraju obaviti pretragu glukoze u krvi natašte na početku liječenja te periodički tijekom liječenja. Bolesnici u kojih se razviju simptomi hiperglikemije tijekom liječenja atipičnim antipsihoticima moraju obaviti pretragu glukoze u krvi natašte. U nekim slučajevima hiperglikemija se povukla kada je prekinuta primjena atipičnih antipsihotika; međutim, neki bolesnici morali su nastaviti liječenje šećerne bolest unatoč prestanku uzimanja suspektnog lijeka. Prestanak primjene klozapina treba razmotriti u bolesnika u kojih nije uspjela odgovarajuća regulacija glikemije.

  Dislipidemija

  U bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, što uključuje i klozapin, bile su uočene nepoželjne promjene razine lipida. Preporučuje se kliničko praćenje, uključujući i početne te naknadne periodičke pretrage lipida u bolesnika koji koriste klozapin.

  Porast tjelesne težine

  Porast tjelesne težine uočen je uz primjenu atipičnih antipsihotika, što uključuje i klozapin. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne težine.

  Povratni „rebound“ učinak i učinak ustezanja

  Prijavljene su reakcije akutnog ustezanja nakon naglog prestanka primjene klozapin, stoga se preporučuje postepeno prekidanje. Ako je nagli prekid liječenja nužan (npr. zbog leukopenije) bolesnika treba pažljivo pratiti zbog moguće ponovne pojave simptoma psihoze i simptoma uzrokovanih povećanom aktivnošću kolinergičkog sustava, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev.

  Posebne skupine bolesnika

  Oštećenje funkcije jetre

  Bolesnici sa stabilnim postojećim poremećajima jetre mogu uzimati lijek Klozapin Alpha-Medical, ali uz redovitu kontrolu jetrene funkcije. Testove jetrene funkcije potrebno je obavljati u bolesnika u kojih se tijekom liječenja razviju simptomi moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija. Ako je povišenje vrijednosti klinički značajno (više od 3x GGN) ili ako se pojave simptomi žutice, liječenje klozapinom mora se prekinuti. Liječenje se može nastaviti (vidjeti “Ponovno započinjanje liječenja” u dijelu 4.2.) tek kad rezultati testova jetrene funkcije budu normalni. U takvim slučajevima, jetrenu funkciju potrebno je pažljivo pratiti nakon ponovnog uvođenja klozapina.

  Bolesnici u dobi od 60 i više godina

  Preporuča se započeti liječenje nižim dozama (vidjeti dio 4.2.).

  Tijekom liječenja klozapinom može doći do razvoja ortostatske hipotenzije, a zabilježena je i tahikardija koja se pripisuje uzimanju lijeka. Bolesnici u dobi 60 godina i više, pogotovo oni s oštećenom srčanom funkcijom, mogu imati veću sklonost prema ovim nuspojavama.

  Bolesnici u dobi od 60 i više godina mogu isto tako biti osobito osjetljivi na antikolinergične učinke klozapina, kao što su retencija mokraće i konstipacija.

  Povećana smrtnost u starijih osoba s demencijom

  Podaci iz dva velika opservacijska ispitivanja ukazuju su da su stariji bolesnici s demencijom liječeni antipsihoticima izloženi malom povećanju rizika smrti u usporedbi s onima koji nisu liječeni. Nema dovoljno podataka za procjenu stupnja rizika, a razlog povećanog rizika nije poznat.

  Klozapin Alpha-Medical nije odobren za liječenje poremećaja ponašanja povezanih s demencijom.

  Ovaj lijek sadrži laktozu i natrij

  Lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

  Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija u jednoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Kontraindikacije kod istovremene primjene

Lijekovi za koje je poznato da imaju znatan potencijal depresije funkcije koštane srži ne smiju se primjenjivati istovremeno s lijekom Klozapin Alpha-Medical (vidjeti dio 4.3.).

Depo antipsihotici dugog djelovanja (koji imaju mijelosupresivni potencijal) se smiju se primjenjivati istovremeno s lijekom Klozapin Alpha-Medical jer se ne mogu dovoljno brzo ukloniti iz organizma u situacijama kada to može biti potrebno, npr. kod neutropenije (vidjeti dio 4.3.).

Alkohol se također ne smije primjenjivati istovremeno s lijekom Klozapin Alpha-Medical zbog mogućeg pojačavanja sedativnog učinka.

Mjere opreza uključujući prilagodbu doze

Klozapin može pojačati centralne učinke depresora središnjeg živčanog sustava (SŽS) kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Poseban oprez je potreban na početku liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical u bolesnika koji uzimaju benzodiazepine ili druge psihotropne lijekove. U tih je bolesnika moguće povećan rizik cirkulatornog kolapsa, koji u rijetkim slučajevima može biti dubok i praćen srčanim i/ili respiratornim arestom. Nije jasno bi li se srčani i/ili respiratorni arest mogao spriječiti prilagodbom doze.

Zbog mogućeg aditivnog učinka, oprez je potreban kod istovremene primjene lijekova s antikolinergičnim, hipotenzivnim ili respiratorno-depresivnim učinkom.

Zbog svojih anti-α-adrenergičnih svojstava klozapin može smanjiti učinak noradrenalina ili drugih predominantno α-adrenergičnih agensa na povišenje krvnog tlaka, kao i promijeniti učinak adrenalina na tlak.

Istovremena primjena lijekova za koje se zna da inhibiraju aktivnost nekih izoenzima citokroma P450 može povećati koncentraciju klozapina, te je dozu klozapina potrebno smanjiti kako bi se spriječile nuspojave. Ovo je posebno važno za CYP 1A2 inhibitore kao što je kofein (vidjeti niže), perazin i selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina fluvoksamin. Neki od ostalih inhibitora ponovne pohrane serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin, te u manjem stupnju sertralin, inhibitori su CYP 2D6, i posljedično, manje su vjerojatne farmakokinetičke interakcije s klozapinom. Isto tako, farmakokinetičke interakcije s inhibitorima CYP 3A4 kao što su azolski anitimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze nisu vjerojatne, iako su neke bile prijavljene. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinaciju estrogena i progesterona te samo progesteron) su inhibitori CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Stoga pri započinjanju ili prekidu primjene hormonskih kontraceptiva može biti potrebna prilagodba doze klozapina. Budući da je koncentracija klozapina u plazmi povećana uzimanjem kofeina i snižena za oko 50% nakon razdoblja od 5 dana bez uzimanja kofeina, možda će biti potrebne promjene doziranja klozapina kod promjena navika vezanih uz uzimanje napitaka s kofeinom. U slučaju iznenadnog prestanka pušenja, koncentracija klozapina u plazmi može porasti, čime se povećava vjerojatnost nastanka nuspojava.

Prijavljeni su i slučajevi interakcija između citaloprama i klozapina, što m ože povećati rizik od nuspojava povezanih s klozapinom. Priroda ovih interakcija do sada nije potpuno razjašnjena.

Istovremena primjena lijekova za koje je poznato da induciraju aktivnost citokrom P450 enzima može sniziti razinu klozapina u plazmi, dovodeći do smanjene djelotvornosti. Lijekovi koji su poznati kao induktori aktivnosti enzima citokroma P450 i za koje su zabilježene interakcije s klozapinom uključuju npr. karbamazepin (ne smije se primijeniti zajedno s klozapinom zbog mijelosupresivnog učinka), fenitoin i rifampicin.

Poznati induktori CYP1A2 kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjenja razine klozapina. Mogućnost smanjenja djelotvornosti klozapina treba uzeti u obzir kada se koristi u kombinaciji s ovim lijekovima.

Ostale interakcije

Istovremena primjena litija ili drugih tvari koje djeluju na SŽS može povećati rizik razvoja neuroleptičnog malignog sindroma (NMS).

Postoje rijetka, ali ozbiljna izvješća o epileptičnim napadajima, uključujući pojavu napadaja u bolesnika koji nemaju epilepsiju, kao i o izoliranim slučajevima delirija kada je klozapin primjenjivan zajedno s valproatnom kiselinom. Ovi učinci su moguća posljedica farmakodinamičke interakcije čiji mehanizam još nije utvrđen.

Istodobno liječenje klozapinom i valproatnom kiselinom može povećati rizik od neutropenije i miokarditisa uzrokovanog klozapinom. Ako je istodobna primjena klozapina i valproatne kiseline neophodna, potrebno je pažljivo praćenje.

Oprez je potreban u bolesnika koji se istovremeno liječe tvarima koje su ili inhibitori ili induktori izoenzima citokroma P450. Do sada nisu zapažene klinički značajne interakcije s tricikličnim antidepresivima, fenotiazinima i anti-aritmicima skupine Ic za koje je poznato da se vežu na citokrom P450 2D6.

Kao i pri primjeni drugih antipsihotika, savjetuje se oprez kada se klozapin propisuje uz lijekove za koje je poznato da povećavaju QTc interval, ili uzrokuju neravnotežu elektrolita.

Pregled interakcija lijekova za koje se vjeruje da su najvažnije pri primjeni klozapina prikazane su u Tablici 4. Popis nije potpun.

Tablica 4. Najčešće interakcije s drugim lijekovima

Trudnoća

Podaci o primjeni klozapina u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.). Pri propisivanju lijeka trudnicama potreban je oprez.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući klozapin) tijekom trećeg trimestra trudnoće u riziku je od nuspojava uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome ustezanja koji mogu varirati u težini i trajanju nakon poroda. Zabilježene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, poremećaj disanja i poremećaj hranjenja. Stoga je novorođenčad potrebno pažljivo nadzirati.

Dojenje

Dostupni podaci pokazuju da se klozapin u životinja izlučuje u mlijeko, a opaženi su i učinci na dojenu mladunčad. Stoga majke koje uzimaju Klozapin Alpha-Medical ne smiju dojiti.

Plodnost

Dostupni podaci o učincima klozapina na plodnost ljudi su ograničeni i nedostatni za konačan zaključak. U mužjaka i ženki štakora klozapin nije utjecao na plodnost kada se primjenjivao u dozama do 40 mg/kg, što odgovora dozi od 6,4 mg/kg u ljudi ili približno trećini maksimalne dopuštene doze u odraslih.

Žene u reproduktivnoj dobi

Povrat normalne menstruacije može se pojaviti kao rezultat prijelaza s drugih antipsihotika na lijek Klozapin Alpha-Medical. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju.

Zbog sposobnosti klozapina da izazove sedaciju i sniza prag napadaja, treba izbjegavati aktivnosti poput upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, osobito u prvim tjednima liječenja.

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava klozapina se uglavnom može predvidjeti iz njegovih farmakoloških svojstava. Važna iznimka je njegova sklonost izazivanja agranulocitoze (vidjeti dio 4.4.). Zbog tog rizika njegova je primjena strogo ograničena na liječenje shizofrenije koja ne reagira na dosadašnje liječenje te psihoze tijekom Parkinsonove bolesti u slučajevima neuspjeha standardnog liječenja. Dok je praćenje krvnih testova neophodni dio brige o bolesnicima koji uzimaju klozapin, liječnici trebaju biti svjesni drugih rijetkih, ali ozbiljnih nuspojava koje se mogu rano dijagnosticirati samo opreznim promatranjem i ispitivanjem bolesnika kako bi se spriječio pobol (morbiditet) i smrtnost (mortalitet).

Najozbiljnije očekivane nuspojave klozapina su agranulocitoza, napadaji, kardiovaskularni učinci i vrućica (vidjeti dio 4.4.). Najčešće nuspojave su omamljenost/sedacija, omaglica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz iskustava s kliničkim ispitivanjima pokazali su da su različiti udjeli bolesnika liječenih klozapinom (7,1 do 15,6%) prekinuli liječenje zbog štetnog događaja, što uključuje i događaje koji su se opravdano mogli pripisati klozapinu. Češći događaji koji su se smatrali razlogom za prekid liječenja bili su leukopenija, somnolencija, omaglica (isključujući vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je rizik svojstven za liječenjeklozapinom. Premda je u pravilu reverzibilna nakon prekida liječenja, agranulocitoza može dovesti do sepse i biti smrtonosna. Zbog toga što je potreban trenutačan prekid liječenja kako bi se spriječio razvoj životno-ugrožavajuće agranulocitoze, kontrola ABN-a je obavezna (vidjeti dio 4.4.).

U tablici 5. je navedena procjena incidencije agranulocitoze u pojedinom razdoblju liječenja.

Tablica 5: Procjena incidencije agranulocitoze¹

¹ Podaci iz UK Clozaril Patient Monitoring Service doživotnog registra, iskustva između 1989. I 2001.

2 Osoba-vrijeme je zbroj osobnih jedinica vremena u kojem su bolesnici iz registra bili izloženi klozapinu prije nego se razvila agranulocitoza. Npr. 100 000 osoba-tjedana može se opaziti u 1 000 bolesnika koji su u registru 100 tjedana (100*1 000= 100 000) ili u 200 bolesnika koji su u registru 500 tjedana (200*500 = 100 000) prije pojave agranulocitoze.

Ukupna incidencija agranulocitoze prema iskustvu UK Clozaril Patient Monitoring Service doživotnog registra ( (0-11,6 godina između 1989. i 2001.) je 0,78%. Većina slučajeva (oko 70%) se pojavljuje u prvih 18 tjedana liječenja.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje šećerne bolesti izvješteni su rijetko tijekom liječenja klozapinom. Vrlo rijetko je u bolesnika liječenih klozapinom bez prethodne hiperglikemije u anamnezi bila prijavljena teška hiperglikemija, koja je povremeno dovela do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Razine glukoze su se u većine bolesnika vratile na normalu nakon ukidanja klozapina, a u nekoliko se slučajeva hiperglikemija vratila nakon ponovnog uvođenja lijeka. Premda većina bolesnika ima čimbenike rizika za razvoj šećerne bolesti neovisne o inzulinu, hiperglikemija je također zabilježena i u bolesnika u kojih nisu bili poznati čimbenici rizika (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji živčanog sustava

Najčešće nuspojave uključuju omamljenost/sedaciju i omaglicu.

Klozapin može uzrokovati promjene EEG-a, uključujući pojavu šiljak-val kompleksa. On snižava prag za napadaje vezano uz dozu i može izazvati mioklonične grčeve i generalizirane napadaje. Ovi simptomi se češće pojavljuju uz nagla povećanja doza i u bolesnika koji imaju epilepsiju. U tim slučajevima treba smanjiti dozu i ako je potrebno, započeti liječenje antikonvulzivom. Karbamazepin treba izbjegavati zbog njegovog potencijala za depresiju funkcije koštane srži, a za druge antikonvulzivne lijekove treba imati na umu mogućnost farmakokinetičkih interakcija. U bolesnika liječenih klozapinom rijetko je došlo do pojave delirija.

U bolesnika liječenih drugim antipsihotičnim lijekovima vrlo rijetko je prijavljena tardivna diskinezija. Stanje bolesnika u kojih se razvila tardivna diskinezija uz druge antipsihotike poboljšalo se uz primjenu klozapina.

Srčani poremećaji

Tahikardija i posturalna hipotenzija sa ili bez sinkope se mogu pojaviti, naročito u prvim tjednima liječenja. Na prevalenciju i težinu hipotenzije utječe brzina i veličina titriranja doze. Cirkulatorni kolaps kao rezultat duboke hipotenzije, prvenstveno povezan s agresivnom titracijom, može imati za posljedicu srčani i/ili respiratorni arest.

U vrlo malog broja bolesnika mogu se pojaviti promjene u EKG-u slične onima koji se javljaju i pri liječenju drugim antipsihoticima, uključujući depresiju S-T segmenta te izravnanje, odnosno inverziju T valova, što se vraća na normalu nakon prekida liječenja klozapinom. Klinički značaj ovih promjena nije razjašnjen. Međutim, ove promjene su se javljale u bolesnika s miokarditisom, koji zato moraju biti pod nadzorom.

Zabilježeni su izolirani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijalnog izljeva i miokarditisa od kojih su neki završavali smrću. Većina slučajeva miokarditisa se pojavila u prva 2 mjeseca liječenja. Kardiomiopatija se uglavnom pojavila kasnije tijekom liječenja.

Eozinofilija je bila prijavljena istovremeno uz neke slučajeve miokarditisa (oko 14%), međutim nije poznato u kolikoj je mjeri eozinofilija pouzdana u predskazivanju karditisa.

Znakovi i simptomi miokarditisa i kardiomiopatije uključuju trajnu tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u prsima te druge znakove i simptome zatajenja srca (npr. neobjašnjivi umor, dispneju, tahipneju) ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Ostali simptomi koji mogu biti prisutni, uz gore navedene, uključuju simptome nalik gripi.

Poznata je pojava iznenadnih, neobjašnjivih smrti među psihijatrijskim bolesnicima koji uzimaju antipsihotike, ali također i među neliječenim psihijatrijskim bolesnicima. Takve smrti su vrlo rijetko izvještene u bolesnika liječenih klozapinom.

Krvožilni poremećaji

Rijetko su prijavljeni slučajevi tromboembolije.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Respiratorna depresija ili arest javljaju se vrlo rijetko, sa ili bez cirkulatornog kolapsa (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često su izvješteni konstipacija i hipersalivacija, a mučnina i povraćanje često. Vrlo rijetko je izvješten ileus (vidjeti dio 4.4.).

Liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical rijetko se može povezati s disfagijom. Aspiracija hrane može se pojaviti u bolesnika s disfagijom ili kao posljedica predoziranja.

Poremećaji jetre i žuči

Mogu se pojaviti prolazna, asimptomatska povišenja vrijednosti jetrenih enzima i rijetko hepatitis i kolestatska žutica. Vrlo rijetko je izvještena fulminantna nekroza jetre. Ako se razvije žutica, treba prekinuti primjenu lijeka Klozapin Alpha-Medical (vidjeti dio 4.4.). Rijetko je prijavljen akutni pankreatitis.

Hematološka zloćudna bolest

Epidemiološka ispitivanja pokazala su povezanost između klozapina i hematološke zloćudne bolesti ovisnu o kumulativnoj dozi i vremenu. U velikom kohortnom ispitivanju apsolutni rizik

od razvijanja zloćudne hematološke bolesti bio je 61 slučaj na 100 000 osoba-godina među bolesnicima liječenim klozapinom naspram 41 slučaj na 100 000 osoba-godina među onima koji su primali druge antipsihotičke lijekove, što odgovara 0,7 % među korisnicima klozapina naspram 0,5 % u drugoj skupini, tijekom praćenja u srednjem trajanju od 12,3 godine. Visoka kumulativna izloženost klozapinu bila je povezana s prilagođenim omjerom izgleda (engl. adjusted odds ratio, aOR) od 3,35 (95 % CI: 2,22 – 5,05) i trajanjem liječenja ≥ 5 godina uz aOR od 2,94 (95 % CI: 2,07 – 4,17). Odnos između kumulativne doze i odgovora je također uočen za limfom, uz aOR od 4,06 (95 % CI: 2,60 – 6,33) pri istom pragu kumulativne doze. Nije poznato u kojoj mjeri hematološko praćenje bolesnika liječenih klozapinom može doprinijeti tim procjenama.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Prijavljeni su izolirani slučajevi akutnog intersticijskog nefritisa pri liječenju klozapinom.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo rijetko bili su prijavljeni slučajevi prijapizma.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Slučajevi neuroleptičnog malignog sindroma (NMS) prijavljeni su u bolesnika koji su primali klozapin, sam i u kombinaciji s litijem ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS.

Bile su prijavljivane reakcije akutnog ustezanja (vidjeti dio 4.4.). Tablični popis nuspojava:

U tablici 6 sažete su nuspojave prikupljene iz spontanih prijava i iz kliničkih ispitivanja.

Nuspojave su navedene prema učestalosti, uz korištenje sljedeće učestalosti:

Vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000, do <1/100), rijetko (≥1/10 000, do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 6. Procjena učestalosti nuspojava procijenjena iz spontanih prijava i izvješća kliničkih ispitivanja

* Nuspojave izvedene iz iskustava nakon stavljanja lijeka u promet putem spontanih izvješća i slučajeva iz literature

** Ove nuspojave su ponekad imale smrtni ishod

***Uključujući perforirani apendicitis

Uočene su vrlo rijetke pojave ventrikularne tahikardije i produljenja QT intervala koje bi mogle biti povezane s torsades de pointes, iako uzročno-posljedična veza s primjenom ovog lijeka nije nedvojbeno potvrđena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučajevima akutnog namjernog ili nenamjernog predoziranja klozapinom, za koje postoje informacije o ishodu, smrtnost se za sada kreće oko 12%. Većina fatalnih događaja bila je povezana sa zatajenjem srca ili upalom pluća zbog aspiracije, a nastali su s dozama većim od 2 000 mg. Postoje izvješća o bolesnicima, koji su se oporavili nakon prekomjerne doze veće od 10 000 mg. Međutim, u nekoliko odraslih osoba, prvenstveno onih koji prethodno nisu bili izloženi klozapinu, uzimanje niske doze od samo 400 mg dovelo je do po život opasnog komatoznog stanja, a u jednom slučaju i do smrti. U mlađe djece uzimanje 50 mg do 200 mg rezultiralo je jakom sedacijom ili komom bez smrtnog ishoda.

Znakovi i simptomi

Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirij, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije, hipersalivacija, midrijaza, zamućeni

vid, termolabilnost, hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije, upala pluća uslijed aspiracije, dispneja, respiratorna depresija ili zatajenje.

Liječenje

Za klozapin ne postoje specifični antidoti.

Ispiranje želuca i/ili primjena aktivnog ugljena unutar prvih 6 sati nakon uzimanja lijeka. Nije vjerojatno da će peritonejska dijaliza i hemodijaliza imati učinak. Simptomatska terapija uz kontinuirani nadzor rada srca i disanja, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteže. Treba izbjegavati primjenu adrenalina u liječenju hipotenzije zbog mogućnosti obrnutog učinka adrenalina na krvni tlak.

Potreban je pažljiv nadzor tijekom najmanje 5 dana zbog mogućih kasnih reakcija.